專(zhuān)利名稱(chēng)：：改良的涂覆藥物的醫(yī)藥產(chǎn)品及其制造和應(yīng)用的制作方法改良的涂覆藥物的醫(yī)藥產(chǎn)品及其制造和應(yīng)用1.醫(yī)藥和
背景技術(shù)：
：許多疾病并不同時(shí)影響整個(gè)機(jī)體，而是限于特定類(lèi)型的組織，并且經(jīng)常限于組織的某些有限區(qū)域或限于器官的某些部分。對(duì)此的示例有腫瘤疾病、關(guān)節(jié)疾病以及血管疾病，特別是實(shí)體瘤和動(dòng)脈血管疾病。所述疾病的藥物療法通常通過(guò)口服或靜脈注射施用藥物來(lái)進(jìn)行，所述藥物分布在整個(gè)身體中，并且在很多情況下，尤其是在重病的情況下，在健康的組織和器官中引發(fā)不希望的效果，所述效果限制了治療應(yīng)用。對(duì)患病組織的選擇性治療如下實(shí)現(xiàn)借助在所選擇的施用過(guò)程期間結(jié)合到患病組織上的特定藥物(例如抗體)，或者通過(guò)選擇性給藥到患病組織中例如直接給藥到患病組織，或者通過(guò)受疾病侵襲的血管內(nèi)的導(dǎo)管來(lái)提供。在選擇性給藥的情況下，由于藥物大多較短的藥效持續(xù)時(shí)間以及由于進(jìn)入性的給藥方法而產(chǎn)生問(wèn)題，這是因?yàn)椴辉试S進(jìn)行任意重復(fù)給藥。由于特殊的給藥方法以及一次施用就實(shí)現(xiàn)明顯的預(yù)防和治療效果的必要性，而引起關(guān)于藥物療法的問(wèn)題。在過(guò)去的10年里，特別是在動(dòng)脈硬化血管改變的治療方面，取得了重要的成果。這種動(dòng)脈硬化血管改變經(jīng)常發(fā)生在局部區(qū)域。這種動(dòng)脈硬化血管改變?cè)谔囟ǖ难軈^(qū)段上產(chǎn)生縮窄部和閉塞部，這種縮窄部和閉塞部妨礙或阻止了對(duì)后續(xù)組織的供血。受侵襲的主要是心臟、腿、腦、腎以及外科改變的血管，諸如透析旁路。血管的縮窄部可以通過(guò)經(jīng)皮介入的導(dǎo)管來(lái)治療，所述導(dǎo)管由于其直徑很小，而在損傷不大的情況下就能介入相關(guān)的血管。所述導(dǎo)管在遠(yuǎn)側(cè)部分大多包含以折攏的方式圍繞導(dǎo)管桿卷繞的、可利用液體進(jìn)行膨脹的球囊。所述球囊在折攏的狀態(tài)下向前推入血管的縮窄的部位中并且在那里用很短的時(shí)間(數(shù)秒直至幾分鐘)進(jìn)行膨脹，從而原來(lái)的血管內(nèi)腔再次修復(fù)并且血液可以再次通過(guò)原來(lái)縮窄的區(qū)域。為了支撐已通開(kāi)的血管，可以同時(shí)送入管狀的金屬網(wǎng)件(血管支撐物、支架)，所述管狀金屬網(wǎng)件要么裝配在折攏的球囊上要么作為彈性的自膨式的支架利用特制的球囊得以釋放。在將血管內(nèi)腔擴(kuò)寬至接近縮窄發(fā)生前的程度的情況下進(jìn)行測(cè)量，初步成功率高于90%，而在治療之后的數(shù)月，許多患者重新發(fā)生縮窄(再狹窄)。主要原因是由粗暴膨脹血管期間所產(chǎn)生的損傷觸發(fā)的血管壁過(guò)度增殖，特別是平滑肌細(xì)胞的過(guò)度增殖，這種平滑肌細(xì)胞的過(guò)度增殖在治愈原有損傷之后也不會(huì)停下來(lái)。這種過(guò)程在冠狀動(dòng)脈中通過(guò)利用起抗增殖作用的藥品進(jìn)行涂覆而幾乎完全得到抑制。前提是所述藥品緩慢地(也就是在數(shù)天和數(shù)周內(nèi))從聚合物基質(zhì)中釋放出來(lái)。對(duì)支架進(jìn)行涂覆的缺點(diǎn)是抑制了治愈。只要支架的支撐物與血液發(fā)生直接接觸，則血栓可能在支架的支撐物處形成。血栓可能導(dǎo)致突然而完全的血管閉塞、梗塞和死亡。因此，支撐物一定是迅速而持久地從內(nèi)皮層過(guò)度生長(zhǎng)(Uberwachsen)。這一點(diǎn)通過(guò)起抑制細(xì)胞增殖的活性物質(zhì)的持久釋放而得到抑制。對(duì)于外周動(dòng)脈，尚沒(méi)有表明通過(guò)用藥品來(lái)涂覆支架而有效治療再狹窄的對(duì)照性研究。但是某些自膨式鎳鈦諾支架在一定程度上降低了再狹窄幾率，因此沒(méi)必要涂覆藥物(SchillingerM，SabetiS，LoeweCetal.BalloonangioplastyversusimplantationofnitinolStentsinthesuperficialfemoralartery.JNEnglJMed2006；3541879-88)。在EP1372737中從原理上介紹了對(duì)球囊的涂覆。例如通過(guò)將球囊浸入含活性物質(zhì)的溶液中來(lái)施用活性物質(zhì)。在WO2004/028582A中介紹了對(duì)處于不同折攏狀態(tài)下的球囊進(jìn)行涂覆的可行性。通常與嚴(yán)重鈣化相關(guān)聯(lián)的縮窄的動(dòng)脈大多可以?xún)H通過(guò)高壓(8-20個(gè)大氣壓)就又?jǐn)U寬至其原有內(nèi)腔。這通過(guò)耐壓球囊就能實(shí)現(xiàn)，該耐壓球囊的直徑隨著內(nèi)壓升高不明顯變化。球囊在壓力下形成剛性柱體，只要血管內(nèi)腔的直徑在球囊膨脹前小于球囊的直徑，則該剛性柱體緊緊地靠置著血管壁。被涂在球囊外側(cè)的活性物質(zhì)憑借相應(yīng)高的壓力被按壓抵靠到膨脹的血管壁上。局部的藥物療法在血管內(nèi)腔不應(yīng)進(jìn)行膨脹的情況下，也可能是需要的。例如在借助機(jī)械方法(例如動(dòng)脈粥樣硬化切除導(dǎo)管)或熱學(xué)方法(激光)移除斑塊物質(zhì)之后對(duì)動(dòng)脈進(jìn)行治療或者還對(duì)不導(dǎo)致阻礙血流的狹窄癥的血管壁改變進(jìn)行治療(例如易損斑塊、疊加的血栓)。在這種狀態(tài)下，過(guò)度膨脹和血管損傷都是不希望的。如果常見(jiàn)的血管成形術(shù)導(dǎo)管以不引起血管膨脹的直徑來(lái)選擇的話(huà)，該血管成形術(shù)導(dǎo)管的薄膜僅分部位地靠著形狀不規(guī)則的血管壁并且僅在那里給送藥物。2.現(xiàn)有技術(shù)由WO02/076509A首次公開(kāi)的是，受損血管壁的持續(xù)幾秒鐘的暴露足以阻止在數(shù)周內(nèi)發(fā)展成再狹窄。相同的情況利用涂覆有藥物的球囊導(dǎo)管進(jìn)行描述，這種球囊導(dǎo)管在與血管壁發(fā)生接觸時(shí)以生物立即可利用的形式釋放活性物質(zhì)。在數(shù)個(gè)早期和近期的專(zhuān)利申請(qǐng)中，對(duì)用藥物涂覆球囊導(dǎo)管進(jìn)行了介紹，其中，雖然血管成形術(shù)球囊與血管壁接觸時(shí)間很短，但始終通過(guò)延緩的釋放來(lái)獲得持續(xù)的藥物水平。通常被介紹的涂覆方法使得產(chǎn)品具有明顯的質(zhì)量缺陷和/或以昂貴且費(fèi)時(shí)的方式制造。親脂性的、低水溶性活性物質(zhì)相對(duì)于親水性活性物質(zhì)更為優(yōu)選，這是因?yàn)橛H脂性物質(zhì)借助揮發(fā)性有機(jī)溶劑而被很好地涂用；在操作裝置時(shí)以及這種物質(zhì)在血流中時(shí)，這種親脂性物質(zhì)不會(huì)那么輕易地提早從球囊表面被洗掉；這種親脂性物質(zhì)更迅速地被細(xì)胞吸收并且在細(xì)胞中更長(zhǎng)時(shí)間地停留。在個(gè)別情況下，將親水性活性物質(zhì)(諸如甲氨蝶呤或三氧化二砷)用來(lái)抑制由新生內(nèi)膜增生引起的再狹窄(US20060348947；Yangff,GeJ,LiuHetal.CardiovascularResearch2006；72483-493)。所述活性物質(zhì)被包埋在不溶于水的聚合物中，該活性物質(zhì)只能從該聚合物中緩慢地釋放出來(lái)。以這種方式來(lái)抑制活性物質(zhì)過(guò)早喪失。同樣的情況適用于親水性細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑，這種細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑用于對(duì)留置導(dǎo)管或其它植入物進(jìn)行抗菌涂覆(W003099346)。實(shí)際上，在WO02/076509A和WO2004/028582A中公開(kāi)的導(dǎo)管涂層僅實(shí)現(xiàn)了如下的有效產(chǎn)品，所述產(chǎn)品在血管膨脹之后降低了患者的再狹窄的程度和頻率(SchellerB，HehrleinC，BockschW,RutschW,HaghiD，DietzU,BohmM,SpeckU.TreatmentofCoronaryIn—stentRestenosiswithaPaclitaxel-coatedBalloonCatheter.NEnglJMed2006；255:2113_2124，TepeG，ZellerT，AlbrechtT，He11erS,SchwarzwalderU，BeregiJ_P，ClaussenCD，OldenburgA，SchellerB，SpeckU.Localdeliveryofpaclitaxeltoinhibitrestenosisduringangioplastyoftheleg.NewEnglJMed2008；358689-699)。在現(xiàn)有技術(shù)的文獻(xiàn)中，提到大量的活性物質(zhì)和基質(zhì)物質(zhì)，可以利用這些物質(zhì)進(jìn)行涂覆。優(yōu)選提到的物質(zhì)是抑制細(xì)胞增殖、具有抗炎和抗凝性質(zhì)的那些物質(zhì)。對(duì)于添加劑，提到的有造影介質(zhì)、形成基質(zhì)或凝膠的添加劑(例如在藥學(xué)上常見(jiàn)的酯類(lèi)或者聚合物)、肝素、蓖麻油(W002/076509)或者最高至5000道爾頓的基質(zhì)物質(zhì)、親水性染料(諸如綠靛花青、熒光黃、亞甲基藍(lán))、糖、糖的衍生物、低分子量聚乙二醇、有機(jī)的或無(wú)機(jī)的鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽(W02004/028582)、同樣用于包覆藥物的聚合物(EP0519063；US5，102，402)，諸如淀粉、明膠、PEG、白蛋白、脫乙酰殼多糖、β-環(huán)糊精、羥乙基纖維素的聚合物，以及酯類(lèi)、兩性磷脂和放射造影介質(zhì)(包括兩性碘草氨酸(DE102004046244))、提高細(xì)胞滲透性的物質(zhì)(諸如亞油酸、亞麻酸、油酸、硬脂酸、水楊酸苯酯)；抗氧化劑，諸如維生素Ε、生育三烯酚、生育酚以及硝基苯辛醚、雙(乙基己基)癸二酸酯、鄰苯二甲酸二(異十二烷基)酯、N-甲基吡咯烷酮、丁基羥基茴香醚、丁基羥基甲苯、磷脂酰膽堿以及聚合物(W02004/022124)；油、脂肪酸、脂肪酸酯、造影介質(zhì)衍生物、氨基酸、肽、維生素、ο-磷酸絲氨酸、中性的或帶電荷的兩性物質(zhì)、鹽類(lèi)(W02007090385)；諸如聚乙二醇脂肪酸酯、糖的脂肪酸酯、聚甘油基-6-脂肪酸酯、聚甘油基-10-脂肪酸酯、蔗糖單棕櫚酸酯的兩性物質(zhì)；具有被包含在脂膜中的脂肪鏈的表面活性物質(zhì)；離子性和非離子性的清潔劑；具有多于4個(gè)羥基基團(tuán)、羧基基團(tuán)或氨基基團(tuán)的物質(zhì)；失水山梨醇脂肪酸酯；具有苯環(huán)、膽酸鈉、?