專利名稱：克林霉素磷酸酯的晶型及其制備方法
克林霉素磷酸酯的晶型及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及克林霉素磷酸酯的晶型及其制備方法。
背景技術(shù)：
克林霉素磷酸酯是克林霉素衍生物，體外無活性，注入體內(nèi)迅速水解成克林霉素 發(fā)揮藥理作用，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成?？肆置顾亓姿狨タ咕V和抗菌活性與克林霉素相 同，對(duì)金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌和溶血性鏈球菌等革蘭氏陽性菌及多數(shù)厭氧菌有抗菌 活性?？肆置顾亓姿狨ナ莾?nèi)酯化合物，在水中易降解，其水解產(chǎn)物毒性大，另外，許多降 解產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和藥理性質(zhì)尚不清楚，影響臨床用藥安全性。制成粉針劑可減少克林霉素磷 酸酯的降解，然而長(zhǎng)期放置，有效成分含量明顯降低，有關(guān)物質(zhì)含量明顯升高，穩(wěn)定性和安 全性不夠理想，影響臨床用藥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于解決現(xiàn)有技術(shù)中克林霉素磷酸酯穩(wěn)定差的缺陷，提供了穩(wěn)定性 好，便于制劑的克林霉素磷酸酯的晶型及其制備方法。本發(fā)明提供了克林霉素磷酸酯的晶型，包括克林霉素磷酸酯晶型I、克林霉素磷 酸酯晶型II和克林霉素磷酸酯晶型III。本發(fā)明還提供了克林霉素磷酸酯晶型I、晶型II和晶型III的制備方法。本發(fā)明還提供了一種穩(wěn)定的克林霉素磷酸酯的無定形及其制備方法。本發(fā)明克林霉素磷酸酯晶型I，使用Cu-Ka輻射，以2 θ角度表示的X-射線粉末 衍射在 5. 7士0. 2、11. 5士0. 2、14. 8士0. 2 有特征峰。進(jìn)一步限定，本發(fā)明克林霉素磷酸酯晶型I，使用Cu-Ka輻射，以2 θ角度表示 的 X-射線粉末衍射在 5. 7士0. 2,9. 8士0. 2,11. 5士0. 2,13. 9士0. 2,14. 8士0. 2,18. 6士0. 2、 21. 3士0. 2,21. 9士0. 2 有特征峰。本發(fā)明克林霉素磷酸酯晶型I的χ-射線粉末衍射圖譜見圖1。本發(fā)明克林霉素磷酸酯晶型I的熔點(diǎn)為191. 5-193. 0°C。本發(fā)明克林霉素磷酸酯晶型I的制備方法，包括下列方法，但不限于下述方法將克林霉素磷酸酯溶于低級(jí)醇與水的混合溶劑中，加熱攪拌溶解，過濾，濾液自然 蒸發(fā)至出現(xiàn)白色結(jié)晶固體，過濾結(jié)晶，結(jié)晶于70-90°C真空干燥，得克林霉素磷酸酯晶型I。上述低級(jí)醇與水的混合溶劑中低級(jí)醇與水的比例為2 1 5 1。上述的低級(jí)醇為乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇或仲丁醇中的一種或多種，優(yōu) 選丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇或仲丁醇中的一種或多種混合。本發(fā)明克林霉素磷酸酯晶型II，使用Cu-Ka輻射，以2 θ角度表示的X-射線粉末 衍射在 5. 3士0. 2,5. 7士0. 2,11. 5士0. 2 有特征峰。進(jìn)一步限定，本發(fā)明克林霉素磷酸酯晶型II，使用Cu-Ka輻射，以2 θ角度表示的 X-射線粉末衍射在 5. 3士0. 2,5. 7士0. 2,9. 8士0. 2,11. 5士0. 2,14. 8士0. 2,16. 0士0. 2、 21. 4士0. 2,21. 9士0. 2 有特征峰。本發(fā)明克林霉素磷酸酯晶型II的χ-射線粉末衍射圖譜見圖2。本發(fā)明克林霉素磷酸酯晶型II的熔點(diǎn)為190. 