專利名稱：：利用白蛋白-葡聚糖制備的阿霉素納米制劑及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體為一種阿霉素納米制劑，以及該制劑在治療惡性腫瘤方面的應(yīng)用。技術(shù)背景腫瘤是直接威脅人類健康的重大疾病。許多有效的化療藥物因?yàn)閷?duì)癌細(xì)胞、癌組織缺乏選擇性或靶向性，容易損害正常的組織和細(xì)胞，因而嚴(yán)重限制了這些藥物在腫瘤治療中的應(yīng)用。阿霉素是一個(gè)廣譜抗腫瘤藥物，但是在有效劑量下顯示了嚴(yán)重的不良反應(yīng)[J.M.Llovet,JournalofGastroenterology40(2005)225—235]，其毒害效應(yīng)主要產(chǎn)生在心臟、骨髓和腸道[G.Mazueetal.,InternationalJournalofOncology7(1995)713—726]。研究表明腫瘤組織有直徑在100nm到lOOOnm的微孔，而在絕大多數(shù)正常的健康組織中，細(xì)胞間的連接縫隙小于10nm。因此，通過(guò)制備介于這兩種尺寸之間的載藥納米粒子，就可能把治療藥物選擇性地輸送到腫瘤組織中，納米藥物在腫瘤組織中的這種增強(qiáng)的滲透和滯留效應(yīng)被稱為EPR效應(yīng)[H.Maedaetal.,JournalofControlledRelease65(2000)271—284]。通常，利用大分子制備的納米粒子具有體內(nèi)穩(wěn)定，藥物不容易滲漏，易于修飾，化學(xué)組成易于調(diào)控等優(yōu)點(diǎn)。而在納米粒子的表面修飾多糖，如茁霉多糖(pullulan)、殼聚糖、葡聚糖等可以增加納米粒子在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間，使納米藥物避免被巨噬細(xì)胞吞噬而成功地輸送到耙向病灶[Z.Liuetal.,JournalofBiomedicalMaterialsResearchPartA,2007,83,806—812;C.Lemarchandetal.,EuropeanJournalofPharmaceuticsandBiopharmaceutics58(2004)327—341;C.Passiranietal.,PharmaceuticalResearch1998,15,1046—1050]。利用白蛋白制備的納米粒子除了利用EPR效應(yīng)以外，還利用細(xì)胞膜上的白蛋白受體Gp60及細(xì)胞膜穴樣內(nèi)凹(caveolae)，以及腫瘤組織中富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白(SPARC)的作用，促進(jìn)藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，增加化療療效[M.J.Hawkinsetal.,AdvancedDrugDeliveryReviews60(2008)876—885]。目前已經(jīng)有一些關(guān)于白蛋白和阿霉素納米粒子的專利申請(qǐng)。在這些有關(guān)的專利中，有的是通過(guò)水包油或者油包水的方法制備白蛋白-阿霉素納米粒子[中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?2114356.0];有的是通過(guò)共價(jià)鍵連接阿霉素到白蛋白上[中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?00680034375.3];也有的是通過(guò)超聲波、微流化以及高壓均質(zhì)技術(shù)將白蛋白結(jié)合到阿霉素脂質(zhì)囊泡上[中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?00810147342.0]，或者將白蛋白水溶液和阿霉素有機(jī)溶液3進(jìn)行乳化制備的[200810147344，X]。