；悄懰峒{的物質(zhì)；還有作為添加至藥物顆粒懸浮液中的添加劑的維生素和衍生物、聚乙二醇，藥物顆粒包括有機(jī)酸、鹽類(lèi)、酸酐、氨基酸和肽、蛋白質(zhì)，包括纖維蛋白和大量功能限定的物質(zhì)和涂層(US2008/0118544)。僅少數(shù)的所述添加劑能容易地應(yīng)用并且經(jīng)常對(duì)應(yīng)某些活性物質(zhì)和涂層。許多提到的添加劑起了損傷細(xì)胞的作用(清潔劑、兩性物質(zhì))，阻止了活性物質(zhì)快速吸收進(jìn)入細(xì)胞或者自身是不穩(wěn)定的。對(duì)于專(zhuān)業(yè)人士而言，大多不能預(yù)料的是將哪種添加劑以多大劑量并與哪種活性物質(zhì)一起加以利用。對(duì)用于延緩活性物質(zhì)釋放的可行性進(jìn)行詳細(xì)介紹。但是涂覆球囊的方法迄今為止很少得到關(guān)注，盡管涂覆球囊的方法是十分重要的，以便達(dá)到能以可重現(xiàn)的方式制造產(chǎn)品的要求，以及在數(shù)秒至最多幾分鐘內(nèi)在目標(biāo)組織中沉積有效的劑量。對(duì)于涂覆球囊而言，迄今為止介紹了下列方法WO92/11890介紹了將微膠囊作為藥物載體的應(yīng)用方案，所述微膠囊保證了延緩地釋放藥物。所述微膠囊通過(guò)粘合劑，通過(guò)與球囊表面熔接或者在球囊薄膜的凹陷處進(jìn)行固定。施用過(guò)程通過(guò)噴涂或浸涂來(lái)進(jìn)行。除了介紹球囊薄膜中的凹陷處之外，對(duì)于特定的活性物質(zhì)如何以某種方式被施加到球囊上沒(méi)有給出提示，方法就是該特定的活性物質(zhì)在穿過(guò)插入護(hù)套(EinfUhrschleuse)及穿過(guò)快速流動(dòng)的血液的路徑上足夠牢固地粘附，以便接下來(lái)在球囊膨脹時(shí)充分釋放。根據(jù)WO2004/006976A，通過(guò)浸涂、吸收或噴涂被涂用到粗糙的或結(jié)構(gòu)化的球囊表面上，其中，所述球囊處于膨脹狀態(tài)下。在球囊薄膜與親脂性藥物之間的親水層應(yīng)使得活性物質(zhì)的脫落變得容易。在WO00/21584A中介紹的是不溶于水的藥物通過(guò)浸涂、噴涂或借助移液管滴加被涂到球囊上。將球囊用吸收活性物質(zhì)的聚合物來(lái)涂覆。這種釋放在數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)的觀察時(shí)間內(nèi)并不完全。在球囊導(dǎo)管縱向折攏的情況下涂層所希望的放置方案在W02007090385中詳細(xì)地并在多個(gè)實(shí)例中介紹。含有活性物質(zhì)的混合物借助滴管的使用、注射或噴涂被施用到折攏部以下。雖然要求保護(hù)精確的涂覆，但實(shí)施例表明劑量具有很高的偏差。US2003/064965A要求迅速釋放球囊導(dǎo)管的藥物制劑，其中，所述制劑自身應(yīng)確保受控(也就是延緩)釋放。為此目的，活性物質(zhì)以膠囊的形式例如作為脂質(zhì)體、膠體、微粒、聚集體或者絮凝物來(lái)使用。提出將纖維蛋白凝膠或水凝膠或者還有葡萄糖作為基質(zhì)。多孔層應(yīng)對(duì)涂層給予保護(hù)。US2006/002973A同樣介紹了套在涂層上的保護(hù)管。所述制劑通過(guò)噴涂、浸涂、輥涂、刷涂、通過(guò)溶劑的作用或使用粘附物質(zhì)而結(jié)合到球囊薄膜上。此外，作為用于涂覆的方法公開(kāi)的是真空噴涂、還利用懸浮液或乳液(DE102004048265A)、應(yīng)用脂類(lèi)和油類(lèi)(US2004/224003A，WO2003/039612A)、應(yīng)用引起藥物釋放的物質(zhì)或條件(WO96/39949A)、應(yīng)用親脂性水合抑制劑(WO2005/089855A)、對(duì)帶有預(yù)裝配支架的球囊進(jìn)行涂覆(例如DE102004046244A；US2005/0033417A)以及通過(guò)罩殼對(duì)已涂覆的球囊進(jìn)行保護(hù)，所述罩殼在稍早于球囊膨脹時(shí)才被拉回來(lái)。在EP1372737A和WO2004/028582A中公開(kāi)了如下方法，所述方法首先介紹了球囊導(dǎo)管的涂層，所述涂層具有在球囊膨脹時(shí)立即可被生物利用的親脂性活性物質(zhì)。所述涂覆過(guò)程通過(guò)浸涂、刷涂、噴涂或借助體積測(cè)量裝置來(lái)進(jìn)行。表面涂層的均勻性的重要性在WO2004/006976A中通過(guò)對(duì)處于膨脹狀態(tài)下的具有同樣從外部可觸及的表面的球囊的涂覆而加以考慮，在WO2001/052772A中對(duì)于不同類(lèi)型的產(chǎn)品通過(guò)在涂覆過(guò)程中應(yīng)用振動(dòng)器來(lái)解決均勻性的問(wèn)題。除了EP1372737A和WO2004/028582A中所述的被涂覆的球囊的例外，迄今所介紹的球囊導(dǎo)管沒(méi)有在改善臨床成功方面或者還是僅在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中在所希望的生物和治療的目標(biāo)值方面證實(shí)是有效的。涂覆方法僅粗略進(jìn)行了介紹或者所介紹的方法使得產(chǎn)品具有明顯缺陷。在專(zhuān)利文獻(xiàn)EP1372737A和WO2004/028582中介紹的球囊導(dǎo)管盡管具有非常好的有效性，但還是具有如下缺點(diǎn)，所述缺點(diǎn)在醫(yī)藥產(chǎn)品中是不希望有的。在所有提到的專(zhuān)利文獻(xiàn)中被詳述的許多活性物質(zhì)利用相應(yīng)于所介紹方法涂覆的導(dǎo)管完全不能或不能以令人滿(mǎn)意的比率被送至目標(biāo)部位或者絕沒(méi)有公開(kāi)如下方法，即根據(jù)這種方法，對(duì)于專(zhuān)業(yè)人士可以實(shí)現(xiàn)可用的并且相應(yīng)于現(xiàn)有技術(shù)的產(chǎn)品。迄今為止所介紹的用于球囊導(dǎo)管的藥物涂層要么是不足夠有效地要么是不足夠可靠有效的，首要是因?yàn)樗幬锓蔷鶆虻胤植?，過(guò)于牢固地或過(guò)于不牢固地粘附于球囊薄膜，過(guò)快或過(guò)慢地溶解，或者所述藥物含有如下添加劑，所述添加劑在其那方面損傷血管壁或者無(wú)謂地使構(gòu)造復(fù)雜地，這在制造、可重現(xiàn)性、可操作性以及應(yīng)用方面產(chǎn)生缺點(diǎn)。在不使血管壁過(guò)度膨脹和損傷的情況下，將活性物質(zhì)給送至血管壁的球囊導(dǎo)管迄今尚未有所介紹。如果常見(jiàn)的血管成形術(shù)導(dǎo)管以不導(dǎo)致血管膨脹的直徑來(lái)選擇，則所述導(dǎo)管的薄膜僅分部位地靠著具有不規(guī)則形狀的血管壁并且在那里給送藥物。定義醫(yī)藥產(chǎn)品用于治療和預(yù)防疾病的器械，在必要時(shí)，借助在藥理學(xué)上有效的物質(zhì)；球囊導(dǎo)管帶有可膨脹的遠(yuǎn)側(cè)區(qū)段的導(dǎo)管；球囊薄膜薄膜或球囊薄膜表示導(dǎo)管球囊的外部罩殼，所述外部罩殼與血管壁發(fā)生接觸；優(yōu)選的是平滑的薄膜或者在折攏狀態(tài)下被涂覆的薄膜；常用的球囊導(dǎo)管具有平滑的球囊薄膜。球囊薄膜的結(jié)構(gòu)化或粗糙化在制造時(shí)需要特別的措施；支架用于放置在空腔或組織中的管狀結(jié)構(gòu)(血管支撐物)；活性物質(zhì)在生物學(xué)上或在醫(yī)藥學(xué)上有效的物質(zhì)；優(yōu)選為藥物，也就是包含在許用藥品中的活性物質(zhì)；添加劑不具有想要的生物效應(yīng)的物質(zhì)；基質(zhì)物質(zhì)包圍活性物質(zhì)或者以某些其它方式使活性物質(zhì)穩(wěn)固的物質(zhì)，所述基質(zhì)自身可以發(fā)揮生物效應(yīng)；親脂性物質(zhì)對(duì)于脂類(lèi)的親合性；作為脂溶性溶劑與水性溶劑之間的分配系數(shù)而被測(cè)量；親水性物質(zhì)對(duì)水的親合性；作為脂溶性溶劑與水性溶劑之間的分配系數(shù)而被測(cè)量；水溶性和/或親水性的活性物質(zhì)在生物學(xué)上有效的物質(zhì)，該物質(zhì)自身或者以任意的鹽的形式，以至少lmg/ml(優(yōu)選以5mg/ml，特別優(yōu)選以20mg/ml)溶于水或水性介質(zhì)(諸如血漿或血液)中或具有小于0.5的丁醇/水分配系數(shù)。略溶對(duì)于術(shù)語(yǔ)“略溶”應(yīng)理解為相關(guān)物質(zhì)在水中的溶解度小于5mg/ml，優(yōu)選小于lmg/mlο親水性溶劑在室溫下其中溶解有1體積％水、優(yōu)選為10體積％水的溶劑。立即的生物可利用性在球囊膨脹的短時(shí)間內(nèi)將活性物質(zhì)給送至組織內(nèi)，而活性物質(zhì)的溶解或者活性物質(zhì)在組織中的釋放通過(guò)諸如囊封的特別措施而未延遲；立即釋放意味著，在球囊膨脹時(shí)活性物質(zhì)的有效劑量在最多1分鐘內(nèi)給送到環(huán)境中。該活性物質(zhì)例如能以顆粒的形式給出并且在很長(zhǎng)的時(shí)段期間通過(guò)溶出變得有效；低分子量分子量小于5000道爾頓，優(yōu)選小于2000道爾頓，特別優(yōu)選小于1000道爾頓的物質(zhì)；親水性/親水化的球囊薄膜親水性薄膜由可用水或親水性溶劑潤(rùn)濕的材料組成，親水化的薄膜是例如由尼龍組成的球囊薄膜，這種球囊薄膜的表面隨后經(jīng)過(guò)處理而改變到用水或其他親水性溶劑可潤(rùn)濕的狀態(tài)。親水性或親水化的薄膜不能與設(shè)有附加親水層的薄膜相混淆；親水性涂覆的球囊薄膜包含附加施加的層，該層本身能夠用水潤(rùn)濕；表面上的開(kāi)放性(OfTen)藥物或添加劑，所述藥物和添加劑未被并入球囊薄膜中或未被并入與球囊薄膜牢固連接的涂層中，例如它們被并入任何聚合物型的非水溶性涂層(特別是不脫落的水凝膠)中。表面上的開(kāi)放性涵蓋如下的涂層，所述涂層由折攏狀態(tài)下球囊薄膜的折攏部所遮蓋；牢固的粘附折攏的球囊導(dǎo)管(OrbusIX，BavariaMedizinTechnologie,Oberpfaffenhofen,Deutschland,SeQent,BBraun,Melsungen,Deutschland,球囊尺寸直3.5mm,長(zhǎng)度20mm或者得自其他制造商的類(lèi)似的產(chǎn)品)在折攏的狀態(tài)下以3μg活性物質(zhì)/mm2根據(jù)下面介紹的劑量給藥方法來(lái)涂覆。球囊在干燥的情況下膨脹并且在玻璃容器中振動(dòng)5秒鐘。多于75%的劑量保留在球囊上；高度揮發(fā)性沸點(diǎn)低于300°C的溶劑，優(yōu)選沸點(diǎn)低于160°C的溶劑，特別優(yōu)選沸點(diǎn)低于100°C的溶劑。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的任務(wù)在于，提高改良的醫(yī)藥產(chǎn)品，例如球囊導(dǎo)管，該球囊導(dǎo)管為待治療患病組織實(shí)現(xiàn)了更為可靠的局部治療，開(kāi)發(fā)了新應(yīng)用以及實(shí)現(xiàn)了在水中易溶的親水性活性物質(zhì)作為涂層組分的應(yīng)用。本發(fā)明的特定目的是提供了如下的球囊導(dǎo)管，這種球囊導(dǎo)管不會(huì)導(dǎo)致血管伸展或過(guò)度伸展并且仍然為了治療或預(yù)防血管壁疾病而釋放足夠量的活性物質(zhì)。該目的通過(guò)本發(fā)明的獨(dú)立權(quán)利要求來(lái)解決。