0-191. 0°C。本發(fā)明克林霉素磷酸酯晶型II的制備方法，包括下列方法，但不限于下述方法將克林霉素磷酸酯溶于低級(jí)醇與水的混合溶劑中，加熱攪拌溶解，過濾，濾液自然 蒸發(fā)至出現(xiàn)白色結(jié)晶固體，過濾結(jié)晶，得克林霉素磷酸酯晶型II。上述低級(jí)醇與水的混合溶劑中低級(jí)醇與水的比例為2 1 5 1。上述的低級(jí)醇為乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇或仲丁醇中的一種或多種，優(yōu) 選丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇或仲丁醇中的一種或多種混合。本發(fā)明克林霉素磷酸酯晶型III，使用Cu-Ka輻射，以2 θ角度表示的X-射線粉末 衍射在 3. 9士0. 2,5. 3士0. 2、10. 5士0. 2 有特征峰。進(jìn)一步限定，本發(fā)明克林霉素磷酸酯晶型III，使用Cu-Ka輻射，以2 θ角度表示 的 X-射線粉末衍射在 3. 9士0. 2,5. 3士0. 2,7. 5士0. 2,10. 5士0. 2,12. 8士0. 2,15. 6士0. 2、 16. 7士0. 2,20. 5士0. 2 有特征峰。本發(fā)明克林霉素磷酸酯晶型III的X-射線粉末衍射圖譜見圖3。本發(fā)明克林霉素磷酸酯晶型III的熔點(diǎn)為188. 5-190. 5°C。本發(fā)明克林霉素磷酸酯晶型III的制備方法，包括下列方法，但不限于下述方法將林霉素磷酸酯溶于水或低級(jí)酮與水的混合溶劑中，過濾，濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)或自然 蒸發(fā)水分得白色結(jié)晶固體，結(jié)晶于70-90°C真空干燥，得克林霉素磷酸酯晶型III。上述低級(jí)酮與水的混合溶劑中低級(jí)酮與水的比例為2 1 5 1。上述的低級(jí)酮為丙酮或丁酮中的一種或兩種混合。本發(fā)明無定形克林霉素磷酸酯的制備方法，其特征在于，將克林霉素磷酸酯溶于 水中，40-5(TC攪拌至完全溶解，過濾，濾液噴霧干燥或冷凍干燥，得無定形克林霉素磷酸 酯。通常，多晶型物具有從不太穩(wěn)定態(tài)向較穩(wěn)定態(tài)轉(zhuǎn)變的傾向，因此多種晶型的化合 物存在穩(wěn)定晶型。分析發(fā)現(xiàn)，克林霉素磷酸酯晶型II有向克林霉素磷酸酯晶型I轉(zhuǎn)化的趨 勢(shì)。將克林霉素磷酸酯晶型II置于80°c真空干燥箱處理后，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)變成穩(wěn)定的晶型I。本發(fā)明人對(duì)克林霉素磷酸酯晶型I、晶型II和晶型III的穩(wěn)定性進(jìn)行了研究，并與 上市克林霉素磷酸酯粉針劑作比較。實(shí)驗(yàn)例穩(wěn)定性研究供試品注射用克林霉素磷酸酯，市購(gòu)；克林霉素磷酸酯晶型I、克林霉素磷酸酯晶型II、克林霉素磷酸酯晶型III，自制。
考察條件高溫條件將供試品置高溫60°C條件下放置10天，于第10天取樣測(cè)定。強(qiáng)光照射將供試品置光照度為4500LX的光照箱內(nèi)放置10天，于第10天取樣測(cè)定?？疾熘笜?biāo)性狀、有關(guān)物質(zhì)、含量。表160°C高溫穩(wěn)定性 表2光照穩(wěn)定性 表3各指標(biāo)變化率比較 實(shí)驗(yàn)結(jié)果和結(jié)論在高溫、光照條件下放置10天，上市注射用克林霉素磷酸酯有關(guān)物質(zhì)含量顯著升高，有效成分含量顯著下降；克林霉素磷酸酯晶型I有關(guān)物質(zhì)和有效成分含量均無明顯變化；克林霉素磷酸酯晶型II有關(guān)物質(zhì)含量稍有升高，有效成分含量稍有下降；克林霉素磷酸酯晶型III有關(guān)物質(zhì)含量稍有升高，有效成分含量稍有下降；克林霉素磷酸酯無定形有關(guān)物質(zhì)含量明顯升高，有效成分含量明顯下降，但較上市粉針劑穩(wěn)定性更穩(wěn)定。與注射用克林霉素磷酸酯比較，克林霉素磷酸酯晶型I、晶型II、晶型III以及無定 形克林霉素磷酸酯具有更好的穩(wěn)定性，尤其克林霉素磷酸酯晶型I的穩(wěn)定性最好，臨床用 藥安全性高。