另外，還有利用白蛋白和小分子糖一半乳糖復(fù)合物制備阿霉素納米粒子的專利[中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?00410046650.6，200410046676.0，200680034375.3]。這種納米粒子具有較好的腫瘤耙向作用，但是不具有在體內(nèi)長(zhǎng)循環(huán)的性質(zhì)。到目前為止，我們還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)關(guān)于利用白蛋白-多糖復(fù)合物制備以多糖為殼，白蛋白和阿霉素為核的納米粒子的報(bào)道。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種毒副作用小，腫瘤靶向作用優(yōu)良的阿霉素納米制劑及其制備方法和在抗腫瘤方面的應(yīng)用。本發(fā)明提供的阿霉素納米制劑是一種以葡聚糖為殼，白蛋白和阿霉素為核的納米粒子溶液。其制備方法如下:在酸性條件下，將白蛋白-葡聚糖共價(jià)復(fù)合物和阿霉素水溶液混合，混合溶液中的白蛋白濃度為0.5~50mg/mL，阿霉素與白蛋白的質(zhì)量比在10:11:10之間，調(diào)節(jié)混合溶液的pH到6.88.8范圍內(nèi)，利用阿霉素自身的疏水性變化以及阿霉素與白蛋白之間的靜電和疏水作用形成以白蛋白和阿霉素為核的納米復(fù)合物。然后將溶液加熱至60~100°C，維持1-1000分鐘，優(yōu)選10100分鐘，使白蛋白變性并發(fā)生分子間交聯(lián)而將阿霉素固定在納米粒子的內(nèi)部。加熱溫度和加熱時(shí)間的增加將使白蛋白的交聯(lián)程度增加因而導(dǎo)致阿霉素的釋放速率降低。最后，將溶液冷卻，即可得到阿霉素納米粒子。共價(jià)連接到白蛋白上的葡聚糖組成了納米粒子的外殼，使得納米粒子在水溶液中保持穩(wěn)定。本發(fā)明中，白蛋白-葡聚糖共價(jià)復(fù)合物可通過(guò)Maillard反應(yīng)制備(中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?007100400288)獲得。白蛋白可以是人血清白蛋白，也可以是動(dòng)物白蛋白，如牛血清白蛋白。本發(fā)明可以高效地將阿霉素負(fù)載在白蛋白納米粒子中，包埋量和包埋效率分別可以達(dá)到30%和90%以上。動(dòng)態(tài)光散射結(jié)果表明納米粒子的水合半徑在40250nm之間并保持長(zhǎng)期穩(wěn)定(附圖l)。透射電鏡結(jié)果表明納米粒子具有球形外貌(附圖2)。；-電位的結(jié)果表明阿霉素與白蛋白之間有相互作用，葡聚糖組成納米粒子的外殼(附圖3)。與自由阿霉素相比，包埋在納米粒子內(nèi)部的阿霉素具有明顯的緩釋性質(zhì)。納米粒子在pH7.4條件下釋放阿霉素的速率很小，而降低pH值可以顯著增加阿霉素的釋放速率。由于腫瘤細(xì)胞的pH值低于正常細(xì)胞，納米粒子的這個(gè)性質(zhì)有利于其進(jìn)入腫瘤細(xì)胞以后釋放阿霉素。此外，白蛋白的腫瘤靶向性質(zhì)可以提高阿霉素的療效并降低阿霉素的毒副作用，納米粒子表面的葡聚糖可以使納米粒子避免被巨噬細(xì)胞快速清除而增加其到達(dá)腫瘤的機(jī)會(huì)。本發(fā)明制備的納米制劑可以顯著地降低阿霉素的毒副作用，延長(zhǎng)荷瘤小鼠的生命達(dá)55.7o/o。在本發(fā)明中，除了pH調(diào)節(jié)所使用的酸和堿以外，不使用其他的化學(xué)試劑，因而是一種綠色的阿霉素納米制劑的制備方法。圖1.新鮮制備和存放35天以后的阿霉素-白蛋白-葡聚糖納米粒子溶液的水合半徑分布。圖2.