專利名稱：克林霉素磷酸酯溶劑化物晶體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及克林霉素磷酸酯溶劑化物晶體及其制備方 法。
背景技術(shù)：
克林霉素磷酸酯是克林霉素衍生物，體外無活性，注入體內(nèi)迅速水解成克林霉素 發(fā)揮藥理作用，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成?？肆置顾亓姿狨タ咕V和抗菌活性與克林霉素相 同，對金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌和溶血性鏈球菌等革蘭氏陽性菌及多數(shù)厭氧菌有抗菌 活性?？肆置顾亓姿狨ナ莾?nèi)酯化合物，在水中易降解，其水解產(chǎn)物毒性大，另外，許多降 解產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和藥理性質(zhì)尚不清楚，影響臨床用藥安全性。制成粉針劑可減少克林霉素磷 酸酯的降解，然而長期放置，有效成分含量明顯降低，有關(guān)物質(zhì)含量明顯升高，穩(wěn)定性和安 全性不夠理想，影響臨床用藥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于解決現(xiàn)有技術(shù)中克林霉素磷酸酯穩(wěn)定差的缺陷，提供了穩(wěn)定性 好的克林霉素磷酸酯溶劑化物晶體及其制備方法。本發(fā)明提供了穩(wěn)定性好的克林霉素磷酸酯溶劑化物晶體，包括克林霉素磷酸酯正 丁醇_水溶劑化物晶體和克林霉素磷酸酯二甲基亞砜_水溶劑化物晶體。其中，克林霉素磷酸酯正丁醇-水溶劑化物晶體，1分子克林霉素磷酸酯正丁 醇-水溶劑化物中含1分子克林霉素磷酸酯、1分子正丁醇和1. 5分子水。分子式為[C18H34ClN2O8PS](C4H10O) 1. 5H20對克林霉素磷酸酯正丁醇-水溶劑化物晶體采用了單晶表征，結(jié)果如下晶系單斜晶系，空間群Ρ21;單晶單胞參數(shù)a=9.35lA，b=36.284A,c=9.449 A,α = 90. 00°，β = 92. 14°，γ = 90. 00°，單胞體積V=3203.70A3。本發(fā)明克林霉素磷酸酯正丁醇_水溶劑化物晶體的單晶分子結(jié)構(gòu)圖見圖1。本發(fā)明克林霉素磷酸酯正丁醇_水溶劑化物晶體，使用Cu-Ka輻射，以2 θ角度表 示的X-射線粉末衍射在4. 8 士 0. 2、5. 1 士 0. 2、9. 7 士 0. 2有特征峰。進(jìn)一步限定，本發(fā)明克林霉素磷酸酯正丁醇_水溶劑化物晶體，使用Cu-Ka輻 射，以2Θ角度表示的X-射線粉末衍射在4. 8 士 0.2、5. 1 士 0. 2、9. 7 士 0. 2、13. 1 士 0. 2、 20. 7士0. 2,21. 2士0. 2,21. 8士0. 2,34. 4士0. 2 有特征峰。本發(fā)明克林霉素磷酸酯正丁醇-水溶劑化物晶體的X-射線粉末衍射圖譜見圖3。 本發(fā)明克林霉素磷酸酯正丁醇-水溶劑化物晶體的制備方法，其特征在于，將克林霉素磷酸酯溶于正丁醇與水的混合溶劑中，加熱攪拌溶解，過濾，濾液自然蒸發(fā)至出現(xiàn)白 色結(jié)晶固體，過濾結(jié)晶，得克林霉素磷酸酯正丁醇-水溶劑化物晶體。制備方法中正丁醇與水的比例為2 1 5 1。 本發(fā)明克林霉素磷酸酯二甲基亞砜_水溶劑化物晶體，1分子克林霉素磷酸酯二 甲基亞砜-水混合溶劑化物中含1分子克林霉素磷酸酯、1分子二甲基亞砜和1分子水。
