專利名稱：：用于改善帕金森氏病的運動并發(fā)癥或精神癥狀的藥劑的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及改善在用左旋多巴治療帕金森氏病時伴隨發(fā)生的運動并發(fā)癥、延緩在用左旋多巴治療時伴隨發(fā)生的運動并發(fā)癥的發(fā)病、抑制或者延緩帕金森氏病的癥狀發(fā)展的藥劑。本發(fā)明還涉及改善在帕金森氏病進行期伴隨發(fā)生的精神癥狀的藥劑。
背景技術：
：帕金森氏病是一種以靜止性震顫(restingtremor)、肌強直(rigidity)、運動不能(akinesia)、姿勢反射障礙(disorderofpostualreflex)為主要癥狀的神經(jīng)變性疾病。帕金森氏病分為發(fā)病早期的帕金森氏病和進行期帕金森氏病的兩類。即，早期的帕金森氏病是指未使用左旋多巴和多巴胺受體激動劑的發(fā)病較早期的病狀；而進行期帕金森氏病是指已經(jīng)服用左旋多巴，而且伴隨其長期使用而出現(xiàn)各種問題的病狀。在日本神經(jīng)學會治療指南(“日本神經(jīng)學會治療指南帕金森氏病治療指南2002”、AdHoc委員會、臨床神經(jīng)、2002,42,p.430-94)中，按照帕金森氏病發(fā)病的早期和進行期，并根據(jù)治療藥、治療法的有效性、安全性記載了治療帕金森氏病時的注意事項。對于帕金森氏病，左旋多巴(levodopa、化學名L_3，4_二羥基苯基丙氨酸，也被稱為L-多巴(L-DOPA))是最有效的治療藥。帕金森氏病是由于中腦黑質(zhì)_紋狀體系統(tǒng)的多巴胺神經(jīng)細胞的特異性變性·脫落而產(chǎn)生的進行性神經(jīng)疾病，其主要的治療方法是考慮對不足的多巴胺(dopamine)進行補充。但是，對于伴隨長期服用左旋多巴的帕金森氏病患者，左旋多巴會引起表現(xiàn)為運動并發(fā)癥(motorcomplications)的問題，使治療變得困難。這是所謂的進行期帕金森氏病的狀態(tài)。運動并發(fā)癥是被解釋為基于左旋多巴的過量作用所引起的運動障礙(dyskinesia)和作為帕金森氏病癥狀的日內(nèi)變動·運動癥狀變動(motorfluctuations)的包括療效減退(wearing-off)現(xiàn)象、“開-關”(on-off)現(xiàn)象、不起作用(no-on)/藥效延遲(delayedon)現(xiàn)象而常常使用的表現(xiàn)(“日本神經(jīng)學會治療指南帕金森氏病治療指南2002”、AdHoc委員會、臨床神經(jīng)、2002、42、p.430-94)。運動障礙是與左旋多巴有關的非隨意運動(可在口舌臉·四肢·軀干上觀察到，有左旋多巴血中濃度高時出現(xiàn)的劑峰運動障礙(peak-dosedyskinesia)和在左旋多巴血中濃度的上升期和下降期表現(xiàn)為二階段性(2相性)的雙波段型異動癥(diphasicdyskinesia)，均為表示左旋多巴過量的癥狀。另外，由于左旋多巴誘發(fā)性的含義，也可以適用于稱為LID(levodopa-induceddyskinesia左旋多巴誘導的異動癥)的表現(xiàn)。療效減退現(xiàn)象是指左旋多巴的藥效時間縮短、在服用左旋多巴后經(jīng)過數(shù)小時就出現(xiàn)左旋多巴效果消退的現(xiàn)象。開_關現(xiàn)象是指一種與左旋多巴的服藥時間無關的癥狀變好(on)、或是突然變差(off)的現(xiàn)象；不起作用現(xiàn)象是指即使服用左旋多巴也看不到效果出現(xiàn)的現(xiàn)象；藥效延遲現(xiàn)象是指左旋多巴的效果需要一定時間才出現(xiàn)的現(xiàn)象。這些現(xiàn)象均是由于左旋多巴的開期(onperiod:出現(xiàn)左旋多巴效果的時間)、以及相反的關期(offperiod:由于左旋多巴的效果不足而出現(xiàn)帕金森氏病癥狀的時間)發(fā)生變化的緣故，因此，表現(xiàn)為帕金森氏病癥狀的日內(nèi)變動或者運動癥狀變動(“日本神經(jīng)學會治療指南帕金森氏病治療指南2002”、AdHoc委員會、臨床神經(jīng)、2002、42、p.430-94)。帕金森氏病的運動并發(fā)癥一旦發(fā)病，即使嘗試換成其他藥劑，也不能期待獲得恢復。因此，曾有人報導在帕金森氏病的發(fā)病早期，不使用左旋多巴而是用多巴胺D2受體激動劑開始治療，可以減輕進行期的運動并發(fā)癥的危險，但僅使用多巴胺D2受體激動劑難以獲得充分的治療效果，遲早必須并用左旋多巴來治療運動并發(fā)癥已成為經(jīng)驗(村田美穗、“Wearing-off現(xiàn)象們薬物治療”、日本臨床、2004、62、p.1716-1719)。因此，在用左旋多巴治療時伴隨發(fā)生的運動并發(fā)癥依然是帕金森氏病治療時的大問題。體內(nèi)的左旋多巴的主要代謝酶是多巴脫羧酶，此外單胺氧化酶(MAO)和鄰苯二酚-0-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)也參與左旋多巴和多巴胺的代謝。對于帕金森氏病，這些代謝酶的抑制劑通過提高左旋多巴的利用率，可期待對于運動并發(fā)癥中的左旋多巴藥效時間縮短的療效減退現(xiàn)象產(chǎn)生效果。單胺氧化酶(MAO)中存在A型和B型的兩種亞型，由于人的紋狀體中B型多，因此單胺氧化酶B(MAO-B)的抑制劑很有用，據(jù)報導，在臨床中司來吉蘭(selegiline)對于療效減退現(xiàn)象具有有效性(GolbeL.I.等人，“D印renylinthetreatmentofsymptomfluctuationsinadvancedParkinson'sdisease，，、ClinicalNeuropharmacology、1988、ll、p.45-55)。司來吉蘭通過特異地抑制單胺氧化酶B(MAO-B)來抑制紋狀體中多巴胺的代謝，從而提高左旋多巴的效果。另一方面，作為鄰苯二酚-0-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑的恩他卡朋(entacapone)通過在末梢由鄰苯二酚-0-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制左旋多巴被代謝為3-0-甲基多巴(3-0MD)的經(jīng)路，使來自末梢的左旋多巴的消失延遲，從而可以維持左旋多巴向腦內(nèi)的轉(zhuǎn)移，從而顯示出對療效減退現(xiàn)象的有效性(ParkinsonStudyGroup、“Entacaponeimprovesmotorfluctuationsinlevodopa-treatedParkinson'sdiseasepatients，，、AnnalsofNeurology、1997、42、p.747-755)。這些酶抑制劑通過共同地增強和維持經(jīng)口給藥左旋多巴的效果，在臨床中顯示出有效性，但是同時，對于被認為是基于左旋多巴的過量作用所導致的運動障礙，有可能會使其惡化。據(jù)報導，實際上在恩他卡朋的臨床試驗中，最頻繁地觀察到的副作用是運動并發(fā)癥中的運動障礙(MizunoY.等人，"Placebo-controlled，double-blinddose-findingstudyofentacaponeinfluctuatingpakinsonianpatients，，、MovementDisorders、2007,22,p.75-80)。因此，不能說這些代謝酶抑制劑滿足了進行期帕金森氏病患者的未能滿足的需求。已知5-羥色胺IA受體激動劑有抗抑郁作用、抗焦慮作用、神經(jīng)細胞保護作用等，最近報導了5-羥色胺對于上述的在用左旋多巴治療帕金森氏病時伴隨發(fā)生的運動并發(fā)癥可能具有改善作用(Nicholsons.L.&BrotchieJ.Μ.,"5-Hydroxytryptamine(5-ΗΤ,serotonin)andParkinson'sdisease-opportunitiesfornoveltherapeuticstoreducetheproblemsoflevodopatherapyEuropeanJournalNeurology>2002>9>P.1-6)。既然帕金森氏病是腦內(nèi)多巴胺神經(jīng)系統(tǒng)疾病，那么，為什么認為不屬于多巴胺受體相關藥的5-羥色胺IA受體激動劑在治療由于用左旋多巴治療帕金森氏病而伴隨發(fā)生的運動并發(fā)癥時是有效的呢？其科學的理由是(1)據(jù)報導，對于呈現(xiàn)運動并發(fā)癥的帕金森氏病患者，發(fā)生左旋多巴的血中峰值濃度上升和半衰期縮短(MurataM.等人，“Chroniclevodopatherapyenhancesdopaabsorption!contributiontowearing-offJournalofNeuralTransmission、1996、103、p.1177-1185)；(2)由于血中左旋多巴濃度與腦內(nèi)多巴胺濃度高度相關，因此推測，伴隨帕金森氏病的發(fā)展，腦內(nèi)的多巴胺濃度顯示出急劇變化(MurataM.^A"Chroniclevodopatherapyenhancesdopaabsorption-contributiontowearing-off，，、JournalofNeuralTransmission、1996、103、p.1177-1185)；(3)從末梢給藥的左旋多巴不僅進入多巴胺神經(jīng)系統(tǒng)，而且也進入5-羥色胺神經(jīng)系統(tǒng)，因此，有可能被轉(zhuǎn)變成多巴胺而發(fā)生游離(AraiR.等人，“ImmunohistochemicalevidencethatcentralserotoninneuronsproducedopaminefromexogenousL-DOPAintherat，withreferencetotheinvolvementofaromaticL-aminoaciddecarboxylase，，、BrainResearch、1994、667、p.295_299、YamadaH.等人，“ImmunohistochemicaldetectionofL-DOPA-deriveddopaminewithinserotonergicfibersinthestriatumandthesubstantianigraparsreticulateinparkinsonianmodelrats，，、NeuroscienceResearch.2007.59.p.1-7)；(4)進入5_羥色胺神經(jīng)系統(tǒng)的來自左旋多巴的多巴胺的游離與5-羥色胺同樣地通過5-羥色胺IA受體激動劑來調(diào)節(jié)(抑制)的可能性很大(CartaΜ.等人，“Dopaminereleasedfrom5—HTterminalsisthecauseofL-DOPA-induceddyskinesiainparkinsonianrats，，、Brain、2007、130、p.1819—1833)。實際上，據(jù)報導，作為5-羥色胺IA受體激動劑的沙立佐坦(sarizoten)(OlrnowC.W.等人，”Multicenter,open-label,trialofsarizotaninParkinsondiseasepatientswithlevodopa-induceddyskinesias(theSPLENDIDstudy)，，、ClinicalNeuropharmacology、2004.27.p.58-62)、坦度螺酮(tandospirone)(神成一哉等、“選択的5-HT1A受容體W二卞卜、夕工>酸夕>κ7匕?？?gt;OL-DOPA-induceddyskinesia軽減効果，，、脳神経、2002、54、ρ·133-137)以及丁螺環(huán)酮(buspirone)(BonifatiV.等人，“Buspironeinlevodopa-induceddyskinesias，，、ClinicalNeuropharmacology、1994、17、p.73-82)，對在用左旋多巴治療帕金森氏病時伴隨發(fā)生的運動并發(fā)癥顯示出有效性的臨床試驗結(jié)果。但是，這些藥劑不僅具有5-羥色胺IA受體激動劑作用，而且具有對多巴胺D2受體的拮抗劑作用，預料該作用有可能導致左旋多巴治療帕金森氏病的效果的減弱。目前，據(jù)報導，在臨床試驗中，這些藥劑具有使帕金森氏病癥狀惡化的副作用(OlanowC.W.等人，”Multicenter,open-label,trialofsarizotaninParkinsondiseasepatientswithlevodopa-induceddyskinesias(theSPLENDIDstudy)，，、ClinicalNeuropharmacology、2004.27.p.58-62；神成一哉等、“選択的5-HT1A受容體7’、二7卜、夕工>酸夕>K只Ef口>OL-DOPA-induceddyskinesia軽減効果”、脳神経、2002、54、ρ·133-137；KleedorferB.等人，"Buspironeinthetreatmentoflevodopainduceddyskinesias，，、Journalofneurology,neurosurgery,andpsychiatryΛ1991、54、p.376-377)0作為對5-羥色胺IA受體和多巴胺D2受體雙方具有激動劑作用的化合物，特開2005-298402號公報公開了7-(1-{[5-(4-氟苯基)吡啶_3_基]甲基}哌啶_3_基)_1，3-苯并惡唑-2(3H)-酮二鹽酸鹽，但是記載了該化合物對于帕金森氏病模型大鼠，在L-DOPA誘發(fā)運動障礙行為評價中，幾乎不增加運動障礙的評分而增加了多巴胺刺激的評分(特開2005-298402號公報)，據(jù)此可以預料該化合物不能滿足運動并發(fā)癥和帕金森氏病癥狀雙方的改善。另外，5-羥色胺IA受體激動劑根據(jù)其作用方式分為完全激動劑(fullagonist)和部分激動劑(partialagonist，作用比完全激動劑弱，只有部分活化)，據(jù)報導，作為代表性的5-羥色胺IA受體完全激動劑的8-0H-DPAT(化學名(R)-(+)_8_羥基_2_(二正丙基氨基)萘滿，以下稱為8-0H-DPAT)，雖然能對帕金森氏病模型狨猴由左旋多巴誘發(fā)的運動障礙顯示出抑制作用，但觀察到在其高使用量時會使左旋多巴的治療效果減弱(IravaniΜ.M.等人，“Inl-methyl-4-phenyl-l，2，3,6-tetrahydropyridine-treatedprimates，theselective5-hydroxytryptaminelaagonist(R)-(+)-8-OHDPATinhibitslevodopa-induceddyskinesiabutonlywith/increasedmotordisability，，、TheJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics、2006、319、p·1225-1234)。這就意味著，作為與根據(jù)患者癥狀設定給藥計劃的與左旋多巴治療并用的藥物，難以設定適當?shù)慕o藥量。另外，對于完全激動劑，可以說具有惹起健忘的作用，當考慮長期服用時，有可能發(fā)生問題。這樣，在對進行期帕金森氏病患者的左旋多巴并用治療中，雖然對利用左旋多巴的帕金森氏病的治療不會有不良影響，并對成為問題的運動并發(fā)癥的改善是重要的，但對多巴胺神經(jīng)系統(tǒng)和5-羥色胺神經(jīng)系統(tǒng)的作用究竟如何控制才能獲得所希望的效果這一點沒有說明。另外，帕金森氏病為黑質(zhì)-紋狀體多巴胺神經(jīng)的進行性變性疾病，可以認為，伴隨神經(jīng)變性的進行，病狀發(fā)生惡化。