阿霉素-白蛋白-葡聚糖納米粒子電子顯微鏡照片。圖3.白蛋白(BSA)、白蛋白和阿霉素(DOX)混合物、阿霉素-白蛋白-葡聚糖(DOX-BSA-Dex)納米粒子在不同pH條件下的；-電位。圖4.在體外釋放阿霉素的累計(jì)釋放曲線。(a)自由阿霉素在0.1mol/LpH5.0醋酸緩沖液中，(b)阿霉素-白蛋白-葡聚糖納米粒子在0.1mol/LpH5.0醋酸緩沖液中，(c)阿霉素-白蛋白-葡聚糖納米粒子在水中，(d)阿霉素-白蛋白-葡聚糖納米粒子在0.01mol/LpH7.4磷酸緩沖液中的釋放。圖5.通過(guò)不同加熱時(shí)間得到的阿霉素-白蛋白-葡聚糖納米粒子在體外釋放阿霉素的累計(jì)釋放曲線，釋放介質(zhì)是O.lmol/LpH5.0醋酸緩沖液。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1.將牛血清白蛋白(BSA)用去離子水溶解，配制成10mg/mL的白蛋白溶液。然后將分子量為62kDa的葡聚糖加入到白蛋白溶液中，葡聚糖與白蛋白的摩爾投料比為1:2。溶液混合均勻以后調(diào)節(jié)其pH值到8.0，然后將溶液冷凍干燥。將凍干后的固體粉末稱重，然后放入燒杯中置于裝有KBr飽和溶液的密閉容器中(容器內(nèi)相對(duì)濕度為79%)，在60。C下進(jìn)行Maillard反應(yīng)不同時(shí)間后得到白蛋白-葡聚糖共價(jià)復(fù)合物。將白蛋白-葡聚糖共價(jià)復(fù)合物用去離子水溶解，然后加入鹽酸阿霉素水溶液，阿霉素與白蛋白的質(zhì)量比為1:4，白蛋白的最終濃度是5mg/mL，溶液的pH值約為56之間。待溶液混合均勻后，用NaOH調(diào)節(jié)混合溶液的pH到7.4形成阿霉素-白蛋白-葡聚糖納米復(fù)合物，然后將此納米復(fù)合物溶液置于80。C水浴中加熱60分鐘，就可以得到阿霉素-白蛋白-葡聚糖納米粒子水溶液。納米粒子的水合半徑(Rh)和多分散系數(shù)(PDI)通過(guò)動(dòng)態(tài)光散射分析得到，測(cè)量時(shí)溶液被稀釋到白蛋白濃度為O.lmg/mL。在納米粒子溶液中的自由阿霉素通過(guò)超濾與納米粒子分離(超濾截留分子量50kDa)，超濾液中的阿霉素濃度利用紫外-可見(jiàn)光譜在480nm的吸收測(cè)定。阿霉素在納米粒子中的包埋效率(LE)和包埋量(LA)通過(guò)以下公式計(jì)算5Tc,0/,、初始阿霉素量-自由阿霉素量謹(jǐn)0/LE(%,w/w)=-,-x100%初始阿霉素量TAW,、初始阿霉素量-自由阿霉素量碰0/LA(%,w/w)=-i,八ta-x100%共價(jià)復(fù)合物量表l.經(jīng)過(guò)不同Maillard反應(yīng)時(shí)間得到的共價(jià)復(fù)合物對(duì)阿霉素-白蛋白-葡聚糖納米粒子的半徑及包埋量和包埋效率的影響。Maillard反應(yīng)時(shí)間(h)Rh(nm)PDILE(%)LA(%)0沉淀——1879±10.12±0.0396.8±0.416.4±0.12483±10.16±0.0193.4±0.515.9±0.13689±10.15±0.0194.4±1.916.0±0.44891±40.15±0.0290.6±2.515.4±0.4表l的結(jié)果表明白蛋白/葡聚糖混合物和阿霉素作用形成了沉淀，而通過(guò)Maillard反應(yīng)得到的白蛋白-葡聚糖共價(jià)復(fù)合物可以與阿霉素形成穩(wěn)定的納米粒子。納米粒子的水合半徑約為100納米(水合直徑約為200納米)，阿霉素的包埋效率達(dá)到90%以上。納米粒子在體外釋放阿霉素按照以下方法測(cè)定取一定量的阿霉素-白蛋白-葡聚糖納米粒子溶液置于透析袋中(截留分子量為14kDa)，然后將透析袋浸入不同釋放介質(zhì)溶液中，在37。C下以100rpm的速度磁力攪拌，每隔一定時(shí)間從介質(zhì)溶液中取出5mL樣品，同時(shí)加入相同體積的新鮮釋放介質(zhì)。