專利名稱：用于治療肥大性瘢痕的包含巖藻糖、二甲砜和/或乙酰氨基葡糖的組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的組合物，其用于藥用和醫(yī)藥裝置形式以及用于化妝品，其能夠阻礙纖維硬化過程，預防肥大性瘢痕的形成和已經(jīng)形成的瘢痕瘤以及輔助瘢痕形成過程，改 善皮膚的生物力學性質(例如彈性和拉伸性)，抑制瘢痕形成收縮現(xiàn)象。
背景技術：
有機體對皮膚溶液連續(xù)損失的生理學響應的特征在于它們之間連接事件的復雜 機制，其僅在近年來才幾乎完全清楚。獨立于創(chuàng)傷的類型(無論是急性的或慢性的)和組織損傷的本質，每種創(chuàng)傷的愈 合隨著時間的過去經(jīng)歷重復的時期并且彼此不能分開。組織的修復是動態(tài)和相互作用的過程，其在我們的機體中正常進行并且涉及可溶 性介質、細胞外基質以及血液和實質細胞。生理學組織修復過程通常被分為三個時期1.炎癥期(0至3天)2.增殖期(3至24天)3.成熟或上皮形成期(6-10天至12-24個月)第一個時期可以被細分為促凝固期和炎性期。肥大性瘢痕和瘢痕瘤指的是成纖維細胞生物合成的過渡響應，其特征在于通過 減少透明質酸的量使膠原纖維異常沉著(膠原肥大)。透明質酸是屬于葡糖胺基葡聚糖 (GAGs)(由重復的葡糖醛酸和乙?；咸前匪釂卧M成)化學家族的糖類的聚合物。此類 大分子在不同的組織中具有一定的豐度，其表現(xiàn)出特別的功能以調(diào)節(jié)皮膚基質的重塑、調(diào) 節(jié)細胞和組織間的營養(yǎng)交換以及決定細胞遷移、增殖和分化。人們注意到了表皮和真皮水平的透明質酸。該大分子多糖可以通過角質形成細胞 和成纖維細胞合成。透明質酸被酶(透明質酸酶)快速解聚并且其在皮膚中的半衰期為幾天。透明質酸也可以被基團解聚。自由基(無論它們由皮膚通過那種方式產(chǎn)生)可以 攻擊分子，將其分為更小的碎片。由于解聚(無論是酶還是氧化方式)，分子的尺寸均要減 小，并且因此降低與水結合的能力。該過程在宏觀上引起皮膚的粘彈性參數(shù)降低和細胞外 基質組織的減少，其特征在于膠原纖維量的減少(其在具有較小彈性的增加尺寸的結構中 聚集)。透明質酸能夠預防纖維硬化組織的形成并且調(diào)節(jié)部分成纖維細胞上的膠原的生 物合成。基于在肥大性瘢痕和/或瘢痕瘤的形成中的過渡響應，慢性炎癥病癥顯示出來。發(fā)明目標和概述本發(fā)明從以上的考慮出發(fā)并且其目標是提供具有直接介入并且同時對抗瘢痕形成生理學能力的藥物組合物或化妝品組合物或醫(yī)藥裝置，其通過闡述可溶性膠原的形成、阻礙皮膚肥大、促進透明質酸的生物合成和阻礙炎性過程實現(xiàn)。更精確的是，本發(fā)明的目的是為單獨和/或主要與二甲砜組合應用巖藻糖(和/ 或FROPs)而配制的組合物,佰是不完全用于與乙酰氨基葡糖組合用于以上描沭的適應證。事實上,巖藻糖(和/或FROPs)可以單獨應用以預防肥大性瘢痕和/或瘢痕瘤的 形成以及收縮已經(jīng)形成的尺寸。巖藻糖(和/或FROPs)可以與乙酰氨基葡糖單獨組合應用。巖藻糖(和/或FROPs)可以與二甲砜單獨組合應用。二甲砜和巖藻糖可以與乙酰氨基葡糖組合應用。