其他有利的實(shí)施方案從說(shuō)明書(shū)、實(shí)施例以及從屬權(quán)利要求中獲悉。對(duì)此，以足夠詳細(xì)的形式公開(kāi)了特定結(jié)構(gòu)類(lèi)型的新型球囊導(dǎo)管以及涂覆球囊導(dǎo)管的方法。另外，根據(jù)本發(fā)明使用下列活性物質(zhì)和添加劑?；罴镔|(zhì)和添加劑作為活性物質(zhì)優(yōu)選的是抗增殖的、抗炎的、消炎的、抗增生的、抗腫瘤的、抗有絲分裂的、抑制細(xì)胞的、細(xì)胞毒的、抗血管生成的、抗再狹窄的、抑制微管的、抗轉(zhuǎn)移的或抗血栓形成的活性物質(zhì)。對(duì)于抗增殖的、抗炎的、消炎的、抗增生的、抗腫瘤的、抗有絲分裂的、抑制細(xì)胞的、細(xì)胞毒的、抗血管生成的、抗再狹窄的、抑制微管的、抗轉(zhuǎn)移的或抗血栓形成的活性物質(zhì)的實(shí)施例有阿昔單抗、阿西美辛、乙酰維司蒙B(ACetylVismi0nB)、阿柔比星、腺苷蛋氨酸、多柔比星、七葉皂苷、阿弗羅莫辛、阿卡格因(Akagerin)、阿地白介素、胺碘酮、氨魯米特、安吖啶、阿那白滯素、阿納曲唑、白頭翁素、氨基蝶呤(Anopterin)、抗霉菌素、抗血栓劑、阿撲磁麻苷、阿加曲班、馬兜鈴內(nèi)酰胺-All、馬兜鈴酸、三氧化二砷或其他含砷氧化物、子囊霉素、天冬酰胺酶、阿司匹林、阿托伐他汀、金諾芬、硫唑嘌呤、阿奇霉素、巴卡丁、巴佛洛霉素、巴利昔單抗、苯達(dá)莫司汀、苯佐卡因、小檗堿、白樺脂醇、白樺脂酸、銀杏粉、雷帕霉素衍生物(Biolimus)、雙小白菊內(nèi)酯、博來(lái)霉素、波姆波瑞斯他汀(Bombrestatin)、乳香酸類(lèi)及其衍生物、博如辛諾(Bruceanole)A、B和C、落地生根毒素A、白消安、抗凝血酶、比伐盧定、鈣粘著蛋白、喜樹(shù)堿、卡培他濱、ο-卡巴芬乙酸、卡波鉬、卡莫司汀、塞來(lái)昔布、千金藤堿、西立伐他汀、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑、苯丁酸氮芥、氯喹磷酸酯、西克托辛(Cictoxin)、環(huán)丙沙星、順鉬、克拉屈濱、克拉霉素、秋水仙堿、伴刀球霉素、可邁丁錠、C-型鈉尿肽(CNP)、根含柘樹(shù)異黃酮A、姜黃色素、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢菌素A、阿糖胞苷、達(dá)卡巴嗪、達(dá)利珠單抗、更生霉素、氨苯砜、柔紅霉素、雙氯芬酸、1，11-二甲氧基阿茶堿-6-酮、多西他賽、多柔比星、都奈霉素、表柔比星、埃皮霉素A和B、紅霉素、雌莫司汀、依托泊甙、依維莫司、非格司亭、氟布拉西汀(Fluoblastin)、氟伐他汀、氟達(dá)拉賓、氟達(dá)拉賓-5'-磷酸二氫酯、氟尿嘧啶、多葉霉素、磷雌酚、吉西他濱、加拉基諾賽特(Ghalakinosid)、銀杏酚、銀杏酚酸、配糖la，4_羥基氧環(huán)磷酰胺、伊達(dá)比星、異環(huán)磷酰胺、交沙霉素、拉帕醇、洛莫司汀、洛伐他汀、美法侖、麥迪霉素、米托蒽醌、尼莫司汀、匹伐他汀、普伐他丁、丙卡巴胼、絲裂霉素、甲氨蝶呤、巰基嘌呤、巰鳥(niǎo)嘌呤、奧沙利鉬、鉍和鉍的化合物或者螯合物、伊利替康、托泊替康、羥基脲、滅特復(fù)星、噴司他丁、培門(mén)冬酶、依西美坦、來(lái)曲唑、福美坦、SMC-增殖抑制劑_2ω、米托蒽醌、嗎替麥考)酉旨、c-myc_反義(c-myc-Antisense)、b_myc_反義(b-myc-Antisense)、β_拉中白酉昆、鬼臼毒素、鬼臼酸-2-乙基酰胼、莫拉司亭(rhuGM-CSF)、派羅欣α-2b、重組人粒細(xì)胞集落因子(r-HuG-CSF)、聚乙二醇、選擇蛋白(細(xì)胞因子擷抗劑)、細(xì)胞因子抑制劑、C0X-2抑制齊IJ、NFkB、血管肽素、肌細(xì)胞增殖抑制單克隆抗體、bFGF-拮抗劑、普羅布考、前列腺素、1-羥基-11-鐵屎米酮、莨菪亭、非供體、季戊四醇四硝酸酯、斯得酮亞胺、S-亞硝基衍生物、他莫西芬、星孢菌素、β-雌二醇、α-雌二醇、雌三醇、雌酮、乙炔雌二醇、甲孕酮、環(huán)戊丙酸雌二醇酯、雌二醇苯甲酸酯、曲尼司特、尾葉香茶菜丙素及其它用于癌癥治療中的萜類(lèi)化合物、維拉帕米、酪氨酸-激酶-抑制劑(酪氨酸磷酸化抑制劑(Tyrphostine))、紫杉醇、紫杉醇衍生物、6-α-羥基-紫杉醇、2'-琥珀酰紫杉醇、2'-琥珀酰紫杉醇三乙醇胺、2'-戊二酰紫杉醇、2'-戊二酰紫杉醇三乙醇胺、紫杉醇與(N-二甲氨基乙基)谷氨酰胺的2'-O-酯、紫杉醇與(N-二甲氨基乙基)谷氨酰胺鹽酸化物的2'-O-酯、泰索帝、低氧化碳(MCS)、低氧化碳的大環(huán)低聚物、莫非布宗、氯那唑酸、利多卡因、吡酮洛芬、甲芬那酸、吡羅昔康、美洛昔康、青霉胺、羥氯喹啉、金硫丁二鈉、奧沙西羅、谷留醇、麥替卡因、聚桂醇400、諾香草胺、左薄荷腦、玫瑰樹(shù)堿、D-24851(Calbiochem公司)、秋水仙胺、細(xì)胞松馳素Α-Ε、吲達(dá)諾辛(Indanocine)、諾考達(dá)唑、S100蛋白、桿菌肽、玻璃體粘連蛋白受體擷抗劑、氮卓斯汀、金屬蛋白酶-1和2的胍基環(huán)化酶-刺激因子組織抑制劑、游離核酸、結(jié)合在病毒載體中的核苷酸、DNA-和RNA-片段、纖溶酶原-活化因子抑制劑-1、纖溶酶原_活化因子抑制劑_2、反義寡核苷酸、VEGF抑制劑、IGF-1、由諸如頭孢羥氨芐、頭孢唑啉、頭孢克洛、頭霉噻吩、妥布霉素、慶大霉素、如雙氯青霉素、苯唑西林的青霉素(諸如雙氯青霉素、苯唑西林)的抗菌素基團(tuán)組成的活性物質(zhì)、磺胺類(lèi)劑、異甲硝唑、低分子肝素、脫硫的及N-再乙?；嗡?、組織-纖溶酶原-活化因子、GpIIb/IIIa血小板膜受體、因子X(jué)a-抑制劑抗體、肝素、水蛭素、r-水蛭素、PPACK、精蛋白、尿激酶原、鏈激酶、華法林、尿激酶、血管膨脹劑諸如雙嘧達(dá)莫、曲匹地爾、硝普鹽、PDGF-擷抗物諸如三唑并嘧啶和絲拉明(Seramin)、ACE抑制劑諸如卡托普利、西拉普利、賴(lài)諾普利、依那普利、氯沙坦、硫蛋白酶抑制劑、前列腺環(huán)素、伐哌前列素、干擾素α、β、Y-組胺擷抗劑、血清素阻斷劑、細(xì)胞凋亡抑制劑、細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)劑諸如p65、NF-kB或者Bcl-xL-反義寡核苷酸、常山酮、硝苯地平、生育酚曲尼司特、嗎多明、茶多酚、沒(méi)食子兒茶酸鹽、表兒茶素沒(méi)食子酸酯、兒茶素、來(lái)氟米特、依那西普、柳氮磺胺吡啶、依托泊苷、雙氯青霉素、四環(huán)素、曲安西龍、突變霉素、普魯卡因胺、視黃酸、奎尼丁、丙吡胺、氟卡尼、普羅帕酮、甲磺胺心定、天然或者合成制備的類(lèi)留醇(如樺褐孔菌醇)、嗎喹洛苷(Maquirosid)A、格拉金諾苷(Ghalakinosid)、曼索寧(Mansonin)、鏈布洛苷(Streblosid)、氫化可的松、倍他米松、地塞米松、非留醇物質(zhì)(NSAIDS)諸如非諾洛芬、布洛芬、吲哚美辛、萘普生、保泰松及其他抗病毒制劑諸如阿昔洛韋、更昔洛韋及齊多夫定、克霉唑、氟胞嘧啶、酮康唑、咪康唑、制霉菌素、特比萘芬、抗原生動(dòng)物制劑諸如氯喹、甲氟喹、奎寧、還有天然的萜類(lèi)化合物如海馬鈣蛋白(Hippocaesculin)、玉蕊皂苷元-C21-當(dāng)歸酸酯、14-脫水阿格洛絲帝絲他辛(Dehydroagrostistachin)、安格洛基辛(Agroskerin)、阿格洛絲帝他辛(Agrostistachin)、17-羥基阿格洛絲帝他辛(agrostistachin)、葉含防風(fēng)草內(nèi)酯、4，7_氧基環(huán)防風(fēng)草酸、巴卡林B1、B2、B3和B7、土貝母皂甙、抗痢鴉膽子甙C、鴉膽子甙N和P，異去氧地膽草素、白花地膽草內(nèi)酯A和B、二羥丙茶堿A、B、C和D，對(duì)苯二胺酸、海普塔特酸(Hyptatsaure)A、異-德國(guó)鳶尾醛、變?nèi)~美登木醇、依富散汀(Effusantin)A、香茶菜甲素A和B、葉含長(zhǎng)管貝殼杉素B、黃花香茶菜乙素C、尾葉香茶菜丙素、貝殼杉烷型二萜化合物(Leukamenin)A和B、13，18-去羥基-6-阿爾法-千里光?；醪槠樟帧⒚利惣t豆杉素A和B、雷根尼奧爾(Regenilol)、雷公藤內(nèi)酯、磁麻苷、羥基氨基蝶呤、原白頭翁素、氯切利卟啉(Cheliburinchlorid)、西諾科庫(kù)啉(Sinococulin)A和B、二氫兩面針堿、氯尼替丁、12-貝塔-孕甾二烯_3，20-二酮、錦雞菌素、大尾搖辛、大尾搖辛-N-氧化物、毛果天芥菜堿、伊諾妥二醇(Inotodiol)、足葉草毒素、爵床脂素A和B、拉瑞汀(Larreatin)、毛果天芥茶堿、樺褐孔菌抗突變活性成分、異丁?？ì斃榇?Isobutyrylmallotochromanol)、嗎喹洛苷Α、地錢(qián)素Α、美登素、石蒜西定、嗎咯汀(Margetin)、水鬼蕉堿、鵝掌揪堿、雙小白菊內(nèi)酯、氧化黃心樹(shù)寧堿、杠柳毒苷A、熊果酸、去氧普梭草素、佩斯克魯濱(Pyscorubin)、篦麻毒素A、血根堿、曼烏外酸、甲基珍珠梅甙、斯帕特利色烯(Sphatheliachromen)、斯草非林(Stizophyllin)、曼索寧(Mansonin)、鏈布洛苷(Streblosid)、二氫烏撒巴林(Dihydrousambaraensin)、羥基烏撒巴林、呂宋果噴他明、呂宋果葉素(StrynophylIin)、烏撒巴林、烏撒巴倫辛(Usambarensin)、鵝掌揪堿、氧化黃心樹(shù)寧堿、西瑞香素、落葉松樹(shù)脂醇、甲氧基落葉松樹(shù)脂醇、丁香脂素、西羅莫司(雷帕霉素)、與砷或者砷化合物或復(fù)合物組合的雷帕霉素、生長(zhǎng)抑素、他克莫司、羅紅霉素、醋竹桃霉素、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春花新堿、長(zhǎng)春地辛、沙利度胺、替尼泊苷、長(zhǎng)春瑞濱、曲磷胺、曲奧舒凡、替莫唑胺、噻替派、維生素A酸、螺旋霉素、傘形花內(nèi)酯、去乙酰基維司蒙A、維司蒙A和B、澤渥萜、法舒地爾ο能夠涂用在導(dǎo)管球囊上的優(yōu)選活性物質(zhì)是紫杉醇以及其他紫杉烷、雷帕霉素以及其他mTOR(哺乳類(lèi)動(dòng)物的雷帕霉素靶蛋白)抑制劑、甲氨蝶呤(Methotrexinsaure)、砷或砷化合物、鉍或鉍化合物、或沙利度胺。在另一優(yōu)選實(shí)施方式中，至少一種活性物質(zhì)作為略溶于水的中性物質(zhì)、作為略溶于水的鹽或作為略溶于水的酸或略溶于水的堿存在。作為親水性添加劑優(yōu)選使用揮發(fā)性的親水性溶劑或親水性溶劑混合物以及非揮發(fā)性的物質(zhì)，該物質(zhì)不具有在給藥形式下想要的生物效應(yīng)，諸如糖、糖醇、氨基酸、脂類(lèi)、無(wú)機(jī)鹽或有機(jī)鹽和/或適用于血管內(nèi)施用的造影介質(zhì)或者染料。優(yōu)選的添加劑有抗壞血酸、脲、聚乙二醇8000并且進(jìn)行水溶性低，也還有甘油三酸酯，特別在室溫下固體的甘油三酸酯，諸如三肉豆蔻酸甘油酯。用于涂覆的球囊導(dǎo)管在上面提到的專(zhuān)利文獻(xiàn)中，介紹了常見(jiàn)的用于經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)的平滑壁狀球囊導(dǎo)管，這種球囊由不同材料組成，諸如尼龍、PEBAX、聚乙烯以及其他在DElO2004046244和其他專(zhuān)利文獻(xiàn)中公開(kāi)的材料，還介紹了帶有溝痕或孔的球囊導(dǎo)管，在所述溝痕或孔中放置有活性物質(zhì)，或者介紹了具有結(jié)構(gòu)化及粗糙化的薄膜的球囊導(dǎo)管。以增大表面積的方式進(jìn)行的結(jié)構(gòu)改變的目標(biāo)是提高活性物質(zhì)的可裝載性或者改善活性物質(zhì)在球囊上的粘附。