因此，如果能夠使黑質(zhì)-紋狀體多巴胺神經(jīng)的變性延遲或者再生，則可以期待很好的治療效果。關于使用動物的帕金森氏病模型，報導了5-羥色胺IA受體激動劑具有神經(jīng)細胞保護作用，使類帕金森氏病的癥狀的出現(xiàn)延遲(BezardE.等人，“5-HT1Areceptoragonist-mediatedprotectionfromMPTPtoxicityinmouseandmacaquemodelsofParkinson'sdisease，，、NeurobiologyofDisease、2006、23、p.77-86)。另外，據(jù)報導，多巴胺D3受體激動劑具有神經(jīng)細胞保護作用(JoyceJ.N.&MillanΜ.J.,"DopamineD3receptoragonistsforprotectionandrepairinParkinson'sdiseaseCurrentOpinioninPharmacology、2007、7、p.100—105)，最近還顯示它對黑質(zhì)-紋狀體多巴胺神經(jīng)可能具有保護再生作用(VanKampenJ.Μ.&EckmanC.B.,"DopamineD3receptoragonistdeliverytoamodelofParkinson'sdiseaserestoresthenigrostriatalpathwayandimproveslocomotorbehavior'\TheJournalofNeuroscience、2006、26、p.7272-7280)。然而，目前尚沒有通過使神經(jīng)變性延遲或者再生來成功治療帕金森氏病的藥劑。另一方面，作為進行期帕金森氏病患者的生活質(zhì)量(QOL)中的問題之一，可舉出精神癥狀。據(jù)報導，作為帕金森氏病的非運動癥狀，60%以上具有精神癥狀(AarslandD.等人，“RangeofneuropsychiatricdisturbancesinpatientswithParkinson'sdisease，，、Journalofneurology,neurosurgery,andpsychiatry>1999,67,p.492-496)。另外據(jù)報導，帕金森氏病患者中約40%處于抑郁狀態(tài)，其中指出，作為帕金森氏病患者的生活質(zhì)量的阻礙因素，抑郁是最重要的原因(山本光利、“々ο，，、日本臨床、2004、62、p.1661-1666)。另外據(jù)報導，在帕金森氏病中，抑郁病癥狀的自殺念頭、自殺企圖等癥狀是很少的，它與作為精神疾病的嚴重抑郁病不同，可以觀察到輕度的抑郁狀態(tài)或者情緒異常(VeazeyC.等人，“PrevalenceandtreatmentofdepressioninParkinson'sdisease，，、TheJournalofNeuropsychiatryandClinicalNeurosciences、2005、17、p.310-323)。另外，作為與帕金森氏病的發(fā)展同時惡化的精神癥狀，是產(chǎn)生幻覺。據(jù)報導，帕金森氏病患者的約20%產(chǎn)生幻覺(AarslandD.等人，“RangeofneuropsychiatricdisturbancesinpatientswithParkinson'sdisease”、Journalofneurology,neurosurgery,andpsychiatry^1999^67^p.492-496)。根據(jù)日本神經(jīng)學會治療指南，當幻覺出現(xiàn)時，其原則是依次終止此前一直用于治療的抗帕金森氏病藥，將處方簡化，最終設法只用左旋多巴進行治療，在難以將左旋多巴減量的情況下，可少量使用非定型抗精神病藥(“日本神經(jīng)學會治療指南帕金森氏病治療指南2002”、AdHoc委員會、臨床神經(jīng)、2002、42、p.430-94)，但同時指出非定型抗精神病藥的副作用，由于帕金森氏病癥狀難以控制，因此，對患者的生活質(zhì)量的影響很大。目前對于帕金森氏病患者的幻覺的病態(tài)機理尚不清楚，但有一種假說將該機理解釋為由于大腦皮質(zhì)的多巴胺受體持續(xù)受到過量多巴胺的非生理性的刺激并指出了5-羥色胺功能的異常參與精神癥狀的可能性(MelamedE.等人，“InvolvementofserotonininclinicalfeaturesofParkinson'sdiseaseandcomplicationsofL-D0PAtherapy，，、AdvancesinNeurologyU996,69,p.545-550)。據(jù)報導，通過抑制腦內(nèi)5-羥色胺游離的藥劑的作用，實際上改善了進行期的帕金森氏病的精神癥狀(ZoldanJ.等人，“PsychosisinadvancedParkinson'sdisease:Treatmentwithondansetron,a5-HT3receptorantagonist，，、Neurology、1995、45、p.1305-1308)。另外還有報導，作為帕金森氏病患者的行動障礙，除了抑郁以外，還有焦慮和恐慌發(fā)作，并觀察到這些行動障礙往往與關期同期發(fā)生，這些情況在考慮病態(tài)和治療時受到重視(柏原健一、“行動障害”、日本臨床、2004、62、p.1675-1678)。因此，對于進行期的帕金森氏病患者，希望獲得一種在改善成為問題的運動并發(fā)癥的同時，也對伴隨的精神癥狀有效的適用于治療帕金森氏病的藥。另一方面，國際公開W096/24594號公報公開了，某種苯并氧氮雜(Benzoxazepine)衍生物對于5_羥色胺受體5-HT1A具有強的親和性，對于多巴胺D2受體顯示出弱的親和性，顯示出以抗心理沖突作用為指標的抗焦慮作用，在一過性右中大腦動脈閉塞(MCA0)模型中，對腦梗塞抑制作用等的局部缺血性腦疾病具有腦保護作用，適用于治療焦慮性精神病、恐懼癥、強迫性精神病、神經(jīng)分裂病(現(xiàn)在稱為精神分裂癥)、心外傷后應激障礙、抑郁精神病、心身癥(psychosomaticdisorders)等精神神經(jīng)疾病、進食障礙、更年期障礙、小兒自閉癥等疾病、以及嘔吐、或者與伴隨腦梗塞、腦出血的腦循環(huán)系統(tǒng)有關的疾病。另夕卜，在KameiK.等人，"New5—HT1AReceptorAgonistsPossessing1,4-BenzoxazepineScaffoldExhibitHighlyPotentAnti-IschemicEffects，，、Bioorganic&MedicinalChemistryLetters、2001、11、p.595-598,KameiK.等人，"Newpiperidinyl-andl,2,3,6-tetrahydropyridinyl-pyrimidinederivativesasselective5-HT1Areceptoragonistswithhighlypotentanti-ischemiceffects，，、Bioorganic&MedicinalChemistryLetters、2005、15、p.2990-2993以及KameiK.等人，"Synthesis,SARstudies,andevaluationof1,4—benzoxazepinederivativesasselective5-HT1Areceptoragonistswithneuroprotectiveeffect:DiscoveryofPiclozotan，，、Bioorganic&MedicinalChemistry、2006、14、p.1978-1992公開了與5-羥色胺受體5-HT1A具有強的親和性、并對多巴胺D2受體顯示弱的親和性的苯并氧氮雜衍生物的結(jié)構(gòu)活性相關。
發(fā)明內(nèi)容在上述的背景下，本發(fā)明的課題在于，提供新的帕金森氏病治療劑，它對于作為進行期帕金森氏病的大問題的在用左旋多巴治療時伴隨發(fā)生的運動并發(fā)癥的治療和發(fā)病的延遲有效，對于在帕金森氏病進行期伴隨發(fā)生的精神癥狀也有效，還可以期待使帕金森氏病的癥狀的發(fā)展延遲的效果。根據(jù)本發(fā)明，提供含有由式(I)表示的化合物或其可藥用的鹽或者它們的水合物的用于改善在用左旋多巴治療帕金森氏病時伴隨發(fā)生的運動并發(fā)癥的藥劑基或者甲氧基；w表示氮原子、CH或者碳原子；虛線表示當W為氮原子或者CH時不存在化學鍵，而當W為碳原子時表示存在化學鍵；Z表示可被選自甲基、甲氧基和鹵原子中的13個取代基取代或者非取代的、苯基、吡啶基或者嘧啶基)。圖1為示出5-羥色胺1A受體激動劑對于大鼠海馬細胞膜(rathippocampalmembranes)中腺苷酸環(huán)化酶活性的效果的圖。腺苷酸環(huán)化酶活性以測定由該酶產(chǎn)生的cAMP生成量作為指標，將由毛喉素(forskolinaOiiM)刺激而產(chǎn)生的生成量作為100%，求出由5-羥色胺1A受體激動劑產(chǎn)生的抑制率，以平均值士標準誤差(各組n=5-9)來表示。圖2為示出對于帕金森氏病模型大鼠(反復給藥左旋多巴第6周)的來自左旋多巴的紋狀體多巴胺游離的SUNN4057—次性腹腔內(nèi)給藥的效果的圖。在無麻醉無拘束下，采用微小腦透析法，測定來自大鼠紋狀體的多巴胺游離量和畫圈數(shù)(thenumberofrotations)。即，從腹腔內(nèi)給藥左旋多巴開始5小時后，測定每20分鐘的紋狀體多巴胺游離量(A)、以及給藥左旋多巴后每30分鐘測定一次的5分鐘內(nèi)的大鼠畫圈數(shù)(B)。SUNN4057(3、10mg/kg)在給藥左旋多巴(25mg/kg)之前的20分鐘向腹腔內(nèi)給藥。結(jié)果以平均值士標準誤差(各組n=2-4)來表示。*p<0.05、#p<0.01與給藥生理鹽水組相比，有明顯差異(Dunnett'stest)。圖3為示出對于帕金森氏病模型大鼠反復給藥左旋多巴5周而出現(xiàn)的前肢過運動癥的圖。在破壞側(cè)(右側(cè))與相反側(cè)(左側(cè))的前肢出現(xiàn)非隨意的彎曲伸展等過運動癥。予以說明，將典型的大鼠行動錄像攝影后，以連續(xù)的照片狀示出。圖4為示出帕金森氏病模型大鼠的伴隨反復給藥左旋多巴而發(fā)生的畫圈動作(rotationalbehavior)持續(xù)時間的變化的圖。示出了給藥左旋多巴第1天與反復給藥第5周的比較。使用畫圈動作測定裝置測定在給藥左旋多巴第1天和反復給藥第5周每5分鐘的畫圈數(shù)，對于各大鼠，求出顯示出相當于最高畫圈數(shù)的20%以上的時間，以此作為畫圈動作持續(xù)時間。結(jié)果以各組28例的平均值士標準誤差來表示。***p<0.001:給藥左旋多巴第1天與反復給藥第5周相比，有明顯差異(Wilcoxon檢測)。予以說明，圖4示出了在圖5和6中示出的給藥SUNN4057前的數(shù)據(jù)。獲得與圖7和8中示出的給藥沙立佐坦前(各組37例)、圖9和10中示出的特開2005-298402號公報的實施例化合物4給藥前(各組27例)、以及圖13和14中示出的給藥SUNN4057類似物(化合物lb和化合物Ic)前(各組37例)大致相同的結(jié)果。圖5示出反復皮下給藥SUNN4057對于帕金森氏病模型大鼠(反復給藥左旋多巴第7周)的前肢的過運動癥的效果。在反復給藥左旋多巴第7周(反復皮下給藥SUNN4057第2周)，測定給藥左旋多巴后的前肢的過運動癥的出現(xiàn)時間，結(jié)果以平均值士標準誤差(各組n=9-10)來表示。*p<0.05、<0.01與給藥生理鹽水組相比，有明顯差異(Dunnett‘stest)。圖6示出反復皮下給藥SUNN4057對于帕金森氏病模型大鼠(反復給藥左旋多巴第7周)的畫圈動作的效果。在反復給藥左旋多巴第7周(反復皮下給藥SUNN4057第2周)，使用畫圈動作測定裝置，測定給藥左旋多巴后每5分鐘的畫圈數(shù)(A)、求出對各大鼠顯示出相當于最高畫圈數(shù)的20%以上的時間，作為畫圈動作持續(xù)時間(B)。結(jié)果以平均值士標準誤差(各組n=9-10)來表示。*p<0.05、#p<0.01與給藥生理鹽水組相比，有明顯差異(A:Dunnett'stest,B:Dunnett‘stestjoint型)。圖7示出反復經(jīng)口給藥沙立佐坦對于帕金森氏病模型大鼠(反復給藥左旋多巴第7周)的前肢過運動癥的效果。當反復給藥左旋多巴第7周(反復經(jīng)口給藥沙立佐坦第2周)時測定給藥左旋多巴后前肢過運動癥的出現(xiàn)時間，結(jié)果以平均值士標準誤差(各組n=9或者10)來表示。予以說明，在預先給藥沙立佐坦5mg/kg組中，觀察到通過給藥左旋多巴使畫圈動作開始時間延遲，在給藥左旋多巴30分鐘后9例中有6例、在給藥左旋多巴1小時后9例中有3例尚未顯示出畫圈動作，因此，不能測定前肢的過運動癥。因此，在預先給藥沙立佐坦5mg/kg組中，給藥左旋多巴30分鐘以及1小時后的案例數(shù)，分別以n=3和n=6來表示。與給藥溶劑組相比，沒有明顯差異(Durmett'stest)。圖8示出反復經(jīng)口給藥沙立佐坦對于帕金森氏病模型大鼠(反復給藥左旋多巴第7周)的畫圈動作的效果。在反復給藥左旋多巴第7周(反復經(jīng)口給藥沙立佐坦第2周)，使用畫圈動作測定裝置測定給藥左旋多巴后每5分鐘內(nèi)的畫圈數(shù)(A)，求出各大鼠顯示出相對于最高畫圈數(shù)20%以上的時間，作為畫圈動作持續(xù)時間(B)。結(jié)果以平均值士標準誤差(各組n=9-10)來表示。*p<0.05、#p<0.01、*#p<0.001與給藥溶劑組相比，有明顯差異(A:Dunnett'stest,B:Dunnett‘stestjoint型)。圖9示出特開2005-298402號公報的實施例化合物4反復皮下給藥對于帕金森氏病模型大鼠(反復給藥左旋多巴第7周)的前肢過運動癥的效果。在反復給藥左旋多巴第7周(特開2005-298402號公報的實施例化合物4反復皮下給藥第2周)，測定給藥左旋多巴后前肢過運動癥的出現(xiàn)時間，結(jié)果以平均值士標準誤差(各組n=9)來表示。與給藥生理鹽水組相比，沒有明顯差異(Durmett'stest)。圖10示出特開2005-298402號公報的實施例化合物4反復皮下給藥對于帕金森氏病模型大鼠(反復給藥左旋多巴第7周)的畫圈動作的效果。在反復給藥左旋多巴第7周(特開2005-298402號公報的實施例化合物4反復皮下給藥第2周)，使用畫圈動作測定裝置測定給藥左旋多巴后每5分鐘內(nèi)的畫圈數(shù)(A)，求出各大鼠顯示出相對于最高畫圈數(shù)的20%以上的時間，作為畫圈動作持續(xù)時間(B)。結(jié)果以平均值士標準誤差(各組n=9)來表示。*p<0.05、<0.01、<0.001與給藥生理鹽水組相比，有明顯差異(ADunnett‘stest,B:Dunnett‘stestjoint型)。圖11示出持續(xù)皮下給藥SUNN4057對于使用帕金森氏病的模型大鼠的給藥左旋多巴誘發(fā)性畫圈動作出現(xiàn)率的效果。在反復給藥左旋多巴(7周)期間，在給藥左旋多巴約1小時后，記錄大鼠有無畫圈動作。從反復給藥左旋多巴第6周開始，在大鼠的皮下植入注入了SUNN4057或者生理鹽水的Alzet(注冊商標)滲透壓泵(2ML4，容量2ml、流速2.5yl/hr)，在此后的2周內(nèi)，連續(xù)記錄給藥左旋多巴1小時后大鼠畫圈動作的有無。結(jié)果以反復給藥左旋多巴的每周的畫圈動作出現(xiàn)率來表示。圖中以平均值士標準誤差(各組n=8-9)來表示。*p<0.05、<0.01與給藥生理鹽水組相比，有明顯差異(Dunnett'stestjoint型)。圖12示出SUNN4057對于使用帕金森氏病的模型大鼠的反復給藥左旋多巴誘發(fā)性的前肢過運動癥出現(xiàn)的抑制效果。在開始反復給藥左旋多巴的同時，實施3周腹腔內(nèi)給藥SUNN4057(3mg/kg)，測定前肢過運動癥的出現(xiàn)時間(A)。