本發(fā)明的組合物可以應用于皮膚(無論是完整的還是損傷的)并且以片劑、膠囊 齊 、滴劑，肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、關節(jié)內(nèi)、皮內(nèi)注射劑的藥用形式應用于體內(nèi)目的。發(fā)明詳述令人驚奇的是發(fā)現(xiàn)了單獨應用或與二甲砜和乙酰氨基葡糖組合應用巖藻糖(和/ 或FROPs)可以在調(diào)節(jié)瘢痕形成過稈中顯示出顯著的活件。另外，將巖藻糖(和/或FROPs)、 二甲砜和乙酰氨基葡糖組合應用可以同時用作誘明質酸牛物合成的刺激劑并目.能夠抑制 氧化解聚和酶解聚。巖藻糖(和/或FROPs)特別刺激葡糖胺基葡聚糖(包括透明質酸)和硫酸肝素 (其能夠抑制透明質酸酶(特別用于透明質酸解聚的酶))的產(chǎn)生，幫助細胞外基質的重塑 以及刺激原膠原的產(chǎn)生。用作強抗炎劑的二甲砜抑制生物異源物質引起的過敏響應，能夠保護角質形成細 胞和成纖維細胞免于紫外線輻射引起的有害作用以及抑制細胞因子(例如白介素l-α)的 作用。二甲砜和巖藻糖(和/或FROPs)具有顯著的抗氧化活性和抗自由基活性。乙酰氨基葡糖還具有顯著的抗炎活件和抗自由基活件，并目.另外形成一種兩個分 子的某些葡糖胺基葡聚糖(例如透明質酸)，其表現(xiàn)為用作多糖的生物合成的刺激劑，所述 的多糖用作相同牛物合成的牛物化學前體。乙酰氨基葡糖能夠用作有效的抗氧化劑并目.抑 制由自由基誘導的透明質酸的解聚。在本發(fā)明中，巖藻糖(和/或FROPs)可以以左旋和右旋形式以及外消旋混合物、 順式和反式的形式應用。另外，巖藻糖(和/或FROPs)以及二甲砜和乙酰氨基葡糖之間進 行不同的組合可以以不同的重量比例應用。巖藻糖(和/或FROPs)可以單獨以重量百分比為0.01%至90%應用。優(yōu)選的是， 取決于施用形式和藥用和/或化妝品用形式或通常所用的化學_物理形式，巖藻糖可以以 重量百分比為0.2%至30%之間應用。更優(yōu)選的是，巖藻糖(和/或FROPs)可以以重量百 分比為0. 5%至10%之間應用。當與二甲砜一起時，巖藻糖(和/或FROPs)可以以重量百分比為0.01%至90% 應用，二甲砜的重量百分比為0. 至90%。優(yōu)選的是，取決于施用形式和藥用和/或化妝 品用形式或通常所用的化學-物理形式，當二甲砜以重量百分比為0.5%至50%應用時，巖 藻糖(和/或FROPs)將以重量百分比為0. 2%至30%應用。更精確的是，當二甲砜以重量百分比為至20%應用時，巖藻糖(和/或FROPs)將以重量百分比為0. 5%至10%應用。當與乙酰氨基葡糖一起時，巖藻糖(和/或FROPs)可以以重量百分比為0.01% 至90%應用，乙酰氨基葡糖的重量百分比為0. 01%至90%。優(yōu)選的是，取決于施用形式和 藥用和/或化妝品用形式或通常所用的化學_物理形式，當乙酰氨基葡糖以重量百分比為 0. 5%至30%應用時,巖藻糖(和/或FROPs)以重量百分比為0. 2%至30%應用。更精確的是，當乙酰氨基葡糖以重量百分比為2 %至10 %應用時,巖藻糖(和/或 FROPs)將以重量百分比為0. 5%至10%應用。當與乙酰氨基葡糖一起時，二甲砜可以以重量百分比為0. 至90%應用，乙酰 氨基葡糖的重量百分比為0. 01至90%。優(yōu)選的是，取決于施用形式和所用的藥用和/或化 妝品形式，當乙酰氨基葡糖以重量百分比為0. 5%至30%應用時，二甲砜將以重量百分比 為0.5%至50%應用。