專利名稱：：治療顱腦外傷及顱腦手術(shù)后所致神經(jīng)功能缺損的中藥制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地說是治療顱腦外傷及顱腦手術(shù)后所致神經(jīng)功能缺損的中藥制劑及其制備方法，有效用于治療頓腦外傷及顱腦手術(shù)后所致神經(jīng)功能缺損、中醫(yī)符合氣血虛弱、腦脈受損、瘀滯經(jīng)絡(luò)的神志不清、口眼歪斜、失語狀態(tài)、吞咽不利、肢體癱瘓伴有頭暈、頭痛、大小便失禁、記憶認(rèn)知障礙等癥。二
背景技術(shù)：
：顱腦外傷包括有跌打傷、墜落傷、槍傷、工傷事故、交通事故等所致的頭顱傷及開顱術(shù)后腦損傷所引起的神志不清、失語、肢體癱瘓、口眼歪斜、記憶障礙、智能障礙、大小便失禁等。這種病發(fā)率高，死亡率高、致殘率高，嚴(yán)重威脅著世界各國人民的生命健康，目前缺乏針對性治療顱腦損傷后神志不清、失語、肢體癱瘓的藥物，相近的藥物多無針對性，又價格較貴，多是西藥。這些西藥的臨床療效并不滿意。目前國內(nèi)外對顱腦外傷等癥的藥物治療情況腦復(fù)新用于腦震蕩綜合征、腦外傷后遺癥、腦炎后遺癥、腦動脈硬化癥，但不針對治療腦外傷后癱瘓，療效不佳。胞二磷膽堿用于改善腦組織代謝、增加腦血流量，治療急性顱腦外傷和腦手術(shù)所引起的意識障礙，但療效不滿意。腦蛋白水解物用于腦卒中、腦外傷術(shù)后腦部感染的腦功能紊亂、但對腦外傷癱瘓治療效果仍不滿意。神經(jīng)節(jié)苷脂用于治療腦血管意外、帕金森氏病及外傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，但價格貴，不針對治療外傷肢體癱瘓，治療腦外傷癱瘓療效不十分明顯。有沒有一種既療效顯著，針對性又強專治顱腦外傷癱瘓又沒有毒副作用的中藥呢？三
發(fā)明內(nèi)容針對上述情況，本發(fā)明的目的就是提供一種治療顱腦外傷及顱腦手術(shù)后所致神經(jīng)功能缺損的中藥制劑及其制備方法，可有效改善大腦受損運動神經(jīng)，提5高大腦血流量，減低腦水腫，增加損傷部位血氧供應(yīng)，解決目前缺乏針對性治療顱腦損傷后神志不清、失語、肢體癱瘓的藥物，相近的藥物多無針對性，又價格較貴的問題，本發(fā)明中藥制劑是由以下重量計的藥物制成，總處方量為人參140170g、當(dāng)歸240295g、黃芪440540g、沙苑子400490g、枸杞子300360g、丹參300360g、珍珠粉6075g、地龍400490g、天麻180220g、三七160196g、石菖蒲200245g、川芎240295g、葛根300360g,其制備方法是由以下步驟實現(xiàn)①首先將人參、三七、天麻、葛根、地龍碎成顆粒，加入人參、三七、天麻、葛根、地龍重量和2倍的質(zhì)量濃度為5565%的乙醇在5070°C加熱，回流提取3次，每次1.52.5小時，將制得的乙醇提取液，在507(TC加熱濃縮，干燥成粉，得醇提干燥粉備用；乙醇提取后的人參、三七、天麻、葛根、地龍藥渣備用；②取當(dāng)歸、川芎加水浸泡O.51.5小時后，在80100°C加熱蒸餾l1.5小時，提取揮發(fā)油，備用；提取揮發(fā)油后的當(dāng)歸、川芎藥渣備用；③將乙醇提取后的藥渣和提取揮發(fā)油后的藥渣與余藥黃芪、沙苑子、枸杞子、丹參、石菖蒲合并，加水量為總處方量中除珍珠粉外的藥材量的811倍量的水，煎煮3次，每次煎煮l小時，合并煎液、濾過、濃縮至相對密度1.04—1.08(80°C熱測)，噴霧干燥，得噴霧干燥粉備用；④揮發(fā)油加1020倍的水和0-環(huán)糊精(其加入量以所能包含住揮發(fā)油為原則)研磨包合、濾過，得包合物，于5065°C烘干，粉碎，與上述醇提干燥粉、噴霧干燥粉混勻，加入珍珠粉，再加糊精9001100克混勻，加質(zhì)量濃度為9(F。的乙醇15002000ml在7080。C干燥制成顆粒，即得本發(fā)明中藥制劑。按上述組分比和方法可以制得任意量的本發(fā)明中藥制劑。本發(fā)明屮藥制劑有效治療腦外傷，腦手術(shù)后所致腦損傷引起的神志不清，口眼歪斜，失語狀態(tài)，吞咽不利、肢體癱瘓以及伴有面色蒼白、頭痛、頭暈、口流涎、心悸、氣短無力、大小便失禁、記憶、計算、認(rèn)知障礙等癥。本發(fā)明制劑技術(shù)先進，組方合理，無毒副作用，使用方便，攜帶方便，治療效果顯著，本發(fā)明中藥制劑在國內(nèi)外針對腦損傷所致的運動障礙的治療，是創(chuàng)新型藥物，在中醫(yī)藥領(lǐng)域內(nèi)對此病的治療也是先例。具體實施例方式以下結(jié)合實際情況對本發(fā)明的具體實施方式作進一步說明。實施例1本發(fā)明中藥制劑由以下重量計的藥物制成，總處方量為人參150g、當(dāng)歸244g、黃芪470g、沙苑子420g、枸杞子320g、丹參320g、珍珠粉62g、地龍420g、天麻190g、三七172g、石菖蒲210g、川芎250g、葛根315g;其制備方法是由以下歩驟實現(xiàn)根據(jù)處方中藥材質(zhì)地及主要成分的理化性質(zhì)不同，采取分別提取的方法精制。