在WO2004/006976中，還介紹了具有附加的親水性層的球囊。導(dǎo)管的球囊可以一直膨脹至預(yù)先規(guī)定的尺寸并且盡可能是耐壓的，以便再次將狹窄的動(dòng)脈擴(kuò)寬至其原有直徑。但表面的結(jié)構(gòu)化具有如下缺點(diǎn)，即，當(dāng)球囊在血管內(nèi)膨脹時(shí)活性物質(zhì)給送發(fā)生延遲。球囊在膨脹的狀態(tài)下完全阻塞穿過(guò)所治療的血管的血流。血流的阻塞特別是在冠狀動(dòng)脈中僅能容忍非常短的時(shí)間。在這段時(shí)間內(nèi)，必須釋放有效的劑量。至少一種活性物質(zhì)從球囊薄膜上脫落的所有可能的延遲是有缺點(diǎn)的。令人驚訝地發(fā)現(xiàn)親水性或親水化的球囊薄膜能以可重現(xiàn)且均勻的方式涂覆以活性物質(zhì)，此外，較寬范圍的溶劑均適用于涂覆并且至少一種活性物質(zhì)完美地粘附在球囊薄膜上。這特別適用于如下情況，球囊在已折攏的狀態(tài)下被涂覆。親水性球囊薄膜是公知的并且被用以改善導(dǎo)管在球囊膨脹前的可滑動(dòng)性。由此，本發(fā)明涉及球囊導(dǎo)管，該球囊導(dǎo)管包括帶有球囊薄膜的導(dǎo)管球囊，其中，球囊薄膜是親水性或親水化的和/或球囊薄膜的表面承載親水性涂層。親水性涂層優(yōu)選牢固地粘附于球囊表面，也就是說(shuō)，牢固地與球囊表面連接并且在導(dǎo)管球囊膨脹時(shí)不會(huì)脫落。本發(fā)明還涉及如下的球囊導(dǎo)管，所述球囊導(dǎo)管包括具有親水性或親水化的球囊薄膜的導(dǎo)管球囊，其中，以這樣的方式對(duì)球囊薄膜涂以至少一種開(kāi)放地置于所述球囊薄膜表面上的活性物質(zhì)，即，至少一種活性物質(zhì)在所述球囊膨脹時(shí)立即釋放。如果需要，還可以為所述導(dǎo)管球囊附加地涂以添加劑。球囊導(dǎo)管的所述球囊薄膜或親水性球囊表面或親水性涂覆的球囊薄膜優(yōu)選被涂以至少一種親水性活性物質(zhì)或被涂以至少一種親水性活性物質(zhì)連同至少一種親水性添加劑。因此，根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的導(dǎo)管球囊具有兩個(gè)涂層，一個(gè)是在下部牢固粘附的親水性涂層，還有一個(gè)是在外部可脫落的涂層，該涂層由活性物質(zhì)或包含至少一種活性物質(zhì)的組合物制成。另外，優(yōu)選的是，一般親脂性球囊表面利用活化氧進(jìn)行處理，以便使球囊是親水性的。親水性球囊薄膜，或具體來(lái)說(shuō)是球囊薄膜的親水表面(也就是球囊的親水性表面)，可以通過(guò)親水性球囊薄膜(或球囊的親水性表面)或者出于涂覆的目的優(yōu)選通過(guò)在化學(xué)上(例如通過(guò)與活化氧反應(yīng))被改變?yōu)橛H脂性薄膜來(lái)產(chǎn)生。親水性導(dǎo)管球囊自身可以利用簡(jiǎn)單的諸如浸涂的方法以可很好地重現(xiàn)的方式涂以涂層混合物，從而在涂以涂層混合物的導(dǎo)管球囊上的活性物質(zhì)成分含量的平均標(biāo)準(zhǔn)偏差小于20%，優(yōu)選小于15%，進(jìn)一步優(yōu)選小于10%，并且特別優(yōu)選小于5%。在另一優(yōu)選實(shí)施方式中，球囊薄膜或者親水性球囊薄膜或親水性涂覆的球囊薄膜被涂以至少一種親水性活性物質(zhì)，該活性物質(zhì)存在于與至少一種略溶于水的添加劑的混合物中。這種實(shí)施方式提供如下優(yōu)點(diǎn)，即，略溶于水的添加劑防止活性物質(zhì)提早脫落。通過(guò)以活性物質(zhì)或添加劑涂覆，親水性球囊的改良的可滑動(dòng)性喪失，至少當(dāng)涂層同樣在外部位于未膨脹的球囊上時(shí)，是這種情況。這種親水性球囊具有如下缺點(diǎn)，這種球囊在縮窄的動(dòng)脈中膨脹時(shí)，容易從所希望的位置滑脫。這個(gè)缺點(diǎn)通過(guò)涂以藥物和基質(zhì)物質(zhì)據(jù)我們觀察在最大程度上得以規(guī)避，這是因?yàn)槭紫任慈苡谥車(chē)橘|(zhì)中的涂層明顯提高了球囊與動(dòng)脈壁之間的摩擦。常用的血管成形術(shù)球囊應(yīng)不使血管過(guò)度擴(kuò)展。因此，該血管成形術(shù)球囊在壓力很小的情況下就達(dá)到了一定的直徑，該直徑隨著壓力提高而未明顯攀升。對(duì)球囊薄膜另一可利用的修飾涉及球囊薄膜的機(jī)械性質(zhì)為了將活性物質(zhì)給送至血管壁而不使血管壁過(guò)度擴(kuò)展，選擇如下的薄膜，該薄膜是柔軟的或適形的并且在壓力很小時(shí)能夠伸展或者明顯超出血管直徑。明顯超出意味著球囊直徑優(yōu)選超出血管參考直徑至少20%，特別優(yōu)選超出多于30%，其中，球囊應(yīng)盡可能以不多于約2000百帕(hPa)進(jìn)行擴(kuò)展。球囊未意欲設(shè)置為血管內(nèi)腔通過(guò)作用于血管壁的壓力而明顯擴(kuò)寬。對(duì)內(nèi)腔明顯的擴(kuò)寬特別是清除閉塞或高度狹窄或者內(nèi)腔擴(kuò)寬了多于血管參考直徑的30%。薄膜性質(zhì)可以通過(guò)對(duì)于專(zhuān)業(yè)人士公知的對(duì)薄膜組成的組合和/或薄膜的壁及折攏部的厚度來(lái)獲得。球囊可以具有比較小的破裂壓力，例如等于或小于IOOOOhPa(9.87個(gè)大氣壓；[1個(gè)大氣壓=1013hPa]),優(yōu)選等于或小于5000hPa(4.93個(gè)大氣壓)，這是因?yàn)樵撉蚰也焕酶邏毫ε蛎洝?yōu)選的膨脹壓力優(yōu)選處于4000hPa(3.95個(gè)大氣壓)的壓力下，進(jìn)一步優(yōu)選處于2000hPa(1.97個(gè)大氣壓)的壓力下，并且還進(jìn)一步優(yōu)選處于IOOOhPa(0.97個(gè)大氣壓)的壓力之下。特別優(yōu)選的壓力處于高于標(biāo)準(zhǔn)壓力的2000hPa(l·97個(gè)大氣壓)和200hPa(0.20個(gè)大氣壓)之間的壓力下。特別優(yōu)選的是，用于治療動(dòng)脈、靜脈或透析旁路的導(dǎo)管具有如下的球囊尺寸，即直徑與長(zhǎng)度的比率小于0.2，特別優(yōu)選的是直徑與長(zhǎng)度的比率小于0.1。所介紹的球囊不能與如下的球囊混淆，該球囊例如由硅樹(shù)脂或乳膠制成并且大多是圓形的并且為了將導(dǎo)管固定在諸如膀胱的空腔內(nèi)而使用，而不會(huì)將相關(guān)的空腔完全填滿(mǎn)。根據(jù)本發(fā)明，球囊導(dǎo)管還優(yōu)選為該球囊導(dǎo)管在壓力很小時(shí)就達(dá)到了膨脹狀態(tài)下球囊導(dǎo)管的最大直徑并且還具有一定的撓性，以便適合不平的血管壁。由此，優(yōu)選的是，導(dǎo)管球囊的半徑在提高所述導(dǎo)管球囊內(nèi)的壓力而完全展開(kāi)之后增大了多于15%，優(yōu)選增大了多于30%，和更優(yōu)選增大了多于60%。壓力的提高通過(guò)在導(dǎo)管球囊的內(nèi)部導(dǎo)入氣體(例如二氧化碳)或者例如造影介質(zhì)的液體而以通常的方式發(fā)生。優(yōu)選的還有如下的球囊導(dǎo)管，其中，導(dǎo)管球囊的半徑在提高所述導(dǎo)管球囊內(nèi)的壓力而完全展開(kāi)之后增大了多于15%，優(yōu)選增大了多于30%和更優(yōu)選增大了多于60%。本發(fā)明的另一實(shí)施方式涉及如下的球囊導(dǎo)管，這種球囊導(dǎo)管具有至少一種開(kāi)放地置于表面上的活性物質(zhì)，該活性物質(zhì)在導(dǎo)管球囊膨脹時(shí)立即釋放，其中，導(dǎo)管球囊的半徑在提高導(dǎo)所述管球囊內(nèi)的壓力而完全展開(kāi)之后增大了多于15%，優(yōu)選增大了多于30%，和更優(yōu)選增大了多于60%。—種活性物質(zhì)或多種活性物質(zhì)以及必要時(shí)其他的添加劑粘附在球囊薄膜上和/或通過(guò)球囊薄膜的結(jié)構(gòu)或待用球囊的折攏部盡管薄膜的強(qiáng)度很小卻也令人驚訝地很好地受到保護(hù)免于提早脫落。球囊薄膜的結(jié)構(gòu)在收縮狀態(tài)或靜止?fàn)顟B(tài)下，也就是球囊沒(méi)膨脹的狀態(tài)下，包含任意成型的凹處、凹陷部以及突起部或者折攏部，這些凹處、凹陷部以及突起部或者折攏部由于薄膜的撓性和彈性在膨脹時(shí)利用很小的壓力就變平滑。這種球囊特別有利地用于治療血管改變，這種血管改變未明顯限制血流，也就是說(shuō)，該球囊將自由血管內(nèi)腔縮窄了少于50%。該球囊允許對(duì)不太耐壓的血管進(jìn)行治療，這是因?yàn)檫@種球囊在壓力很小時(shí)同樣靠著不規(guī)則分布的血管壁。特別是根據(jù)本發(fā)明的球囊導(dǎo)管適于局部治療和預(yù)防血管疾病并且特別是預(yù)防和治療炎性的血管改變、不穩(wěn)定斑塊、以機(jī)械或外科的方式預(yù)先治療過(guò)的血管段、不具有(重新)膨脹必要性的廣泛性病變還有對(duì)于支架無(wú)法達(dá)到的小血管。根據(jù)本發(fā)明的球囊導(dǎo)管出色地適于治療不明顯限制血流的血管壁改變。涂覆方案迄今為止未解決的問(wèn)題是，將足夠精確劑量的活性物質(zhì)足夠均勻地分布在球囊表面上。對(duì)于藥物的給藥，在藥學(xué)形式中的劑量精確度方面提出了高要求，這在這種情況下是指球囊涂層。準(zhǔn)確的劑量方法在藥學(xué)領(lǐng)域公知，而在大多數(shù)藥學(xué)應(yīng)用中沒(méi)有必要將活性物質(zhì)均勻地分布在表面上。此外，在藥學(xué)和生物化學(xué)中常見(jiàn)的劑量?jī)x器大多利用水性溶液來(lái)工作，其中，蒸氣壓未明顯使室溫下的劑量變得困難。在下面介紹的專(zhuān)利文獻(xiàn)中，找到一些關(guān)于如何能解決所述問(wèn)題的不明確的提示，但是沒(méi)有了解問(wèn)題的重要性，特別是沒(méi)有介紹會(huì)由專(zhuān)業(yè)人士實(shí)現(xiàn)的方法，對(duì)球囊以經(jīng)濟(jì)而可重現(xiàn)的方式進(jìn)行涂覆，使得產(chǎn)品在起效部位迅速而充分地釋放并且可靠起效。在EPl372737A和WO2004/028582A中公開(kāi)的涂覆方法通過(guò)將常用的折攏的待用球囊重復(fù)浸沒(méi)到親脂性藥物及適當(dāng)添加劑的低粘性溶液中使得在球囊上產(chǎn)生首先對(duì)于醫(yī)藥應(yīng)用足夠可重現(xiàn)的劑量。重要的認(rèn)識(shí)在于盡管由于折攏部使得在球囊的徑向上活性物質(zhì)分布不均勻，但是在球囊膨脹時(shí)仍使得至少一種活性物質(zhì)在血管壁上均勻分布(SchellerB，SpeckU,BohmM.Preventionofrestenosis-isangioplastytheanswer？Heart2007；93:539_541)。但在對(duì)于產(chǎn)品的常規(guī)應(yīng)用中表現(xiàn)出一系列缺點(diǎn)。所述方法不舒適并且用起來(lái)很費(fèi)勁，這是因?yàn)橹貜?fù)的浸涂需要在其間設(shè)有干燥過(guò)程。粘附在球囊上的活性物質(zhì)的數(shù)量由大量的不總可控的因素來(lái)確定。一批的幾乎同樣類(lèi)型的球囊能以大多令人滿(mǎn)意的程度可重現(xiàn)地被涂覆，但是這對(duì)于來(lái)自不同制造過(guò)程的批次而言不總適用。