樣品中阿霉素的含量通過(guò)紫外-可見(jiàn)光譜在480nm的吸收測(cè)定。體外釋放的結(jié)果見(jiàn)附圖4。附圖4的結(jié)果表明，阿霉素-白蛋白-葡聚糖納米粒子與自由阿霉素相比表現(xiàn)出明顯的緩釋性質(zhì)，并且其在pH5.0條件下的釋放速率明顯大于在pH7.4條件下的釋放速率，這個(gè)性質(zhì)將有利于納米粒子進(jìn)入腫瘤細(xì)胞以后釋放阿霉素而達(dá)到有效降低阿霉素毒副作用的目的。實(shí)施例2.將進(jìn)行了48小時(shí)Maillard反應(yīng)后得到的牛血清白蛋白-葡聚糖共價(jià)復(fù)合物用去離子水溶解，然后加入鹽酸阿霉素水溶液，阿霉素與白蛋白的質(zhì)量比為1:2，白蛋白的最終濃度是5mg/mL，溶液的pH值約為56之間。待溶液混合均勻后，用NaOH調(diào)節(jié)混合溶液的pH到7.4形成阿霉素-白蛋白-葡聚糖納米復(fù)合物，然后將此納米復(fù)合物溶液置于80。C水浴中加熱不同時(shí)間得到阿霉素-白蛋白-葡聚糖納米粒子水溶液。表2的結(jié)果表明加熱不同的時(shí)間對(duì)水合半徑?jīng)]有明顯的影響，包埋效率和包埋量隨著加熱時(shí)間的增加而有所增加。6附圖5的結(jié)果表明增加加熱時(shí)間導(dǎo)致白蛋白的交聯(lián)程度增加，因而導(dǎo)致納米粒子在體外釋放阿霉素的速率降低。表2.通過(guò)不同加熱時(shí)間得到的阿霉素-白蛋白-葡聚糖納米粒子的半徑以及對(duì)阿霉素的包埋量和包埋效率的影響。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>實(shí)施例3.將進(jìn)行了48小時(shí)Maillard反應(yīng)后得到的牛血清白蛋白-葡聚糖共價(jià)復(fù)合物用去離子水溶解，然后加入鹽酸阿霉素水溶液，阿霉素與白蛋白的質(zhì)量比為1:4，白蛋白的最終濃度是5mg/mL，溶液的pH值約為56之間。待溶液混合均勻后，用NaOH調(diào)節(jié)溶液到不同pH值形成阿霉素-白蛋白-葡聚糖納米復(fù)合物，然后將此納米復(fù)合物溶液置于80°C水浴中加熱60分鐘得到阿霉素-白蛋白-葡聚糖納米粒子水溶液。表3的結(jié)果表明，在接近中性的pH范圍內(nèi)加熱復(fù)合物溶液都可以得到穩(wěn)定的納米粒子。表3.在不同pH條件下加熱得到的阿霉素-白蛋白-葡聚糖納米粒子的半徑以及對(duì)阿霉素的包埋量和包埋效率的影響。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>實(shí)施例4.將進(jìn)行了48小時(shí)Maillard反應(yīng)后得到的牛血清白蛋白-葡聚糖共價(jià)復(fù)合物用去離子水溶解，然后加入鹽酸阿霉素水溶液，阿霉素與白蛋白的質(zhì)量比為1:42:1，白蛋白的最終濃度是520mg/mL，溶液的pH值約為56之間。待溶液混合均勻后，用NaOH調(diào)節(jié)溶液到pH7.4形成阿霉素-白蛋白-葡聚糖納米復(fù)合物，然后將此納米復(fù)合物溶液置于80。C水浴中加熱60分鐘得到阿霉素-白蛋白-葡聚糖納米粒子水溶液。表4的結(jié)果表明在很寬的質(zhì)量比和濃度范圍內(nèi)都可以得到穩(wěn)定的納米粒子，阿霉素的最高包埋量和包埋效率分別可以達(dá)到30%和90%以上。所制備的阿霉素-白蛋白-葡聚糖納米粒子溶液可以通過(guò)0.2pm的濾膜而達(dá)到除菌的目的。表4.在不同牛血清白蛋白最終濃度和不同阿霉素與白蛋白質(zhì)量比條件下制備的阿霉素-白蛋白-葡聚糖納米粒子的半徑以及對(duì)阿霉素的包埋量和包埋效率的影響。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>實(shí)施例5.