專利名稱：：治療雄激素源性脫發(fā)的生發(fā)制劑及其制備方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種治療脫發(fā)的制劑，尤其涉及一種具有治療雄激素源性脫發(fā)作用的外用制劑。技術背景雄激素源性脫發(fā)是由于頭皮局部雄激素過多引起的，5a—還原酶異常與該病發(fā)生有著重要關聯。頭皮毛囊內睪酮在5a還原酶作用下轉化成二氫睪酮，二氫睪酮使毛囊逐漸變小，色素生成減少，毛發(fā)生長期縮短，休止期延長，引起脫發(fā)。因此，抑制5a還原酶的活性可以阻斷睪酮的二氫化，從而改善男性型的脫發(fā)癥狀?；颊呙摪l(fā)區(qū)5a還原酶分布多，活性高，局部雄激素受體敏感性高。n型5a-還原酶分布在外根鞘內層、毛囊近端區(qū)域、內根鞘及毛囊漏斗部。非那雄胺是FDA首個批準的用于脫發(fā)治療的口服藥物，為選擇性II型5a-還原酶抑制劑，1998年在美國首次上市，國外已有大量臨床數據證實其療效，國內由北京大學第一醫(yī)院皮膚性病科對228位男性患者進行的隨機雙盲實驗6個月，顯示lmg非那雄胺片-保法止k能有效控制頭發(fā)的繼續(xù)脫落，促進頭發(fā)的生長。但是口服非那雄胺存在諸如性功能減退等副作用。因此，從天然植物中尋找天然5a-還原酶抑制劑，通過局部外用的方式，直達病區(qū)發(fā)根，以避免口服給藥帶來的毒副作用，是本領域的一個重要課題。
發(fā)明內容'本發(fā)明的目的之一是公開綠原酸或其異構體在制備治療雄激素源性脫發(fā)疾病藥物中的應用，以克服現有技術存在的上述缺陷。,本發(fā)明的目的之二是提供一種具有治療雄激素源性脫發(fā)作用的生發(fā)制劑。本發(fā)明人發(fā)現，綠原酸或綠原酸異構體，具有與濃度相關的5a還原酶抑制作用，將其制成外用生發(fā)制劑，可抑制脫發(fā)區(qū)5a還原酶活性，阻止頭皮毛囊內睪酮在5a還原酶作用下轉化成DHT，從而延長毛發(fā)生長期，減少脫發(fā)；因此，所述的綠原酸或綠原酸異構體，可以用于制備治療雄激素源性脫發(fā)疾病的藥物；'優(yōu)選的，所述綠原酸或綠原酸異構體來源于天然植物，如杜仲、金銀花、向日葵、繼花、咖啡或可可樹等，可以采用文獻杜仲葉中綠原酸的提取純化研究[J]時珍國醫(yī)國藥2007，18(2):446—448;金銀花中綠原酸提取工藝比較與優(yōu)化探討[J]遼寧中醫(yī)雜志2008，35(2):262—264;綠原酸及其提取分離方法評述[J]中成藥，2001，23(2):135—138等報道的方法進行制備和提取；所述的綠原酸異構體由單咖啡酰奎尼酸和二咖啡?？崴崴M成，包括新綠原酸、隱綠原酸、異綠原酸A、異綠原酸B、異綠原酸C或萊薊素；所述的綠原酸分子結構如下-英文名為Chlorogenicacid，分子式C16H1809，分子量為354.31，CAS登'錄號327-97-9;所述的異綠原酸A分子結構如下:英文名稱為IsochlorogenicacidA，分子式為C25H24012，分子量為516.45，CAS登錄號:2450-53-5,新綠原酸、隱綠原酸、異綠原酸B、異綠原酸C或萊薊素的化學結構在文獻綠原酸及其提取分離方法評述[J]中成藥，2001，23(2):135—138上，也有明確的報道。