進而，在3周的休藥期間(不給藥被驗物質(zhì)，只實施反復給藥左旋多巴)后，測定相同大鼠的前肢過運動癥的出現(xiàn)時間(B)。結(jié)果以平均值士標準誤差(各組n=5)來表示。#p<0.05:與休藥期間后相比，有明顯差異(有相應的t測定)。圖13示出使用強制游泳法評價的SUNN4057的抗抑郁效果。在游泳第2天測定大鼠的0-5分鐘(5分鐘內(nèi))的運動不能的時間(immobilityperiod)(A)、攀爬(climbing)行動時間(B)以及游泳(swimming)行動時間(C)。自發(fā)運動量(D)使用設置在遮光隔音箱內(nèi)的測定裝置，測定0-15分(15分鐘內(nèi))的大鼠的自發(fā)運動量，表示為每5分鐘內(nèi)的結(jié)果。結(jié)果以平均值士標準誤差(各組n=8)來表示。*p<0.05,<0.01與給藥生理鹽水組相比，有明顯差異(Dunnett'stest)。圖14示出反復腹腔給藥化合物lb對于帕金森氏病模型大鼠(反復給藥左旋多巴第7周)的前肢過運動癥以及畫圈動作持續(xù)時間的效果。在反復給藥左旋多巴第7周(反復腹腔給藥化合物lb第2周)，測定給藥左旋多巴后前肢過運動癥的出現(xiàn)時間(A)，在測定給藥左旋多巴后每5分鐘內(nèi)的畫圈數(shù)后，求出各大鼠顯示出相當于最高畫圈數(shù)的20%以上的時間，以此作為畫圈動作持續(xù)時間(B)。結(jié)果以平均值士標準誤差(各組ri=5-6)來表示。*p<0.05、<0.01、<0.001與給藥生理鹽水組相比，有明顯差異(ADunnett‘stest,B:Dunnett‘stestjoint型)。圖15示出反復腹腔給藥化合物Ic對于帕金森氏病模型大鼠(反復給藥左旋多巴第7周)的前肢過運動癥以及畫圈動作持續(xù)時間的效果。在反復給藥左旋多巴第7周(反復腹腔給藥化合物Ic第2周)，測定給藥左旋多巴后前肢過運動癥的出現(xiàn)時間(A)，在測定給藥左旋多巴后每5分鐘內(nèi)的畫圈數(shù)后，求出各大鼠顯示出相當于最高畫圈數(shù)的20%以上的時間，以此作為畫圈動作持續(xù)時間(B)。結(jié)果以平均值士標準誤差(各組n=5-6)來表示。*p<0.05、<0.01與給藥生理鹽水組相比，有明顯差異(A:Dunnett'stest,B:Dunnett'stestjoint型)。具體實施方案在本說明書中和附帶的權利要求中使用的單數(shù)形式(即英文的a，an,the)，并不是文理上的定義，除了明確的情況外，應理解為包含多數(shù)的對象。本發(fā)明人等首先為了探明在用左旋多巴治療帕金森氏病時伴隨發(fā)生的運動障礙、療效減退現(xiàn)象以及開-關現(xiàn)象的發(fā)生機理與多巴胺神經(jīng)系統(tǒng)和5-羥色胺神經(jīng)系統(tǒng)的作用之間的關系而進行了精心的研究。另外，據(jù)報導，5-羥色胺1A受體激動劑有可能改善運動并發(fā)癥，但對于其作用與治療效果之間的關系，本發(fā)明人等設想，5-羥色胺1A受體激動劑通過抑制在給藥左旋多巴后紋狀體多巴胺濃度的急劇上升，可以抑制運動障礙，而且，通過使紋狀體多巴胺濃度長期停留在安全治療區(qū)域內(nèi)，也可以減輕療效減退現(xiàn)象，進而，通過神經(jīng)細胞保護作用也可以抑制黑質(zhì)_紋狀體多巴胺神經(jīng)的進行性變質(zhì)。另外，5-羥色胺1A受體激動劑根據(jù)其作用方式，劃分為完全激動劑(完全的激動劑)和部分激動劑(作用比完全激動劑弱，部分地被活化)這兩類，在高使用量的情況下，完全激動劑過于強力地發(fā)生作用，因此令人擔心會對左旋多巴治療帕金森氏病有不良影響，而且，在臨床上，難以適當?shù)卦O定給藥量，本發(fā)明人等考慮，如果是具有部分激動劑作用的化合物，則由于其作用強度適宜，可以消除這種擔心，因此是優(yōu)選的。另外，本發(fā)明人等考慮，很重要的一點是藥物對于多巴胺D2受體不具有拮抗劑作用，這樣就不用擔心導致左旋多巴對帕金森氏病的治療效果減弱，另外還希望，藥物對于多巴胺D3受體具有激動劑作用，這樣有利于保護神經(jīng)細胞。為此，本發(fā)明人等對那些既具有5-羥色胺1A受體激動劑(部分激動劑)作用，同時對多巴胺D2受體沒有拮抗劑作用、并且對多巴胺D3受體具有激動劑作用的藥物進行了探索。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，由式(I)表示的化合物或其可藥用的鹽或者它們的水合物(以下稱為本發(fā)明化合物)具有希望的性質(zhì)(式中，R1表示氫原子、氯原子或者碳數(shù)14的烷基；R2表示氫原子、鹵原子、甲基或者甲氧基；W表示氮原子、CH或者碳原子；虛線表示當W為氮原子或者CH時不存在化學鍵，而當W為碳原子時表示存在化學鍵；Z表示可被選自甲基、甲氧基和鹵原子中的13個取代基取代或者非取代的、苯基、吡啶基或者嘧啶基)。本發(fā)明化合物是國際公開W096/24594號公報中記載的化合物，在國際公開W096/24594號公報中公開了本發(fā)明化合物對5-羥色胺1A受體具有強親和性、而對多巴胺D2受體顯示出弱親和性、顯示出以抗心理沖突作用(anticonflictaction)作為指標的抗焦慮作用，在一過性右中大腦動脈閉塞(MCA0)模型中，對于腦梗塞抑制作用等的局部缺血性腦疾病具有腦保護作用，可用于治療焦慮精神病、恐懼癥、強迫精神病、神經(jīng)分裂病(現(xiàn)在被稱為精神分裂癥)、心外傷后應激性障礙(post-traumaticstressdisorder)、抑郁精神病、類精神病(psychosomaticdisorders)等精神神經(jīng)疾病、進食障礙、更年期障礙、小兒自閉癥等疾病、以及嘔吐、或者伴隨腦梗塞、腦出血等與腦循環(huán)系統(tǒng)有關的疾病，另外公開了本發(fā)明化合物與5-羥色胺1A受體和多巴胺D2受體的親和性不同，因此可作為副作用少的抗抑郁抗焦慮藥使用。但是，國際公開W096/24594號公報中沒有說明，究竟本發(fā)明化合物對于5-羥色胺1A受體是完全激動劑還是部分激動劑，以及對于多巴胺D2受體是激動劑還是拮抗劑，而且完全沒有記載對于多巴胺D3受體的作用，另外，對于對帕金森氏病、特別是對在用左旋多巴治療進行期帕金森氏病所引起的運動并發(fā)癥和伴隨的精神癥狀的治療效果也完全沒有記載。本發(fā)明人等為了探討本發(fā)明化合物對于進行期帕金森氏病患者的運動并發(fā)癥以及伴隨的精神癥狀的治療效果，制作了出現(xiàn)與運動并發(fā)癥類似的行動變化的動物模型，當研究該化合物的效果時，發(fā)現(xiàn)對于伴隨反復給藥左旋多巴的類運動并發(fā)癥的行動變化具有改善和抑制其出現(xiàn)的效果。進而還發(fā)現(xiàn)，對于抑郁、焦慮等精神癥狀也有效，至此完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明提供以下各項。(1)改善在用左旋多巴治療帕金森氏病時伴隨發(fā)生的運動并發(fā)癥的藥劑，其中含有由上述式(I)表示的化合物或其可藥用的鹽或者它們的水合物。(2)上述(1)所述的藥劑，其中，在上述式(I)中，R1表示氯原子，R2表示氫原子，W表示碳原子，虛線表示存在化學鍵，Z表示被甲基取代或者非取代的、吡啶基或者嘧啶基。(3)上述(1)所述的藥劑，其中，上述式(I)的化合物為3-氯-4，5_二氫-4-{4-[4-(2-吡啶基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]丁基}-1，4-苯并氧氮雜革_5_酮。(4)上述⑴(3)任一項所述的藥劑，該藥劑使在用左旋多巴治療帕金森氏病時伴隨的運動并發(fā)癥的運動障礙減少。(5)上述⑴(3)任一項所述的藥劑，該藥劑使在用左旋多巴治療帕金森氏病時的關期減少。(6)上述⑴(3)任一項所述的藥劑，該藥劑使在用左旋多巴治療帕金森氏病時不伴隨運動障礙的左旋多巴的藥效持續(xù)時間(開期)延長。(7)上述⑴(3)任一項所述的藥劑，該藥劑使在用左旋多巴治療帕金森氏病時伴隨發(fā)生的運動并發(fā)癥的開_關現(xiàn)象的出現(xiàn)頻率減少。(8)上述⑴(3)任一項所述的藥劑，該藥劑抑制在用左旋多巴治療帕金森氏病時伴隨癥狀的發(fā)展的左旋多巴的治療有效量的增加。(9)上述⑴(3)任一項所述的藥劑，該藥劑使在用左旋多巴治療帕金森氏病時左旋多巴在治療上有效的每天給藥次數(shù)減少。(10)抑制或者延遲帕金森氏病癥狀發(fā)展的藥劑，其中含有由上述式(I)表示的化合物或其可藥用的鹽或者它們的水合物。(11)上述(10)所述的藥劑，其中，在上述式(I)中，R1表示氯原子，R2表示氫原子，W表示碳原子，虛線表示存在化學鍵，Z為被甲基取代或者非取代的、吡啶基或者嘧啶基。(12)上述(10)所述的藥劑，其中，上述式(I)的化合物為3-氯-4，5-二氫-4-{4-[4-(2-吡啶基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]丁基}-1，4-苯并氧氮雜革_5_酮。(13)使在用左旋多巴治療帕金森氏病時伴隨的運動并發(fā)癥的發(fā)病延遲的藥劑，其14中含有由上述式(I)表示的化合物或其可藥用的鹽或者它們的水合物。(14)上述(13)所述的藥劑，其中，在上述式(I)中，R1表示氯原子，R2表示氫原子，W表示碳原子，虛線表示存在化學鍵，Z為被甲基取代或者非取代的、吡啶基或者嘧啶基。(15)上述(13)所述的藥劑，其中，上述式(I)的化合物為3-氯-4，5-二氫-4-{4-[4-(2-吡啶基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]丁基}-1，4-苯并氧氮雜革_5_酮。(16)改善在帕金森氏病進行期伴隨的精神癥狀的藥劑，其中含有由上述式(I)表示的化合物或其可藥用的鹽或者它們的水合物。(17)上述(16)所述的藥劑，其中，在上述式(I)中，R1表示氯原子，R2表示氫原子，W表示碳原子，虛線表示存在化學鍵，Z為被甲基取代或者非取代的、吡啶基或者嘧啶基。(18)上述(16)所述的藥劑，其中，上述式(I)的化合物為3-氯-4，5-二氫-4-{4-[4-(2-吡啶基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]丁基}-1，4-苯并氧氮雜革_5_酮。(19)上述(16)(18)任一項所述的藥劑，其中，在帕金森氏病進行期伴隨的精神癥狀為抑郁、焦慮或者幻覺。(20)上述(1)(19)任一項所述的藥劑，該藥劑是通過將選自末梢性多巴脫羧酶抑制劑、單胺氧化酶B抑制劑和鄰苯二酚-0-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑中的至少1種藥劑組合來使用的藥劑(予以說明，此處“組合來使用”包括將雙方藥劑同時給藥、或是將二者一起作為合劑給藥、進而或是將雙方藥劑各自在不同的時間獨立給藥)。(21)帕金森氏病治療用藥物組合物，其中含有(a)由上述式(I)表示的化合物或其可藥用的鹽或者它們的水合物、以及(b)左旋多巴。(22)帕金森氏病治療用藥物組合物，其中含有(a)由上述式⑴表示的化合物或其可藥用的鹽或者它們的水合物、(b)左旋多巴、以及(c)選自末梢性多巴脫羧酶抑制劑、單胺氧化酶B抑制劑和鄰苯二酚-0-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑中的1種或者1種以上的藥劑。(23)上述(21)或者(22)所述的組合物，其中，在上述式(I)中，R1表示氯原子，R2表示氫原子，W表示碳原子，虛線表示存在化學鍵，Z為被甲基取代或者非取代的、吡啶基或者嘧啶基。(24)上述(21)或者(22)所述的組合物，其中，上述式(I)的化合物為3_氯_4，5-二氫-4-{4-[4-(2-吡啶基)-1，2，3，6_四氫吡啶基]丁基}_1，4-苯并氧氮雜萆-5-酮。本發(fā)明化合物具有5-羥色胺1A受體激動劑(部分激動劑)作用，同時，對于多巴胺D2受體沒有拮抗劑作用，從對下述的進行期帕金森氏病的模型大鼠的試驗結(jié)果可以判斷，本發(fā)明化合物對于伴隨反復給藥左旋多巴的運動并發(fā)癥顯示改善作用、以及對于運動并發(fā)癥的出現(xiàn)顯示抑制作用，并且不會使左旋多巴的作用減弱。另外可以看出，本發(fā)明化合物能夠抑制在帕金森氏病患者體內(nèi)的來自左旋多巴的多巴胺濃度急劇上升，可以使多巴胺濃度長期保持在安全治療區(qū)域內(nèi)，提高左旋多巴的利用率，并能抑制伴隨帕金森氏病癥狀的發(fā)展所導致的左旋多巴的治療有效量的增加，而且使左旋多巴在治療上有效的每天給藥次數(shù)減少，或者抑制給藥次數(shù)的增加。另外還可以看出，本發(fā)明化合物對于進行期帕金森氏病患者，對于伴隨發(fā)生的精神癥狀也顯示出效果。進而可以看出，本發(fā)明化合物不僅具有5-羥色胺1A受體激動劑(部分激動劑)作用，而且對于多巴胺D3受體也具有激動劑作用，可以判斷，本發(fā)明化合物還具有抑制或者延遲屬于進行性神經(jīng)變性疾病的帕金森氏病的癥狀發(fā)展的效果。另外，在使用本發(fā)明化合物對于接受左旋多巴治療的帕金森氏病患者作為運動并發(fā)癥治療藥使用時，對其有效性安全性進行了臨床試驗，結(jié)果顯示出本發(fā)明化合物是有效的。因此，本發(fā)明可提供新的帕金森氏病治療劑。由上述式⑴表示的本發(fā)明化合物中，作為基團R1的優(yōu)選例，可舉出氯原子；作為基團R2的優(yōu)選例，可舉出氫原子。作為W的優(yōu)選例，可舉出碳原子，此時，虛線表示存在化學鍵。另外，作為基團Z的優(yōu)選例，可舉出被甲基取代或者非取代的、吡啶基或者嘧啶基，更優(yōu)選可舉出吡啶基。作為上述式(I)表示的化合物的具體的特別優(yōu)選的方案，可舉出3-氯-4，5_二氫-4-{4-[4-(2_吡啶基)-1，2，3，6_四氫吡啶基]丁基}_1，4_苯并氧氮雜萆-5-酮、3-氯-4，5-二氫-4-{4-[4-(2-嘧啶基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]丁基}_1，4-苯并氧氮雜萆-5-酮、以及3-氯-4，5-二氫-4-(4-{4-[(4-甲基)-2-嘧啶基]-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基}丁基)-1，4-苯并氧氮雜革-5-酮，其中特別優(yōu)選3-氯-4，5-二氫-4-{4-[4-(2-吡啶基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]丁基}-1，4-苯并氧氮雜革-5-酮(下式(II)的化合物)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>作為本發(fā)明中可藥用的鹽，可舉出鹽酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽和磷酸鹽等無機酸鹽；以及甲磺酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽和檸檬酸鹽等有機酸鹽，其中優(yōu)選鹽酸鹽、富馬酸鹽。作為本發(fā)明化合物的特別優(yōu)選的具體例，可舉出3-氯-4，5_二氫-4-{4-[4-(2_吡啶基)-1，2，3，6_四氫吡啶-1-基]丁基}-1，4_苯并氧氮雜革-5-酮·二鹽酸鹽·二水合物(化合物Ia)、3_氯-4，5-二氫-4-{4-[4-(2-嘧啶基)_1，2，3，6_四氫吡啶-1-基]丁基}-1，4_苯并氧氮雜萆-5-酮鹽酸鹽(化合物lb)、以及3-氯-4，5-二氫-4-(4-{4-[(4-甲基)-2-嘧啶基]-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基}丁基)-1，4-苯并氧氮雜革-5-酮富馬酸鹽(化合物Ic)，特別地，由下述式(III)表示的化合物Ia(以下稱為SUNN4057)適用于改善在用左旋多巴治療帕金森氏病時伴隨發(fā)生的運動并發(fā)癥或者在帕金森氏病進行期伴隨發(fā)生的精神癥狀。