圖1是克林霉素磷酸酯晶型I利用單色儀得到的粉末X-射線衍射圖?？v坐標(biāo)軸 表示衍射強(qiáng)度(kcps)，橫坐標(biāo)軸表示衍射角(2 θ )。圖2是克林霉素磷酸酯晶型II利用單色儀得到的粉末X-射線衍射圖?？v坐標(biāo)軸 表示衍射強(qiáng)度(kcps)，橫坐標(biāo)軸表示衍射角(2 θ )。圖3是克林霉素磷酸酯晶型III利用單色儀得到的粉末X-射線衍射圖。縱坐標(biāo)軸 表示衍射強(qiáng)度(kcps)，橫坐標(biāo)軸表示衍射角(2 θ )。圖4是克林霉素磷酸酯晶型II于80°C真空干燥箱處理后利用單色儀得到的粉末 X-射線衍射圖?？v坐標(biāo)軸表示衍射強(qiáng)度(kcps)，橫坐標(biāo)軸表示衍射角(2Θ)。
具體實(shí)施例方式以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式
，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說 明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實(shí)施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容 所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1克林霉素磷酸酯晶型I的制備將4. 8g克林霉素磷酸酯溶于40ml正丁醇和IOml水的混合溶劑中，于45°C加熱攪 拌1小時(shí)，過濾，濾液室溫自然蒸發(fā)，5天后出現(xiàn)白色結(jié)晶固體，過濾，結(jié)晶固體用乙醚沖洗3 次，于80°C真空干燥箱內(nèi)干燥12小時(shí)，得克林霉素磷酸酯晶型I。實(shí)施例2克林霉素磷酸酯晶型II的制備將3. 4g克林霉素磷酸酯攪拌溶于30ml水，然后將水溶液滴入180ml無水乙醇中， 室溫?cái)嚢?. 5小時(shí)析出白色結(jié)晶固體，過濾，結(jié)晶固體室溫真空干燥，得克林霉素磷酸酯晶 型II。實(shí)施例3克林霉素磷酸酯晶型III的制備一將12. 7g克林霉素磷酸酯溶于IOOml水中，過濾，濾液靜置，2天后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去水 分，得到白色結(jié)晶固體，結(jié)晶固體用無水乙醇洗滌3次后，于80°C真空干燥箱內(nèi)干燥12小 時(shí)，得克林霉素磷酸酯晶型III。實(shí)施例4克林霉素磷酸酯晶型III的制備二將IOg克林霉素磷酸酯溶于90ml 丁酮和30ml水的混合溶劑中，然后40_50°C加熱 攪拌1小時(shí)至完全溶解，過濾，濾液室溫自然蒸發(fā)，5天后出現(xiàn)白色結(jié)晶固體，過濾，結(jié)晶固 體用乙醚沖洗3次，于80°C真空干燥箱內(nèi)干燥12小時(shí)，得克林霉素磷酸酯晶型III。實(shí)施例5無定形克林霉素磷酸酯的制備將9g克林霉素磷酸酯溶解于IOOml水中，微熱40_50°C攪拌0. 5小時(shí)至完全溶解， 過濾，濾液分裝于西林瓶中，于40°C低溫冰箱中冷凍5小時(shí)，將冷凍樣置于凍干機(jī)中，凍干3 天得克林霉素磷酸酯無定形粉末。
權(quán)利要求
克林霉素磷酸酯的晶型，其特征在于，為克林霉素磷酸酯晶型Ⅰ、克林霉素磷酸酯晶型Ⅱ和克林霉素磷酸酯晶型Ⅲ。