①醇提法人參、三七主要成分為人參皂甙，天麻主要成分為天麻甙，葛根中含有葛根素等甙類成分，地龍含有蚯蚓素等成分，這些成分醇溶性較好，為充分提取有效成分，將人參、三七、天麻、葛根、地龍碎成0.2cm左右粗顆粒，加入人參、三七、天麻、葛根、地龍重量和2倍的質(zhì)量濃度為60%的乙醇在55°C加熱，回流提取3次，每次1小時45分鐘，將制得的乙醇提取液，在55°C加熱濃縮，干燥成粉，得醇提干燥粉備用；考慮到乙醇提取后，藥渣中仍有水溶性成份，故將藥渣仍要與余藥黃芪、沙苑子、枸杞子、丹參、石菖蒲混合加水煎煮，乙醇提取后的人參、三七、天麻、葛根、地龍藥渣備用；②揮發(fā)油提取法方中石菖蒲、當(dāng)歸、川芎含有揮發(fā)油，但石菖蒲揮發(fā)油中含有黃樟素，對動物有致癌作用，故石菖蒲不提取揮發(fā)油，僅提取當(dāng)歸、川芎揮發(fā)油。取當(dāng)歸、川芎加水浸泡50分鐘后，在80°C加熱蒸餾1小時30分鐘，提取揮發(fā)油備用；提取揮發(fā)油后的當(dāng)歸、川芎藥渣備用；為防止揮發(fā)油迅速揮散，變性，采用P-環(huán)糊精對揮發(fā)油進行包合。③水煎煮和噴霧干燥將乙醇提取后的人參、三七、天麻、葛根、地龍藥渣和提取揮發(fā)油的當(dāng)歸、川芎藥渣與余藥黃芪、沙苑子、枸杞子、丹參、石菖蒲合并，加水量的多少等主要影響因素進行考察，以黃芪中的黃芪甲甙為指標(biāo)進行考察，最佳煎煮條件為加總處方量中除珍珠粉外的藥材量的9倍量的水，煎煮3次，每次煎煮1小時，合并煎液、濾過、濃縮至相對密度1.04—1.08(8(TC熱測)，噴霧干燥，得噴霧干燥粉備用；④制顆粒揮發(fā)油加12倍的水和P-環(huán)糊精(其加入量以所能包含住揮發(fā)油為原則)研磨包合、濾過，得包合物，于60°C烘干，粉碎，與卜.述醇提干燥粉、噴霧干燥粉混勻，加入珍珠粉，再加糊精950克混勻，加質(zhì)量濃度為90°/。的乙醇1500ml在70°C干燥制成顆粒，即得本發(fā)明中藥制劑。實施例2本發(fā)明中藥制劑也由以下重量計的藥物制成，總處方量為人參155g、當(dāng)歸267g、黃芪490g、沙苑子444g、枸杞子333g、丹參333g、l>67g、地龍444g、天麻200g、三七178g、石菖蒲222g、川芎267g、葛根333g，其制備方法是由以下步驟實現(xiàn)①醇提法人參、三七主要成分為人參皂甙，天麻主要成分為天麻甙，葛根中含有葛根素等甙類成分，地龍含有蚯蚓素等成分，這些成分醇溶性較好，為充分提取有效成分，將人參、三七、天麻、葛根、地龍這些藥物碎成0.2cm左右粗顆粒，加入人參、三七、天麻、葛根、地龍重量和2倍的質(zhì)量濃度60%乙醇在60°C加熱，回流提取3次，每次2小時，將制得的乙醇提取液，在60°C加熱濃縮，干燥成份，得醇提干燥粉備用；考慮到乙醇提取后，藥渣中仍有水溶性成份，故將藥渣仍要與余藥黃芪、沙苑子、枸杞子、丹參、石菖蒲混合加水煎煮，乙醇提取后的人參、三七、天麻、葛根、地龍藥渣備用；②揮發(fā)油提取法方中石菖蒲、當(dāng)歸、川芎含有揮發(fā)油，但石菖蒲揮發(fā)油中含有黃樟素，對動物有致癌作用，故石菖蒲不提取揮發(fā)油，僅提取當(dāng)歸、川芎揮發(fā)油。取當(dāng)歸、川芎加水浸泡l小時后，在90°C加熱蒸餾l小時15分鐘，提取揮發(fā)油備用；提取揮發(fā)油后的當(dāng)歸、川芎藥渣備用；為防止揮發(fā)油迅速揮散，變性，采用e-環(huán)糊精對揮發(fā)油進行包合。8③水煎煮和噴霧干燥將乙醇提取后的人參、三七、天麻、葛根、地龍藥渣和提取揮發(fā)油的當(dāng)歸、川芎藥渣與余藥黃芪、沙苑子、枸杞子、丹參、石莒蒲合并，加水量的多少等主要影響因素進行考察，以黃甚中的黃芪甲甙為指標(biāo)進行考察，最佳煎煮條件為加總處方量中除珍珠粉外的藥材量的10倍量的水，煎煮3次，每次煎煮1小時，合并煎液、濾過、濃縮至相對密度1.04—1.08(80°C熱測)，噴霧干燥，得噴霧干燥粉備用；④制顆粒揮發(fā)油加15倍的水和P-環(huán)糊精(其加入量以所能包含住揮發(fā)油為原則)研磨包合、濾過，得包合物，于60°C烘干，粉碎，與上述醇提干燥粉、噴霧干燥粉混勻，加入珍珠粉，再加糊精1000克混勻，加質(zhì)量濃度為90%的乙醇1800ml在80。C干燥制成顆粒，即得本發(fā)明中藥制劑。實施例3本發(fā)明中藥制劑也由以下重量計的藥物制成，總處方量為人參160g、當(dāng)歸290g、黃芪510g、沙苑子470g、枸杞子350g、丹參350g、珍珠粉70g、地龍470g、天麻210g、三七180g、石菖蒲230g、川芎280g、葛根350g，其制備方法是由以下步驟實現(xiàn)①醇提法人參、三七主要成分為人參皂甙，天麻主要成分為天麻甙，葛根中含有葛根素等甙類成分，地龍含有蚯蚓素等成分，這些成分醇溶性較好，為充分提取有效成分，將人參、三七、天麻、葛根、地龍這些藥物碎成0.2cm左右粗顆粒，加入人參、三七、天麻、葛根、地龍重量和2倍的質(zhì)量濃度為60%的乙醇在70°C加熱，回流提取3次，每次2小時15分鐘，將制得的乙醇提取液，在70°C加熱濃縮，干燥成份,得醇提干燥粉備用；考慮到乙醇提取后，藥渣中仍有水溶性成份，故將藥渣仍要與余藥黃芪、沙苑子、枸杞子、丹參、石菖蒲混合加水煎煮，乙醇提取后的人參、三七、天麻、葛根、地龍藥渣備用；②揮發(fā)油提取法方中石菖蒲、當(dāng)歸、川芎含有揮發(fā)油，但石菖蒲揮發(fā)油中含有黃樟素，對動物有致癌作用，故石菖蒲不提取揮發(fā)油，僅提取當(dāng)歸、川芎揮發(fā)油。