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>本發(fā)明由上述式(I)表示的化合物或其可藥用的鹽或者它們的水合物可以采用下述文獻中記載的方法等公知的方法來制備，所述文獻為國際公開1096/^24594號公報、特表2000-516640號公報、特表2001-507373號公報、KameiK等人，“Apracticalsyntheticmethodforvinylchloridesandvinylbromidesfromketonesviathecorrespondingvinylphosphateintermediates，，TetrahedronLetters,2005、46、p.229-232以及上文列出的文獻(上述的KameiK.等人，“New5-HT1AReceptorAgonistsPossessingl,4-BenzoxazepineScaffoldExhibitHighlyPotentAnti-IschemicEffectsBioorganic&MedicinalChemistryLetters、2001、11、p.595-598,KameiK.等人，“Newpiperidinyl-andl,2,3,6-tetrahydropyridinyl-pyrimidinederivativesasselective5-HT1Areceptoragonistswithhighlypotentanti-ischemiceffects，，、Bioorganic&MedicinalChemistryLetters、2005、15、p.2990—2993，KameiK.等人，“Synthesis，SARstudies,andevaluationof1,4—benzoxazepinederivativesasselective5—HT1Areceptoragonistswithneuroprotectiveeffect:DiscoveryofPiclozotan，，、Bioorganic&MedicinalChemistry、2006、14、p.1978—1992)。本發(fā)明提供用于改善在用左旋多巴治療帕金森氏病時伴隨發(fā)生的運動并發(fā)癥的藥劑。本發(fā)明中，“改善運動并發(fā)癥”是指減輕或者抑制進行期帕金森氏病患者的被認為成為治療上的問題點的運動癥狀，即，運動并發(fā)癥(屬于在用左旋多巴治療時伴隨發(fā)生的非隨意運動的運動障礙、以及療效減退現(xiàn)象和開_關現(xiàn)象等的癥狀的日內(nèi)變動或者運動癥狀變動)。運動并發(fā)癥可根據(jù)帕金森氏病統(tǒng)一標度(UPDRS=UnifiedParkinson'sDiseaseRatingScale)部分4治療的并發(fā)癥(ComplicationsofTherapy)來判別。運動并發(fā)癥的改善包括運動障礙的減少、關期的減少、不伴隨發(fā)生運動障礙的左旋多巴藥效持續(xù)時間(開期)的延長、開-關現(xiàn)象出現(xiàn)頻率的減少。進而還包括抑制伴隨癥狀發(fā)展而導致左旋多巴治療有效量的增加以及減少左旋多巴在治療上有效的每天給藥次數(shù)。本發(fā)明中，“使運動障礙減少”是指使對口舌臉·四肢·軀干觀察到的作為在用左旋多巴治療時伴隨發(fā)生的非隨意運動的運動障礙的持續(xù)時間(在患者的覺醒時間中所占的比例)減少、或者使其障礙程度減少。運動障礙可根據(jù)帕金森氏病統(tǒng)一標度(UPDRSUnifiedParkinson'sDiseaseRatingScale)部分4治療的并發(fā)癥(ComplicationsofTherapy)中的部分Α、特別是32和33項來判別。本發(fā)明中，“使關期減少”是指使作為由于左旋多巴的效果不足而出現(xiàn)帕金森氏病癥狀(震顫、肌強直、運動不能、姿勢反射障礙)的時間的關期的比例(在患者的覺醒時間中所占的比例)減少。關期可根據(jù)帕金森氏病統(tǒng)一標度(UPDRS=UnifiedParkinson'sDiseaseRatingScale)部分4治療的并發(fā)癥(ComplicationsofTherapy)中的部分B、特別是39項來判別。本發(fā)明中，“將不伴隨發(fā)生運動障礙的左旋多巴藥效持續(xù)時間(開期)延長”是指通過使帕金森氏病患者不經(jīng)歷對口舌臉·四肢·軀干觀察到的作為在用左旋多巴治療時伴隨發(fā)生的非隨意運動的運動障礙，通過服用左旋多巴使比較不明顯的帕金森氏病癥狀(震顫、肌強直、運動不能、姿勢反射障礙)的時間(開期)的比例(在患者的覺醒時間中所占的比例)增加。帕金森氏病的癥狀可根據(jù)帕金森氏病統(tǒng)一標度(UPDRS=UnifiedParkinson'sDiseaseRatingScale)來判別。另外，帕金森氏病患者能夠自己確定服用左旋多巴后有無效果，即，開狀態(tài)或者關狀態(tài)。本發(fā)明中，“使開-關現(xiàn)象的出現(xiàn)頻率減少”是指使與左旋多巴的服藥時間(服藥后的時間經(jīng)過)無關而出現(xiàn)癥狀變好、或者突然變差的現(xiàn)象的開_關現(xiàn)象的次數(shù)減少。開-關現(xiàn)象往往1天重復幾次，據(jù)報導，在開期伴隨發(fā)生運動障礙的情況很多(“日本神經(jīng)學會治療指南帕金森氏病治療指南2002”、AdHoc委員會、臨床神經(jīng)、2002、42、p.430-94)。本發(fā)明還提供一種藥劑，該藥劑“在用左旋多巴治療帕金森氏病時，能夠抑制伴隨癥狀發(fā)展所導致的左旋多巴的治療有效量的增加”。另外，本發(fā)明還提供一種藥劑，該藥齊IJ“在用左旋多巴治療帕金森氏病時，使左旋多巴在治療上有效的每天給藥次數(shù)減少”。左旋多巴是一種在抗帕金森氏病藥中顯示出最強力的癥狀改善作用的藥劑，成為帕金森氏病的藥物療法的核心。然而，該藥劑的半衰期短(0.51小時)，隨著帕金森氏病的發(fā)展，左旋多巴的作用持續(xù)時間減少，這樣，對于帕金森氏病患者，就必須提高左旋多巴的給藥量或者增加左旋多巴的給藥頻率。曾觀察到在左旋多巴治療開始時為1天23次，但后來必須增加到58次的例子，在患者的生活質(zhì)量上成為問題。予以說明，通常，左旋多巴一般使用末梢性多巴脫羧酶抑制劑配合劑(左旋多巴卡比多巴(carbidopa)合劑或者左旋多巴·芐絲胼(benserazide)合劑，每天的用量通常為3001200mg)。雖然末梢性多巴脫羧酶抑制劑(卡比多巴或者芐絲胼)阻斷由左旋多巴向多巴胺的代謝，但由于不通過血腦屏障，因此，不會抑制在腦內(nèi)向多巴胺的代謝。由于抑制在末梢向多巴胺的代謝，因此可削減左旋多巴的必要量，而且也減輕了對消化系統(tǒng)的副作用。因此可使治療的進行變得容易，但是另一方面，運動障礙的頻率卻增加了，可以認為，其原因是紋狀體多巴胺濃度急劇上升的緣故(“日本神經(jīng)學會治療指南帕金森氏病治療指南2002”、AdHoc委員會、臨床神經(jīng)、2002、42、p.430-94)。本發(fā)明化合物基于5-羥色胺IA受體激動劑(部分激動劑)作用，通過抑制給藥左旋多巴后紋狀體多巴胺濃度急劇上升，可以抑制運動并發(fā)癥的運動障礙。進而，通過使紋狀體多巴胺濃度長期保持在安全治療區(qū)域內(nèi)，可以提高左旋多巴的利用率，抑制伴隨帕金森氏病癥狀的發(fā)展所導致的左旋多巴的治療有效量的增加，而且還可以使左旋多巴在治療上有效的每天給藥次數(shù)減少，或者可以抑制給藥次數(shù)的增加。本發(fā)明中，“使左旋多巴在治療上有效的每天給藥次數(shù)減少”是指抑制伴隨癥狀的發(fā)展所必須的給藥左旋多巴次數(shù)的增加，以及使已經(jīng)成為必要的給藥左旋多巴次數(shù)減少雙方。另外，本發(fā)明提供能夠使帕金森氏病癥狀的發(fā)展受到抑制或者延遲的藥劑。本發(fā)明中，“使帕金森氏病癥狀的發(fā)展受到抑制或者延遲”是指對于為黑質(zhì)_紋狀體多巴胺神經(jīng)的進行性變性疾病、伴隨神經(jīng)變性的進行而發(fā)生病狀惡化的帕金森氏病，基于對黑質(zhì)_紋狀體多巴胺神經(jīng)的保護·再生作用，可以抑制神經(jīng)變性或者使神經(jīng)變性速度比通常緩慢。帕金森氏病癥狀的發(fā)展(重癥度)可以根據(jù)Hoehn&YahrStaging以及帕金森氏病統(tǒng)一標度(UPDRS=UnifiedParkinson'sDiseaseRatingScale)來判別。對于帕金森氏病，只要使黑質(zhì)-紋狀體多巴胺神經(jīng)的變性延遲或者再生，就可以期待很大的治療效果。然而，目前還沒有通過使神經(jīng)變性延遲或者再生而對帕金森氏病的治療成功的藥劑。實際上，在帕金森氏病的日本神經(jīng)學會治療指南(“日本神經(jīng)學會治療指南帕金森氏病治療指南2002”、AdHoc委員會、臨床神經(jīng)、2002、42、p.430-94)中記載，只要存在具有明確的神經(jīng)細胞保護效果的抗帕金森氏病藥，那么在作出診斷之后就應立即投入使用。本發(fā)明化合物對于多巴胺D3受體具有激動劑作用，并具有神經(jīng)細胞保護效果，因此可以使帕金森氏病癥狀的發(fā)展受到抑制或者延遲。本發(fā)明還提供一種藥劑，該藥劑使在用左旋多巴治療帕金森氏病時伴隨發(fā)生的運動并發(fā)癥的發(fā)病延遲。本發(fā)明中，“使在用左旋多巴治療時伴隨發(fā)生的運動并發(fā)癥的發(fā)病延遲”是指對于帕金森氏病患者，使伴隨長期給藥左旋多巴而導致的運動障礙或療效減退現(xiàn)象以及開-關現(xiàn)象等運動并發(fā)癥發(fā)病的時間延遲。關于帕金森氏病，使運動并發(fā)癥的發(fā)病的延遲，與對黑質(zhì)_紋狀體多巴胺神經(jīng)具有保護·再生作用的藥劑一起，在帕金森氏病的治療中具有巨大的未能滿足的需求。據(jù)報導，關于帕金森氏病患者由于長期服用左旋多巴所導致的運動并發(fā)癥的發(fā)病幾率，如果治療期間達到46年以上，則該幾率的范圍為約有40%的帕金森氏病患者發(fā)病(AhlskogJE等人，“Frequencyoflevodopa-relateddyskinesiasandmotorfluctuationsasestimatedfromthecumulativeliterature",MovementDisorders，2001、16、p.448-458)，據(jù)帕金森氏病的日本神經(jīng)學會治療指南(“日本神經(jīng)學會治療指南帕金森氏病治療指南2002”、AdHoc委員會、臨床神經(jīng)、2002、42、p.430-94)記載，在左旋多巴治療開始后大約每隔1年就有10%的患者，在5年后有約50%的患者蒙受癥狀日內(nèi)變動的煩惱。進而，據(jù)帕金森氏病的日本神經(jīng)學會治療指南記載，除了一部分患者(7075歲以上的高齡者和具有認知功能障礙的患者)以外，在帕金森氏病發(fā)病早期，推薦用多巴胺D2受體激動劑而不是用左旋多巴開始治療，其最大的理由是這樣使運動癥狀的日內(nèi)變動和運動障礙的發(fā)生時間延遲，而且認為，很重要的一點是，為了即便使將來預料的日內(nèi)變動延遲很少一段時間，也不使用必要以上的左旋多巴。本發(fā)明化合物基于5-羥色胺IA受體激動劑(部分激動劑)作用，可以抑制給藥左旋多巴后紋狀體多巴胺濃度的急劇上升，從而可以使紋狀體多巴胺濃度長期保持在安全治療區(qū)域內(nèi)。因此，通過在開始使用左旋多巴治療的同時給藥本發(fā)明的化合物，可以提高左旋多巴的利用率，可以將左旋多巴在治療上的有效量長期維持在低用量，從而可以使運動并發(fā)癥的發(fā)病延遲。本發(fā)明還提供一種能夠改善在帕金森氏病進行期伴隨發(fā)生的精神癥狀的藥劑。本發(fā)明中，“改善精神癥狀”是指使被認為對于進行期帕金森氏病患者成為治療上的問題的非運動癥狀中的精神癥狀(抑郁、焦慮和幻覺等)減輕或者受到抑制。如上文所指出的，帕金森氏病中不僅是運動癥狀，而且非運動癥狀都由于帕金森氏病的長期治療和患者壽命的延長而成為影響患者生活質(zhì)量的阻礙因素，因此對這些癥狀的治療是重要的。精神癥狀可根據(jù)帕金森氏病統(tǒng)一標度(UPDRS=UnifiedParkinson'sDiseaseRatingScale)部分1精神機能、行動、和心情(Mentation，BehaviorandMood)來判別。帕金森氏病的抑郁、焦慮被認為很可能是由患者的運動性障礙引起的。作為進行期帕金森氏病的精神癥狀的治療，往往針對抑郁而給藥抗抑郁的藥物，但由于三環(huán)類抗抑郁藥往往會引起帕金森氏病的惡化，因此，最近，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)成為主流。然而，也有由于使用SSRI而導致帕金森氏病惡化的報導，另外，SSRI與單胺氧化酶B抑制劑司來吉蘭的并用有可能導致5-羥色胺綜合征，在日本成為禁忌(“日本神經(jīng)學會治療指南帕金森氏病治療指南2002”、AdHoc委員會、臨床神經(jīng)、2002、42、p.430-94)。另外，在進行期帕金森氏病出現(xiàn)幻覺的情況下，原則上是依次終止以往用于治療的抗帕金森氏病的藥物，將處方簡化，最終只用左旋多巴進行治療，在難以減少左旋多巴用量的情況下，可以少量使用非定型抗精神病藥(“日本神經(jīng)學會治療指南帕金森氏病治療指南2002”、AdHoc委員會、臨床神經(jīng)、2002、42、p.430-94)，但也指出由于非定型抗精神病藥有副作用以及帕金森氏病癥狀的控制變得困難，因此，對患者的生活質(zhì)量有很大影響。雖然尚不清楚幻覺的病態(tài)機理，但有一種假說將其解釋為是由于大腦皮質(zhì)的多巴胺受體持續(xù)受到過量多巴胺的非生理性刺激的緣故，還指出5-羥色胺功能的異常有可能與精神癥狀有關(MelamedE.等人，“InvolvementofserotonininclinicalfeaturesofParkinson'sdiseaseandcomplicationsofL-DOPAtherapy，，、AdvancesinNeurology、1996、69、p.545—550)。實際上，據(jù)艮導，利用抑制腦內(nèi)5-羥色胺游離的藥劑可改善進行期帕金森氏病的精神癥狀(ZoldanJ.等入，“PsychosisinadvancedParkinson‘sdisease:Treatmentwithondansetron,a5-HT3receptorantagonist”、Neurology、1995、45、p.1305-1308)。另外還有報導,作為帕金森氏病患者的行動障礙，除了抑郁以外，還有焦慮和恐慌發(fā)作，這些現(xiàn)象往往同時在關期觀察到，因此在考慮病態(tài)和治療時受到重視(柏原健一、“行動障害”、日本臨床、2004、62、p.1675-1678)。本發(fā)明化合物不但不會使左旋多巴的治療效果減弱，而且反而具有提高利用率的作用，而且，通過抑制多巴胺的過剩刺激，抑制腦內(nèi)5-羥色胺游離，可以在不使進行期帕金森氏病患者的左旋多巴治療效果減弱的情況下改善精神癥狀。下面通過實施例具體地說明本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍當然不限定于這些實施例。如實施例1所示，SUNN4057對人5_羥色胺IA受體的Ki值為0.0249nM,顯示出很強的結(jié)合親和性，但是對人多巴胺D2L受體和多巴胺D2S受體的Ki值分別為161nM和162nM，只顯示出很弱的結(jié)合親和性。