專利名稱：可吸收骨折內(nèi)固定材料的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于高分子材料技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種可被人體吸收的骨折內(nèi)固定醫(yī)療材料和生產(chǎn)該材料的 方法。
背景技術(shù)：
在骨折手術(shù)中，目前常用的內(nèi)固定材料主要是不銹鋼、鈦等金屬基材料。這些材料用于骨固定主要存 在以下幾點(diǎn)不足1)骨折愈合后，需要二次手術(shù)將金屬內(nèi)固定材料取出，增加了患者痛苦和手術(shù)費(fèi)用， 并會引起粘連腫脹等并發(fā)癥；2)不銹鋼和鈦的彈性模量遠(yuǎn)高于人皮質(zhì)骨，約為人皮質(zhì)骨的IO倍左右，因 應(yīng)力遮擋易發(fā)生周圍骨質(zhì)疏松；3)有金屬腐蝕作用。
由于傳統(tǒng)骨固定材料的不足，人體可吸收的合成高分子材料得到了廣泛的研究和應(yīng)用。US3,463，158、 US3，636，956、 US3, 739, 773、 US3, 797,499、 US3， 839, 297、 US4539981、 US4550449等專利介紹了骨固定用 人體可吸收合成聚合物，包括聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、以及丙交酯和乙交酯的共聚物(PLGA)， 其中聚乳酸PLA,尤其是聚(L-丙交酯)(PLLA)，由于強(qiáng)度相對較高而適合用于骨折內(nèi)固定材料，強(qiáng)度主 要依靠提高聚合物的分子量來實現(xiàn)。聚乳酸骨固定材料不僅可以完全被人體吸收而不產(chǎn)生任何副作用；而 且聚乳酸屬于合成高分子材料，強(qiáng)度和模量可以在一定范圍內(nèi)調(diào)控。
然后，上述專利涉及的聚乳酸材料強(qiáng)度仍有所欠缺，不能滿足長時間的骨固定荷載要求。常規(guī)合成的 高分子量聚乳酸彎曲強(qiáng)度在50-100MPa之間，而人皮質(zhì)骨的強(qiáng)度在176-205MPa之間，因此聚乳酸用于骨 折內(nèi)固定材料還需要進(jìn)行增強(qiáng)處理。
目前，聚乳酸的增強(qiáng)工藝主要有紡絲、熔體注塑和擠出、纖維集束模壓成型、定向自由拉伸、固態(tài)擠 出、成纖模壓等。通過紡絲增強(qiáng)的聚乳酸主要用于手術(shù)縫合線，而通過其它熱加工增強(qiáng)工藝得到的聚乳酸 主要用在骨折內(nèi)固定領(lǐng)域。
專利CN1, 306， 802A介紹一種用于生物體醫(yī)療上的接骨器的制造方法，首先合成了高分子量的聚乳酸 (重均分子量在100萬左右)，然后通過"固壓法"得到用于接骨器的高強(qiáng)度自增強(qiáng)聚乳酸。專利FI851,828 介紹了一種纖維集束模壓成型增強(qiáng)聚乳酸的方法，將聚乳酸纖維在2000bar的高壓模具中，150-20(TC條 件下保溫5-10分鐘，可將聚乳酸的強(qiáng)度提高5倍多，該方法的缺點(diǎn)是過程繁瑣，重復(fù)性差，周期長，難 以產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
專利EPO， 321， 176A2通過熔體擠出得到聚乳酸棒材，然后一定溫度下定向拉伸棒材2-12倍得到高強(qiáng) 度的聚乳酸，強(qiáng)度提高近10倍，最高強(qiáng)度可到500MPa左右。其原理是通過將聚乳酸的分子鏈段取向來提 高強(qiáng)度，利用這一原理提高聚合物強(qiáng)度的專利很多，例如US3'541，189、 US3，630，824、 US3,775,523、 US4，157,235、 US4,577,998、 US4,413,110等。由于該方法易實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，目前市場化產(chǎn)品主要通過此方 法生產(chǎn)。