取當(dāng)歸、川穹加水浸泡1.5小時后，在100°C加熱蒸餾l小時，提取揮發(fā)油備用；提取揮發(fā)油后的當(dāng)歸、川芎藥渣備用；為防止揮發(fā)油迅速揮散，變性，采用e-環(huán)糊精對揮發(fā)油進行包合；③水煎煮和噴霧干燥將乙醇提取后的人參、三七、天麻、葛根、地龍藥渣和提取揮發(fā)油的當(dāng)歸、川芎藥渣與余藥黃芪、沙苑子、枸杞子、丹參、石菖蒲合并，加水量的多少等主要影響因素進行考察，以黃芪中的黃芪甲甙為指標(biāo)進行考察，最佳煎煮條件為加總處方量中除珍珠粉外的藥材量的ll倍量的水，煎煮3次，每次煎煮l小時，合并煎液、濾過、濃縮至相對密度1.04—1.08(80。C熱測)，噴霧干燥，得噴霧干燥粉備用；④制顆粒揮發(fā)油加18倍的水和P-環(huán)糊精(其加入量以所能包含住揮發(fā)油為原則)研磨包合、濾過，得包合物，于60°C烘干，粉碎，與上述醇提干燥粉、噴霧干燥粉混勻，加入珍珠粉，再加糊精1100克混勻，加質(zhì)量濃度為90%的乙醇2000ml在8(TC干燥制成顆粒，即得本發(fā)明中藥制劑。實施例4總處方量縮小15倍(尾數(shù)量采用四舍五入法)其組分為人參10g、當(dāng)歸18g、黃芪33g、沙苑子309、枸杞子22g、丹參22g、珍珠粉4.5g、地龍30g、天麻13g、三七12g、石菖蒲15g、川芎18g、葛根229,其制備方法是由以下步驟實現(xiàn)①醇提法人參、三七主要成分為人參皂甙，天麻主要成分為天麻甙，葛根中含有葛根素等甙類成分，地龍含有蚯蚓素等成分，這些成分醇溶性較好，為充分提取有效成分，將人參、三七、天麻、葛根、地龍這些藥物碎成0.2cm左右粗顆粒，加入人參、三七、天麻、葛根、地龍重量和2倍的質(zhì)量濃度60%乙醇在60°C加熱，回流提取3次，每次1.5小時，將制得的乙醇提取液，在60°C加熱濃縮，干燥成份，得醇提干燥粉備用；考慮到乙醇提取后，藥渣中仍有水溶性成份，故將藥渣仍要與余藥黃芪、沙苑子、枸杞子、丹參、石菖蒲混合加水煎煮，乙醇提取后的人參、三七、天麻、葛根、地龍藥渣備用；②揮發(fā)油提取法方中石菖蒲、當(dāng)歸、川芎含有揮發(fā)油，但石菖蒲揮發(fā)油中含有黃樟素，對動物有致癌作用，故石菖蒲不提取揮發(fā)油，僅提取當(dāng)歸、川芎揮發(fā)油。取當(dāng)歸、川芎加水浸泡1小時后，在90°C加熱蒸餾1小時，提取揮發(fā)油備用；提取揮發(fā)油后的當(dāng)歸、川芎藥渣備用；為防止揮發(fā)油迅速揮散，變性，采用0-環(huán)糊精對揮發(fā)油進行包合。③水煎煮和噴霧干燥將乙醇提取后的人參、三七、天麻、葛根、地龍藥渣和提取揮發(fā)油的當(dāng)歸、川芎藥渣與余藥黃芪、沙苑子、枸杞子、丹參、石菖蒲合并，加水量的多少等主要影響因素進行考察，以黃貧中的黃芪甲甙為指標(biāo)進行考察，最佳煎煮條件為加總處方量中除珍珠粉外的藥材量的10倍量的水，煎煮3次，每次煎煮1小時，合并煎液、濾過、濃縮至相對密度1.04—1.08(80。C熱測)，噴霧干燥，得噴霧干燥粉備用；④制顆粒揮發(fā)油加20倍的水和P-環(huán)糊精(其加入量以所能包含住揮發(fā)油為原則)研磨包合、濾過，得包合物，于60°C烘干，粉碎，與上述醇提干燥粉、噴霧干燥粉混勻，加入珍珠粉，再加糊精67克混勻，加質(zhì)量濃度為90y。的乙醇100ml在80°C干燥制成顆粒，即得本發(fā)明中藥制劑。本發(fā)明各成分在功能上相互支持，活血化淤，健腦安神，正好達到治療顱腦外傷及顱腦手術(shù)后所致神經(jīng)功能缺損所引起的各種病癥，并為試驗資料所證明，有關(guān)試驗資料如下(一)動物試驗本發(fā)明中藥制劑經(jīng)動物試驗，能夠顯著地降低腦缺血及腦損傷大鼠腦含水量、腦指數(shù)、腦組織中丙二醛含量；降低腦阻力，而對血壓、心率、心電無影響；改善腦損傷大鼠運動神經(jīng)功能；降低大腦中動脈阻斷后腦梗塞面積；及其它多項觀察均有顯著效果。1、動物試驗材料與儀器(1)動物雜種犬24只，雌雄兼用，體重6.0-1.20kg;SD大鼠，雌雄各半，體重200-280g昆明種小鼠，雌雄各半，體重18-22g。以上動物均由中國藥科大學(xué)動物房提供。動物合格證號蘇動質(zhì)字第97004號(2)藥品試劑本發(fā)明屮藥制劑，5g/袋；尼莫地平片，天津市中央制藥廠，批號970708;阿司匹林，陸喻博士惠贈樣品，南京第二制藥廠，批號970618;維腦路通片，南通第三制藥廠，批號960118;伊文氏蘭，F(xiàn)LUKA進口分裝，上?；瘜W(xué)試劑采購供應(yīng)站；MDA試劑盒，南京建成生物工程研究所；ADP鈉鹽，中國科學(xué)院上海生物化學(xué)所；甲酰胺，上海光華化學(xué)試劑廠，批號971031;紅四氮唑，上海第三試劑廠。