予以說明，多巴胺D2受體可根據(jù)在細胞內(nèi)第3環(huán)(thethirdloops)是否存在29氨基酸殘基區(qū)分為2種亞型，分別稱為D2Long(記做D2L)和D2short(記做D2S)，D2L存在于突觸后部(post-synapsemembranes)，D2S存在于突觸前部。進而，如實施例2所示，作為其功能，SUNN4057對人5-羥色胺IA受體和人多巴胺D3受體具有激動劑作用(EC50值分別為2.4InM和2.12nM)，對人多巴胺D2L受體和D2S受體沒有拮抗劑作用(EC50值>500nM)。帕金森氏病的治療中，左旋多巴和多巴胺D2受體激動劑可用作治療藥，多巴胺D2受體拮抗劑作用有可能導致帕金森氏病治療效果減弱。因此，沒有多巴胺D2受體拮抗劑作用的SUNN4057不會減弱用左旋多巴治療帕金森氏病的效果，可以期待基于5-羥色胺IA受體和多巴胺D3受體激動劑的效果。進而，5-羥色胺IA受體激動劑根據(jù)其作用方式區(qū)分為完全激動劑(完全的激動齊U)和部分激動劑(作用比完全激動劑弱，只有部分被活化)這兩類，在高使用量的情況下，由于完全激動劑會過于強力地發(fā)生作用，因此擔心對左旋多巴治療帕金森氏病有不良影響。據(jù)報導，雖然作為代表性的5-羥色胺IA受體完全激動劑的8-0H-DPAT實際上對由左旋多巴誘發(fā)的帕金森氏病模型狨猴的運動障礙顯示出抑制作用，但也觀察到在高使用量時對左旋多巴的治療效果有減弱作用(IravaniΜ.M.等人，“Inl-methyl-4-phenyl-l，2,3,6-tetrahydropyridine-treatedprimates,theselective5-hydroxytryptaminelaagonist(R)-(+)-8-0HDPATinhibitslevodopa-induceddyskinesiabutonlywith/increasedmotordisability，，、TheJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics、2006、319、p.1225-1234)。因此,如實施例3所示，使用大鼠海馬進行SUNN4057對于5-羥色胺IA受體的完全激動劑·部分激動劑的判別試驗，從其結(jié)果可以看出，SUNN4057為5-羥色胺IA受體部分激動劑，已經(jīng)判明，即便在高使用量時，對用左旋多巴治療帕金森氏病產(chǎn)生不良影響的可能性也很低。眾所周知，帕金森氏病為進行性的變性疾病，伴隨神經(jīng)變性的進行，病狀發(fā)生惡化。通過給藥藥物來延遲該神經(jīng)變性的進行，這是帕金森氏病的另一個巨大的未能滿足的需求。與此相反，據(jù)報導，在帕金森氏病的模型猴子中，5-羥色胺IA受體激動劑使類帕金森氏病的癥狀延遲出現(xiàn)(BezardE.等人，“5—HT1Areceptoragonist-mediatedprotectionfromMPTPtoxicityinmouseandmacaquemodelsofParkinson'sdisease，，、NeurobiologyofDisease、2006、23、p.77-86)。另外，已知多巴胺D3受體激動劑具有神經(jīng)細胞保護作用(JoyceJ.N.&MillanΜ.J.,"DopamineD3receptoragonistsforprotectionandrepairinParkinson'sdisease">CurrentOpinioninPharmacology,2007,7,p.100-105)，最近還顯示，當將其用于帕金森氏病時，對特異的變性·脫落的黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)多巴胺神經(jīng)細胞不僅具有保護作用，而且可能具有再生作用(VanKampenJ.Μ.&EckmanC.B.,"DopamineD3receptoragonistdeliverytoamodelofParkinson'sdiseaserestoresthenigrostriatalpathwayandimproveslocomotorbehaviorTheJournalofNeuroscience、2006、26、p.7272—7280)。SUNN4057具有5-羥色胺IA受體激動劑(部分激動劑)作用，同時，對于多巴胺D3受體具有激動劑作用。因此，這些報導示出，基于SUNN4057對黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)多巴胺神經(jīng)細胞的保護作用，還可作為一種具有使帕金森氏病癥狀的發(fā)展延遲的效果的新的帕金森氏病治療劑使用。如實施例4所示，向作為帕金森氏病動物模型通用的單側(cè)性黑質(zhì)_紋狀體多巴胺神經(jīng)破壞大鼠反復給藥左旋多巴后，采用微小腦透析法，研究多巴胺從大鼠紋狀體游離的量以及SUNN4057對大鼠畫圈數(shù)的效果。其結(jié)果，SUNN4057對來自左旋多巴的紋狀體多巴胺游離量的增加顯示出抑制作用，從而使多巴胺游離量的峰值時間延遲，對于大鼠的畫圈數(shù)，雖然在給藥左旋多巴30分鐘后減少，但在給藥左旋多巴150210分鐘時反而增加。另外，根據(jù)采用同樣的方法研究的正常大鼠的紋狀體中多巴胺游離量來判斷，可以認為SUNN4057的多巴胺游離抑制作用可使來自左旋多巴的多巴胺游離量接近較正常的濃度范圍。這顯示出，SUNN4057對于帕金森氏病患者，具有抑制來自左旋多巴的急劇的紋狀體多巴胺游離量的增加，并使其更長期地保持在較正常的濃度范圍內(nèi)的作用。如實施例5所示，使用作為帕金森氏病動物模型通用的單側(cè)性黑質(zhì)-紋狀體多巴胺神經(jīng)破壞大鼠，通過反復給藥左旋多巴制作進行期帕金森氏病的模型大鼠，研究SUNN4057對于反復給藥左旋多巴而伴隨出現(xiàn)的前肢的過運動癥(臨床中的類運動障礙的異常行動)以及畫圈動作持續(xù)時間的縮短(臨床中的類療效減退的現(xiàn)象)效果，其結(jié)果，SUNN4057顯示出明顯的對前肢過運動癥的抑制作用以及使縮短了的畫圈動作持續(xù)時間的延長作用。這顯示出，SUNN4057可用作一種使帕金森氏病患者在用左旋多巴治療時伴隨發(fā)生的運動并發(fā)癥的運動障礙減少，以及使關期減少，使不伴隨發(fā)生運動障礙的左旋多巴的藥效持續(xù)時間(開期)延長的藥劑。如實施例6所示，對于被報導為與進行期帕金森氏病患者的開_關現(xiàn)象類似的帕金森氏病模型大鼠的響應失敗(responsefailure),SUNN4057顯示出改善作用。這顯示著，SUNN4057可用作減少帕金森氏病患者在用左旋多巴治療時伴隨發(fā)生的運動并發(fā)癥的開_關現(xiàn)象的出現(xiàn)頻率的藥劑。帕金森氏病為黑質(zhì)_紋狀體多巴胺神經(jīng)的進行性變性疾病，被認為伴隨神經(jīng)變性的進行，病狀發(fā)生惡化。據(jù)報導，由于長期服用左旋多巴而引起的運動并發(fā)癥，如果治療期間達到46年以上，則約有40%的帕金森氏病患者會發(fā)病(上述AhlskogJE等人，MovementDisordors,2001,16，p.448-458)。如實施例7所示，對帕金森氏病模型大鼠，通過在與開始反復給藥左旋多巴的同時，也實施反復給藥SUNN4057，可以抑制在反復給藥左旋多巴時伴隨出現(xiàn)的前肢的過運動癥(在臨床中的類運動障礙的異常行動)。這示出，SUNN4057對于帕金森氏病患者也具有使在用左旋多巴治療時伴隨發(fā)生的運動障礙的發(fā)病延遲的效果。另外，如實施例8所示，本發(fā)明人等進而還發(fā)現(xiàn)，SUNN4057顯示出在不影響大鼠的自發(fā)運動量的條件下，可明顯地縮短強制游泳試驗中作為抗抑郁作用指標的運動不能時間，并使游泳行動時間增加。在大鼠強制游泳試驗中顯示出明顯地縮短運動不能時間、并使游泳行動時間增加的藥物，在臨床上，對心情(抑郁心情、焦慮)的改善效果強烈(KatzMM等人，"Drug-inducedactionsonbrainneurotransmittersystemsandchangesinbehaviorsandemotionsofdepressedpatients，，Neuropsychopharmacology，1994、11、p.89-100)。另外，帕金森氏病的抑郁病癥狀是一種很少有自殺想法、自殺計劃等癥狀的疾病，因此可以認為，它是一種與作為精神疾病的嚴重的抑郁病不同的輕度的抑郁狀態(tài)或者青的雙病(VeazeyC.等人，“PrevalenceandtreatmentofdepressioninParkinson'sdisease，，、TheJournalofNeuropsychiatryandClinicalNeurosciences、2005、17、p.310-323)。因此，上述的事實顯示，可以期待SUNN4057對于那些可從帕金森氏病患者觀察到的抑郁心情、焦慮，具有更合適的作用，同時還具有可改善被報導為導致帕金森氏病患者的生活質(zhì)量降低的最大原因的抑郁狀態(tài)·焦慮的效果。另外，還指出，作為與帕金森氏病發(fā)展的同時發(fā)生惡化的精神癥狀是幻覺。據(jù)報導，在帕金森氏病患者中觀察到約有20%的人患有幻覺(AarslandD.等人,“RangeofneuropsychiatricdisturbancesinpatientswithParkinson'sdisease，，、Journalofneurology,neurosurgery,andpsychiatry、1999、67、p.492-496)。還據(jù)報導，帕金森氏病患者的幻覺的病態(tài)機理尚不清楚，雖然將其解釋為大腦皮質(zhì)的多巴胺受體受到過剩的多巴胺持續(xù)地非生理性地刺激，但也可能與5-羥色胺功能的異常有關(MelamedE.等人，“InvolvementofserotonininclinicalfeaturesofParkinson'sdiseaseandcomplicationsofL-DOPAtherapy，，、AdvancesinNeurology、1996、69、p.545-550、ZoldanJ.等人，“PsychosisinadvancedParkinson'sdiseaseTreatmentwithondansetron,a5_HT3receptorantagonist”、Neurology、1995、45、p.1305-1308)。即，有一種假說是帕金森氏病患者的幻覺是由于在長期服用左旋多巴時伴隨產(chǎn)生的腦內(nèi)5-羥色胺神經(jīng)系統(tǒng)的過剩刺激而引起的。該假說也受到進行期帕金森氏病患者的幻覺可用抑制腦內(nèi)5-羥色胺游離的藥劑來明顯抑制的臨床報告(MelamedE.等人，“InvolvementofserotonininclinicalfeaturesofParkinson'sdiseaseandcomplicationsofL-DOPAtherapy，，、AdvancesinNeurology、1996、69、p.545-550)的支持。已知5-羥色胺IA受體激動劑能夠抑制腦內(nèi)5_羥色胺游離，這些報告顯示SUNN4057有可能抑制在用左旋多巴治療進行期帕金森氏病時伴隨產(chǎn)生的幻覺。其次，如實施例9所示，使用作為SUNN4057類似物的化合物Ib和化合物Ic，并制備進行期帕金森氏病的模型大鼠，研究上述化合物對于在反復給藥左旋多巴時伴隨出現(xiàn)的前肢過運動癥(臨床上的類運動障礙的異常行動)以及畫圈動作持續(xù)時間的縮短(臨床上的類療效減退的現(xiàn)象)的效果，其結(jié)果，上述任一種化合物均顯示出明顯的對前肢過運動癥的抑制作用和對縮短了的畫圈動作持續(xù)時間的延長作用。這表示，本發(fā)明化合物可用作改善帕金森氏病患者在用左旋多巴治療時伴隨發(fā)生的運動并發(fā)癥的運動障礙和療效減退現(xiàn)象的藥劑。另外，如實施例10所示，根據(jù)研究作為接受左旋多巴治療的帕金森氏病患者的運動并發(fā)癥治療藥的SUNN4057的有效性、安全性的臨床試驗，可以看出，本發(fā)明化合物具有1)使不伴隨發(fā)生運動障礙的左旋多巴的藥效持續(xù)時間(開期)增加的效果；2)使作為左旋多巴效果不足而出現(xiàn)帕金森氏病癥狀(震顫、肌強直、運動不能、姿勢反射傷害)的時間的關期減少的效果；3)在不延長關期的條件下改善運動障礙的重癥度的效果；而且，不會導致帕金森氏病癥狀的惡化。本發(fā)明化合物可以與左旋多巴制劑一起給藥。即，在左旋多巴治療中，只要給藥本發(fā)明化合物即可，例如，可以在每天各次給藥左旋多巴的同時給藥，也可以在多次給藥左旋多巴的過程中按1次給藥。左旋多巴制劑可以是左旋多巴單劑或者左旋多巴末梢性多巴脫羧酶抑制劑配合劑中的任一種。作為末梢性多巴脫羧酶抑制劑，可舉出卡比多巴或者芐絲胼。進而，根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明化合物除了與左旋多巴制劑并用以外，還可以設想與單胺氧化酶B抑制劑和鄰苯二酚-0-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑中的任何一方或者雙方并用，治療帕金森氏病。作為單胺氧化酶B抑制劑，可舉出司來吉蘭(selegiline)，作為鄰苯二酚-0-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，可舉出恩他卡朋(entacapone)，但不限于此。含有本發(fā)明化合物和單獨的左旋多巴或者左旋多巴·末梢性多巴脫羧酶抑制劑配合劑、以及根據(jù)需要使用的單胺氧化酶B抑制劑和鄰苯二酚-0-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑中的任何一方或者雙方的組合物，可采用本