將人血清白蛋白(HSA)用去離子水溶解，配制成10mg/mL的白蛋白溶液。然后將分子量為62kDa的葡聚糖加入到白蛋白溶液中，葡聚糖與白蛋白的摩爾投料比為1:2。溶液混合均勻以后調(diào)節(jié)其pH值到8.0，然后將溶液冷凍干燥。將凍干后的固體粉末稱重，然后放入燒杯中置于裝有KBr飽和溶液的密閉容器中(容器內(nèi)相對(duì)濕度為79%)，在60。C下進(jìn)行Maillard反應(yīng)48小時(shí)以后得到白蛋白-葡聚糖共價(jià)復(fù)合物。將得到的人血清白蛋白-葡聚糖共價(jià)復(fù)合物用去離子水溶解，然后加入鹽酸阿霉素水溶液，阿霉素與白蛋白的質(zhì)量比為1:21:4，人血清白蛋白的最終濃度是520mg/mL，溶液的pH值約為56之間。待溶液混合均勻后，用NaOH調(diào)節(jié)溶液到pH7.4形成阿霉素-白蛋白-葡聚糖納米復(fù)合物，然后將此納米復(fù)合物溶液置于80。C水浴中加熱60分鐘得到阿霉素-白蛋白-葡聚糖納米粒子水溶液。表5的結(jié)果表明在很寬的質(zhì)量比和濃度范圍內(nèi)都可以得到穩(wěn)定的納米粒子，阿霉素的最高包埋量和包埋效率分別可以達(dá)到30%和90%以上。所制備的阿霉素-白蛋白-葡聚糖納米粒子溶液可以通過(guò)0.2pm的濾膜而達(dá)到除菌的目的。表5.在不同人血清白蛋白最終濃度和不同阿霉素與白蛋白質(zhì)量比條件下制備的阿霉素-白蛋白-葡聚糖納米粒子的半徑以及對(duì)阿霉素的包埋量和包埋效率的影響。阿霉素與白蛋白質(zhì)量比白蛋白濃度(mg/mL)R"nm)PDILE(%)LA(%)1:21069±10.12±0.0287.0±0.329.6±0.11:22069±70.24±0.0594.2±6.232.0±2.11:4592±10.11±0.0196.2±1.516.4±0.21:41094±10.14±0.0597.0±0316.5±0.11:42091±30.17±0.0193.6±0.015.9±0.1實(shí)施例6.取生長(zhǎng)良好的小鼠肝癌H22腹水，用生理鹽水以1:4稀釋(細(xì)胞濃度約為12x107個(gè)/mL),每只小鼠右腋皮下接種0.2mL，隨機(jī)分組，每組10只，設(shè)計(jì)空白對(duì)照組，阿霉素原料(5mg/kg)組，阿霉素-白蛋白-葡聚糖納米粒子(阿霉素8mg/kg)組，阿霉素-白蛋白-葡聚糖納米粒子(阿霉素12mg/kg)組。接種后第3日開(kāi)始尾靜脈注射給藥，每次給藥前稱量體重，按實(shí)際體重給藥，共給藥5次。接種后第IO日稱體重后脫臼處死小鼠，解剖取瘤塊，稱瘤重，計(jì)算各組平均瘤重。對(duì)照組的平均瘤重應(yīng)在lg以上。實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)以瘤重抑制百分率(inhibitionrate,IR)表示，將給藥組的平均瘤重與對(duì)照組的平均瘤重按下列公式計(jì)算抑瘤率-抑瘤率IR(。/。)=(1—WT/WC)x100%其中WT為給藥組的平均瘤重，WC為生理鹽水對(duì)照組的平均瘤重。按公式計(jì)算求出腫瘤抑制率并進(jìn)行t檢驗(yàn)。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)P<0.05為有效。表6.阿霉素-白蛋白-葡聚糖納米粒子對(duì)荷H22瘤小鼠瘤重抑制結(jié)果。組別動(dòng)物數(shù)(始/終)平均體重(始/終)瘤重(g)抑瘤率(％)空白對(duì)照組10/1021.2g/23.0g2.77±0.61阿霉素原料組10/1021.7g/16.2g1.01±0.34a63.54%(5mg/kg)納米粒子樣品組簡(jiǎn)20.8g/20.0g1.79±0.41b35.38%(阿霉素8mg/kg)納米粒子樣品組10/920.7g/15.8g1.13±0.34e59.20%(阿霉素12mg/kg)與對(duì)照組比較aP<0.001，bP<0.01,CP<0.001。