本發(fā)明還涉及一種具有治療雄激素源性脫發(fā)作用的生發(fā)制劑，所述生發(fā)制劑包括治療有效量的所述的綠原酸或綠原酸異構體中的一種以上、醫(yī)藥學上可接受的載體和其他活性物質；優(yōu)選的，綠原酸或綠原酸異構體的含量為0.1g10g/1000ml;所述其他活性物質包括茶多酚或咖啡因等，用量為0.110g/1000ml;所述載體包括稀釋劑、透皮促進劑、防腐劑、抗氧劑或乳化劑等中的一種以上，用量為9801000g/1000ml生發(fā)劑；所述稀釋劑如水、乙醇、聚乙二醇、甘油、羊毛脂、凡士林、十八醇或卡波普等；所述透皮促進劑如油酸、月桂酸、氮酮、丙二醇或薄荷醇等；所述防腐劑如山梨酸、苯扎氯銨、三氯叔丁醇、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或丙酯等；所述抗氧劑如亞硫酸鈉、半胱氨酸、L一抗壞血酸或乙二胺四乙酸二鈉等；'所述乳化劑如司盤、吐溫、阿拉伯膠或羧甲基纖維素鈉等；發(fā)明人發(fā)現，載體的選擇，也將對治療效果，產生重要影響，優(yōu)選的，各個組分的重量份為綠原酸和/或其異構體其他活性物質透皮促進劑防腐劑稀釋劑抗氧劑乳化劑進一步優(yōu)選的，各個組分的重量份為:綠原酸和/或其異構體其他活性物質透皮促進劑防腐劑稀釋劑抗氧劑乳化劑O.卜IO份010份050份0.250.5份01000份01份0~50份。0.110份O.卜IO份1050份0.25~0,5份2501000份0.51份10~50份?？梢圆捎帽绢I域公知的方法，將所述生發(fā)制劑制成膏劑、乳劑、噴霧劑、涂膜劑或洗劑等多種外用劑型。人體試驗證明，本發(fā)明的具有治療雄激素源性脫發(fā)作用的生發(fā)制劑，對于治療雄激素源性脫發(fā)具有顯著的作用，且無毒性和其他副作用，可以采用涂抹的方式施加于需要治療的患者，給藥量為一次涂抹0.20.5ml，一天23次。'本發(fā)明的優(yōu)點是十分明顯的，含有綠原酸和/或其異構體的外用生發(fā)制劑制備方便，使用容易，療效好，副作用小。具體實施方式以下實施例中，脫發(fā)程度的評價方法如下一般地說，雄激素源性脫發(fā)可分為七級,起初頭發(fā)脫落,很多人可能未介意;但在接著的第二五級,前額的發(fā)線會呈M字形不斷向后移,而頭頂的脫發(fā)范圍亦會逐漸擴大;到第六七級即稱"地中海"。第一、二級為輕度脫發(fā)，第三五級為中度脫發(fā),第六、七級為重度脫發(fā)。文獻Malepatternbaldness:classificationandincidence[J]SouthMedJ,1975，68:1359—1365報道了一種(Norwood-Hamilton漢密爾頓分級)圖表，是專業(yè)醫(yī)師在無儀器幫助下用來評估男性型脫發(fā)不同階段的標準分級。以下實施例中，療效的評價方法如下脫發(fā)處毛發(fā)完全長出，其粗細和色澤與脫發(fā)前基本相同為痊愈，脫發(fā)區(qū)或脫發(fā)片生長毛發(fā)70%以上為顯效，有毫毛或頭發(fā)長出30—70%但密度小、色澤淺為好轉；脫發(fā)處無任何變化者為無效。實施例1綠原酸0.6g、咖啡因lg溶于1000ml70。％乙醇，加入3g透皮促進劑氮酮和0.25g防腐劑苯扎氯銨，攪拌混合，即獲得生發(fā)制劑1000ml;15名男性輕、中度脫發(fā)患者每天脫發(fā)區(qū)涂抹生發(fā)劑兩次，給藥量為一次涂抹0.5ml，使用3月后7人好轉，5人顯效，3人無效，有效率80%。未見任何副作用。新綠原酸3g、茶多酚0.5g溶于300ml水，加入50g透皮促進劑丙二醇，20mg半胱氨酸，200g羊毛脂、550g凡士林，制成膏劑lOOOml。12名3050歲男性脫發(fā)患者每天脫發(fā)區(qū)涂抹生發(fā)劑兩次，給藥量為一次涂抹0.2ml，治療3月后5人好轉，4人顯效，3人無效，有效率75%，未見任何副作用。實施例3異綠原酸A、B、C混合物6g，溶于500ml30X乙醇中，加入20g透皮促進劑薄荷醇、250g十八醇、50g聚氧乙烯(40)單硬脂酸酯、250g凡士林和0.3g尼泊金甲酯，制成乳劑1000ml。'21名3050歲男性輕、中度脫發(fā)患者每天脫發(fā)區(qū)涂抹生發(fā)劑兩次，給藥量為一次涂抹0.3ml，治療3月后3人痊愈，6人好轉，10人顯效，3人無效，有效率76%，未見任何副作用。