分子式為[C18H34ClN2O8PS] (C2H6SO) H2O對克林霉素磷酸酯二甲基亞砜_水溶劑化物晶體采用了單晶表征，結(jié)果如下晶系單斜晶系，空間群=PZ1，單晶單胞參數(shù)a=13.487A，b=8.062A,c=13.654A,α = 90. 00°，β = 98.94°，γ = 90.00°，單胞體積V=1466.62A3。本發(fā)明克林霉素磷酸酯二甲基亞砜_水溶劑化物晶體的單晶分子結(jié)構(gòu)圖見圖2。本發(fā)明克林霉素磷酸酯二甲基亞砜-水溶劑化物晶體，使用Cu-Ka輻射，以2 θ角 度表示的X-射線粉末衍射在6. 5 士0. 2、19. 0 士0. 2、19. 8 士0. 2有特征峰。進(jìn)一步限定，本發(fā)明克林霉素磷酸酯二甲基亞砜-水溶劑化物晶體，使用Cu-Ka 輻射，以2 θ角度表示的X-射線粉末衍射在6. 5士0. 2,9. 9士0. 2、12. 7士0. 2、19. 0士0. 2、 19. 8士0. 2,21. 9士0. 2,22. 8士0. 2,24. 6士0. 2 有特征峰。本發(fā)明克林霉素磷酸酯二甲基亞砜-水溶劑化物晶體的X-射線粉末衍射圖譜見 圖4。所述的克林霉素磷酸酯二甲基亞砜-水溶劑化物晶體的制備方法，其特征在于， 將克林霉素磷酸酯溶于二甲基亞砜與水的混合溶劑中，加熱攪拌溶解，過濾，濾液自然蒸發(fā) 至出現(xiàn)白色結(jié)晶固體，過濾結(jié)晶，得克林霉素磷酸酯二甲基亞砜-水溶劑化物晶體。制備方法中二甲基亞砜與水的比例為2 1 5 1。本發(fā)明人對克林霉素磷酸酯正丁醇_水溶劑化物晶體和克林霉素磷酸酯二甲基 亞砜_水溶劑化物晶體的穩(wěn)定性進(jìn)行了研究，并與上市克林霉素磷酸酯粉針劑作比較。實(shí)驗(yàn)例穩(wěn)定性研究供試品注射用克林霉素磷酸酯，市購；克林霉素磷酸酯正丁醇_水溶劑化物晶體，自制；克林霉素磷酸酯二甲基亞砜_水溶劑化物晶體，自制?？疾鞐l件高溫條件將供試品置高溫60°C條件下放置10天，于第10天取樣測定。強(qiáng)光照射將供試品置光照度為4500LX的光照箱內(nèi)放置10天，于第10天取樣測定。考察指標(biāo)性狀、有關(guān)物質(zhì)、含量。表160°C高溫穩(wěn)定性
表2光照穩(wěn)定性 表3各指標(biāo)變化率比較 實(shí)驗(yàn)結(jié)果和結(jié)論在高溫、光照條件下放置10天，上市注射用克林霉素磷酸酯有關(guān)物質(zhì)含量顯著升高，有效成分含量顯著下降；
克林霉素磷酸酯正丁醇_水溶劑化物晶體和克林霉素磷酸酯二甲基亞砜_水溶劑 化物晶體的有關(guān)物質(zhì)和有效成分含量均無明顯變化。與注射用克林霉素磷酸酯比較，克林霉素磷酸酯正丁醇_水溶劑化物晶體和克林 霉素磷酸酯二甲基亞砜_水溶劑化物晶體具有更好的穩(wěn)定性。


圖1是克林霉素磷酸酯正丁醇_水溶劑化物晶體單晶分子結(jié)構(gòu)圖。圖2是克林霉素磷酸酯二甲基亞砜_水溶劑化物晶體單晶分子結(jié)構(gòu)圖。圖3是克林霉素磷酸酯正丁醇_水溶劑化物晶體利用單色儀得到的粉末X-射線 衍射圖?？v坐標(biāo)軸表示衍射強(qiáng)度(kcps)，橫坐標(biāo)軸表示衍射角(2Θ)。圖4是克林霉素磷酸酯二甲基亞砜-水溶劑化物晶體利用單色儀得到的粉末 X-射線衍射圖。縱坐標(biāo)軸表示衍射強(qiáng)度(kcps)，橫坐標(biāo)軸表示衍射角(2Θ)。圖5是克林霉素磷酸酯正丁醇_水溶劑化物晶體熱重圖譜。圖6是克林霉素磷酸酯二甲基亞砜_水溶劑化物晶體熱重圖譜。
圖7是克林霉素磷酸酯正丁醇_水溶劑化物晶體差熱圖。圖8是克林霉素磷酸酯二甲基亞砜_水溶劑化物晶體差熱圖。 具體實(shí)施例方式以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式