(3)儀器道生理記錄儀，NIHONKOHDENPOLYGRAPHSYSTEM;MODEL-030T電磁流量儀，NIHONKOHDEN;LBY-NT2型血液凝聚儀，北京普利生公司；LBY-N6A型自清洗旋轉(zhuǎn)式粘度儀，北京普利生公司；解剖顯微鏡，江南光學(xué)儀器廠；LDZ5-2型離心機，北京醫(yī)用離心機廠；752型分光光度計，上海第二分析儀器廠；TG-332A型微量分析天平，上海天平儀器廠。2實驗方法與結(jié)果(1)本發(fā)明中藥制劑對腦缺血大鼠腦含水量、腦指數(shù)及丙二醛含量的影響6組假手術(shù)組、腦缺血模型組、維腦路通陽性組(200mg/kg)以及本發(fā)明三個不同劑量的給藥組(12g/kg，6g/kg,3g/kg)。假手術(shù)組給相應(yīng)的生理鹽水，腦缺血模型組不給藥，其它各組每天灌胃給藥一次，連續(xù)7天。最后一次給藥1小時后，動物以3%戊巴比妥鈉按40mg/kg麻醉，分離雙側(cè)頸總動脈，引入雙線結(jié)扎(假手術(shù)組不結(jié)扎)，3小時后，斷頭處死大鼠。取腦組織，測定腦含水量、腦指數(shù)；用生理鹽水制備10%腦組織勻漿測定丙二醛(MDA)含量。其中腦指數(shù)-腦重X100/體重，腦含水量=(濕重-干重)/濕重X100%。本發(fā)明中藥制劑能夠依從性地降低腦缺血大鼠腦組織含水量、MDA和腦指數(shù)。結(jié)果見表l。表1本發(fā)明中藥制劑對腦缺血大鼠腦含水量、腦指數(shù)及丙二醛含量的影響(n=10,X±SD)組另lj腦含水量％腦指數(shù)MDA(nmol/mg)假手術(shù)組78.11±0.360.66±0.033.40±0.26腦缺血組81.24±0.420.74±0.046.66±0.55中藥制劑組12g/kg79.31±0.35*"0.69±0.04'4.52土0.4(T16g/kg80.75±0.27"0.70士0.0445.06±0.36"*3g/kg80.75±0.42+0.72±0.055.55土0.32"4維腦路通組200mg/kg80.66±0.60'0.69士0.05'5.28±0.26*"*P〈0.05,**P<0.01,***P<0.001，和腦缺血組比較(2)本發(fā)明中藥制劑對麻醉犬腦血流、腦血管阻力的影響健康雜種犬24只，分成4組空白對照組，尼莫地平陽性組(10mg/kg)，本發(fā)明中藥制劑高劑量組(3.0g/kg)及本發(fā)明中藥制劑低劑量組(1.5g/kg)。雜種犬用3%戊巴比妥鈉以40mg/kg劑量靜脈麻醉，仰臥位固定，頸部正中線13切口，行氣管插管。分離出右頸總動脈，并結(jié)扎頸外動脈。再沿頸總動脈方向胸鎖乳突方向分離。以手指找到頸部最下的橫突，在這一突出向中線1Cm向下肢方向L5cm有一凹陷，能觸摸到搏動的椎動脈。以小彎止血鉗將椎動脈與周圍結(jié)締組織分離，穿線。在兩動脈下放置合適的電磁流量計。分離一側(cè)股動脈以測血壓，針型電極插入四肢皮下記錄n導(dǎo)聯(lián)心電圖。上腹正中部切口開腹分離十二指腸，切開并插入一塑料管。等各項指標(biāo)穩(wěn)定后，經(jīng)十二指腸給藥，在設(shè)定時間點，記錄各指標(biāo)。按下述公式計算口-丄、*b,,,、(頸內(nèi)動脈血流ml/min+椎動脈血流ml/min)X100(g))]兇血流至(ml/mm):~^-^~~一側(cè)腦重(g)血壓腦血管阻力(mmHg'min/ml*100g)=——腦血流量本發(fā)明中藥制劑能夠明顯升高犬腦血流，降低腦血管阻力，而對血壓和心率無顯著作用。給藥后10分鐘，腦血流開始上升，100到120分鐘之間達最高峰，隨后腦血流開始下降，但仍比基礎(chǔ)血流量高。(3)本發(fā)明中藥制劑對人鼠大腦中動脈阻塞后腦梗塞面積的影響SD大鼠50只，隨機分成5組模型組，尼莫地平陽性組(10mg/kg)以及本發(fā)明中藥制劑三個不同劑量組(12g/kg,6g/kg，3g/kg).大鼠連續(xù)7天灌胃給藥后，用7.0%水合氯醛350mg/kg腹腔注射、麻醉后，取側(cè)臥固定，在左側(cè)眼耳連線上作切口，分離顳肌以暴露顳骨并作一小骨扇，可見大腦中動脈斜行向上，用加熱的不銹鋼細(xì)絲燙灼血管使其凝固而閉合。術(shù)后回籠，室溫恒定在25士rC，24小時后，取大鼠腦組織，進行冠狀切片，共5片，0.5%紅四氮唑磷酸鹽溶液于37。C染色15分鐘，正常組織為紅色，梗塞組織為白色，分別稱重，梗塞程度以梗塞區(qū)重量占整個大腦重的百分?jǐn)?shù)來表示。本發(fā)明中藥制劑能夠使大鼠大腦中動脈結(jié)扎所誘發(fā)的腦梗塞面積顯著減少。三種劑量下減少幅度分別為14.8%，21.6%，23.4%。結(jié)果見表2。表2本發(fā)明中藥制劑對人鼠大腦中動脈阻塞后腦梗塞面積的影響(n=10，X14±SD)組另u梗塞程度％降低率％模型組16.2±2.6中藥制劑組12g/kg12.4±1,8**23.46g/kg12.7土1.9"21.63gZkg13.8±2.3*14.8尼莫地平組10mg/kg10,8±1.7*"33.3*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001，和空白組比較(二)臨床試驗申請人在國內(nèi)與五家大學(xué)附屬醫(yī)學(xué)院做了840例系統(tǒng)觀察，其中治療組600例，對照組240例。