實(shí)施例7.取生長(zhǎng)良好的小鼠肝癌H22腹水，用生理鹽水以1:3(生理鹽水H22細(xì)胞液)稀釋，每只小鼠腹腔接種0.2mL，隨機(jī)分組，每組10只，設(shè)空白對(duì)照l(shuí)組，空白對(duì)照2組，阿9霉素原料(5mg/kg)組，阿霉素-白蛋白-葡聚糖納米粒子(阿霉素8mg/kg)組。接種后第5日開(kāi)始尾靜脈注射給藥，每次給藥前稱量體重，按實(shí)際體重給藥，共給藥5次。試驗(yàn)期間逐日記錄動(dòng)物死亡的情況。分別記錄對(duì)照組和給藥組的平均生存時(shí)間，按照下列公式計(jì)算生命延長(zhǎng)率生命延長(zhǎng)率(％)=(給藥組平均存活天數(shù)/對(duì)照組平均存活天數(shù)-1)xl00%表7.使用阿霉素-白蛋白-葡聚糖納米粒子治療荷H22瘤小鼠以后的生命延長(zhǎng)效果。組別平均存活天數(shù)生命延長(zhǎng)率(％)空白對(duì)照l(shuí)組14.7±1.6空白對(duì)照2組14.3±0.8阿霉素原料組(5mg/kg)13.7±1.4a納米粒子樣品組(阿霉素8mg/kg)22.6±4.1b55.7與空白2組相比較aP>0.05,bP<0.001。表7的結(jié)果表明，阿霉素原料(5mg/kg)由于毒性太大，其小鼠的存活時(shí)間反而低于空白對(duì)照組，阿霉素-白蛋白-葡聚糖納米粒子(阿霉素8mg/kg)組明顯提高了小鼠的存活時(shí)間，證明了阿霉素-白蛋白-葡聚糖納米粒子能有效地降低阿霉素的毒副作用和提高阿霉素的療效。10權(quán)利要求1.一種利用白蛋白-葡聚糖復(fù)合物制備阿霉素納米制劑的方法，其特征在于具體步驟如下利用Maillard反應(yīng)制備白蛋白-葡聚糖共價(jià)復(fù)合物，白蛋白是人白蛋白或者動(dòng)物白蛋白；白蛋白-葡聚糖共價(jià)復(fù)合物水溶液中白蛋白的最終濃度在0.5～50mg/mL之間；在酸性條件下將白蛋白-葡聚糖共價(jià)復(fù)合物和鹽酸阿霉素水溶液混合，阿霉素與白蛋白的質(zhì)量比在10∶1～1∶10之間；調(diào)節(jié)混合溶液的pH值在6.8～8.8之間；混合溶液在60℃～100℃之間保持1～1000分鐘；最后將溶液冷卻，即得到以白蛋白和阿霉素為核、葡聚糖為殼的納米粒子溶液。2.—種由權(quán)利要求1所述的方法制備獲得的阿霉素納米粒子制劑。3.如權(quán)利要求2所述的阿霉素制劑作為惡性腫瘤治療藥物的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明屬于醫(yī)藥
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，具體為一種利用白蛋白-葡聚糖共價(jià)復(fù)合物制備的阿霉素納米制劑及其制備方法和應(yīng)用。該阿霉素納米制劑利用白蛋白-葡聚糖共價(jià)復(fù)合物制備獲得，具體由Maillard反應(yīng)制得上述復(fù)合物，再將復(fù)合物與阿霉素水溶液混合，在一定的pH值條件下，加熱制備得到以白蛋白和阿霉素為核、以葡聚糖為殼的納米粒子溶液。該納米粒子溶液作為藥物制劑可用于惡性腫瘤的治療。本發(fā)明中，白蛋白的腫瘤靶向性質(zhì)可以提高阿霉素的療效并降低阿霉素的毒副作用，納米粒子表面的葡聚糖可以使納米粒子避免被巨噬細(xì)胞快速清除而增加其到達(dá)腫瘤的機(jī)會(huì)。文檔編號(hào)A61K47/48GK101653612SQ20091005523公開(kāi)日2010年2月24日申請(qǐng)日期2009年7月23日優(yōu)先權(quán)日2009年7月23日發(fā)明者萍姚,娟李,偉鄧申請(qǐng)人:復(fù)旦大學(xué)