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公知的方法來制備。本發(fā)明化合物在用于藥品的情況下，可以經(jīng)口或者非經(jīng)口給藥。含有本發(fā)明化合物的制劑，也可以是例如片劑(包括糖衣片、膜衣片)、散劑、細粒劑、顆粒劑、膠囊劑、溶液齊U、懸浮劑、注射劑、栓劑、緩釋劑等中的任一種。予以說明，作為適合于經(jīng)口給藥的優(yōu)選制齊U，根據(jù)帕金森氏病患者的情況，希望為片劑、散劑、細粒劑、顆粒劑、膠囊劑。這些制劑可按照常規(guī)方法(例如日本藥典記載的方法等)進行調(diào)整。具體地說，片劑的制造方法是，向藥品中直接加入賦形劑、粘結(jié)劑、崩解劑、或者其他適當?shù)奶砑觿鶆蚧旌虾?，采用適當?shù)姆椒▽⑦@樣形成的混合物制成顆粒，然后加入潤滑劑，壓縮成型；或者，向藥品中直接加入賦形劑、粘結(jié)劑、崩解劑、或者其他適當?shù)奶砑觿?，均勻混合后，將這樣形成的混合物直接壓縮成型來制成；或者直接將預先制成的顆?；旌稀⒒蛘呦蚱渲屑尤脒m當?shù)奶砑觿┖缶鶆蚧旌希缓髮⑵鋲嚎s成型來制造。另外，本劑可根據(jù)需要加入著色劑、調(diào)味劑等。進而，本劑還可以用適當?shù)陌矂┬纬砂聦?。膠囊劑的制造方法是，按照常規(guī)方法，通常將本發(fā)明化合物與經(jīng)口用制劑載體混合，填充到硬質(zhì)明膠膠囊、軟質(zhì)膠囊等中來制造。注射劑的制造方法是，在制造水性溶劑的情況下，將一定量的藥品溶解、懸浮或者乳化于注射用水、生理食鹽水、林格氏溶液等中，在非水性溶劑的情況下通常將其溶解、懸浮或者乳化于植物油等中，然后從其中取一定量，或者取一定量的藥品，將所取的藥品密封于注射用的容器中來制造。作為經(jīng)口用制劑載體，可使用例如淀粉、甘露糖醇、結(jié)晶纖維素、羧甲基纖維素鈉等在制劑領域中常用的物質(zhì)。作為注射用載體，可使用例如蒸餾水、生理鹽水、葡萄糖溶液、輸液劑等。也可以適宜添加制劑中一般使用的其他添加劑。本發(fā)明化合物的給藥量，根據(jù)給藥途徑、劑型、給藥次數(shù)、患者的年齡、體重以及癥狀的程度等而不同，在經(jīng)口給藥的情況下，通常成人每天0.530mg，優(yōu)選0.515mg，更優(yōu)選15mg，可以按照1天1次或者分2次以上的多次進行給藥。非經(jīng)口給藥的情況下，只要按照經(jīng)口給藥的情況的10分之1的量1倍量、優(yōu)選10分之1的量2分之1的量進行給藥即可。實施例以下基于實施例，更具體地說明本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍不限定于這些實施例。另外，為了進行比較研究，使用屬于5-羥色胺IA受體激動劑、并在臨床試驗結(jié)果中報告對于在用左旋多巴治療帕金森氏病時伴隨發(fā)生的運動并發(fā)癥顯示出有效性的沙立佐坦(l-[(2R)-3，4-二氫-2H-色烯-2-基]-N-{[5-(4-氟苯基)吡啶-3-基]甲基}甲胺二鹽酸鹽)以及、對5-羥色胺IA受體和多巴胺D2受體雙方具有激動劑作用、在對帕金森氏病模型大鼠進行L-DOPA誘發(fā)運動障礙行動評價中幾乎不增加運動障礙評分而改善多巴胺刺激評分的特開2005-298402號公報記載的實施例化合物4(7-(1-{[5-(4_氟苯基)吡啶-3-基]甲基}哌啶-3-基)-1，3_苯并惡唑-2(3H)_酮二鹽酸鹽)。實施例1對干人5-羥色胺IA等體、人多PJ安D2L等體、人多PJ安D2S等體、以及人多巴胺D3警體的結(jié)合親和件試驗1-1.對人5-羥色胺IA等體的結(jié)合親和t牛試齡試驗中，使用由表達人5-羥色胺IA受體的中國倉鼠卵巢(CHO-Kl)細胞制備的膜標本。向含有5mMCaCl2、0.抗壞血酸和10μg/mL皂草苷的50mMTris-HCl(pH7.4)緩沖液中，加入[3H]8-羥基-2-(二正丙基氨基)萘滿([3H]8-0H-DPAT)(最終濃度InM)、被驗物質(zhì)溶液和膜標本。使反應液在25°C下反應60分鐘后，將反應液用細胞收集器(cellharvester)過濾，將過濾后的濾紙轉(zhuǎn)移至測量瓶中，添加液體閃爍劑，用液體閃爍計數(shù)器測定濾紙上殘留的受體結(jié)合放射活性。非特異性的結(jié)合定義為存在10μM5-羥色胺時的結(jié)合量。用下式計算出結(jié)合抑制率結(jié)合抑制率(％)=100-100X{[存在被驗物質(zhì)時的[3H]8-0H-DPAT結(jié)合量]-[存在10μM5-羥色胺時的[3H]8-0H-DPAT結(jié)合量]}/{[不存在被驗物質(zhì)時的[3H]8-0H-DPAT結(jié)合量]-[存在IOyM5-羥色胺時的[3H]8-0H-DPAT結(jié)合量]}采用回歸公式由結(jié)合抑制率計算出50%抑制濃度，進而計算出抑制常數(shù)(Ki)。1-2.對人多巴胺D2L受體的結(jié)合親和性試驗試驗中使用由表達人多巴胺D2L受體的中國倉鼠卵巢(CHO)細胞制備的膜標本。向含有1.4mM抗壞血酸、0.001%BSA和150mMNaCl的50mMTris-HCl(pH7.4)緩沖液中，加入[3H]螺哌隆(spiperone)(最終濃度0.16nM)、被驗物質(zhì)溶液和膜標本。使反應液在25°C下反應2小時后，將反應液用細胞收集器過濾，將過濾后的濾紙轉(zhuǎn)移至測量瓶中，添加液體閃爍劑，用液體閃爍計數(shù)器測定濾紙上殘留的受體結(jié)合放射活性。非特異性的結(jié)合定義為存在10μM氟哌啶醇(haloperidol)時的結(jié)合量。用下式計算出結(jié)合抑制率結(jié)合抑制率(％)=100-100X{[存在被驗物質(zhì)時的[3H]螺哌隆結(jié)合量]-[存在ΙΟμΜ氟哌啶醇時的[3H]螺哌隆結(jié)合量]}/{[不存在被驗物質(zhì)時的[3H]螺哌隆結(jié)合量]-[存在ΙΟμΜ氟哌啶醇時的[3H]螺哌隆結(jié)合量]}采用回歸公式由結(jié)合抑制率計算出50%抑制濃度，進而計算出抑制常數(shù)(Ki)。1-3.對人多PJ安D2S等體的結(jié)合親和件i式齡試驗中使用由表達人多巴胺D2S受體的中國倉鼠卵巢(CHO)細胞制備的膜標本。向含有1.4mM抗壞血酸、0.001%BSA和150mMNaCl的50mMTris-HCl(pH7.4)緩沖液中，加入[3H]螺哌隆(最終濃度0.16nM)、被驗物質(zhì)溶液和膜標本。使反應液在25°C下反應2小時后，將反應液用細胞收集器過濾，將過濾后的濾紙轉(zhuǎn)移至測量瓶中，添加液體閃爍齊U，用液體閃爍計數(shù)器測定濾紙上殘留的受體結(jié)合放射活性。非特異性的結(jié)合定義為存在10μM氟哌啶醇時的結(jié)合量。用下式計算出結(jié)合抑制率結(jié)合抑制率(％)=100-100Χ{[存在被驗物質(zhì)時的[3H]螺哌隆結(jié)合量]-[存在ΙΟμΜ氟哌啶醇時的[3H]螺哌隆結(jié)合量]}/{[不存在被驗物質(zhì)時的[3H]螺哌隆結(jié)合量]-[存在ΙΟμΜ氟哌啶醇時的[3H]螺哌隆結(jié)合量]}采用回歸公式由結(jié)合抑制率計算出50%抑制濃度，進而計算出抑制常數(shù)(Ki)。1-4.對人多PJ安D3等體的結(jié)合親和件i式齡試驗中使用由表達人多巴胺D3受體的中國倉鼠卵巢(CHO)細胞制備的膜標本。向含有1.4mM抗壞血酸、0.001%BSA和150mMNaCl的50mMTris-HCl(pH7.4)緩沖液中，力口入[3H]螺哌隆(最終濃度0.7nM)、被驗物質(zhì)溶液和膜標本。使反應液在37°C下反應2小時后，將反應液用細胞收集器過濾，將過濾后的濾紙轉(zhuǎn)移至測量瓶中，添加液體閃爍劑，用液體閃爍計數(shù)器測定濾紙上殘留的受體結(jié)合放射活性。非特異性的結(jié)合定義為存在25μMS(-)-舒必利(幻"'JFSulpiride)時的結(jié)合量。用下式計算出結(jié)合抑制率結(jié)合抑制率(％)=100-100X{[存在被驗物質(zhì)時的[3H]螺哌隆結(jié)合量]-[存在25μMS(-)_舒必利時的[3H]螺哌隆結(jié)合量]}/{[不存在被驗物質(zhì)時的[3H]螺哌隆結(jié)合量]-[存在25μΜS(-)_舒必利時的[3H]螺哌隆結(jié)合量]}采用回歸公式由結(jié)合抑制率計算出50%抑制濃度，進而計算出抑制常數(shù)(Ki)。表I<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>表I示出對人5-羥色胺IA受體、人多巴胺D2L受體、人多巴胺D2S受體以及人多巴胺D3受體的結(jié)合親和性。對于人5-羥色胺IA受體，任何被驗物質(zhì)均顯示出強的結(jié)合親和性，SUNΝ4057和沙立佐坦顯示出特別強的結(jié)合親和性。另一方面，對人多巴胺(D2L、D2S和D3)受體，沙立佐坦和特開2005-298402號公報的實施例化合物4顯示出比較強的結(jié)合親和性。實施例2對人5-羥盧J安IA等體、人多PJ安D2L等體、人多PJ安D2S等體和人多巴胺D3警體的激動劑·拮抗劑試驗試驗中使用由表達人5-羥色胺IA受體的中國倉鼠卵巢(CHO-Kl)細胞、表達人多巴胺D2L受體的中國倉鼠卵巢(CHO)細胞、表達人多巴胺D2S受體的中國倉鼠卵巢(CHO)細胞和表達人多巴胺D3受體的中國倉鼠卵巢(CHO)細胞制備的膜標本。在激動劑性試驗中，對于5-羥色胺IA受體，向含有IOOmMNaCl、3mMMgCl2禾口10μg/mLsaponin的20mMHepes-NaOH(pH7.4)緩沖液中，加入[35S]GTPYS(最終濃度0.InM)、⑶P溶液(最終濃度3μM)、被驗物質(zhì)溶液和膜標本，在25°C下使其反應30分鐘。另外，對于多巴胺(D2L、D2S和D3)受體，向含有IOOmMNaClUOmMMgCl2UmMDTT和ImMEDTA的20mMH印es_NaOH(pH7.4)緩沖液中，加入[35S]GTPyS(最終濃度0.InM)、⑶P溶液(最終濃度3μΜ)、被驗物質(zhì)溶液和膜標本，在30°C下反應15分鐘(在D2L受體的情況下)或者30分鐘(在D2S和D3受體的情況下)。另外，在拮抗劑性試驗中，向反應液中分別加入IOyM5-酰胺基色胺(5-CT)(在5-羥色胺IA受體的情況下)、3μM多巴胺(在D2L和D2S受體的情況下)或者0.1μM多巴胺(在D3受體的情況下)，除此之外，與激動劑性試驗進行同樣的操作。反應結(jié)束后，將反應液用細胞收集器過濾，將過濾后的濾紙轉(zhuǎn)移至測量瓶中，添加液體閃爍劑，用液體閃爍計數(shù)器測定濾紙上殘留的[35S]GTPyS的放射活性。各被驗物質(zhì)的人5-羥色胺IA受體和人多巴胺(D2L、D2S和D3)受體激動劑·拮抗劑活性，分別以通過用10μM5-CT(在5-羥色胺IA受體的情況下)、3μM多巴胺(在D2L和D2S受體的情況下)或者0.ΙμΜ多巴胺(在D3受體的情況下)測得的[35S]GTPyS鍵增加量為100%時的增加率來表示。采用回歸公式由鍵增加率計算出50%反應濃度(EC50)和50%抑制濃度(IC50)。表II-I<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>表II-IΙΙ-4示出對人5-羥色胺IA受體、人多巴胺D2L受體、人多巴胺D2S受體以及人多巴胺D3受體的激動劑拮抗劑試驗結(jié)果。對于人5-羥色胺IA受體，任何被驗物質(zhì)均顯示出激動劑活性，SUNN4057和沙立佐坦的活性特別強。另一方面，任何拮抗劑均不顯示出活性。對于人多巴胺D2L受體和D2S受體，任何激動劑幾乎都不顯示活性，而沙立佐坦和特開2005-298402號公報的實施例化合物4顯示出拮抗劑活性。另外，對于人多巴胺D3受體，SUNΝ4057和特開2005-298402號公報的實施例化合物4顯示出強的激動劑活性，但不顯示拮抗劑活性。另一方面，沙立佐坦對于人多巴胺D3受體不顯示激動劑活性，但顯示出弱的拮抗劑活性。從這些結(jié)果可以看出，SUNΝ4057具有強力的人5-羥色胺IA受體激動劑作用，同時，對于人多巴胺D2受體沒有拮抗劑作用，對于人多巴胺D3受體具有激動劑作用。實施例3借助大鼠5-羥餼胺IA警體的腺苷酸環(huán)化酶抑制試驗(完全激動劑部分激動劑判別試驗)實施例3中，將8-OH-DPAT和{2-[4_(4_嘧啶_2_基哌嗪基)丁基]_1，2_苯并噻唑-3(2Η)_丙酮1，1-二氧化物}(以下稱為ipsapirone用于比較。已知8-0H-DPAT作為代表性的5-羥色胺IA受體完全激動劑，ipsapirone作為代表性的5-羥色胺IA受體部分激動劑。試驗中使用由清水實驗材料株式會社提供的Wistar系雄性大鼠(9_15周齡)。將大鼠的頭切下，迅速將海馬取出。在10倍量的緩沖液(25mMTris-HCiamMEGTA,5mMEDTA,5mMDTT，300mM蔗糖，lOOKIU/ml抑肽酶，pH7.4)中進行均質(zhì)化處理。在500Xg、4°C的條件下進行5分鐘離心分離，進而將其上清液在39，000Xg、4°C的條件下進行10分鐘離心分離，將沉淀物制成大鼠海馬膜標本。將大鼠海馬膜標本用緩沖液稀釋，以使蛋白量成為20-90μg/mL，將該細胞膜懸浮液50μL加入到含有各被驗物質(zhì)的200μL的分析用緩沖液(25mMTris-HCl,IOOmMNaCl,2mMMgCl2,0.25mMATP，5mM磷酸肌酸，10μg/mL肌酸磷酸激酶，0.2mMIBMX,10μMGTP，10yM佛司可林(forskolin)，pH7.4)中，在30°C下使其反應5分鐘。添加0.2NHCl250μL，使反應停止，采用放射免疫分析法定量分析生成的cAMP。采用回歸公式從濃度-反應曲線計算出相對于最大反應的50%抑制濃度(IC50)。予以說明，腺苷酸環(huán)化酶活性通過用相同的酶產(chǎn)生的cAMP生成量作為指標進行測定，將毛喉素(10μΜ)刺激產(chǎn)生的生成量作為100%，求出由5-羥色胺IA受體激動劑產(chǎn)生的抑制率。SUNΝ4057隨其濃度的不同抑制由于毛喉素刺激而產(chǎn)生的腺苷酸環(huán)化酶的活性，其最大抑制反應為20%(IC50=2.67ηΜ)。作為部分激動劑的ipsapirone、作為完全激動劑的8-0H-DPAT也隨其濃度的不同抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性，最大抑制反應分別為19%(IC50=38.95nM)和32%(IC50=14.82nM)(圖1)。進而，它們的作用通過作為5-羥色胺IA受體選擇性拮抗劑的WAY-100635(IOOnM)而被完全地拮抗。從這些結(jié)果可以看出，SUNN4057對于5-羥色胺動作神經(jīng)突觸后膜的5-羥色胺IA受體起到部分激動劑的作用。予以說明，在實施例3中，SUNN4057對于5-羥色胺IA受體是部分激動劑，與此不同，實施例2中，SUNN4057獲得類完全激動劑的結(jié)果。該不同可認為是由5-羥色胺IA受體的表達量引起的。實施例2中，使用能夠?qū)毎麖姳磉_人5-羥色胺IA受體的細胞系，與由大鼠制作的膜標本相比，存在約100倍的5-羥色胺IA受體。據(jù)報導，當5-羥色胺IA受體部分激動劑相對于G蛋白質(zhì)受體的量的比例增加時，該部分激動劑就起到作為完全激動劑的作用(Newman-TancrediA等人，“Agonistandinverseagonistefficacyathumanreconbinantserotonin5-HTIAreceptorsasafunctionofreceptor:G_proteinstoichiometry，，，Neuropharmacology,1997、36(4-5)、p.451-459)，由此可以解釋SUNN4057在實施例2的表達人5-羥色胺IA受體的細胞中顯示出類完全激動劑的結(jié)果這一事實。N4057—次件地J復脖內(nèi)給藥對干巾白金森氏病It型大鼠(/給藥左m^PMem)白她自碰靴白■犬僻m·隨果細酉龍微小腦誘析法的試驗)在帕金森氏病治療指南(“日本神經(jīng)學會治療指南帕金森氏病治療指南2002”、AdHoc委員會、臨床神經(jīng)、2002、42、p.430-94)中，將帕金森氏病劃分為較輕度的早期帕金森氏病和長期使用左旋多巴而在治療上引起問題的進行期帕金森氏病。因此，向作為帕金森氏病的動物模型通用的單側(cè)性黑質(zhì)_紋狀體多巴胺神經(jīng)破壞大鼠反復給藥左旋多巴后，采用微小腦透析法研究SUNN4057—次性地腹腔內(nèi)給藥對從大鼠紋狀體游離的多巴胺的量和對大鼠畫圈數(shù)的效果。為了制作由單側(cè)性黑質(zhì)-紋狀體多巴胺神經(jīng)破壞造成的帕金森氏病的模型大鼠，使用由日本CharlesRiver株式會社提供的Crl⑶(SD)系雄性大鼠(在試驗開始時為8周齡)。在注入6-羥基多巴胺之前約30分鐘，將作為去甲腎上腺素再攝取抑制劑的地昔帕明(25mg/kg)腹腔內(nèi)給藥后，在戊巴比妥(40mg/kg)腹腔內(nèi)給藥的麻醉下，將大鼠頭部固定在腦定位固定裝置上。將含有抗壞血酸的6-羥基多巴胺(總量8yg/4yL)溶解于生理鹽水中，在右內(nèi)側(cè)前腦神經(jīng)纖維束(從前囟向后方1.8mm，從正中線向右側(cè)2.0mm，距離頭蓋深8.3mm、以及從前囟向后方4.5mm,從正中線向右側(cè)1.4mm,距離頭蓋深8.5mm)的2處，通過微量注入用注射器，以1.0μL/min的流速注入4分鐘，然后使其留置5分鐘。在上述手術后約3周，為了確認多巴胺神經(jīng)的破壞是否成功，將作為多巴胺受體激動劑的阿樸嗎啡(0.05mg/kg)皮下給藥后，使用畫圈動作測定裝置(轉(zhuǎn)子流量計6ch系統(tǒng)、室町器械株式會社)測定大鼠的畫圈動作。