采用了多中心隨機，雙盲，安慰劑平行對照方法。1.診斷標(biāo)準(zhǔn)與病例選擇1.1疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照人民衛(wèi)牛出版社2000年2月第1版《顱腦損傷診治》一書制定。(1)腦挫裂傷〈閉合性頓腦損傷〉①、頭部外傷史；②、意識障礙；③、有頭痛、頭暈、惡心、嘔吐等癥狀；、生命體征，輕者無明顯改變，重者可表現(xiàn)血壓升高、脈搏偏快、呼吸淺、體溫可能中度升高；⑤、伴有明顯的蛛網(wǎng)膜下隙出血及顱內(nèi)壓增高時可出現(xiàn)腦膜刺激征；⑥、可出現(xiàn)局灶性癲癇或全身癲癇大發(fā)作；⑦、可出現(xiàn)偏癱、單癱或一側(cè)、雙側(cè)錐體束征。失語、面癱、偏盲、大小便失控等癥狀和體征；⑧、頭顱平片可明確有無顱骨骨折；15⑨、頭顱CT或MRI檢査，可顯示腦挫裂傷的部位，范圍及是否有顱內(nèi)血腫；(2)顱腦損傷中的腦血管損傷急性硬膜下血腫。①、頭部外傷史；②、意識喪失或伴去皮層狀態(tài)；或傷后短暫的意識喪失，出現(xiàn)中間清醒期，病人再次出現(xiàn)意識喪失并漸加重；③、硬膜下血腫發(fā)生腦疝時，血腫側(cè)瞳孔擴大，血腫對側(cè)肢體運動障礙，并有腦受壓、呼吸慢、脈搏慢的征象，也可見對側(cè)瞳孔擴大。④、首選CT掃描，可判斷腦挫裂傷和顱內(nèi)血腫及其部位。1.2病例選擇標(biāo)準(zhǔn)符合顱腦損傷的腦挫裂傷急慢性硬膜下血腫及原發(fā)性腦損傷患者，經(jīng)手術(shù)或非手術(shù)治療后，患者仍有神志不清者，口眼歪斜者，肢體功能障礙者，肌力小于5級者、語言障礙者。2.關(guān)于病情分型標(biāo)準(zhǔn)參照1997年第二屆全國顱腦損傷會議商定方案。1)輕型①傷后昏迷在30分鐘以內(nèi)，GCS1315分。②臨床癥狀有頭痛、頭暈、惡心嘔吐、逆行性健忘，神經(jīng)系統(tǒng)檢查無明顯陽性體征。③CT檢査無異常發(fā)現(xiàn)。④腰椎穿刺腦脊液壓力及化驗檢查正常。2)中型傷后昏迷<12小時，GCS912分。②傷后癥狀有頭痛頭暈、惡心嘔吐、有或無癲癇，神經(jīng)系統(tǒng)檢査有肢體癱瘓及失語，有輕度腦受壓及生命體征改變。③CT檢查可有局限性小出血，腦水腫，中線結(jié)構(gòu)移位<3咖。④腰穿壓力中度增高，在200mmH20350mmH20,CSF中含血。3)重型①傷后昏迷〉12小時，GCS68分。②臨床表現(xiàn)有偏癱、失語或四肢癱，有腦受壓及生命體征改變。③CT檢査有蛛網(wǎng)膜下隙出血及顱內(nèi)散在出血灶，血腫〉60ml，腦池變窄或封閉，中線結(jié)構(gòu)移位〉3mm。④顱內(nèi)壓顯著增高在350mmH20以上，CSF為血性。4)特重型①傷后昏迷〉12小時或持續(xù)昏迷，GCS35分。②臨床表現(xiàn)已有腦疝，四肢癱瘓，腦干反射消失。③CT檢查有廣泛蛛網(wǎng)膜下隙出血，顱內(nèi)血腫或大面積腦梗死，環(huán)池封閉，中線結(jié)構(gòu)移位510mm。顱內(nèi)壓嚴(yán)重增高〉500mmH20，CSF為血性。3.關(guān)于神經(jīng)功能缺損程度評分標(biāo)準(zhǔn)參照《腦卒中患者臨床祌經(jīng)功能缺損程度評分標(biāo)準(zhǔn)》外(注因目前國內(nèi)國際上尚無其它被指定的療效評價標(biāo)準(zhǔn))，并參照國際國內(nèi)通用的6級肌力分級法，以便更細(xì)致、客觀正確的評價該藥療效。(1)肌力分型常用的肌力分級為0級為肌肉毫無收縮，不能產(chǎn)生活動；l級為輕微收縮，不能產(chǎn)生動作，無肢體活動，僅在觸摸中感到；2級肌肉可收縮，不能對抗重力；3級肢體能對抗重力，抬離床面；4級可對抗阻力活動；5級肌力正常，肢體活動正常。又參照"腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標(biāo)準(zhǔn)(1995)"(全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議通過)。(2)意識(最大刺激最佳反應(yīng))①、提問(1)年齡；(2)現(xiàn)在是幾月；相差2歲或一個月都算止確。均正確0一項正確1都不正確，做以下檢査②.兩項指令(可以示范)(1)握拳、伸掌；(2)睜眼、閉眼均完成3完成一項4都不能完成，做以下檢査③.