聚乳酸屬于熱敏性和水敏性物質(zhì)，在水環(huán)境或受熱條件下易降解使得分子量大幅度降低，從而損失強(qiáng) 度；為了保證骨固定聚乳酸具備一定的分子量(強(qiáng)度)，增強(qiáng)熱加工工藝前的聚乳酸分子量必須足夠高， 上述專利在這一步合成的聚乳酸重均分子量高達(dá)百萬。影響聚乳酸分子量最主要的因素為原料丙交酯的純 度；丙交酯純度越高，合成的聚乳酸分子量越高。丙交酯主要通過多次溶劑重結(jié)晶的方法進(jìn)行提純，提高 丙交酯的純度必須消耗大量的溶劑，而且重結(jié)晶還降低了丙交酯的產(chǎn)率。因此，超高分子量的聚乳酸成本 較高，而且超高分子量的聚乳酸熱加工性能較差。
此外，除了聚乳酸骨固定材料的初始強(qiáng)度，強(qiáng)度隨時間的保留程度也是非常關(guān)鍵的參數(shù)，目前產(chǎn)品化 的聚乳酸骨固定材料植入人體后三個月強(qiáng)度開始明顯下降。
針對以上問題，本發(fā)明的目的在于提供一種骨折內(nèi)固定聚乳酸材料，該材料具備以下幾個特點(diǎn)1) 熱穩(wěn)定性好，增強(qiáng)前聚乳酸的重均分子量要求不高；2)植入人體后強(qiáng)度隨時間的保留程度可控，能在較 長時間保持較高強(qiáng)度。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的骨折內(nèi)固定材料制備工藝主要包括以下三個部分1)聚乳酸的合成；2)聚乳酸的增強(qiáng)；3) 骨折內(nèi)固定材料(如骨釘)的加工。 1、聚乳酸的合成
原材料主要有L-丙交酯、D-丙交酯、和D,L-丙交酯，主要技術(shù)指標(biāo)要求見表l。
表1原料丙交酯的主要技術(shù)指標(biāo)
主要項目 L-丙交酯和D-丙交酯_D， L-丙交酯
純度《)》99.9》99. 9
旋光度(° )《-260=0
熔點(diǎn)rc)96-98124-126
酸值(mol/t)《5《5
重金屬(wtppm)《10《10
灰份(％)《0. 05《0. 05
將不同旋光配比的丙交酯加入到反應(yīng)釜中，同時添加一定配比的催化劑，在高溫真空或高溫加壓條件 下保持一段反應(yīng)時間，然后將物料通過熔體泵輸送到脫揮設(shè)備閃蒸罐中，接著聚合物經(jīng)螺桿擠出造粒，最 后通過溶劑對聚乳酸進(jìn)行溶解再析出處理，真空烘干后待用。
上述工藝中的催化劑為人體友好型的錫類催化劑，主要包括辛酸亞錫、氧化錫、氯化亞錫、錫粉、氯
化錫、溴化錫等。反應(yīng)溫度為180-200°C，保證聚合物為熔體狀態(tài)；亦可采用100-150'C低溫固態(tài)聚合方 式，反應(yīng)后期通過升高溫度至200'C左右將聚合物熔融。反應(yīng)可以在真空(真空度50-5000帕)條件下進(jìn) 行，也可以在壓力(1-5公斤)條件下進(jìn)行，聚合時間為8-24小時。閃蒸罐的溫度為190-210°C，真空在 100帕以內(nèi)。
螺桿為單螺桿或者雙螺桿，配有側(cè)喂料(固體和液體)系統(tǒng)。自由基捕捉劑通過側(cè)喂料加入到聚合物 中，高效的自由基捕捉劑有1-氨基蒽醌、1， 8-二羥基蒽醌、l-氯蒽醌、2， 6-二氨基蒽醌等蒽醌類物質(zhì)。
溶解聚乳酸的溶劑主要為三氯甲烷、二氯甲垸、乙酸乙酯等，析出聚乳酸的溶劑主要為甲醇。析出的聚乳 酸在5(TC和100帕的條件下真空烘干24小時備用。