把在阿樸嗎啡給藥后到1小時內(nèi)與注入方向相反一側(cè)的畫圈數(shù)超過100次的大鼠判斷為對單側(cè)性黑質(zhì)-紋狀體多巴胺神經(jīng)的破壞已完成，將其用于以后的試驗。進而，此后約1周，將左旋多巴(25mg/kg)+作為末梢性多巴脫羧酶抑制劑的芐絲胼(10mg/kg)向大鼠腹腔內(nèi)反復給藥(以下稱為反復給藥左旋多巴)(1天2次、周一至周五)6周。為了進行微小腦透析法用導管(guidecannule)留置手術，在戊巴比妥(40mg/kg腹腔內(nèi)給藥)麻醉下，將大鼠頭部固定于腦定位固定裝置上之后，在右側(cè)紋狀體(從前囟向前方0.5mm，從正中線向右側(cè)3.0mm，距離頭蓋深4.Omm)處插入微小腦透析法用導管(CarnegieMedicin制PC12guidecannule)，用牙科用粘結(jié)劑將其固定在大鼠頭蓋上。次日，在無麻醉無約束的條件下，通過導管插入微小腦透析法用探針(CarnegieMedicin制PC12、外徑0.5mm，透析膜的長度3.0mm，cutoff20000Daltons)，將林格氏液(丨J>辦一液Ringer'ssolution)(Na+,147mM；K+,4mM；Ca2+,2.3mM；CF,155.6mM,pH6.5)以1.5μL/min的流速進行微量灌流(CarnegieMedicin制CMA100)。從探針插入(微量灌流開始)約3小時后開始，從添加有抗氧化劑(0.IM高氯酸，0.ImMdisodiumEDTA，0.ImM焦亞硫酸鈉(sodiummetabisulfate))5μL的取樣管每隔20分鐘采集一次灌流液。在給藥左旋多巴前采集5個樣品(100分鐘)，在給藥左旋多巴后采集15個樣品(300分鐘)，將采集的灌流液立即使用帶有電化學檢測器的高效液相色譜儀系統(tǒng)(LC-ECD)，測定多巴胺濃度。另外，在每次給藥左旋多巴后的30分鐘時，目視測定在5分鐘內(nèi)大鼠在6-羥基多巴胺注入側(cè)的相反側(cè)發(fā)生的畫圈數(shù)。在給藥左旋多巴(25mg/kg)之前的20分鐘，腹腔內(nèi)給藥SUNN4057(3、10mg/kg)。予以說明，在大鼠體內(nèi)的SUNN4057的生物學利用率，對于皮下給藥約為100%，是良好的；對于腹腔內(nèi)給藥，約為27%，很低，而且明顯看出，在給藥15分鐘后峰值迅速消失。因此設定，腹腔內(nèi)給藥的用量高于皮下給藥的用量。結(jié)果表明，通過預先腹腔內(nèi)給藥SUNN4057(3、10mg/kg)，對于來自左旋多巴的紋狀體多巴胺游離量的增加起到抑制作用，并使多巴胺游離量的峰值時間延遲(圖2-A)。另外還可看出，大鼠的畫圈數(shù)在給藥左旋多巴30分鐘后開始減少，但在給藥左旋多巴150210分鐘時反而增加(圖2-B)。結(jié)果還表明，采用同樣的方法研究的正常大鼠的紋狀體中的多巴胺游離量，為9.24士0.65(pg/20分)因此可以認為，通過預先給藥SUNN4057，可以使得來自左旋多巴的多巴胺游離量接近正常的濃度范圍。因此，這一事實顯示，SUNN4057對于在帕金森氏病模型大鼠中來自左旋多巴的急劇的紋狀體多巴胺游離量的增加起到抑制作用，并具有使多巴胺長期地保留在較為正常的濃度范圍內(nèi)的作用。^MM5寸于巾白金森氏病It型大薩,的反gj合藥力旋多Ei秀發(fā)+牛的前肢過丄云動癥以及畫圈動作持續(xù)時間縮短的行為評價試驗對于作為帕金森氏病動物模型使用的單側(cè)性黑質(zhì)_紋狀體多巴胺神經(jīng)破壞大鼠，通過將反復給藥左旋多巴約5周，觀察到該大鼠出現(xiàn)類似于進行期帕金森氏病癥狀的行為。即，對于與實施例4同樣制作的帕金森氏病模型大鼠，伴隨反復給藥左旋多巴，觀察到在與微量注入6-羥基多巴胺一側(cè)相反的前肢發(fā)生非隨意的彎曲和爪子的收放、手腕發(fā)生一上一下象舞蹈病那樣的顫動等異常行為(圖3)。該異常行為被Steece-Collier等(Steece-CollierK等人，"Embryonicmesencephalicgraftsincreaselevodopa-inducedforelimbhyperkinesiainparkinsonianrats”，MovementDisorders，2003、18、p.1442-1454)在文獻中稱為前肢過運動癥，文獻中還報導了依賴于反復給藥左旋多巴期間而出現(xiàn)的類似于臨床的運動障礙。另外，將給藥左旋多巴的第1天與反復給藥第5周的畫圈動作相比較，發(fā)現(xiàn)其畫圈動作持續(xù)時間(當測定各大鼠在每5分鐘內(nèi)的畫圈數(shù)時，顯示出相當于最高畫圈數(shù)的20%以上的時間)縮短(圖4)。Bibbiani等(BibbianiF等人，"Serotonin5-HT1Aagonistimprovesmotorcomplicationsinrodentandprimateparkinsonianmodels”，Neurology，2001、57、p.1829-1834)報導，對于帕金森氏病模型大鼠，觀察到在反復給藥左旋多巴時伴隨發(fā)生的畫圈動作的持續(xù)時間縮短，該現(xiàn)象類似于臨床上的療效減退現(xiàn)象。因此，與實施例4同樣地制作帕金森氏病模型大鼠，向模型大鼠實施反復給藥左旋多巴(1天2次、周一至周五)5周后，在給藥左旋多巴以后的30分鐘、1小時以及2小時的各時點觀察2分鐘前肢的過運動癥，記錄顯示出異常行為的時間(秒)。對于同一大鼠的畫圈動作，使用畫圈動作測定裝置，在腹腔內(nèi)給藥左旋多巴之后的4小時內(nèi)，測定在每5分鐘內(nèi)的畫圈數(shù)，按照上述的Bibbiani等的報導(BibbianiF等人，Neurology,2001,57,p.1829-1834)，求出各大鼠顯示出相當于最高畫圈數(shù)20%以上的時間，以此作為畫圈動作持續(xù)時間。然后，以前肢的過運動癥以及畫圈動作持續(xù)時間的結(jié)果為基礎，按照沒有發(fā)生明顯差異的條件將大鼠分組后，比較研究被驗物質(zhì)對于與進行期帕金森氏病患者癥狀類似的這些行為的效果。即，對于各組，實施在反復給藥左旋多巴的同時，反復給藥被驗物質(zhì)約2周(周一至周五)，觀察在給藥左旋多巴后前肢的過運動癥和畫圈動作。予以說明，對于SUNN4057，在給藥左旋多巴之前進行皮下給藥；對于沙立佐坦，按照上文提到的報導(BibbianiF等人，Neurology,2001,57,p.1829-1834)在給藥左旋多巴之前的約20分鐘進行經(jīng)口給藥；對于特開2005-298402號公報的實施例化合物4，按照上述特開2005-298402號公報，在給藥左旋多巴之前的約30分鐘進行皮下給藥。另外，關于溶劑，對于SUNN4057以及特開2005-298402號公報中的實施例化合物4，使用生理鹽水；對于沙立佐坦，由于其溶解性差，因此使用含有0.3%Tween80的生理鹽水。結(jié)果表明，使用SUN附057(0.03!1^/1^)，可以使得在給藥左旋多巴1小時后前肢的過運動癥明顯受到抑制，而如果使用SUNN4057(0.lmg/kg)，則在給藥左旋多巴1小時和2小時后，前肢的過運動癥被明顯抑制(圖5)。關于給藥左旋多巴后的畫圈動作，使用SUNN4057(0.03,0.lmg/kg)，畫圈動作的結(jié)束時間明顯延長(圖6-A)，根據(jù)畫圈數(shù)求出的畫圈動作持續(xù)時間也明顯延長(圖6-B)。因此顯示了，SUNN4057對于進行期帕金森氏病患者的運動障礙以及療效減退現(xiàn)象是有效的。在使用沙立佐坦5mg/kg時，觀察到在給藥左旋多巴1小時后前肢的過運動癥有被抑制的傾向(P=0.099)(圖7)。而且，在使用沙立佐坦lmg/kg和5mg/kg時，觀察到由于給藥左旋多巴而導致的畫圈動作開始的時間延遲(圖8-A)，對于根據(jù)畫圈數(shù)求出的畫圈動作持續(xù)時間，觀察到使用沙立佐坦5mg/kg時明顯使該持續(xù)時間縮短(圖8-B)。因此，對于進行期帕金森氏病患者，顯示著沙立佐坦要在不降低左旋多巴治療效果的情況下抑制運動并發(fā)癥的可能性很低。對于特開2005-298402號公報的實施例化合物4(l、3mg/kg)，在給藥左旋多巴后，對大鼠的前肢過運動癥沒有顯示出作用(圖9)。但是，對于給藥左旋多巴后的畫圈動作，使用特開2005-298402號公報的實施例化合物4(l、3mg/kg)，可使畫圈動作的開始時間提前，并使畫圈動作的結(jié)束時間延長(圖10-A)。對于根據(jù)畫圈數(shù)求出的畫圈動作持續(xù)時間，觀察到在3mmg/kg給藥組中明顯延長(圖10-B)。因此顯示著，特開2005-298402號公報的實施例化合物4對于由左旋多巴誘發(fā)的運動并發(fā)癥中的療效減退現(xiàn)象有可能顯示出效果，但對于運動障礙沒有效果。實施列6使用帕金森氏病模型大鼠進行的由于給藥左旋多巴導致的誘發(fā)性畫圈動作出現(xiàn)率的試驗Papa等(PapaSM等人，“Motorfluctuationsinlevodopatreatedparkinsonianrats-relationtolesionextentandtreatmentduration",BrainResearch,1994,662,p.69-74)報導了對于帕金森氏病模型大鼠，隨著反復地給藥左旋多巴，無規(guī)律地觀察到有些大鼠即使給藥左旋多巴也不顯示畫圈動作，將這種現(xiàn)象稱為響應失敗(responsefailure)，報導了該現(xiàn)象類似于進行期帕金森氏病患者的開-關現(xiàn)象。為此，制作與實施例4同樣的帕金森氏病模型大鼠，向大鼠實施7周反復給藥左旋多巴(1天2次、周一至周五)。在反復給藥左旋多巴期間，在給藥左旋多巴約1小時后，每次記錄大鼠每個個體的畫圈動作的有無。結(jié)果觀察到，在反復給藥左旋多巴開始第1周，幾乎全部大鼠在給藥左旋多巴后顯示出畫圈動作，但有些大鼠在反復給藥左旋多巴第2周以后，即使給藥左旋多巴也不顯示出畫圈動作。因此，從反復給藥左旋多巴第1周到第5周，每次記錄大鼠的畫圈動作的有無后，為了研究被驗物質(zhì)的效果，從反復給藥左旋多巴第6周開始，將注入SUNN4057或者生理鹽水的Alzet(注冊商標)滲透壓泵(2ML4，容量2ml、流速2.5yl/hr)植入大鼠的皮下。隨后2周，同樣地繼續(xù)記錄給藥左旋多巴1小時后大鼠有無畫圈動作。結(jié)果觀察到，在持續(xù)皮下給藥生理鹽水的組中，伴隨反復給藥左旋多巴而發(fā)生的畫圈動作的出現(xiàn)率有降低的傾向，而在持續(xù)皮下給藥SUNΝ4057的組中，對畫圈動作的出現(xiàn)率有恢復的作用(圖11)。予以說明，在行為實驗結(jié)束后測定的各組的SUNΝ4057在血漿中的濃度的實測值，SUNΝ4057低用量持續(xù)皮下給藥組中為5.3士0.7ng/mL，高用量持續(xù)皮下給藥組中為14.3士2.9ng/mL。這些結(jié)果顯示，可以期待，SUNN4057對進行期帕金森氏病患者的開-關現(xiàn)象有改善效果。實施列7對于帕金森氏病模型大鼠的前肢過運動癥的出現(xiàn)的抑制效果試驗可以通過向帕金森氏病模型大鼠反復給藥左旋多巴來觀察前肢的過運動癥(臨床中的類運動障礙的異常行動)(參見圖3)。因此，通過在開始反復給藥左旋多巴的同時，就開始反復給藥被驗物質(zhì)，研究這樣是否能夠抑制前肢過運動癥的出現(xiàn)。制作與實施例4同樣的帕金森氏病模型大鼠，在開始反復給藥左旋多巴的同時，實施3周(周一至周五)的腹腔內(nèi)給藥生理鹽水或者SUNN4057(3mg/kg)，采用與實施例5同樣的方法觀察前肢的過運動癥。在給藥左旋多巴之前的約20分鐘進行腹腔內(nèi)給藥被驗物質(zhì)。然后，設定3周的休藥期(不給藥被驗物質(zhì)而只實施反復給藥左旋多巴)，采用相同的方法觀察相同大鼠的前肢過運動癥。其結(jié)果，通過在開始反復給藥左旋多巴的同時，在腹腔內(nèi)給藥SUNN4057(3mg/kg)，可減少帕金森氏病模型大鼠的前肢過運動癥的出現(xiàn)，在與休藥期后的結(jié)果進行比較時，確認有明顯的抑制效果(圖12-A，B)。因此，顯示SUNN4057可能對帕金森氏病患者顯示出抑制或者延遲長期服用左旋多巴時伴隨產(chǎn)生的運動障礙的發(fā)病的效果。實施例8采用強泡Ii^M去的抗肩有P效果的i平價i式騎試驗中，使用由日本CharlesRiver株式會社提供的Crl⑶(SD)系雄性大鼠(試驗開始時為6周齡)。強制游泳試驗采用由Lucki等(LuckiI,"Theforcedswimmingtestasamodelforcoreandcomponentbehavioraleffectsofantidepressantdrugs，，，BehaviouralPharmacology,1997>8>p.523-532；CryanJF等人，‘‘Assessingantidepressantactivityinrodents:recentdevelopmentsandfutureneeds",TRENDSinPharmacologicalSciences，2002、23、p.238-245)報告的改良型的方法，在第1天，將大鼠放入充滿水的圓筒形的水缸(高45cmx直徑30cm、水深30cm、水溫23°C、水深設定為大鼠的后肢和尾巴不能觸及底部的深度)中，15分鐘后將大鼠取出。此時，記錄10-15分鐘內(nèi)(5分鐘)的運動不能的時間(秒)，根據(jù)該結(jié)果，按照各組之間不產(chǎn)生差異的條件將大鼠分成5組。在第2天，將大鼠放入與第1天相同的充滿水的圓筒形的水缸中，測定0-5分鐘內(nèi)(5分鐘)的運動不能的時間(秒)、游泳行動時間(秒)和攀爬行動時間(秒)。予以說明，運動不能的時間是指大鼠的頭保持在水面上的最小限度的動作；游泳行動是指在水缸內(nèi)在水平方向上環(huán)繞器壁的游泳行動；攀爬行動是指沿著水缸的壁在上下方向上活動前爪企圖爬上去的行動。將被驗物質(zhì)分別在第1天的游泳結(jié)束15分鐘后、第2天游泳之前的4小時和30分鐘的時點進行腹腔內(nèi)給藥。另外，自發(fā)運動量是使用在遮光防音箱內(nèi)設置的測定裝置(形狀48.8x48.8x30cm的區(qū)域、縱8個區(qū)域、橫8個區(qū)域，合計64個區(qū)域、株式會社Biomedica)來記錄0_15分鐘(15分鐘)大鼠的自發(fā)運動量。予以說明，被驗物質(zhì)的給藥量和給藥時間與強制游泳試驗同樣地進行設定，在自發(fā)運動量測定之前的24小時、4小時和30分鐘的時點進行腹腔內(nèi)給藥。其結(jié)果，SUNN4057(0.3，l，3mg/kg)顯示出隨其用量的不同明顯地縮短了運動不能的時間，作為抗抑郁藥而公知的地昔帕明(10mg/kg)也顯示出明顯地縮短了運動不能的時間(圖13-A)。除了運動不能的時間以外，還測定了攀爬和游泳行動時間，結(jié)果觀察到，使用地昔帕明(10mg/kg)明顯地增加了攀爬行動時間(圖13-B)，但使用SUNN4057(l，3mg/kg)時明顯地增加了游泳行動時間(圖13-C)。還觀察到，由于使用地昔帕明(10mg/kg)而使得在0-5分鐘(5分鐘內(nèi))的自發(fā)運動量減少。但是，在使用SUNN4057(0.3，l，3mg/kg)時，沒有明顯的變化(圖13-D)。由于抗抑郁藥具有縮短運動不能的時間的作用，因此，強制游泳試驗作為臨床前的評價法被廣泛使用。另外，據(jù)報導，在改良型的強制游泳試驗法中，使用任一種顯示去甲腎上腺素神經(jīng)系或者5-羥色胺神經(jīng)系活性的藥物均使運動不能的時間減少，據(jù)報導，使用顯示去甲腎上腺素神經(jīng)系活性的藥物會使攀爬行動時間增加，而使用顯示5-羥色胺神經(jīng)系活性的藥物會使游泳行動時間增加(CryanJF等人，“Noradrenergiclesionsdifferentiallyaltertheantidepressant-likeeffectsofreboxetineinamodifiedforcedswimtest，，，EuropeanJournalofPharmacology,2002、436、p.197-205)。