強烈局部刺激(健側(cè)肢體)定向退讓(躲避動作)6定向肢體回縮(對刺激的反射性動作)7肢體伸直8無反應(yīng)9、水平凝視功能正常0側(cè)凝視運動受限2眼球側(cè)凝視4⑤、面癱正常0輕癱、可動1全癱2⑥、言語正常0交談有一定困難借助表情動作表達，或言語流利但不易聽懂，錯語較多2可簡單對話，但復(fù)述困難，言語多迂回，有命名障礙5詞不達意6⑦、上肢肌力正常V級0IV級(不能抵抗外力)118III級抬臂高于肩2in級平肩或以下31I級上肢與軀干夾角〉45度4I級上肢與軀干夾角》45度50級6、手肌力正常V級0IV級(不能緊握拳)1III級握空拳、能伸開2m級能屈指、不能伸3n級屈指不能及掌4I級指微動50級6⑨、下肢肌力正常V級0IV級(不能抵抗外力)1ni級抬腿45度以上，踝或趾可動2m級抬腿45度左右，踝或趾不能動3n級抬離床不足45度4I級水平移動不能抬高50級6、步行能力正常行走0獨立行走5米以上，跛行1獨立行走，需扶杖2有人扶持下可行走3自己站立，不能走4坐不需支持，但不能站立5臥床6最高分45，最低分0。輕型0-15分，中型16-30分，重型31-45分3)患者總的生活能力狀態(tài)(病殘程度)(全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議通過)(0級)能恢復(fù)工作或操持家務(wù)。(l級)生活自理，獨立生活，部分—T作。(2級)基木獨立生活，小部分需人幫助。(3級)部分生活活動可自理，大部分需人幫助。(4級)可站立步行，但需人隨時照料。(5級)臥床，能坐，各項生活需人照料。(6級)臥床，有部分意識活動，可喂食。(7級)植物人狀態(tài)。4.實驗及服藥方法本試驗是各大醫(yī)學(xué)院在病區(qū)屮進行，分出試驗藥及對照藥，對藥品進行包裝，根據(jù)兩組處理編碼表，分別編號，然后再混勻一起，才發(fā)藥物編碼號，按順序排放備用?？诜景l(fā)明中藥制劑，每日三次，每次一袋，每袋15克，溫開水沖服，對照組口服安慰劑治療。觀察四周為一療程。5.療效評定分級標(biāo)準(zhǔn)神經(jīng)功能缺損療效判定標(biāo)準(zhǔn)(1)基本痊愈神經(jīng)功能缺損程度評分減少》90，病殘程度0級。(2)顯效神經(jīng)功能缺損程度評分減少46%<89%，病殘程度13級。(3)進步神經(jīng)功能缺損程度評分減少18%<45%，(4)無變化神經(jīng)功能缺損程度評分減少或增加在18%以內(nèi)(5)惡化神經(jīng)功能缺損程度評分增加18%以上。中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)①痊愈中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少》95%②顯效中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少>70%20③有效中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少》30%無效臨床癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%注計算公式(尼莫地平法)為[(治療前積分-治療后積分)/治療前積分]Xioo療效分析主要指標(biāo)療效分析對神經(jīng)功能缺損程度評分的治療前后的絕對差值和相對差值(差值減少率)，組內(nèi)采用配對T檢驗，組間采用差值比較，非正態(tài)分布者采用wilcoxon秩和檢驗；對兩組治療前后神經(jīng)功能缺損程度評分的變化之比較，采用一般線性模型，重復(fù)測量ANOVA，以治療前數(shù)據(jù)為協(xié)變量，考慮中心效應(yīng)，時間點效應(yīng)，進行試驗組和對照組的比較。根據(jù)改善神經(jīng)缺損癥狀方面PP數(shù)據(jù)集統(tǒng)計，乂根據(jù)中醫(yī)癥侯改善評分統(tǒng)計處理，因圖表多而復(fù)雜，此將簡化結(jié)果表格圖示如下<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>上述結(jié)果表明，兩組療效差別比較有非常顯著的統(tǒng)計學(xué)意義，治療組藥物明顯優(yōu)于對照組藥物。從而證明本發(fā)明藥物治療效果顯著，安全可靠。本發(fā)明方中人參味甘、微苦微溫，歸肺脾經(jīng)?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》述其功效為"主補五臟，安精神、安魂魄、止驚悸、除邪氣、明目、開心益智。"此用其擅補氣血、補元神不足。腦損傷后，氧自由基和脂質(zhì)過氧化物含量明顯升高，而人參中含有的人參皂甙，均有抑制脂質(zhì)過氧化作用，直接清除氧自由基，還可誘導(dǎo)抗氧化酶清除自由基等，這為人參在該方中治療腦損傷后所致辭的癱瘓?zhí)峁┝爽F(xiàn)代醫(yī)學(xué)依據(jù)，故首選人參為君藥。經(jīng)、功能補血養(yǎng)血、和血活血、芳香行氣化瘀血，人參與當(dāng)歸相配、使氣血互補、互根、互用、互生、因氣為血之帥、血為氣之母、元氣有血養(yǎng)則更旺、血有元氣推動則更暢，從而達到補氣養(yǎng)血之功效，再者，當(dāng)歸對腦缺氧、腦缺血后再灌注損傷，起到治療作用、實驗研究表明，當(dāng)歸有改善腦循環(huán)作用，能明顯增強腦缺氧的耐受力，增加腦血流量，這為當(dāng)歸作為該方的主藥，提供/有力科學(xué)依據(jù)。