得到的聚乳酸主要特征包括1)重均分子量在50, 000-200, 000之間，分子量分布小于2.0; 2)有效 錫催化劑的含量小于lOOwtppn,丙交酯的含量小于1600wtppm; 3)抗彎強(qiáng)度50-100MPa，抗彎模量1-2GPa; 4)結(jié)晶度20-40%,熔點(diǎn)165-175°C，玻璃化溫度55-65°C。
2、 聚乳酸的增強(qiáng)
聚乳酸的增強(qiáng)主要通過熱拉伸使得聚合物大分子鏈段取向來達(dá)到提高材料強(qiáng)度和模量的目的。
首先將聚乳酸切片通過螺桿擠出、模壓成型、和注塑成型三種方法的任何一種制備得到一定幾何尺寸 的聚乳酸；然后在高于玻璃化溫度、但低于熔融溫度的條件下進(jìn)行熱拉伸，拉伸倍數(shù)為2-10。
增強(qiáng)后的聚乳酸主要特征包括1)重均分子量在45, 000-192, 000之間，分子量分布小于2. 0; 2)有 效錫催化劑的含量小于100wtppra,丙交酯的含量小于2000wt卯ra; 3)抗彎強(qiáng)度為150-320MPa,抗彎模量 5-15GPa; 4)結(jié)晶度40-70%,熔點(diǎn)165-178。C，玻璃化溫度55-65°C。
3、 骨折內(nèi)固定材料(如骨釘)的加工
增強(qiáng)后的聚乳酸材料通過切削加工制成各種骨折內(nèi)固定醫(yī)療材料，主要包括釘、板、銷、螺絲、墊圈等。
對于生產(chǎn)骨折內(nèi)固定醫(yī)療材料的方法，可以通過調(diào)節(jié)聚合物中有效催化劑的含量來改變骨折內(nèi)固定材 料的強(qiáng)度和模量在人體中的保留程度，我們可以通過材料強(qiáng)度和模量隨時間變化的曲線圖來確定不同材料 的應(yīng)用領(lǐng)域。本發(fā)明涉及多個重要技術(shù)指標(biāo)的測試方法，如聚合物分子量的測定、催化劑錫含量的測定、體外降解 試驗的測定、骨折內(nèi)固定材料機(jī)械性能的測試、聚合物中殘余單體測試等。
1、 聚合物的分子量通過凝膠色譜(GPC)測定
采用Waters-150c型高效液相色譜儀，Waters公司，氯仿為淋洗液，單分散聚苯乙烯為標(biāo)樣，柱溫 25°C,流速為lml/min。
2、 催化劑錫含量通過原子吸收(M)光譜法測定
采用Z8000偏振塞曼型原子吸收分光光度計和180-7403熱解涂覆型石墨管測定。聚乳酸樣用硝酸-硫 酸消解后，石墨爐原子吸收光譜法測定聚乳酸樣品中錫的殘留量。
測試條件:測定波長286. 3nm;光譜通帶寬度0. 4nm;干燥溫度IOO'C ，保持時間為20s;灰化溫度IOO(TC ， 保持時間為15s;原子化溫度2500'C，保持時間為5s;凈化溫度260(TC，保持時間為ls;光控溫方式。
3、 體外降解試驗測定
參照ASTM標(biāo)準(zhǔn)F1635-04a和標(biāo)準(zhǔn)YY/T0474-2004測定降解性能。
磷酸緩沖溶液(PBS):溶液的ra值為7.4 (偏差在0.2以內(nèi))，溫度保持在37'C (偏差在2。C以內(nèi))； ra計敏感于6-8之間，精確度要高于0.02，電子稱精度達(dá)到萬分之一。
4、 機(jī)械性能的測試
參照ASTM標(biāo)準(zhǔn)D790-07和D747-02測試樣品的彎曲強(qiáng)度和模量。
5、 殘余單體的測定
聚合物中殘余單體為丙交酯，可采用GC或者'HNMR測定。


圖1-3顯示了殘留催化劑對骨折內(nèi)固定材料體外降解試驗的影響。其中 圖1顯示殘留催化劑對材料分子量的降解影響。 圖2顯示殘留催化劑對材料重量的降解影響。 圖3顯示殘留催化劑對材料彎曲強(qiáng)度的降解影響。
具體實施例方式
下面通過實施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但發(fā)明不局限于實例。 實施例1