2.如權(quán)利要求1所述的克林霉素磷酸酯的晶型，其特征在于，使用Cu-Ka輻射，以2θ 角度表示的X-射線粉末衍射，克林霉素磷酸酯晶型I在5. 7士0. 2、11. 5士0. 2、14. 8士0. 2有特征峰；克林霉素磷酸酯晶型II在5. 3士0. 2,5. 7士0. 2,11. 5士0. 2有特征峰；克林霉素磷酸酯晶型III在3. 9 士0. 2、5. 3 士0. 2、10. 5 士0. 2有特征峰。
3.如權(quán)利要求2所述的克林霉素磷酸酯的晶型，其特征在于，使用Cu-Ka輻射，以2θ 角度表示的X-射線粉末衍射，克林霉素磷酸酯晶型 I 在 5. 7士0. 2、9. 8士0. 2、11. 5士0. 2、13. 9士0. 2、14. 8士0. 2、 18. 6士0. 2,21. 3士0. 2,21. 9士0. 2 有特征峰；克林霉素磷酸酯晶型 II 在 5. 3 士 0. 2,5. 7 士 0. 2,9. 8 士 0. 2、11. 5 士 0. 2、14. 8 士 0. 2、 16. 0士0. 2,21. 4士0. 2,21. 9士0. 2 有特征峰；克林霉素磷酸酯晶型 III 在 3. 9 士 0. 2,5. 3 士 0. 2,7. 5 士 0. 2、10. 5 士 0. 2、12. 8 士 0. 2、 15. 6士0. 2,16. 7士0. 2,20. 5士0. 2 有特征峰。
4.如權(quán)利要求1所述的克林霉素磷酸酯晶型I的制備方法，其特征在于，將克林霉素 磷酸酯溶于低級(jí)醇與水的混合溶劑中，加熱攪拌溶解，過濾，濾液自然蒸發(fā)至出現(xiàn)白色結(jié)晶 固體，過濾結(jié)晶，結(jié)晶于70-90°C真空干燥，得克林霉素磷酸酯晶型I。
5.如權(quán)利要求1所述的克林霉素磷酸酯晶型II的制備方法，其特征在于，將克林霉素 磷酸酯溶于低級(jí)醇與水的混合溶劑中，加熱攪拌溶解，過濾，濾液自然蒸發(fā)至出現(xiàn)白色結(jié)晶 固體，過濾結(jié)晶，得克林霉素磷酸酯晶型II。
6.如權(quán)利要求4或5所述的制備方法，其特征在于，所述的低級(jí)醇與水的混合溶劑中低 級(jí)醇與水的比例為2 1 5 1。
7.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述的低級(jí)醇為丙醇、異丙醇、正丁醇、 異丁醇或仲丁醇中的一種或多種混合。
8.如權(quán)利要求1所述的克林霉素磷酸酯晶型III的制備方法，其特征在于，將克林霉素 磷酸酯溶于水或低級(jí)酮與水的混合溶劑中，過濾，濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)或自然蒸發(fā)水分得白色結(jié) 晶固體，結(jié)晶于70-90°C真空干燥，得克林霉素磷酸酯晶型III。
9.如權(quán)利要求8所述的克林霉素磷酸酯晶型III的制備方法，其特征在于，所述的低級(jí) 酮與水的混合溶劑中低級(jí)酮與水的比例為2 1 5 1。
10.如權(quán)利要求8所述的克林霉素磷酸酯晶型III的制備方法，其特征在于，所述的低級(jí) 酮為丙酮或丁酮中的一種或兩種混合。
11.無定形克林霉素磷酸酯的制備方法，其特征在于，將克林霉素磷酸酯溶于水中， 40-50°C攪拌至完全溶解，過濾，濾液噴霧干燥或凍干得無定形克林霉素磷酸酯。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及克林霉素磷酸酯的晶型及其制備方法，包括克林霉素磷酸酯晶型Ⅰ、克林霉素磷酸酯晶型Ⅱ和克林霉素磷酸酯晶型Ⅲ，還涉及無定形克林霉素磷酸酯，性狀穩(wěn)定，臨床用藥安全性高。
文檔編號(hào)A61P31/04GK101838297SQ20091001990
公開日2010年9月22日 申請(qǐng)日期2009年3月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月16日
發(fā)明者華榮慶, 吳建國(guó), 吳浩山, 張?jiān)诟?申請(qǐng)人:珠海億邦制藥有限公司