在浸涂方法中，另一難解決的問(wèn)題是縱向上的活性物質(zhì)分布。特別是存在如下可能性，即，近側(cè)的球囊段未被足夠地施加活性物質(zhì)。最后，在所提到的方法中需要措施，以便防止不太粘的溶液滲入導(dǎo)管的中心內(nèi)腔。常見(jiàn)的先前已知的涂覆工藝還引發(fā)了不利的結(jié)果膨脹的球囊的涂層使得球囊必須連同涂層一起折攏。這只有在涂層牢固粘附時(shí)，在所施涂的劑量方面才能一定程度上無(wú)損耗的實(shí)現(xiàn)。但是牢固粘附的涂層在球囊薄膜與血管壁短時(shí)間接觸期間不能充分釋放。在通過(guò)噴涂來(lái)涂覆折攏的球囊時(shí)，活性物質(zhì)僅位于球囊的表面上，這在將球囊導(dǎo)管通過(guò)插入護(hù)套、引導(dǎo)導(dǎo)管及接下來(lái)進(jìn)行的血管介入時(shí)，使得損耗提高。噴涂、刷涂及用移液管涂覆既不能確?？芍噩F(xiàn)的、可精確預(yù)先給定的劑量，也不能確保至少一種活性物質(zhì)在導(dǎo)管上的均勻分布。借助常用的移液管來(lái)精確量取所需的非常小體積的優(yōu)選高度揮發(fā)性的溶劑與將溶液均勻地分布在球囊上一樣難。在WO2007/090385中介紹的方法的優(yōu)點(diǎn)是將活性物質(zhì)置于球囊的折攏部之下。根據(jù)本發(fā)明用于涂覆醫(yī)藥產(chǎn)品或其部分(例如，在導(dǎo)管遠(yuǎn)端的球囊)的方法，包括如下步驟a)提供導(dǎo)管球囊，b)提供微劑量單元，所述微劑量單元包含不與氣相接觸的涂層混合物，c)使用所述微劑量單元，利用所述涂層混合物無(wú)損耗且均勻地涂覆所述導(dǎo)管球^ο涂層混合物一般是指涂層溶液或者涂層液體，其中，還可以應(yīng)用凝膠、懸浮液、乳液、分散體或漿狀物。在涂覆期間，重要的是，涂層溶液的溶劑在施用于球囊上之前不能揮發(fā)。因此，溶劑不應(yīng)與氣相發(fā)生接觸，氣相的體積可能對(duì)所施用的劑量產(chǎn)生影響。優(yōu)選所述導(dǎo)管球囊在涂覆期間水平地放置并且環(huán)繞所述導(dǎo)管球囊的縱軸轉(zhuǎn)動(dòng)，而所述微劑量單元沿著所述導(dǎo)管球囊的縱軸往復(fù)運(yùn)動(dòng)，以便確保充分地對(duì)折攏的或未完全折攏的導(dǎo)管球囊進(jìn)行涂覆。可以應(yīng)用注射器(參見(jiàn)圖3)、插管、軟管或其它裝置作為微劑量單元。這些裝置對(duì)于向?qū)Ч芮蚰疑鲜┯盟璧纳倭慷允亲銐蚓_的并且在涂覆時(shí)不損壞導(dǎo)管球囊并且優(yōu)選根本不發(fā)生接觸。優(yōu)選使用高度揮發(fā)性的溶劑或氯化合物或氟化合物作為用于涂層混合物的溶劑，這些物質(zhì)具有低于300°C、優(yōu)選低于100°C的沸點(diǎn)。另外，可以應(yīng)用親水性溶劑或至少一種溶劑或親水性溶劑與水的混合物。球囊優(yōu)選以折攏的形式進(jìn)行涂覆，但同樣可以利用經(jīng)過(guò)適當(dāng)適應(yīng)的儀器以任意其他形式進(jìn)行涂覆。為了實(shí)現(xiàn)均勻的涂覆，應(yīng)在涂覆期間將整個(gè)球囊薄膜從近端到遠(yuǎn)端以及在所有折攏部同時(shí)用涂層混合物潤(rùn)濕，但涂層混合物不發(fā)生滴落。同樣可以應(yīng)用凝膠作為涂層混合物。在此，所含的至少一種活性物質(zhì)可以自身作為膠凝劑起作用或者參與凝膠形成。如果獲得了凝膠狀涂層混合物，活性物質(zhì)自身作為膠凝劑起作用，而無(wú)需除了活性物質(zhì)外具有其他凝膠形成物質(zhì)。此外，優(yōu)選的是，至少一種活性物質(zhì)以略溶于水的形式被涂于導(dǎo)管球囊上。作為另選方案，可以將至少一種可能易溶于水(也就是親水性)的活性物質(zhì)在施用于導(dǎo)管球囊上之后也轉(zhuǎn)變?yōu)槁匀苡谒男问?。這例如可以通過(guò)與環(huán)糊精絡(luò)合或成鹽而進(jìn)行。略溶于水的鹽的制備以及抗衡離子或復(fù)合物形成劑的選擇屬于專(zhuān)業(yè)人士的普通常識(shí)并且可以通過(guò)簡(jiǎn)單的溶解度試驗(yàn)而發(fā)現(xiàn)。根據(jù)本發(fā)明的涂覆方法的優(yōu)選實(shí)施方式在下面進(jìn)行介紹并且包括A)提供1)限定的球囊導(dǎo)管或適當(dāng)?shù)陌蚰业臉?gòu)件，其中，球囊優(yōu)選處于折攏的狀態(tài)下或者處于帶有預(yù)成型的、但未最終緊壓在一起的折攏部的狀態(tài)下。2)用于優(yōu)選保持球囊在水平位置的裝置，其中，所述球囊在優(yōu)選實(shí)施方案中，可以環(huán)繞其縱軸旋轉(zhuǎn)。3)用于施用溶液的微體積測(cè)量裝置，該裝置優(yōu)選含有高度揮發(fā)性的有機(jī)溶劑，其中，要施用的體積不與任何氣相發(fā)生接觸，所述氣相可能影響到所施用的劑量。4)用于從體積測(cè)量裝置向球囊轉(zhuǎn)移液體的傳送元件。5)含有至少一種活性物質(zhì)和任選的一種或多種添加劑的溶液。B)工作步驟1)借助以mm2計(jì)的已知球囊表面積和溶液中活性物質(zhì)的濃度來(lái)計(jì)算對(duì)于以所希望的劑量涂覆必需的溶液體積。2)將包含球囊的導(dǎo)管或?qū)Ч艿牟糠植迦氡３旨小?)將體積測(cè)量裝置根據(jù)利用所用溶劑算出的體積進(jìn)行校準(zhǔn)。4)以無(wú)氣泡的方式以涂層溶液填充體積測(cè)量裝置。5)環(huán)繞其縱軸緩慢連續(xù)地轉(zhuǎn)動(dòng)球囊。6)對(duì)帶有開(kāi)口的傳送元件進(jìn)行定位，溶液穿過(guò)該開(kāi)口在球囊上或者稍高于球囊或者直接在球囊下方或者在側(cè)向上出來(lái)。7)將預(yù)設(shè)體積的涂層溶液傳送到球囊上而同時(shí)傳送元件以均勻的速度在球囊的圓柱形部分上在縱軸方向上往復(fù)運(yùn)動(dòng)。傳送溶液的速度優(yōu)選以如下方式調(diào)整，即球囊的所有部分同時(shí)被液體潤(rùn)濕，而不會(huì)在球囊上形成掉落的液滴。體積測(cè)量裝置確保球囊上的精確劑量，而不依賴(lài)于球囊材料、球囊表面結(jié)構(gòu)(光滑或紋理)、緊密折攏或松散折攏、或者部分或完全膨脹、球囊的尺寸和性質(zhì)以及單獨(dú)的球囊批次，球囊及傳送元件的運(yùn)動(dòng)在與用涂層溶液對(duì)球囊的充分潤(rùn)濕相結(jié)合下使得在伸展得很長(zhǎng)的球囊上產(chǎn)生令人驚訝地均勻的分布。在涂覆之后，可以在適當(dāng)?shù)臈l件下對(duì)球囊完成折攏和/或進(jìn)行干燥，可以裝配支架并且將導(dǎo)管以常見(jiàn)的方式進(jìn)行包裝和殺菌。上面介紹的涂覆原理可以由專(zhuān)業(yè)人士利用不同類(lèi)型的對(duì)象和儀器以不同方式來(lái)實(shí)現(xiàn)并且匹配所要涂覆的對(duì)象的需要。特征在于劑量和放置的精確性、涂層在待涂覆區(qū)域上以及滲入折攏部及其他不能自由達(dá)到的結(jié)構(gòu)中的均勻性。在操作中，所述方法是簡(jiǎn)單而經(jīng)濟(jì)的，這是因?yàn)椴牧闲枨蠛蜁r(shí)間需求是最小的并且工藝可以容易地控制和自動(dòng)化。特別是避免了涂層制劑在容器中的損耗并且避免了由于不均勻的分布在醫(yī)藥產(chǎn)品上或醫(yī)藥產(chǎn)品環(huán)境中的涂層制劑損耗。涂層制劑的改變已經(jīng)在施用于醫(yī)藥產(chǎn)品上之前通過(guò)提早蒸發(fā)揮發(fā)性溶劑而被排除。親脂件活件物質(zhì)加諫的脫落和溶出在EP1372737A和WO2004/028582A中、在美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6，306，166以及其他專(zhuān)利文獻(xiàn)中，介紹了一系列用于以藥物涂覆醫(yī)藥產(chǎn)品的溶劑。令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用物質(zhì)在三氯甲烷或二氯甲烷或其他高度揮性發(fā)氯化合物或氟化合物或其他混合物中的溶液對(duì)醫(yī)藥產(chǎn)品進(jìn)行涂覆時(shí)，親脂性藥物例如紫杉醇和其他紫杉烷還有雷帕霉素和用于水性介質(zhì)、血液或組織中的物質(zhì)特別好地從球囊表面脫落并進(jìn)入溶液中。用于加速親脂性和/或略溶于水的活性物質(zhì)脫落的其他適當(dāng)措施是應(yīng)用親水性揮發(fā)性有機(jī)溶劑，特別是甲醇、乙醇、丙醇、甲酸、乙酸、四氫呋喃(THF)、丙酮、3-戊酮、羧酸酯，特別是甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯等，以及這些物質(zhì)與水的混合物。以例如紫杉醇進(jìn)行涂覆的特別優(yōu)選的形式取消了利用其它聚合物、水凝膠對(duì)原有球囊薄膜每次事后進(jìn)行涂覆以及取消了用于醫(yī)物、所有附加物質(zhì)及復(fù)雜溶劑混合物的其他載體層類(lèi)涂層迄今已表明很大程度上是無(wú)效的(SchellerB,SpeckU,AbramjukC,BernhardtU,B5hmΜ,NickenigG:Paclitaxelballooncoating-anovelmethodforpreventionandtherapyofrestenosis.Circulation2004；110810-814,WO2004/028582,Beispiel7；CremersB,BiedermannΜ,MahnkopfD,BehmΜ,SchellerB.Paclitaxel-beschichtetePTCA-Katheter:GibtesUnterschiede？EinflussvonPACCOCATH-undDIOR-BallonkatheternaufdieNeointimaproliferationanSchweinekoronarien.ClinResCardiol2008；97—Suppl1:V1742)。令人驚訝的是，可以通過(guò)添加少量的水以形成紫杉醇在例如異丙醇、四氫呋喃、二甲基甲酰胺或乙酸或包含所述溶劑之一的混合物中的溶液，而非常精確地控制晶體結(jié)構(gòu)及紫杉醇在球囊薄膜上的粘附。優(yōu)選如下的溶劑，所述溶劑a)使得紫杉醇非常牢固地粘附在球囊薄膜上并且b)在室溫下至少溶解百分之一體積的水。無(wú)需技術(shù)開(kāi)支就從溶劑混合物中生成活性物質(zhì)的晶體，在特定情況下，牢固粘附在折攏的球囊上的紫杉醇晶體在球囊膨脹時(shí)，例如在縮窄的動(dòng)脈中幾乎完全脫落并且以較大程度進(jìn)入組織中。在那里如在藥學(xué)領(lǐng)域公知的那樣緩慢地發(fā)生晶體的溶解并且因此在一定時(shí)間內(nèi)提供有效的藥物濃度。施加到球囊上的過(guò)程借助上面介紹的劑量方法明顯更簡(jiǎn)單，并且在劑量方面比在W02007/090385中所介紹的情況更為精確?；|(zhì)物質(zhì)的取消具有很大的優(yōu)點(diǎn)，即，不必檢驗(yàn)基質(zhì)物質(zhì)與活性物質(zhì)的相容性、基質(zhì)的長(zhǎng)期穩(wěn)定性、對(duì)于球囊薄膜的影響、以及生物相容性。添加劑可以影響到預(yù)裝配支架的粘附，例如是降低粘附性并且支架提早脫失，或者是增強(qiáng)粘附并且支架在膨脹后不與球囊分離，這在所述的兩種情況下都威脅到患者。通過(guò)取消添加劑來(lái)降低對(duì)于球囊的加載同樣是有利的，這是因?yàn)楸桓郊邮┯玫奈镔|(zhì)使得球囊必需的緊密折攏變得困難。