將10公斤L(fēng)-丙交酯加入到25升不銹鋼反應(yīng)釜中，添加0. 05^%辛酸亞錫作為丙交酯本體開環(huán)聚合的 催化劑，在18(TC條件下真空反應(yīng)10小時，然后通過換熱器提高聚乳酸的溫度至190'C，高溫聚乳酸經(jīng)熔 體泵注入到閃蒸罐中，閃蒸罐保持真空在100帕以內(nèi)，得到的聚乳酸通過單螺桿造粒，重均分子量 (M ) 156， 000，分子量分布(MWD)1.7，催化劑的含量為500wtppm，殘余單體含量1480wtppra。
聚乳酸切片加入到氯仿溶劑中24小時，保證聚合物完全溶解于溶劑，氯仿的加入重量為聚乳酸的2 倍；然后向聚乳酸的氯仿溶液中加入l:l(體積比)的甲醇沉淀聚乳酸，將得到的聚乳酸烘干再造粒，重均 分子量152,000，分子量分布1.6，催化劑的含量為80wtppm，殘余單體LA含量1450wtppm。
得到的低催化劑含量的聚乳酸經(jīng)過單螺桿擠成圓柱形棒材，直徑20毫米，圓柱形聚乳酸棒在13(TC的 熱氮?dú)猸h(huán)境中以4. 0的拉伸倍數(shù)進(jìn)行拉伸增強(qiáng)，得到直徑10毫米的聚乳酸棒材通過切削加工制成骨折內(nèi) 固定用聚乳酸螺釘。
實施例2-6聚乳酸的合成工藝同實施例1，改變催化劑辛酸亞錫的添加量，根據(jù)催化劑用量與反應(yīng)時間的內(nèi)在一 次反比關(guān)系調(diào)整反應(yīng)時間，控制聚乳酸重均分子量在15到16萬之間，與實施例1形成對比，具體結(jié)果見 表2。
表2不同催化劑含量對聚乳酸物性的影響
催化劑用量初始聚乳酸物性拉伸增強(qiáng)(4倍)
LA/wtppm彎曲強(qiáng)度彎曲模量彎曲強(qiáng)度 彎曲模量
500wtppm156,0001.7148075MPa1. 3GPa120MPa 3.OGPa
250wtppm154， 8001.7150074MPa1. 2GPa154MPa 3.8GPa
100wtppm158， 0001.6142077MPa1. 4GPa169MPa 4.lGPa
80wtppm157,500.1.7152075MPa1, 3GPa185MPa 4.9GPa
50wtppm154， 7001.614507僻a1. 3GPa190MPa 5.2GPa
25wtppm156，1001.8157075MPa1. 3GPa2證a5.7GPa
10wtppm153,2001. 714207曹31. 2GPa267MPa 6.0GPa
實施例7-12
以實施例1中的聚乳酸為原料(催化劑的含量為80wtppm)，進(jìn)行不同拉伸工藝(溫度、拉伸倍數(shù)、拉伸環(huán)境)的增強(qiáng)實驗，具體結(jié)果見表3。
表3不同拉伸工藝對內(nèi)固定聚乳酸材料的影響
拉伸工藝骨折內(nèi)固定材料物性拉伸倍數(shù)拉伸溫度廣c拉伸環(huán)境彎曲強(qiáng)度彎曲模量
4130熱氮?dú)?89MPa5, OGPa
6130熱氮?dú)?05MPa5. 6GPa
8130熱氮?dú)?60MPa7. 2GPa
10130熱氮?dú)?27MPa9. 8GPa
4120熱氮?dú)?65MPa4. 3GPa
4140熱氮?dú)?76MPa4. 8GPa
4130熱空氣l麵Pa4. 2GPa
實施例13
聚乳酸合成工藝配方同實施例1，通過在單螺桿造粒過程中添加自由基捕捉劑2, 6-二氨基蒽醌，添 加量為500wtppm。得到的聚乳酸經(jīng)過單螺桿擠成圓柱形棒材，直徑20毫米，圓柱形聚乳酸棒在13(TC的 熱氮?dú)猸h(huán)境中以4. 0的拉伸倍數(shù)進(jìn)行拉伸增強(qiáng)，得到直徑10毫米的聚乳酸棒材通過切削加工制成骨折內(nèi) 固定用聚乳酸螺釘。增強(qiáng)后的聚乳酸性能指標(biāo)為彎曲強(qiáng)度206MPa,彎曲模量5.5GPa。
實施例14:體外降解試驗測定