更精確的是，當乙酰氨基葡糖以重量百分比為2 0Z0至10%應用時，二甲砜將以重 量百分比為至20%應用。當與二甲砜一起時，巖藻糖(和/或FROPs)可以以重量百分比為0.01%至90% 應用，二甲砜的重量百分比為0. 1 %至90%并目.乙酰氨基葡糖的重量百分比為0. 01 %至 90%。優(yōu)選的是，取決于施用形式和所用的藥用和/或化妝品形式，當二甲砜以重量百 分比為0. 5%至50%并目.乙酰氨基葡糖以重量百分比為0. 5%至30%應用時,巖藻糖(和 /或FROPs)將以重量百分比為0.2%至30%應用。更精確的是，當二甲砜以重量百分比為至20%并且乙酰氨基葡糖以重量百分 比為2%至10%應用時，巖藻糖(和/或FROPs)將以重量百分比為0.5%至10%應用。制劑實施例制劑1通過肌內(nèi)、皮內(nèi)和/或皮下注射的小藥瓶。 制備方法在35°C的溫度下，通過振搖將二甲砜溶于水中；當溶液澄清時，加入巖 藻糖，繼續(xù)振搖，保持溫度恒定。當溶液澄清時進行滅菌。制劑2通過肌內(nèi)、皮內(nèi)和/或皮下注射的小藥瓶。 制備方法在35°C的溫度下，通過振搖將二甲砜溶于水中；當溶液澄清時，加入巖 藻糖，繼續(xù)振搖并且加入乙酰氨基葡糖，保持溫度恒定。當溶液澄清時進行滅菌。制劑3通過肌內(nèi)、皮內(nèi)和/或皮下注射的小藥瓶。 制備方法在35°C的溫度下，通過振搖將乙酰氨基葡糖溶于水中；當溶液澄清時， 加入巖藻糖，繼續(xù)振搖，保持溫度恒定。當溶液澄清時進行滅菌。制劑4單相溶液劑 制備方法在35°C的溫度下，通過振搖將二甲砜溶于水中；當溶液澄清時，加入乙 酰氨基葡糖和巖藻糖；繼續(xù)振搖，保持溫度恒定。當溶液澄清時，混合入丙二醇和甘油，繼續(xù) 振搖。制劑5單相溶液劑 制備方法在35°C的溫度下，通過振搖將乙酰氨基葡糖溶于水中；當溶液澄清時， 加入巖藻糖，繼續(xù)振搖，保持溫度恒定。當溶液澄清時，混合入丙二醇和甘油，繼續(xù)振搖。制劑6單相溶液劑 制備方法在35°C的溫度下，通過振搖將二甲砜溶于水中；當溶液澄清時，將乙酰
氨基葡糖溶于其中；繼續(xù)振搖，保持溫度恒定。當溶液澄清時，混合入丙二醇和甘油，繼續(xù)振搖。制劑7單相凝膠劑 制備方法在35°C的溫度下，通過振搖將二甲砜溶于水中；當溶液澄清時，將乙酰
氨基葡糖和巖藻糖溶于其中，繼續(xù)振搖并且保持溫度恒定。當溶液澄清時，混合入丙二醇和
甘油，繼續(xù)振搖。將二甲基異山梨醇酯混合入前述溶液中；當溶液澄清時，將黃原膠分散于其中。保
持振搖直至形成介質粘稠透明凝膠。制劑8單相凝膠劑 制備方法在35°C的溫度下，通過振搖將二甲砜溶于水中；當溶液澄清時，將乙酰
氨基葡糖溶于其中，繼續(xù)振搖并且保持溫度恒定。當溶液澄清時，混合入丙二醇和甘油，繼
續(xù)振搖。將二甲基異山梨醇酯混合入前述溶液中；當溶液澄清時，將黃原膠分散于其中。保
持振搖直至形成介質粘稠透明凝膠。制劑9單相凝膠劑 制備方法在35°C的溫度下，通過振搖將乙酰氨基葡糖溶于水中；當溶液澄清時，
將巖藻糖溶于其中，繼續(xù)振搖并且保持溫度恒定。當溶液澄清時，加入丙二醇和甘油，繼續(xù)振搖。將二甲基異山梨醇酯混合入前述溶液中；當溶液澄清時，將黃原膠分散于其中。保
持振搖直至形成介質粘稠透明凝膠。制劑10單相凝膠劑 制備方法在35°C的溫度下，通過振搖將二甲砜溶于水中；當溶液澄清時，將巖藻