方中人參當(dāng)歸相伍，使元氣旺、氣血足、氣血得行，瘀血得化、經(jīng)絡(luò)得通、清竅得開、神志得明。方中黃芪補中益氣，托瘡生肌及治一切氣血虛衰之癥。顱腦外傷后癱瘓，主要是氣血虛弱，自當(dāng)補氣養(yǎng)血為主，黃芪有促進受損神經(jīng)的修復(fù)，促進傷口愈合，并助人參大補元氣，補元神不足之證，黃芪有與當(dāng)歸為伍，則行氣血、化瘀血、補氣血不足諸癥，故用黃芪為臣藥。沙苑子補肝腎、益精血，治虛損勞乏諸癥；枸杞子滋補肝腎，補益精血，使元氣之根得其培養(yǎng)，則元氣旺，故二者為臣藥。丹參活血祛瘀、安神寧心，與黃芪當(dāng)歸配伍，使黃芪當(dāng)歸補而不滯，丹參祛瘀而不傷正，用之謂臣藥。天麻、地龍、平肝熄風(fēng)、活血通絡(luò)用治肢體麻木、半身不遂、言語不利，謂之佐藥。三七、川芎、功能散瘀止血、行氣活血，祛風(fēng)通絡(luò)，動物研究表明川芎能顯著增加兔腦血流量，并使麻醉犬腦血流量顯著增加、顯著地減輕腦組織缺血性損害和神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。二藥合用，使血脈通、瘀血祛、新血生，故為佐藥。方中珍珠鎮(zhèn)心安神、定志安魄，有益腦養(yǎng)腦作用；石菖蒲開心孔、通九竅、明耳目，化痰安神，故為之佐藥。方中葛根生津止渴，升舉陽氣；對腦損傷、氣血耗損傷及津液、可鼓舞津液升騰，并可引藥上升到腦、以起引經(jīng)作用、故為使藥之用。本發(fā)明中諸藥合用起補氣養(yǎng)血、益腦開竅祛瘀通絡(luò)的功效，是中醫(yī)學(xué)上的—一大倉廿新。2權(quán)利要求1、一種治療顱腦外傷及顱腦手術(shù)后所致神經(jīng)功能缺損的中藥制劑，其特征在于，由以下重量計的藥物制成，總處方量為人參140～170g、當(dāng)歸240～295g、黃芪440～540g、沙苑子400～490g、枸杞子300～360g、丹參300～360g、珍珠粉60～75g、地龍400～490g、天麻180～220g、三七160～196g、石菖蒲200～245g、川芎240～295g、葛根300～360g。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療顱腦外傷及顱腦手術(shù)后所致神經(jīng)功能缺損的中藥制劑，其特征在于，由以下重量計的藥物制成，總處方量為人參150g、當(dāng)歸244g、黃芪470g、沙苑子420g、枸杞子320g、丹參320g、珍珠粉62g、地龍420g、天麻190g、三七172g、石菖蒲210g、川芎250g、葛根315g。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療顱腦外傷及顱腦手術(shù)后所致神經(jīng)功能缺損的中藥制劑，其特征在于，由以下重量計的藥物制成，總處方量為人參155g、當(dāng)歸267g、黃芪490g、沙苑子444g、枸杞子333g、丹參333g、珍珠粉67g、地龍444g、天麻200g、三七178g、石菖蒲222g、川芎267g、葛根333g。4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療顱腦外傷及顱腦手術(shù)后所致神經(jīng)功能缺損的中藥制劑，其特征在于，由以下重量計的藥物制成，總處方量為人參160g、當(dāng)歸290S、黃芪510g、沙苑子470g、枸杞子350g、丹參350g、珍珠粉70g、地龍470g、天麻210g、三七180g、石菖蒲230g、川芎280g、葛根350g。5、權(quán)利要求1所述的治療顱腦外傷及顱腦手術(shù)后所致神經(jīng)功能缺損的中藥制劑的制備方法，其特征在于，由以下步驟實現(xiàn)①首先將人參、三七、大麻、葛根、地龍碎成顆粒，加入人參、三七、天麻、葛根、地龍重量和2倍的質(zhì)量濃度為5565%的乙醇在5070°C加熱，回流提取3次，每次1.52.5小時，將制得的乙醇提取液，在5070°C加熱濃縮，干燥成粉，得醇提干燥粉備用；乙醇提取后的人參、三七、天麻、葛根、地龍藥渣備用；②取當(dāng)歸、川芎加水浸泡O.51.5小時后，在80100°C加熱蒸餾l1.5小時，提取揮發(fā)油，備用；提取揮發(fā)油后的當(dāng)歸、川芎藥渣備用；③將乙醇提取后的藥渣和提取揮發(fā)油后的藥渣與余藥黃芪、沙苑子、枸杞子、丹參、石菖蒲合并，加水量為總處方量中除珍珠粉外的藥材量的811倍量的水，煎煮3次，每次煎煮1小時，合并煎液、濾過、在80°C熱測時，濃縮至相對密度1.04—1.08，噴霧干燥，得噴霧干燥粉備用；④揮發(fā)油加1020倍的水和P-環(huán)糊精，其加入量以所能包含住揮發(fā)油為原則，研磨包合、濾過，得包合物，于5065°C烘干，粉碎，與醇提干燥粉、噴霧干燥粉混勻，加入珍珠粉，再加糊精9001100克混勻，加質(zhì)量濃度為90。/。的乙醇15002000ml在7080。C干燥制成顆粒，即得。