，對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說 明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實(shí)施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容 所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1克林霉素磷酸酯IH丁醇_水溶劑化物晶體的制備將4. 8g克林霉素磷酸酯溶于40ml正丁醇和IOml水的混合溶劑中，40_50°C加熱 攪拌0. 5-1小時(shí)溶解，過濾，濾液于室溫自然蒸發(fā)，7天后出現(xiàn)白色塊狀晶體，即克林霉素磷 酸酯正丁醇_水溶劑化物晶體。棚列2赫籠賺酉旨二·種-爐搬號側(cè)艦將5. 2g克林霉素磷酸酯溶于20ml 二甲基亞砜和20ml水的混合溶劑中，40_50°C 加熱攪拌0. 5-1小時(shí)溶解，過濾，濾液于室溫自然蒸發(fā)，7天后出現(xiàn)白色針狀晶體，即克林霉 素磷酸酯二甲基亞砜_水溶劑化物晶體。
權(quán)利要求
克林霉素磷酸酯溶劑化物晶體，其特征在于，為克林霉素磷酸酯正丁醇-水溶劑化物晶體和克林霉素磷酸酯二甲基亞砜-水溶劑化物晶體。
2.如權(quán)利要求1所述的克林霉素磷酸酯正丁醇-水溶劑化物晶體，其特征在于，1分子 克林霉素磷酸酯正丁醇-水溶劑化物中含1分子克林霉素磷酸酯、1分子正丁醇和1. 5分子 水。
3.如權(quán)利要求2所述的克林霉素磷酸酯正丁醇_水溶劑化物晶體，其特征在于，晶系單斜晶系，空間群P21;單晶單胞參數(shù)a=9.35lA，b=36.284A，c=9.449 A,α = 90. 00°，β = 92. 14°，γ = 90. 00°，單胞體積V=3203.70A3。
4.如權(quán)利要求1所述的克林霉素磷酸酯二甲基亞砜_水溶劑化物晶體，其特征在于，1 分子克林霉素磷酸酯二甲基亞砜-水溶劑化物中含1分子克林霉素磷酸酯、1分子二甲基亞 砜和1分子水。
5.如權(quán)利要求4所述的克林霉素磷酸酯二甲基亞砜-水溶劑化物晶體，其特征在于，晶系單斜晶系，空間群P21;單晶單胞參數(shù)a=13.487A，b=8.062A，c=13.654A,α = 90. 00°，β = 98. 94° , γ = 90. 00°，單胞體積V=1466.62A3。
6.如權(quán)利要求1所述的克林霉素磷酸酯溶劑化物晶體的制備方法，其特征在于，將克 林霉素磷酸酯溶于正丁醇或二甲基亞砜與水的混合溶劑中，加熱攪拌溶解，過濾，濾液自然 蒸發(fā)至出現(xiàn)白色結(jié)晶固體，過濾結(jié)晶，得克林霉素磷酸酯溶劑化物晶體。
7.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述的正丁醇或二甲基亞砜與水的比 例為2 1 5 1。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及克林霉素磷酸酯溶劑化物晶體及其制備方法，包括克林霉素磷酸酯正丁醇-水溶劑化物晶體和克林霉素磷酸酯二甲基亞砜-水溶劑化物晶體，此兩種晶體化學(xué)穩(wěn)定性好，貯藏過程中性質(zhì)穩(wěn)定。
文檔編號A61P31/04GK101838298SQ20091001990
公開日2010年9月22日 申請日期2009年3月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月16日
發(fā)明者華榮慶, 吳建國, 吳浩山, 張?jiān)诟?申請人:珠海億邦制藥有限公司