把多批不同配方的增強(qiáng)聚乳酸樣條放入37'C的磷酸緩沖溶液(PBS)，定期取出樣品進(jìn)行質(zhì)量、分子量、 強(qiáng)度保留等指標(biāo)的測定，比較了殘留催化劑對各指標(biāo)的影響程度，詳見圖l、圖2和圖3。
權(quán)利要求
1、骨折內(nèi)固定材料，該骨固定材料來源于一種取向結(jié)晶性的人體可吸收高分子聚合物，其是由聚合物通過增強(qiáng)處理，并經(jīng)過機(jī)械加工制備得到。
2、 權(quán)利要求1的骨折內(nèi)固定材料，其特征在于所述聚合物中有效催化劑的含量小于lO(kt卯ra,單體的含量 小于2000wt卯m;"有效催化劑"特指在聚合物中能起到催化作用的催化劑部分，有效催化劑的含量優(yōu)選小 于50wtppm,更優(yōu)選小于10vrtppm。
3、 權(quán)利要求1的骨折內(nèi)固定材料，其特征在于所述的聚合物重均分子量小于200,000，分子量分布小于 2.0;結(jié)晶度大于40%;熔點(diǎn)高于165'C,玻璃化溫度高于55。C。
4、 權(quán)利要求1的骨折內(nèi)固定材料，其特征在于所述的骨折內(nèi)固定材料主要包括釘、板、銷、螺絲、墊圈 等。
5、 權(quán)利要求1的骨折內(nèi)固定材料，其特征在于所述的聚合物主要為聚L-丙交酯(PLLA)、聚D-丙交酯(PDLA)、 和L-丙交酯與D-丙交酯的共聚物(PDLLA); PDLLA中L-丙交酯的含量大于70wt%,優(yōu)選不小于90wt%,更 優(yōu)選大于95wt9L
6、 一種調(diào)控骨折內(nèi)固定材料初始強(qiáng)度和模量的方法，其特征在于通過調(diào)節(jié)聚合物中大分子鏈斷的取向程 度來調(diào)控強(qiáng)度和模量。
7、 一種調(diào)控骨折內(nèi)固定材料在使用過程中強(qiáng)度和模量保留程度的方法，其特征在于調(diào)節(jié)聚合物中有效催 化劑的含量。
8、 權(quán)利要求7中調(diào)節(jié)聚合物中有效催化劑含量的方法，其特征在于通過選自下述方法中的一種或兩種來 調(diào)節(jié)聚合物中有效催化劑含量(1)溶劑溶解聚合物，然后再通過特定溶劑析出聚合物，達(dá)到減少催化劑 含量的目的；(2)添加自由基捕捉助劑減弱催化劑的催化活性，從而減少"有效催化劑"的含量。
9、 權(quán)利要求8中提及的溶劑，其特征在于溶解聚乳酸的溶劑主要為三氯甲垸、二氯甲烷、乙酸乙酯等， 析出聚乳酸的溶劑主要為甲醇。
10、 權(quán)利要求8中提及的自由基捕捉助劑，其特征在于高效的自由基捕捉劑為l-氨基蒽醌、1， 8-二羥基 蒽醌、l-氯蒽醌、2, 6-二氨基蒽醌等蒽醌類物質(zhì)，其中優(yōu)選2, 6-二氨基蒽醌，添加量小于100wtppm。
全文摘要
本發(fā)明屬于高分子材料技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種人體可吸收的骨折內(nèi)固定材料和生產(chǎn)該材料的方法。高強(qiáng)度、高模量的骨折內(nèi)固定材料來源于生物可降解的合成高分子聚合物，骨折內(nèi)固定材料具有良好的穩(wěn)定性，植入體內(nèi)后強(qiáng)度和模量可保持較長時間并可調(diào)控；聚合物的初始分子量要求低，重均分子量小于200,000，分子量分布小于2.0，有效催化劑含量不高于100wtppm。
文檔編號A61L31/06GK101637625SQ20091005529
公開日2010年2月3日 申請日期2009年7月24日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月24日
發(fā)明者王成燦, 王景梅, 王竹梅 申請人:上海綠色盛世生態(tài)材料有限公司