球囊的直徑需要很小，以便能夠通過(guò)很窄的狹窄處。其他根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式涉及具有平滑壁狀球囊薄膜的導(dǎo)管球囊，所述球囊薄膜被涂以如下的活性物質(zhì)，所述活性物質(zhì)溶于包含至少的水、和優(yōu)選包含至少10%的水的有機(jī)溶劑，然后對(duì)所述導(dǎo)管球囊進(jìn)行干燥并且殺菌，并且其中，活性物質(zhì)以晶體形式存在。因此，優(yōu)選的是，對(duì)具有所述平滑壁狀球囊薄膜的所述導(dǎo)管球囊在折攏狀態(tài)下進(jìn)行涂覆。本發(fā)明另外的優(yōu)選實(shí)施方式涉及如下的球囊導(dǎo)管，其中，所述導(dǎo)管球囊的球囊薄膜被涂以如下的活性物質(zhì)，所述活性物質(zhì)溶于包含至少的水、和優(yōu)選包含至少10%的水的有機(jī)溶劑，然后對(duì)所述導(dǎo)管球囊進(jìn)行干燥并且殺菌，并且其中，所述活性物質(zhì)以晶體形式存在于所述球囊薄膜上。因此，本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方式涉及如下的球囊導(dǎo)管，其中，導(dǎo)管球囊的球囊薄膜是呈平滑壁狀的并且以這樣的方式涂以開(kāi)放地置于所述球囊薄膜表面上的不含附加物質(zhì)的紫杉醇晶體，即，在將折攏的球囊引入動(dòng)脈中時(shí)，紫杉醇的至少70%、優(yōu)選至少80%、和更優(yōu)選優(yōu)選至少90%保持粘附并且在所述導(dǎo)管球囊在縮窄的動(dòng)脈中膨脹時(shí)立即釋放。如公知的那樣，可以將可溶的、水溶性的或微粒狀的基質(zhì)物質(zhì)添加給用于涂覆的液體制劑，其中，顆粒狀的基質(zhì)物質(zhì)同樣可以是活性物質(zhì)本身。在大多數(shù)情況下，對(duì)適當(dāng)添加劑的選用依賴(lài)于活性物質(zhì)、溶劑以及球囊表面。對(duì)于適當(dāng)?shù)拇龠M(jìn)涂層脫落的添加劑的實(shí)施例有抗壞血酸、脲以及優(yōu)選分子量范圍在大概5000至20000道爾頓的聚乙二醇。由于物質(zhì)加載對(duì)所涂覆的球囊的直徑和撓性的不利影響，對(duì)球囊總加載(活性物質(zhì)和添加劑)，也就是被施用于球囊薄膜上的所有非揮發(fā)性成分的總劑量，優(yōu)選低于10μg/mm2球囊表面積，更優(yōu)選低于5μg/mm2球囊表面積(在已膨脹狀態(tài)下)，添加劑應(yīng)優(yōu)選以低于1μg/mm2球囊表面積、特別優(yōu)選以低于0.3μg/mm2來(lái)施用。本發(fā)明還涉及如下的球囊導(dǎo)管，其中，以這樣的方式對(duì)所述導(dǎo)管球囊的所述球囊薄膜涂以至少一種開(kāi)放地置于所述球囊薄膜表面上的活性物質(zhì)以及要么是抗壞血酸、要么是脲、要么是在室溫下呈固體的諸如三肉豆蔻酸甘油酯的甘油三酸酯、要么是分子量范圍在8000至20000道爾頓的聚乙二醇、要么是這些物質(zhì)的任意混合物，即，所述至少一種活性物質(zhì)在所述導(dǎo)管球囊膨脹時(shí)立即釋放。水溶性和/或親水性的活性物質(zhì)迄今為止，對(duì)用于預(yù)防和治療動(dòng)脈疾病的兩類(lèi)化合物加以區(qū)別“疏水性藥物，其留存在組織中并且具有顯著效果，以及親水性藥物，其被快速清除并且是無(wú)效的”(LevinAD,VukmirovicN1HwangC-ff,EdelmanER.Specificbindingtointracellularproteinsdeterminesarterialtransportpropertiesforrapamycinandpaclitaxel.PNAS2004；101=9463-9467)。在US,6,306，166中，詳盡地盡可能選擇非水溶性活性物質(zhì)作為涂層。例如支架的具有不足夠親脂性物質(zhì)的涂層對(duì)于再狹窄預(yù)防被證明是無(wú)效的(MuniNIetal.AmHeartJ2005；149415-433；KieszRSetal.Circulation2001；103:26-31；KutrykMJBetal.JAmColiCardiol2002，39:281_7)。Huangyetal.AmJCardiol發(fā)表了利用支架對(duì)新生內(nèi)膜增殖輕微的抑制作用，所述支架被涂以甲氨蝶呤并且從聚合物中緩慢地釋放活性物質(zhì)。用于涂覆導(dǎo)管球囊的甲氨蝶呤的應(yīng)用不同程度地更為困難，這是因?yàn)樵谇蚰疫_(dá)到血管中的狹窄處之前，水溶性活性物質(zhì)就已迅速溶解。同樣對(duì)于三氧化二砷，介紹了從聚合物基質(zhì)中緩慢釋放后的有效性(YangW,GeJ,LiuHetal.CardiovascularResearch2006;72:483-493)。藥物限于親脂物質(zhì)的限制對(duì)在有效性、起效范圍及可用性方面的選擇產(chǎn)生不想要的局限。恰好在水溶性、低親脂性物質(zhì)中找到極為有效的藥物。令人驚訝地發(fā)現(xiàn)盡管物理化學(xué)性質(zhì)和藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)完全不同，水溶性和/或親水性活性物質(zhì)可以同親脂性藥物一樣在一次性短時(shí)間持續(xù)的細(xì)胞暴露(Exposition)而產(chǎn)生長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)的作用。令人驚訝的是，沒(méi)有必要通過(guò)從為長(zhǎng)期應(yīng)用而植入的儲(chǔ)存器長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)的釋放對(duì)所述物質(zhì)的迅速稀釋進(jìn)行補(bǔ)償。在應(yīng)用親水性、大多易溶于水的藥物來(lái)借助涂覆的醫(yī)藥產(chǎn)品、特別是球囊導(dǎo)管給藥時(shí)，出現(xiàn)了難解決的問(wèn)題略溶于水的物質(zhì)諸如紫杉醇或雷帕霉素及其衍生物在插入護(hù)套、引導(dǎo)導(dǎo)管和在血管中很大部分保持粘附在涂覆的醫(yī)藥產(chǎn)品的表面上并且在受到機(jī)械應(yīng)力時(shí)，例如在球囊膨脹并且球囊在血管壁上摩擦?xí)r才脫落并且必要時(shí)在蛋白質(zhì)和膜脂質(zhì)存在的情況下溶解，而親水性物質(zhì)大多在與水或血液第一次接觸時(shí)就溶解并且于是很大部分在達(dá)到目標(biāo)部位之前就喪失了。因此，親水性活性物質(zhì)一般需要保護(hù)措施，以便在殺菌的涂覆醫(yī)藥產(chǎn)品與水性液體(例如血液)在達(dá)到目標(biāo)部位之前第一次接觸與達(dá)到目標(biāo)部位之間的短時(shí)間應(yīng)用時(shí)防止發(fā)生釋放。所述措施不能與如下方案相混淆，所述方案導(dǎo)致活性物質(zhì)在目標(biāo)部位的延緩釋放，以便確保長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)的作用。親水性、水溶性的活性物質(zhì)的釋放在醫(yī)藥產(chǎn)品達(dá)到目標(biāo)部位時(shí)應(yīng)立即進(jìn)行，而非提前進(jìn)行。盡管三氧化二砷具有親水性性質(zhì)，但其卻具有令人驚訝的特別之處。三氧化二砷作為溶液施用于球囊表而上，在干燥之后還牢固地粘附在薄膜上并且在球囊膨脹時(shí)幾乎完全釋放。對(duì)于親水性和/或水溶性的活性物質(zhì)的問(wèn)題開(kāi)始于施用于醫(yī)藥產(chǎn)品的表面。許多表面、特別是常見(jiàn)的導(dǎo)管，不能用水性的或其他親水性溶劑來(lái)潤(rùn)濕或者僅能非常不均勻地潤(rùn)濕。另一重要的性質(zhì)是涂層在醫(yī)藥產(chǎn)品表面或者特別是球囊薄膜表面上的粘附。涂層分布的均勻性和粘附性質(zhì)可以通過(guò)表面的微小改性而令人驚訝地受到明顯影響。于是，以活化氧(血漿)處理的表面不僅具有均勻的分布，而且特別還具有在折攏薄膜上的非常好的粘附以及在球囊膨脹時(shí)表現(xiàn)為涂層脫落。類(lèi)似的結(jié)果利用親水性衍生化的或親水性涂覆的薄膜得以實(shí)現(xiàn)。水僅有條件地適用作為用于施涂親水性和/或水溶性的活性物質(zhì)的溶劑。優(yōu)選的是，可與水混合的、相對(duì)親水性有機(jī)溶劑，諸如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、二甲基亞砜、丙酮、甲酸、乙酸、氨、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等、所述物質(zhì)的彼此或與水的混合物，其中，溶液的PH可以利用酸或堿來(lái)進(jìn)行調(diào)節(jié)。溶劑盡可能地并且如所愿地必要時(shí)在提高的溫度和降低的壓力的影響下在應(yīng)用所述醫(yī)藥產(chǎn)品之前蒸發(fā)。親水性和/或水溶性的物質(zhì)可以自身溶出或作為鹽溶出。在蒽環(huán)類(lèi)抗生素、特別是多柔比星的情況下，可以通過(guò)適當(dāng)選擇濃度和離子濃度(優(yōu)選為鈉離子濃度)以及PH值5ftfj5!j^7jCΦ(HayakawaΕ,FuruyaK,KurodaΤ,MoriyamaΜ,KondoΑ.Viscositystudyontheself-associationofdoxorubicininaqueousSolution.Chem.PharmBulll991；39:1282_1286)，所述粘性溶液令人驚訝地很好地是與涂覆表面。雖然這種溶液僅能包含水作為溶劑，但是可以獲得非常均勻的涂層，即便薄膜與常見(jiàn)的球囊導(dǎo)管一樣也是親脂性，也能獲得非常均勻的涂層。所有上面提到的涂層根據(jù)常見(jiàn)方法之一通過(guò)浸涂、噴涂、刷涂或借助體積測(cè)量裝置來(lái)施涂，優(yōu)選根據(jù)上面介紹的方法利用體積劑量裝置來(lái)施涂。對(duì)于球囊導(dǎo)管的情況，可以在膨脹的或折攏的或中間的狀態(tài)下對(duì)球囊加以涂覆。具有親水性和/或水溶性物質(zhì)的涂層的另一可行性以如下方式實(shí)現(xiàn)，S卩，所述物質(zhì)不以溶液的形式被施加于表面。親水性和/或水溶性的物質(zhì)例如可以作為固體物質(zhì)以微米顆粒或納米顆粒的形式引入液體，在該液體中，所述微米顆?；蚣{米顆粒僅微溶或者所述微米顆粒或納米顆粒從溶于其中的液體中沉淀出來(lái)。這允許應(yīng)用親脂性有機(jī)溶劑以及與親水性和/或水溶性顆粒相結(jié)合地添加親脂性添加劑。通過(guò)以預(yù)先形成的顆粒涂覆表面并且在必要時(shí)添加處于親脂性溶劑中的親脂性添加劑，預(yù)防涂層提早脫落。許多親水性和/或水溶性物質(zhì)包含可以帶電荷的官能團(tuán)。所述物質(zhì)可以在不帶電荷的狀態(tài)下溶于有機(jī)溶劑中并且以該形式用于涂覆。所述物質(zhì)可以形成易溶的或略溶的鹽。醫(yī)藥產(chǎn)品涂層的優(yōu)選可行性是應(yīng)用親水性和/或水溶性的物質(zhì)的不溶性鹽。由此，避免了在與例如生理溶液接觸(如所述物質(zhì)用于潤(rùn)濕導(dǎo)管)時(shí)或者在插入護(hù)套、引導(dǎo)導(dǎo)管或直接在血流中與血液發(fā)生接觸時(shí)，提早脫落。通過(guò)形成不溶性鹽，不會(huì)喪失藥物的有效性。