糖溶于其中，持續(xù)振搖并且保持溫度恒定。當溶液澄清時，混合入丙二醇和甘油，持續(xù)振搖。將二甲基異山梨醇酯混合入前述溶液中；當溶液澄清時，將黃原膠分散于其中。保
持振搖直至形成介質粘稠透明凝膠。制劑11水包油型乳劑 制備方法將聚氧乙烯-2-硬脂醚、聚氧乙烯-21-硬脂醚、辛酸/癸酸三甘油酯、 2-羥基乙基棕櫚酸酯置于容器中并且振搖，將內(nèi)容物加熱至+80 V。將巖藻糖溶于水中，振 搖并且加熱至35°C;將不同容器中的水稱重，并且通過振搖，將乙二胺四乙酸二鈉鹽溶于其 中。當溶液澄清時，振搖以將植物性甘油、丙二醇和防腐劑混合于其中。將黃原膠溶于前述澄清溶液中。在+80°C的溫度下，將其振搖直至形成均相分散液。應用渦旋機將各相混合，并且將溫度調(diào)節(jié)至+8+4渦旋機加入包含巖藻糖的相。繼 續(xù)冷卻乳劑操作直至溫度達到+25°C。制劑12水包油型乳劑 制備方法將聚氧乙烯-2-硬脂醚、聚氧乙烯-21-硬脂醚、辛酸/癸酸三甘油酯、
2-羥基乙基棕櫚酸酯置于容器中并且振搖，將內(nèi)容物加熱至+80°C。將二甲砜溶于水中，振
搖并且加熱至35°C ；當溶液澄清時，將巖藻糖溶于其中，持續(xù)振搖并且保持溫度恒定。將不
同容器中的水稱重，并且通過振搖，將乙二胺四乙酸二鈉鹽溶于其中。當溶液澄清時，振搖
以將植物性甘油、丙二醇和防腐劑混合于其中。將黃原膠溶于前述澄清溶液中。在+80°C的溫度下，將其振搖直至形成均相分散液。應用渦旋機將各相混合，將溫度調(diào)節(jié)至+8+4渦旋機加入包含巖藻糖和二甲砜的
相。繼續(xù)冷卻乳劑操作直至溫度達到+25°C。制劑13水包油型乳劑 制備方法將聚氧乙烯-2-硬脂醚、聚氧乙烯-21-硬脂醚、辛酸/癸酸三甘油酯、
2-羥基乙基棕櫚酸酯置于容器中并且振搖，將內(nèi)容物加熱至+80°C。將巖藻糖溶于水中，
振搖并且加熱至35°C ；當溶液澄清時，將乙酰氨基葡糖溶于其中，持續(xù)振搖并且保持溫度恒
定。將另一容器中的水稱重，通過振搖，將乙二胺四乙酸二鈉鹽溶于其中。當溶液澄清時，
振搖以將植物性甘油、丙二醇和防腐劑混合于其中。將黃原膠溶于前述澄清溶液中。在+80°C的溫度下，將其振搖直至形成均相分散液。應用渦旋機將各相混合，并且將溫度調(diào)節(jié)至+8+4渦旋機加入包含巖藻糖和乙酰
氨基葡糖的相。繼續(xù)冷卻乳劑操作直至溫度達到+25°C。制劑14水包油型乳劑 制備方法將聚氧乙烯-2-硬脂醚、聚氧乙烯-21-硬脂醚、辛酸/癸酸三甘油酯、 2-羥基乙基棕櫚酸酯置于容器中并且振搖，將內(nèi)容物加熱至+80°C。將二甲砜溶于水中，振 搖并且加熱至35°C ；當溶液澄清時，將巖藻糖溶于其中，持續(xù)振搖并且保持溫度恒定，當溶 液澄清時，將乙酰氨基葡糖溶于其中，持續(xù)振搖并且保持溫度恒定。將另一容器中的水稱 重，并且通過振搖，將乙二胺四乙酸二鈉鹽溶于其中。當溶液澄清時，振搖以將植物性甘油、 丙二醇和防腐劑混合于其中。將黃原膠溶于前述澄清溶液中。在+80°C的溫度下，將其振搖直至形成均相分散液。應用渦旋機將各相混合，將溫度調(diào)節(jié)至+8+4渦旋機加入包含巖藻糖以及二甲砜 和乙酰氨基葡糖的相。繼續(xù)冷卻乳劑操作直至溫度達到+25°C。制劑15片劑 制備方法將各成分以特別的順序置于混合器中并且混合一段時間。