6、根據(jù)權(quán)利要求5所述的治療顱腦外傷及顱腦手術(shù)后所致神經(jīng)功能缺損的中藥制劑的制備方法，其特征在于，由所說的以下步驟實現(xiàn)①將人參、三七、大麻、葛根、地龍碎成0.2cm左右粗顆粒，加入人參、三七、天麻、葛根、地龍重量和2倍的質(zhì)量濃度為60%的乙醇在55°C加熱，回流提取3次，每次l小時45分鐘，將制得的乙醇提取液，在55°C加熱濃縮，干燥成粉,得醇提千燥粉備用；乙醇提取后的人參、三七、天麻、葛根、地龍藥渣備用；②取當(dāng)歸、川芎加水浸泡50分鐘后，在80°C加熱蒸餾l小時30分鐘，提取揮發(fā)油備用；提取揮發(fā)油后的當(dāng)歸、川芎藥渣備用；③將乙醇提取后的人參、三七、天麻、葛根、地龍藥渣和提取揮發(fā)油的當(dāng)歸、川芎藥渣與余藥黃蔑、沙苑子、枸杞子、丹參、石菖蒲合并，加總處方量中除珍珠粉外的藥材量的9倍量的水，煎煮3次，每次煎煮1小時，合并煎液、濾過，在80°C熱測時，濃縮至相對密度1.04—1.08，噴霧千燥，得噴霧干燥粉備用；揮發(fā)油加12倍的水和P-環(huán)糊精，其加入量以所能包含住揮發(fā)油為原則，研磨包合、濾過，得包合物，于60°C烘干，粉碎，與醇提干燥粉、噴霧干燥粉混勻，加入珍珠粉，再加糊精950克混勻，加質(zhì)量濃度為90y。的乙醇1500ml在70。C干燥制成顆粒，即得。7、根據(jù)權(quán)利要求5所述的治療顱腦外傷及顱腦手術(shù)后所致神經(jīng)功能缺損的中藥制劑的制備方法，其特征在于，由所說的以下步驟實現(xiàn)①將人參、三七、天麻、葛根、地龍碎成0.2cm左右粗顆粒，加入人參、三七、天麻、葛根、地龍重量和2倍的質(zhì)量濃度60%乙醇在60°C加熱，回流提取3次，每次2小時，將制得的乙醇提取液，在60°C加熱濃縮，干燥成份，得醇提干燥粉備用；乙醇提取后的人參、三七、天麻、葛根、地龍藥渣備用；②取當(dāng)歸、川芎加水浸泡l小時后，在90°C加熱蒸餾l小時15分鐘，提取揮發(fā)油備用；提取揮發(fā)油后的當(dāng)歸、川芎藥渣備用；③將乙醇提取后的人參、三七、天麻、葛根、地龍藥渣和提取揮發(fā)油的當(dāng)歸、川芎藥渣與余藥黃芪、沙苑子、枸杞子、丹參、石菖蒲合并，加總處方量中除珍珠粉外的藥材量的10倍量的水，煎煮3次，每次煎煮1小時，合并煎液、濾過，在80°C熱測時，濃縮至相對密度1.04—1.08，噴霧干燥，得噴霧干燥粉備用；④揮發(fā)油加15倍的水和P-環(huán)糊精研磨包合、濾過，得包合物，于60°C烘干，粉碎，與醇提干燥粉、噴霧干燥粉混勻，加入珍珠粉，再加糊精1000克混勻，加質(zhì)量濃度為90。/。的乙醇1800ml在8(TC干燥制成顆粒，即得。8、根據(jù)權(quán)利要求5所述的治療顱腦外傷及顱腦手術(shù)后所致神經(jīng)功能缺損的中藥制劑的制備方法，其特征在于，由所說的以下步驟實現(xiàn)①將人參、三七、天麻、葛根、地龍碎成0.2cm左右粗顆粒，加入人參、三七、天麻、葛根、地龍重量和2倍的質(zhì)量濃度為60%的乙醇在70°C加熱，回流提取3次，每次2小時15分鐘，將制得的乙醇提取液，在70°C加熱濃縮，干燥成份，得醇提干燥粉備用；乙醇提取后的人參、二七、天麻、葛根、地龍藥渣備用；②取當(dāng)歸、川芎加水浸泡1.5小時后，在IOO。C加熱蒸餾l小時，提取揮發(fā)油備用；提取揮發(fā)油后的當(dāng)歸、川芎藥渣備用；③將乙醇提取后的人參、三七、天麻、葛根、地龍藥渣和提取揮發(fā)油的當(dāng)歸、川芎藥渣與余藥黃芪、沙苑子、枸杞子、丹參、石菖蒲合并，加總處方量中除珍珠粉外的藥材量的ll倍量的水，煎煮3次，每次煎煮1小時，合并煎液、濾過，在80°C熱測時，濃縮至相對密度1.04—1.08，噴霧干燥，得噴霧干燥粉備用；揮發(fā)油加18倍的水和P-環(huán)糊精研磨包合、濾過，得包合物，于60°C烘干，粉碎，與醇提干燥粉、噴霧干燥粉混勻，加入珍珠粉，再加糊精1100克混勻，加質(zhì)量濃度為90。/。的乙醇2000ml在80。C干燥制成顆粒，即得。全文摘要本發(fā)明涉及治療顱腦外傷及顱腦手術(shù)后所致神經(jīng)功能缺損的中藥制劑及其制備方法，可有效改善大腦受損運動神經(jīng)的問題，中藥制劑是由人參、當(dāng)歸、黃芪、沙苑子、枸杞子、丹參、珍珠粉、地龍、天麻、三七、石菖蒲、川芎、葛根制成，制備方法是，①首先將人參、三七、天麻、葛根、地龍碎成顆粒，加入乙醇加熱，回流提取，加熱濃縮，干燥成粉；藥渣備用；②取當(dāng)歸、川芎加水浸泡，加熱蒸餾，提取揮發(fā)油；藥渣備用；③將藥渣與余藥合并，加水煎煮，合并煎液、濾過、濃縮，噴霧干燥；④揮發(fā)油加水和β-環(huán)糊精研磨包合、濾過，烘干，粉碎，與干燥粉混勻，依次加入珍珠粉、糊精混勻，加乙醇干燥即得。本發(fā)明制劑技術(shù)先進，組方合理，無毒副作用，治療效果顯著。文檔編號A61K36/8988GK101491646SQ200910064319公開日2009年7月29日申請日期2009年3月3日優(yōu)先權(quán)日2009年3月3日發(fā)明者沙松華申請人:沙松華