略溶性鹽在從醫(yī)藥產(chǎn)品上脫落后再次釋放未改變的藥物，這在藥物量極小的情況下完全足夠了，所述藥物量在局部給藥是對(duì)于良好的有效性是必需的。相同的原理可以用于親水性水溶性添加劑。變成略溶性鹽的轉(zhuǎn)變實(shí)現(xiàn)了略溶性基質(zhì)結(jié)構(gòu)，所述基質(zhì)結(jié)構(gòu)在一段時(shí)間內(nèi)(例如在固有的血管膨脹前操作球囊導(dǎo)管時(shí))防止親水性和/或水溶性活性物質(zhì)提早脫落。不溶的鹽可以在應(yīng)用親水性和/或水溶性物質(zhì)來(lái)涂覆醫(yī)藥產(chǎn)品前進(jìn)行制備并且接著以懸浮液的形式加入適當(dāng)?shù)妮d體液體中。優(yōu)選途徑是利用水性溶液或含水有機(jī)溶劑或相對(duì)親水性有機(jī)溶液或溶劑混合物中的可溶形式來(lái)涂覆醫(yī)藥產(chǎn)品，蒸發(fā)溶劑并且接著以用于親水性和/或水溶性物質(zhì)的沉淀劑處理這樣涂覆的表面并且因此之后轉(zhuǎn)變?yōu)椴蝗艿柠}或不溶的不帶電荷的形式。所述沉淀劑能以任意形式例如通過(guò)浸涂、噴涂、刷涂或者利用體積測(cè)量裝置來(lái)施涂。對(duì)于生理上可接受的不溶性鹽的示例一方面有鈣化合物、鎂化合物、鋅化合物和二價(jià)鐵化合物或三價(jià)鐵化合物，另一方面有磷酸鹽、硫酸鹽、草酸鹽、或者離子性放射造影介質(zhì)的鹽，諸如二乙酰氨基三碘苯甲酸鹽等。由此，本發(fā)明同樣涉及至少一種親水性低分子量活性物質(zhì)以略溶于水的鹽、略溶于水的酸或略溶于水的堿的形式的應(yīng)用，以治療和預(yù)防血管疾病，還在生物立即可利用的情況下，在一次治療后獲得持久的作用。在根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，以這樣的方式為導(dǎo)管球囊的球囊薄膜涂以開(kāi)放地置于所述球囊薄膜表面上的活性物質(zhì)，即，至少一種活性物質(zhì)在導(dǎo)管球囊膨脹時(shí)立即釋放并且其中所述至少一種水溶性活性物質(zhì)作為略溶于水的鹽或略溶于水的酸或略溶于水的堿或略溶于水的復(fù)合物存在。類(lèi)似的本發(fā)明的實(shí)施方式涉及導(dǎo)管球囊的如下球囊薄膜，以這樣的方式為所述球囊薄膜涂以至少一種開(kāi)放地置于所述球囊薄膜表面上的活性物質(zhì)，即，所述至少一種活性物質(zhì)在所述導(dǎo)管球囊膨脹時(shí)立即釋放并且其中所述至少一種活性物質(zhì)在其被施用于所述球囊薄膜或所述親水性球囊薄膜或所述親水性涂覆的球囊薄膜上之后轉(zhuǎn)變?yōu)槁匀苡谒男问?，特別是轉(zhuǎn)變?yōu)槁匀苡谒柠}或略溶于水的酸或略溶于水的堿或略溶于水的復(fù)合物。醫(yī)藥產(chǎn)品的親水性和/或水溶性的活性物質(zhì)的損耗在操作時(shí)，特別是在穿過(guò)插入護(hù)套或引導(dǎo)導(dǎo)管到達(dá)操作部位的路徑上還可以通過(guò)事后涂覆低水溶性或微溶于水的可生理吸收的物質(zhì)來(lái)實(shí)現(xiàn)。在此，所述物質(zhì)可以具有想要的藥理學(xué)作用或者用作添加劑。附加涂層可以是固體的或者諸如在某些脂類(lèi)情況下同樣可以是液態(tài)的。對(duì)于固體附加涂層的實(shí)施例有糖、糖醇、其他中性有機(jī)物質(zhì)、親脂性氨基酸、有機(jī)或無(wú)機(jī)的酸或堿的鹽、常用于醫(yī)藥中的造影介質(zhì)或者染料、諸如肝素的抗凝血?jiǎng)⒅T如乙酰水楊酸、水楊酸的血小板聚集抑制劑以及許多其他物質(zhì)。在個(gè)別情況下檢查通過(guò)特定的附加涂層對(duì)涂層的保護(hù)有效性如何。保護(hù)性的附加涂層優(yōu)選以如下方式施加，即，溶液利用如下溶劑制備，在所述溶劑中要保護(hù)的涂層不會(huì)溶解。例如乙酰水楊酸(作為附加的保護(hù)涂層)易溶于乙酸乙酯，在乙酸乙酯中，許多親脂性和/或水溶性的活性物質(zhì)是微溶的。附加的保護(hù)涂層應(yīng)盡可能地薄。優(yōu)選施用量為<30μg/mm2表面積。附加的保護(hù)涂層又可以按照不同方式來(lái)施用，其中，優(yōu)選的是噴涂和非常短時(shí)間的浸涂。由此，本發(fā)明在另一優(yōu)選實(shí)施方式中涉及如下的球囊導(dǎo)管，所述球囊導(dǎo)管被涂以至少一種親水性活性物質(zhì)或包含至少一種活性物質(zhì)的制劑，其中，已向該涂層上施涂另一層微溶于水或緩慢溶于水的生物相容性的材料形式的外部保護(hù)層。由此，優(yōu)選如下的球囊導(dǎo)管，其中，至少一種活性物質(zhì)或者至少一種親水性活性物質(zhì)被附加地涂覆或浸漬有微溶于水或緩慢溶于水的生物相容性的層。該保護(hù)層可以滲透活性物質(zhì)層。該保護(hù)層例如可以由無(wú)生物效應(yīng)的物質(zhì)組成，還可以由乙酰水楊酸或者肝素組成。實(shí)施例實(shí)施例1利用紫杉醇來(lái)涂覆親水性和非親水性的球囊導(dǎo)管試驗(yàn)編號(hào)102/103和128/129涂層溶液30mg紫杉醇/ml，處于丙酮89%、乙醇9%、Ultravist(優(yōu)維顯)-370(ScheringAG,Berlin)2%中，經(jīng)過(guò)4次浸沒(méi)，每次浸沒(méi)之間進(jìn)行干燥<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>結(jié)論具有親水性表面的球囊能被以可重現(xiàn)的方式涂覆。實(shí)施例2利用微劑量裝置講行涂覆與浸涂涂覆進(jìn)行比較在第一系列(試驗(yàn)編號(hào)323和326-329)中，將各3個(gè)完成折攏的球囊要么浸沒(méi)到涂層溶液A中4次并且在浸沒(méi)之間分別徹底干燥，要么利用漢密爾頓(Hamilton)式CR-700恒速注射器分2次各施涂12.5μg相同溶液，要么施涂另三種高度揮發(fā)性的有機(jī)溶劑的涂層溶液。球囊上的活性物質(zhì)試驗(yàn)編號(hào)活性物球囊球囊狀態(tài)溶劑浸涂涂覆次數(shù)yg/mm2(η)質(zhì)濃度平均值士標(biāo)準(zhǔn)偏差323(3)3.0-17折攏A.30mg/ml44.1士0.7施涂操作的次數(shù)和體積326(3)3.0-17折攏A30mg/ml2X12.5μ13.6士0.0327(3)3.0-17折攏B30mg/ml2X12.5μ13.6士0.1328(3)3.0-17折攏C30mg/ml2X12.5μ13.8士0.1329(3)3.0-17折攏D30mg/ml2X12.5μ13.7士0.0利用Hamilton式注射器進(jìn)行施用使得球囊上的劑量明顯更精確。劑量的一致性同樣可以在不同尺寸的球囊上實(shí)現(xiàn)(試驗(yàn)390/391)并且比浸涂涂覆更為精確(392)。球囊上的活性物質(zhì)試驗(yàn)編活性物質(zhì)濃施涂操作的次球囊球囊狀態(tài)溶劑yg/mm2號(hào)(η)度數(shù)和體積平均值士標(biāo)準(zhǔn)偏差390(4)3.5-20折攏A30mg/ml2X14μ13·7士0·1391(4)2.0-14折攏A30mg/ml2X6μ13.6士0.1浸涂涂覆次數(shù)392(4)3.5-20折攏A30mg/ml44.4士0.4活性物質(zhì)沿著球囊縱軸的分布在各3塊IOOmm長(zhǎng)、直徑5mm的經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)(PTA)球囊的實(shí)施例中進(jìn)行研究。在要么利用Hamilton式注射器施涂操作(參見(jiàn)圖1)，要么浸涂之后(參見(jiàn)圖2)將球囊分割成IOmm長(zhǎng)的小塊。所述小塊的活性物質(zhì)含量借助高效液相色譜法(HPLC)來(lái)測(cè)量。在圖解中，y軸上的數(shù)值1表示在整個(gè)長(zhǎng)度上的平均數(shù)量，也就是理想的均勻分布。活性物質(zhì)在球囊縱軸上的分布在利用劑量方法施涂之后絕不會(huì)比將球囊浸沒(méi)于溶液中后的情況還不均勻，或者說(shuō)比球囊浸涂于溶液中后的情況更均勻(參見(jiàn)圖1和2)。實(shí)施例3用于將涂層溶液施用于球囊上的裝置優(yōu)選使用內(nèi)腔狹窄的針，該針2-lOcm長(zhǎng)，在近端具有連至微劑量裝置的連接部，在遠(yuǎn)端是封閉的。該針具有呈倒圓的凹口形式的側(cè)向出口，該側(cè)向出口配合于球囊的曲率(參見(jiàn)圖3)。實(shí)施例4以甲氨蝶呤涂覆球囊導(dǎo)管涂層溶液30mg甲氨蝶呤+100μ1碳酸氫鈉(7.5%)+900μ1甲醇(2X16μ1的涂層，相應(yīng)于4μg/mm2球囊表面積)球囊3·5~19mm附加涂層nitraVi’st.(D-370+羥乙基淀粉(HAES)10%(1/1的體積比)+30mg甲氨蝶呤/ml，通過(guò)短時(shí)間浸涂來(lái)施涂支架不銹鋼，能利用球囊膨脹,3.5-18mm活件物質(zhì)含量5.3μg/mm2球囊表面積實(shí)施例5根據(jù)實(shí)施例5在豬身上在過(guò)度伸展的冠狀動(dòng)脈中，涂覆的球囊導(dǎo)管的有效性和相容性方法SchellerB,SpeckU,AbramjukC,BernhardtU,BohmΜ.NickenigG:Paclitaxelballooncoating—anovelmethodforpreventionandtherapyofrestenosis.Circulation2004；110:810_4對(duì)于豬而言，借助以甲氨蝶呤涂覆的或未涂覆的(對(duì)照)球囊導(dǎo)管來(lái)植入支架。4周后，借助定量造影術(shù)對(duì)支架區(qū)域中內(nèi)腔的縮窄程度進(jìn)行測(cè)量。結(jié)果對(duì)照甲氨蝶呤Pη=9η=8參考直徑[mm]2.41±0.282.30士0.390.495支架直徑[mm]2.64士0.132.41±0.290.045過(guò)度膨脹率[-]1.11±0.141.07±0.200.068參考直徑28d[mm]2.35±0.392.38±0.260.840最小血管直徑28d[mm]1.54±0.321.74±0.410.273晚期內(nèi)腔損失[mm]_1.10士0.33_0.67土0.39_0.025“晚期內(nèi)腔損失”表示在4周內(nèi)，由于過(guò)度的細(xì)胞生長(zhǎng)，從冠狀動(dòng)脈的血流過(guò)的內(nèi)腔的原有直徑2.64或2.41mm出發(fā)，在對(duì)照組(沒(méi)有甲氨蝶呤)中丟失了1.1mm并且在以甲氨蝶呤處理的組中丟失了0.67mm。因而，甲氨蝶呤明顯(ρ<0.025)降低了動(dòng)脈壁的縮窄血管內(nèi)腔的不希望的增殖。實(shí)施例6以沙利度胺涂覆球囊導(dǎo)管FalconBravoRX3.5_20mm,InvatecS.R.L.,RoncadelIe,Italien8件；涂層溶液二甲基甲酰胺+50mg/ml沙利度胺以8μ1分別涂覆球囊2次，每次涂覆后至少干燥12小時(shí)。之后，將4個(gè)球囊短時(shí)間浸涂在3ml熱乙酸乙酯的中的50mg三肉豆蔻酸甘油酯中。通過(guò)插入護(hù)套、引導(dǎo)導(dǎo)管以及在豬的冠狀動(dòng)脈中1分鐘(未膨脹)以及收回時(shí)發(fā)生損耗。利用HPLC進(jìn)行分析，色譜柱WatersSymmetry,C18，5μm,25cmX4.6mm,流動(dòng)相72體積％，0.OlM乙酸銨緩沖劑，pH值為5.5以及28體積％乙腈，0.8ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng):300nm。