混合后，將組 合物預壓制。將以該方式預壓制的組合物填充至壓片機中，壓制出一定形狀的片劑，應用適 合的設備進行包裝。制劑16片劑 制備方法將各成分以特別的順序置于混合器中并且混合一段時間?；旌虾?，將組 合物預壓制。將以該方式預壓制的組合物填充至壓片機中，壓制出一定形狀的片劑，應用適 合的設備進行包裝。制劑17片劑 制備方法將各成分以特別的順序置于混合器中并且混合一段時間?；旌虾螅瑢⒔M 合物預壓制。將以該方式預壓制的組合物填充至壓片機中，壓制出一定形狀的片劑，應用適 合的設備進行包裝。
權利要求
用于藥用和/或化妝品用和/或為醫(yī)藥裝置形式的組合物，其特別用于預防和治療肥大性瘢痕和/或瘢痕瘤，抑制任何纖維硬化過程以便改善皮膚的生物力學性質以及阻礙收縮為瘢痕形成，其特征在于該組合物包含作為活性成分的至少一種選自巖藻糖(和/或富含巖藻糖的多糖-FROPs)、二甲砜和乙酰氨基葡糖的活性成分。
2.權利要求1的組合物，其包含巖藻糖(和/或富含巖藻糖的多糖-FROPs)，濃度 為0. 01%至90%之間、優(yōu)選0. 5%至10%之間。
3.權利要求1的組合物，其包含巖藻糖(和/或富含巖藻糖的多糖-FROPs)，濃度為0.01%至90%之間、優(yōu)選0. 5%至10%之間；以及二甲砜，濃度《%為0. 至90%之間、 優(yōu)選至20%之間。
4.權利要求1的組合物，其包含巖藻糖(和/或富含巖藻糖的多糖-FROPs)，濃度為0.01%至90%之間、優(yōu)選0.5%至10%之間；以及乙酰氨基葡糖，濃度《%為0.01%至 90%之間、優(yōu)選0. 2%M 10%之間。
5.權利要求1的組合物，其包含乙酰氨基葡糖，濃度《%為0.01%至90%之間、優(yōu)選 2%至10%之間；以及二甲砜，濃度《%為0. 至90%之間、優(yōu)選至20%之間。
6.權利要求1的組合物，其包含巖藻糖(和/或富含巖藻糖的多糖-FROPs)，濃度為0.01%至90%之間、優(yōu)選0. 5%至10%之間；乙酰氨基葡糖，濃度《%為0. 01%至90%之 間、優(yōu)選0. 2%至10%之間；以及二甲砜，濃度《%為0. 至90%之間、優(yōu)選0. 至20% 之間。
7.權利要求2-6中任意一項的組合物在刺激生物合成透明質酸以及阻礙氧化降解和 酶解透明質酸中的用途。
8.權利要求1-6中任意一項的組合物在改善皮膚的美學特征中的用途。
9.權利要求1-6中任意一項的組合物的用途，其是以下形式片劑、膠囊劑、滴劑，肌 內(nèi)、靜脈內(nèi)、關節(jié)內(nèi)、皮內(nèi)注射劑等，乳劑、水包油型乳劑、硅乳劑、單相凝膠劑、亞微粒雙相 凝膠劑、單相溶液劑、散劑等。
全文摘要
本發(fā)明涉及組合物，該組合物用于藥用和/或化妝品和/或為醫(yī)藥裝置形式，特別是用于預防和治療肥大性瘢痕和/或瘢痕瘤，抑制任何纖維硬化過程和改善皮膚的生物力學性質以及阻礙收縮為皮膚的瘢痕形成，該組合物包含作為活性成分的至少一種選自巖藻糖(和/或富含巖藻糖的多糖-FROPs)、二甲砜和乙酰氨基葡糖的活性成分。
文檔編號A61K31/10GK101861147SQ200880116098
公開日2010年10月13日 申請日期2008年10月30日 優(yōu)先權日2007年11月15日
發(fā)明者詹弗蘭科·德保利安布羅西 申請人:詹弗蘭科·德保利安布羅西