實施例4，5a還原酶抑制試驗試驗方法采用文獻甾體5a—還原酶抑制劑的高效液相色譜法體外篩選模型[J]福州大學學報，2005，33(5):661-664.報道的方法。將綠原酸/生發(fā)劑或非那雄胺、底物睪酮、tris緩沖液、酶提取液(大鼠肝臟提取)、輔酶NADPH按順序加入離心管，混合均勻，37。C水浴反應30miri，0、30min取樣，加乙酸乙酯中止反應，測定底物睪酮濃度。色譜條件DiamonsilC18色譜柱(250X4.6mm，5um);柱溫室溫；流動相70%甲醇;流速1ml/min;檢測波長242nm。結果如表l:表l.綠原酸和/或其異構體的酶抑制作用<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>以上實驗結果說明綠原酸和/或其異構體具有5a還原酶抑制作用，可抑制脫發(fā)區(qū)5a還原酶活性，具有生發(fā)作用。權利要求1.綠原酸或綠原酸異構體在制備治療雄激素源性脫發(fā)疾病藥物中的應用。2.根據權利要求l所述的應用，其特征在于，所述的綠原酸異構體包括新綠原酸、隱綠原酸、異綠原酸A、異綠原酸B、異綠原酸C或萊薊素。3.根據權利要求l所述的應用，其特征在于，所述綠原酸或綠原酸異構,體來源于天然植物或人工合成。4.一種具有治療雄激素源性脫發(fā)作用的生發(fā)制劑，其特征在于，所述生發(fā)制劑包括治療有效量的權利要求13任一項綠原酸或綠原酸異構體中的一種以上、醫(yī)藥學上可接受的載體和其他活性物質。5.根據權利要求4所述的生發(fā)制劑，其特征在于，綠原酸或綠原酸異構體的含量為0.1g10g/1000ml。6.根據權利要求4所述的生發(fā)制劑，其特征在于，所述其他活性物質為茶多酚或咖啡因中的一種以上，用量為0.110g/1000mL。7.根據權利要求4所述的生發(fā)制劑，其特征在于，所述載體包括稀釋劑、透皮促進劑、防腐劑、抗氧劑或乳化劑中的一種以上，用量為9801000g/1000mL生發(fā)劑；所述稀釋劑選自水、乙醇、聚乙二醇、甘油、羊毛脂、凡士林、十八醇或卡波普等；所述透皮促進劑選自油酸、月桂酸、氮酮、丙二醇或薄荷醇等；所述防腐劑選自山梨酸、苯扎氯銨、三氯叔丁醇、尼泊金甲酯、尼泊金'乙酯或丙酯等；所述抗氧劑選自亞硫酸鈉、半胱氨酸、L一抗壞血酸或乙二胺四乙酸二鈉等;所述乳化劑選自聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、司盤、吐溫、阿拉伯膠或羧甲基纖維素鈉等。8.根據權利要求4所述的生發(fā)制劑，其特征在于，各個組分的重量份為:<table>tableseeoriginaldocumentpage3</column></row><table>9.根據權利要求4所述的生發(fā)制劑，其特征在于，各個組分的重量份乳化劑1050份。10.根據權利要求49任一項所述的生發(fā)制劑，其特征在于，所述生發(fā)制劑為適用于外用經皮給藥的膏劑、乳劑、噴霧劑、涂膜劑或洗劑。全文摘要本發(fā)明公開另一種治療雄激素源性脫發(fā)的生發(fā)制劑，所述生發(fā)制劑包括治療有效量的所述的綠原酸或綠原酸異構體中的一種以上、醫(yī)藥學上可接受的載體和其他活性物質。人體試驗證明，本發(fā)明的具有治療雄激素源性脫發(fā)作用的生發(fā)制劑，對于治療雄激素源性脫發(fā)具有顯著的作用，且無毒性和其他副作用，可以采用涂抹的方式施加于需要治療的患者，給藥量為一次涂抹0.2～0.5ml，一天2～3次。本發(fā)明的優(yōu)點是十分明顯的，活性成分源自于天然植物成分，制備方便，使用容易，療效好，副作用小。文檔編號A61K31/216GK101530407SQ20091004914公開日2009年9月16日申請日期2009年4月10日優(yōu)先權日2009年4月10日發(fā)明者于垂亮,侯惠民,吳聞哲,程志紅申請人:上海現代藥物制劑工程研究中心有限公司