以肉豆蔻酸酯處理的球囊在進(jìn)入冠狀動(dòng)脈并返回的路徑上平均失去了28%的活性物質(zhì)，未以肉豆蔻酸酯處理的球囊則失去了95%的活性物質(zhì)，也就是說(shuō)肉豆蔻酸酯涂層明顯改善了沙利度胺在球囊上的粘附。實(shí)施例7以三氧化二砷涂覆球囊導(dǎo)管FalconBravoRX3.5_20mm，InvatecS.R.L.，Rocadelle,Italien12件涂層溶液將50mgAs2O3溶于Iml注射用水中；用3ml丙酮或甲醇稀釋該溶液。以25μ1分別涂覆球囊3次，在每次涂覆后至少干燥12小時(shí)。通過(guò)插入護(hù)套、引導(dǎo)導(dǎo)管以及在豬的冠狀動(dòng)脈中1分鐘(未膨脹)以及收回時(shí)或者在冠狀動(dòng)脈中膨脹1分鐘后發(fā)生損耗；灰化后，借助原子吸收光譜進(jìn)行分析。球囊在進(jìn)入冠狀動(dòng)脈并返回的路徑上平均失去了25%的活性物質(zhì)，在冠狀動(dòng)脈中膨脹后平均有13%的劑量保留在球囊上(分別為η=4)。實(shí)施例8a僅通過(guò)溶劑來(lái)控制粘附(系列1)FalconBravoRX3.5_20mm，InvatecS.R.L.，Rocadelle,Italien12件將球囊在折攏的狀態(tài)下分別以3-4μg/mm2紫杉醇進(jìn)行涂覆并且按照‘定義’給出的，對(duì)活性物質(zhì)在干燥狀態(tài)下膨脹期間的喪失進(jìn)行檢查丙酮21%二惡烷12%二甲基甲酰胺24%二甲基亞砜66%乙酸4%異丙醇19%四氫呋喃4%實(shí)施例8b僅通過(guò)在室溫下添加水肓至水在四氫呋喃(THF)中的溶解度極限來(lái)控制粘附(系列2)四氫呋喃3%具有10體積％水的四氫呋喃3%具有20體積％水的四氫呋喃16%具有37.5體積％水的四氫呋喃37%實(shí)施例9借助添加脲來(lái)涂覆球囊導(dǎo)管FalconBravoRX3.5_20mm,InvatecS.R.L.,RoncadelIe,Italien8件；涂層溶液70mg脲溶于Iml水+9ml四氫呋喃+500g紫杉醇利用根據(jù)實(shí)施例2的為劑量單元以18μ1涂覆各球囊1次。權(quán)利要求球囊導(dǎo)管，所述球囊導(dǎo)管包括具有親水性或親水化的球囊薄膜的導(dǎo)管球囊，其中，以這樣的方式為所述球囊薄膜涂以至少一種開(kāi)放地置于所述球囊薄膜表面上的活性物質(zhì)，即，所述至少一種活性物質(zhì)在所述導(dǎo)管球囊膨脹時(shí)立即釋放。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的球囊導(dǎo)管，其中，利用活化氧對(duì)所述導(dǎo)管球囊的所述球囊薄膜進(jìn)行處理。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的球囊導(dǎo)管，其中，為所述導(dǎo)管球囊附加地涂以任選的添加劑。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3之一所述的球囊導(dǎo)管，其中，所述導(dǎo)管球囊的半徑在提高所述導(dǎo)管球囊內(nèi)的壓力而完全展開(kāi)之后增大了多于15%，優(yōu)選增大了多于30%，和更優(yōu)選增大了多于60%。5.具有至少一種開(kāi)放地置于所述表面上的活性物質(zhì)的球囊導(dǎo)管，所述活性物質(zhì)在所述導(dǎo)管球囊膨脹時(shí)立即釋放并且其中所述導(dǎo)管球囊的半徑在提高所述導(dǎo)管球囊內(nèi)的壓力而完全展開(kāi)之后增大了多于15%，優(yōu)選增大了多于30%，和更優(yōu)選增大了多于60%。6.根據(jù)權(quán)利要求1-5之一所述的球囊導(dǎo)管，其中，所述導(dǎo)管球囊具有的破裂壓力低于IOOOOhPa,優(yōu)選低于5000hPa，進(jìn)一步優(yōu)選低于4000hPa，和更優(yōu)選低于2000hPa。7.根據(jù)權(quán)利要求1-6之一所述的球囊導(dǎo)管，其中，所述導(dǎo)管球囊具有的直徑相對(duì)于動(dòng)脈的參考直徑增大了至少20%。8.根據(jù)權(quán)利要求1-7之一所述的球囊導(dǎo)管，其中，所述球囊導(dǎo)管的所述球囊薄膜或親水性球囊薄膜或親水性涂覆的球囊薄膜已被涂以至少一種親水性活性物質(zhì)或者被涂以至少一種活性物質(zhì)連同至少一種親水性添加劑。9.根據(jù)權(quán)利要求1-8之一所述的球囊導(dǎo)管，其中，以這樣的方式為所述導(dǎo)管球囊的所述球囊薄膜涂以至少一種開(kāi)放地置于所述球囊薄膜表面上的活性物質(zhì)，即，所述至少一種活性物質(zhì)在所述導(dǎo)管球囊膨脹時(shí)立即釋放并且其中所述至少一種水溶性活性物質(zhì)作為略溶于水的鹽或略溶于水的酸或略溶于水的堿或略溶于水的復(fù)合物存在。10.根據(jù)權(quán)利要求1-9之一所述的球囊導(dǎo)管，其中，以這樣的方式為所述導(dǎo)管球囊的所述球囊薄膜涂以至少一種開(kāi)放地置于所述球囊薄膜表面上的活性物質(zhì)，即，所述至少一種活性物質(zhì)在所述導(dǎo)管球囊膨脹時(shí)立即釋放并且其中所述至少一種活性物質(zhì)在其被施用于所述球囊薄膜或所述親水性球囊薄膜或所述親水性涂覆的球囊薄膜上之后轉(zhuǎn)變?yōu)槁匀苡谒男问?，特別是轉(zhuǎn)變?yōu)槁匀苡谒柠}或略溶于水的酸或略溶于水的堿或略溶于水的復(fù)合物。11.根據(jù)權(quán)利要求1-10之一所述的球囊導(dǎo)管，其中，所述球囊導(dǎo)管的所述球囊薄膜或所述親水性球囊薄膜或所述親水性涂覆的球囊薄膜被涂以至少一種親水性活性物質(zhì)，所述親水性活性物質(zhì)存在于與至少一種微溶于水的添加劑混合的混合物中。12.根據(jù)權(quán)利要求1-11之一所述的球囊導(dǎo)管，其中，所述至少一種活性物質(zhì)或所述至少一種親水性活性物質(zhì)被附加地涂覆或浸漬有微溶于水或緩慢溶于水的生物相容性的層。13.根據(jù)權(quán)利要求1-12之一所述的球囊導(dǎo)管，其中，所述導(dǎo)管球囊包含任選的附加的保護(hù)涂層。14.根據(jù)權(quán)利要求1-13之一所述的球囊導(dǎo)管，其中，所述導(dǎo)管球囊已被涂以如下的制齊U，所述制劑包含沸點(diǎn)低于300°C的至少一種高度揮發(fā)性的溶劑或至少一種氯化合物或氟化合物。15.根據(jù)權(quán)利要求1-14之一所述的球囊導(dǎo)管，其中，所述導(dǎo)管球囊被涂以凝膠，其中所述至少一種活性物質(zhì)自身作為膠凝劑起作用或者參與凝膠形成。16.根據(jù)權(quán)利要求1-15之一所述的球囊導(dǎo)管，其中，涂層混合物包含至少一種親水性溶劑或至少一種親水性溶劑與水的混合物。17.根據(jù)權(quán)利要求1-16之一所述的球囊導(dǎo)管，其中，所述導(dǎo)管球囊的所述球囊薄膜被涂以如下的活性物質(zhì)，所述活性物質(zhì)溶于包含至少的水、和優(yōu)選至少10%的水的有機(jī)溶劑，對(duì)所述球囊薄膜進(jìn)行干燥并且殺菌，并且其中，所述活性物質(zhì)以晶體的形式存在于所述球囊薄膜上。18.根據(jù)權(quán)利要求1-17之一所述的球囊導(dǎo)管，其中，具有平滑壁狀球囊薄膜的所述導(dǎo)管球囊被涂以如下的活性物質(zhì)，所述活性物質(zhì)溶于包含至少的水、和優(yōu)選至少10%的水的有機(jī)溶劑，對(duì)所述導(dǎo)管球囊進(jìn)行干燥并且殺菌，并且其中，所述活性物質(zhì)以晶體的形式存在。19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的球囊導(dǎo)管，其中，對(duì)具有所述平滑壁狀球囊薄膜的所述導(dǎo)管球囊在折攏的狀態(tài)下進(jìn)行涂覆。20.根據(jù)權(quán)利要求1-19之一所述的球囊導(dǎo)管，其中，所述導(dǎo)管球囊的所述球囊薄膜是呈平滑壁狀的并且以這樣的方式被涂以開(kāi)放地置于所述球囊薄膜表面上的不含附加物質(zhì)的紫杉醇晶體，即，在將折攏的球囊引入動(dòng)脈中時(shí)，紫杉醇的至少70%、優(yōu)選至少80%、和更優(yōu)選至少90%保持粘附并且在所述導(dǎo)管球囊在縮窄的動(dòng)脈中膨脹時(shí)立即釋放。21.根據(jù)權(quán)利要求16至20之一所述的球囊導(dǎo)管，其中，所述有機(jī)溶劑包含甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丙酮、四氫呋喃、乙酸、二惡烷或二甲基甲酰胺。22.根據(jù)權(quán)利要求1-21之一所述的球囊導(dǎo)管，其中，以這樣的方式對(duì)所述導(dǎo)管球囊的所述球囊薄膜涂以至少一種開(kāi)放地置于所述球囊薄膜表面上的活性物質(zhì)以及要么是抗壞血酸，要么是脲，要么是在室溫下呈固體的諸如三肉豆蔻酸甘油酯的甘油三酸酯，要么是分子量范圍在8000至20000道爾頓的聚乙二醇，要么是上述物質(zhì)的任意混合物，即，所述至少一種活性物質(zhì)在所述導(dǎo)管球囊膨脹時(shí)立即釋放。23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的球囊導(dǎo)管，其中，被施涂在所述球囊薄膜上的所有非揮發(fā)性成分的總劑量低于10μg/mm2，優(yōu)選低于5μg/mm2,和更優(yōu)選低于3μg/mm2。24.根據(jù)權(quán)利要求1-23之一所述的球囊導(dǎo)管，所述球囊導(dǎo)管包含甲氨蝶呤、砷或砷化合物、鉍或鉍化合物或沙利度胺。25.根據(jù)權(quán)利要求1-24之一所述的球囊導(dǎo)管，所述球囊導(dǎo)管適于局部治療和預(yù)防血管疾病。26.根據(jù)權(quán)利要求1-25之一所述的球囊導(dǎo)管，所述球囊導(dǎo)管適于治療不明顯限制血流的血管壁改變。27.用于涂覆球囊導(dǎo)管的導(dǎo)管球囊的方法，所述方法包括如下步驟a)提供導(dǎo)管球囊，b)提供微劑量單元，所述微劑量單元包含不與氣相接觸的涂層混合物，c)使用所述微劑量單元，利用所述涂層混合物無(wú)損耗且均勻地涂覆所述導(dǎo)管球囊。28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中，所述導(dǎo)管球囊在涂覆期間環(huán)繞所述導(dǎo)管球囊的縱軸轉(zhuǎn)動(dòng)并且所述微劑量單元沿著所述導(dǎo)管球囊的縱軸往復(fù)運(yùn)動(dòng)。29.至少一種呈略溶于水的鹽的形式或作為略溶于水的酸或略溶于水的堿的、親水性的、低分子量的活性物質(zhì)用于治療和預(yù)防血管疾病的應(yīng)用。30.至少一種呈略溶于水的鹽的形式或作為略溶于水的酸或略溶于水的堿的、親水性的、低分子量的活性物質(zhì)用于在單次施用后獲得持久的效果以及立即的生物利用度。全文摘要本發(fā)明涉及球囊導(dǎo)管與粘附在球囊薄膜表面上的活性物質(zhì)制劑的新型組合。本發(fā)明還涉及用于制造這種球囊導(dǎo)管的涂覆方法以及這種球囊導(dǎo)管用于治療和預(yù)防血管疾病的應(yīng)用。文檔編號(hào)A61F2/958GK101808676SQ200880109226公開(kāi)日2010年8月18日申請(qǐng)日期2008年8月1日優(yōu)先權(quán)日2007年8月3日發(fā)明者烏爾里?！に古蹇?布魯諾·舍勒申請(qǐng)人:因瓦泰克技術(shù)中心有限公司