在臨床中，使去甲腎上腺素神經(jīng)系活化的抗抑郁藥，可引起激情，具有強的使停滯的精神運動(動作緩慢、表情苦惱、行動不積極、語言減少)活化的效果；使5-羥色胺神經(jīng)系活化的抗抑郁藥，具有強的改善情緒(抑郁情緒、焦慮)的效果(如上述，Katz匪等人，Neuropsychopharmacology,1994、11、ρ·89-100)。SUNΝ4057顯示出在不影響自發(fā)運動量的條件下，能明顯縮短運動不能的時間，并增加游泳行動時間。因此，SUNΝ4057具有抗抑郁作用，并由此顯示，它對于作為被認為是帕金森氏病患者生活質(zhì)量的抑制因素的最大原因的情緒(抑郁情緒、焦慮)可能具有改善效果。_仿丨丨9:側(cè)巾白絲__±鼠,，又扦_碰刊尉合罾赫飢··白·酣運赫禾口酬云μ乍_寺_丨、日1_眺勁勿ib減勁勿Icmnmmwmtm采用與實施例5相同的方法，對于化合物Ib和化合物Ic，觀察給藥左旋多巴后的前肢過運動癥和畫圈動作。與實施例4同樣地制作帕金森氏病模型大鼠，向大鼠實施5周反復給藥左旋多巴(1天2次、周一至周五)，測定大鼠的前肢過運動癥和畫圈動作。然后，根據(jù)前肢的過運動癥和畫圈動作持續(xù)時間的結(jié)果，按照各組之間沒有明顯差異的條件將大鼠分組后，對于被驗物質(zhì)對類似于進行期帕金森氏病患者的癥狀的這些行動的效果進行比較研究。即，對于各組，與反復給藥左旋多巴的同時，實施反復給藥被驗物質(zhì)約2周(周一至周五)，觀察給藥左旋多巴后的前肢過運動癥和畫圈動作。予以說明，化合物Ib(0.3、Img/kg)和化合物Ic(0.3、lmg/kg)均在給藥左旋多巴之前進行腹腔內(nèi)給藥，作為溶劑，使用生理鹽水。結(jié)果表明，化合物lb(0.3、lmg/kg)可明顯地抑制在給藥左旋多巴30分鐘后和1小時后的前肢過運動癥(圖14-A)，并且根據(jù)畫圈數(shù)求出的畫圈動作持續(xù)時間也有延長的傾向(圖14-B)。另外，對于化合物1((0.3、11^/1^)，在按0.31^/1^給藥時，能夠明顯抑制在給藥左旋多巴30分鐘后的前肢過運動癥，在按1.Omg/kg給藥時，能夠明顯抑制在給藥左旋多巴30分鐘后和1小時后的前肢過運動癥(圖15-A)，在按1.Omg/kg給藥時，還使根據(jù)畫圈數(shù)求出的畫圈動作持續(xù)時間明顯延長(圖15-B)。因此顯示著，作為SUNN4057類似物的化合物Ib，對于進行期帕金森氏病患者的運動障礙可能具有改善效果，化合物Ic對于運動障礙和療效減退現(xiàn)象可能具有改善效果。^MM10研窮J乍為運云力并發(fā)癥？臺療藥的SUNN4057X寸于接警太旋多臺療的巾白金森氏病患、者的討?！^t^a^i^^i^方法通過多設施多國間、二重盲検、以空白安慰劑(placebo-controlled)作為對照，進行探索性的試驗來研究SUNN4057對于帕金森氏病患者在用左旋多巴治療時伴隨產(chǎn)生的運動并發(fā)癥的有效性。合格的患者40歲85歲，滿足英國帕金森氏病協(xié)會(UnitedKingdomParkinson'sDiseaseSociety(UKPDS))腦庫診斷基準，在“關期”中的Hoehn&Yahrstaging為24度，被診斷為帕金森氏病后至少經(jīng)過5年，從給藥被驗藥之前的30天以上，接受過根據(jù)一定的用法用量的左旋多巴與卡比多巴的合劑或者單劑并用的藥物治療。在獲得確認同意后，讓被驗者接受篩選(在開始給藥預定日之前的9-22天內(nèi))。篩選過程中，患者繼續(xù)進行包含左旋多巴·卡比多巴的合劑或者單劑并用的原來的抗帕金森藥物治療。通過藥物治療，與給藥前相比，將帕金森氏病統(tǒng)一標度(UPDRS=UnifiedParkinson'sDiseaseRatingScale)之部分3(運動機能檢查)的評分(點數(shù))顯示出至少改善25%的治療效果的人作為合格的患者。在基線(baseline)時(在開始給藥預定日之前的8士2天)，被驗者接受8小時的住院評價。住院后，從初次的抗帕金森藥物(包含左旋多巴·卡比多巴的合劑或者單劑并用)治療約1小時后開始8小時的評價，每1小時進行運動狀態(tài)評價(“伴隨發(fā)生運動障礙的開”“不伴隨發(fā)生運動障礙的開”或者“關”的評價)、帕金森氏病統(tǒng)一標度(UPDRSUnifiedParkinson'sDiseaseRatingScale)之部分3的評價、作為運動障礙重癥度評價的異常非隨意運動標度(AIMS=AbnormalInvoluntaryMovementScale)的評價。將完成篩選和基線評價的被驗者按照31的比例，隨機地劃分為給藥SUNN4057組、給藥安慰劑組中的1組。各被驗者在2天內(nèi)各12小時接受靜脈內(nèi)持續(xù)注入SUNN4057(目標血中濃度30ng/mL)或者安慰劑。給藥量在開始給藥后1小時達到目標濃度，按照使其維持11小時的條件進行控制，被給藥的患者的平均SUNN4057給藥量，第1天為13.123mg，第2天為9.550mg。在給藥被驗藥的第1天、初次抗帕金森藥物(包括左旋多巴·卡比多巴的合劑或者單劑并用)治療前，進行運動狀態(tài)評價(“伴隨發(fā)生運動障礙的開”“不伴隨發(fā)生運動障礙的開”或者“關”的評價)、帕金森氏病統(tǒng)一標度(UPDRS)之部分3的評價、異常非隨意運動標度(AIMS)的評價。在抗帕金森藥物治療后，開始SUNN4057或者安慰劑的12小時靜脈內(nèi)持續(xù)注入。從注入開始經(jīng)過8小時的評價期間，每1小時進行運動狀態(tài)評價、帕金森氏病統(tǒng)一標度(UPDRS)之部分3的評價、異常非隨意運動標度(AIMS)的評價。結(jié)果在試驗組之間，看不出人口統(tǒng)計學的和基線特性顯著的差異。在給藥SUNN4057組中的不伴隨發(fā)生運動障礙的開期的比例、伴隨發(fā)生運動障礙的開期的比例、關期的比例，第2天的評價分別為41.0%、49.3%、9.7%，不伴隨發(fā)生運動障礙的開期的比例，與基線相比，增加了22.2點(41.0-18.8)，關期的比例，與基線相比，減少了11.1點(9.7-20.8)(表III)。給藥安慰劑組中的不伴隨發(fā)生運動障礙的開期的比例、伴隨發(fā)生運動障礙的開期的比例、關期的比例，第2天的評價分別為12.5%,64.3%,23.2%，不伴隨發(fā)生運動障礙的開期的比例，與基線相比，看不出變化(12.5-12.5)、關期的比例，與基線相比，增加了14.3點(23.2-8.9)(表III)。<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>帕金森氏病統(tǒng)一標度(UPDRS)之部分3的評價中，在給藥第2天，在給藥安慰劑組中，與基線相比，減少了0.9點，相反，在給藥SUNN4057組中，與基線相比，減少了4.4點。在本試驗中，沒有發(fā)現(xiàn)嚴重的有害情況和死亡例。綜上所述，SUNN4057的臨床試驗結(jié)果如下。A)作為帕金森氏病患者最希望的時間的、不伴隨發(fā)生運動障礙的左旋多巴的藥效持續(xù)時間(開期)，在給藥SUNN4057組中，與基線相比，在藥物給藥后增加，并且，該增加比給藥安慰劑組的大。B)左旋多巴的效果不夠好，作為帕金森氏病的癥狀(震顫、肌強直、運動不能、姿勢反射傷害)出現(xiàn)時間的關期，在給藥SUNN4057組中，與基線相比，在藥物給藥后減少，在給藥安慰劑組中，與基線相比，在給藥安慰劑后增加。C)在將異常非隨意運動標度(AIMS)和關期的減少作為指標的應答分析中，SUNN4057顯示出明顯的效果。D)在帕金森氏病統(tǒng)一標度(UPDRS)之部分3的評價中，給藥SUNN4057組與給藥安慰劑組相比，顯示出若干高的改善點數(shù)。因此可以看出，SUNN4057對于用左旋多巴治療帕金森氏病伴隨發(fā)生的運動并發(fā)癥，顯示出有益的效果。權利要求改善在用左旋多巴治療帕金森氏病時伴隨發(fā)生的運動并發(fā)癥的藥劑，其中含有由式(I)表示的化合物或其可藥用的鹽或者它們的水合物式中，R1表示氫原子、氯原子或者碳數(shù)1～4的烷基；R2表示氫原子、鹵原子、甲基或者甲氧基；W表示氮原子、CH或者碳原子；虛線表示當W為氮原子或者CH時不存在化學鍵，而當W為碳原子時表示存在化學鍵；Z表示可被選自甲基、甲氧基和鹵原子中的1～3個取代基取代或者非取代的、苯基、吡啶基或者嘧啶基。FPA00001070742800011.tif2.權利要求1所述的藥劑，其中，在式(I)中，R1表示氯原子，R2表示氫原子，W表示碳原子，虛線表示存在化學鍵，Z表示被甲基取代或者非取代的、吡啶基或者嘧啶基。3.權利要求1所述的藥劑，其中，式(I)的化合物為3-氯-4，5-二氫-4-{4-[4-(2-吡啶基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]丁基}-1，4-苯并氧氮雜革-5-酮。4.權利要求13任一項所述的藥劑，該藥劑使在用左旋多巴治療帕金森氏病時伴隨的運動并發(fā)癥的運動障礙減少。5.權利要求13任一項所述的藥劑，該藥劑使在用左旋多巴治療帕金森氏病時的關期減少。6.權利要求13任一項所述的藥劑，該藥劑使在用左旋多巴治療帕金森氏病時不伴隨發(fā)生運動障礙的左旋多巴的藥效持續(xù)時間(開期)延長。7.權利要求13任一項所述的藥劑，該藥劑使在用左旋多巴治療帕金森氏病時伴隨發(fā)生的運動并發(fā)癥的開-關現(xiàn)象的出現(xiàn)頻率減少。8.權利要求13任一項所述的藥劑，該藥劑抑制在用左旋多巴治療帕金森氏病時伴隨癥狀的發(fā)展的左旋多巴的治療有效量的增加。9.權利要求13任一項所述的藥劑，該藥劑使在用左旋多巴治療帕金森氏病時左旋多巴在治療上有效的每天給藥次數(shù)減少。10.抑制或者延遲帕金森氏病癥狀發(fā)展的藥劑，其中含有由式(I)表示的化合物或其可藥用的鹽或者它們的水合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>式中，R1表示氫原子、氯原子或者碳數(shù)14的烷基；R2表示氫原子、鹵原子、甲基或者甲氧基；W表示氮原子、CH或者碳原子；虛線表示當W為氮原子或者CH時不存在化學鍵，而當W為碳原子時表示存在化學鍵；Z表示可被選自甲基、甲氧基和鹵原子中的13個取代基取代或者非取代的、苯基、吡啶基或者嘧啶基。11.權利要求10所述的藥劑，其中，在式(I)中，R1表示氯原子，R2表示氫原子，W表示碳原子，虛線表示存在化學鍵，Z表示被甲基取代或者非取代的、吡啶基或者嘧啶基。12.權利要求10所述的藥劑，其中，式(I)的化合物為3-氯-4，5-二氫-4-{4-[4-(2-吡啶基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]丁基}-1，4-苯并氧氮雜革-5-酮。13.使在用左旋多巴治療帕金森氏病時伴隨的運動并發(fā)癥的發(fā)病延遲的藥劑，其中含有由式(I)表示的化合物或其可藥用的鹽或者它們的水合物<image>imageseeoriginaldocumentpage3</image>式中，R1表示氫原子、氯原子或者碳數(shù)14的烷基；R2表示氫原子、鹵原子、甲基或者甲氧基；W表示氮原子、CH或者碳原子；虛線表示當W為氮原子或者CH時不存在化學鍵，而當W為碳原子時表示存在化學鍵；Z表示可被選自甲基、甲氧基和鹵原子中的13個取代基取代或者非取代的、苯基、吡啶基或者嘧啶基。14.權利要求13所述的藥劑，其中，在式(I)中，R1表示氯原子，R2表示氫原子，W表示碳原子，虛線表示存在化學鍵，Z表示被甲基取代或者非取代的、吡啶基或者嘧啶基。15.權利要求13所述的藥劑，其中，式(I)的化合物為3-氯-4，5-二氫-4-{4-[4-(2-吡啶基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]丁基}-1，4-苯并氧氮雜革_5_酮。16.改善在帕金森氏病進行期伴隨的精神癥狀的藥劑，其中含有由式(I)表示的化合物或其可藥用的鹽或者它們的水合物<image>imageseeoriginaldocumentpage3</image>式中，R1表示氫原子、氯原子或者碳數(shù)14的烷基；R2表示氫原子、鹵原子、甲基或者甲氧基；W表示氮原子、CH或者碳原子；虛線表示當W為氮原子或者CH時不存在化學鍵，而當W為碳原子時表示存在化學鍵；Z表示可被選自甲基、甲氧基和鹵原子中的13個取代基取代或者非取代的、苯基、吡啶基或者嘧啶基。17.權利要求16所述的藥劑，其中，在式(I)中，R1表示氯原子，R2表示氫原子，W表示碳原子，虛線表示存在化學鍵，Z為被甲基取代或者非取代的、吡啶基或者嘧啶基。18.權利要求16所述的藥劑，其中，式(I)的化合物為3-氯-4，5-二氫-4-{4-[4-(2-吡啶基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]丁基}-1，4-苯并氧氮雜革_5_酮。19.權利要求1618任一項所述的藥劑，其中，在帕金森氏病進行期伴隨的精神癥狀為抑郁、焦慮或者幻覺。20.權利要求119任一項所述的藥劑，該藥劑是通過將選自末梢性多巴脫羧酶抑制齊U、單胺氧化酶B抑制劑和鄰苯二酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑中的至少1種藥劑組合來使用的藥劑。21.帕金森氏病治療用藥物組合物，其中含有(a)由式(I)表示的化合物或其可藥用的鹽或者它們的水合物、以及(b)左旋多巴<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(1)式中，R1表示氫原子、氯原子或者碳數(shù)14的烷基；R2表示氫原子、鹵原子、甲基或者甲氧基；W表示氮原子、CH或者碳原子；虛線表示當W為氮原子或者CH時不存在化學鍵，而當W為碳原子時表示存在化學鍵；Z表示可被選自甲基、甲氧基和鹵原子中的13個取代基取代或者非取代的、苯基、吡啶基或者嘧啶基。22.帕金森氏病治療用藥物組合物，其中含有(a)由式(I)表示的化合物或其可藥用的鹽或者它們的水合物、(b)左旋多巴、以及(c)選自末梢性多巴脫羧酶抑制劑、單胺氧化酶B抑制劑和鄰苯二酚-ο-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑中的1種或者1種以上的藥劑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(I)式中，R1表示氫原子、氯原子或者碳數(shù)14的烷基；R2表示氫原子、鹵原子、甲基或者甲氧基；W表示氮原子、CH或者碳原子；虛線表示當W為氮原子或者CH時不存在化學鍵，而當W為碳原子時表示存在化學鍵；Z表示可被選自甲基、甲氧基和鹵原子中的13個取代基取代或者非取代的、苯基、吡啶基或者嘧啶基。23.權利要求21或者22所述的組合物，其中，在式(I)中，R1表示氯原子，R2表示氫原子，W表示碳原子，虛線表示存在化學鍵，Z表示被甲基取代或者非取代的、吡啶基或者嘧啶基。24.權利要求21或者22所述的組合物，其中，式(I)的化合物為3-氯-4，5-二氫-4-{4-[4-(2-吡啶基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]丁基}-1，4-苯并氧氮雜革_5_酮。全文摘要本發(fā)明提供藥劑，該藥劑含有由式(I)表示的化合物、其可藥用的鹽或者水合物，該藥劑能夠改善在用左旋多巴治療帕金森氏病時伴隨發(fā)生的運動并發(fā)癥，延遲伴隨左旋多巴治療的運動并發(fā)癥的發(fā)病，抑制或者延遲帕金森氏病癥狀的發(fā)展。式(I)的化合物具有5-羥色胺1A受體部分激動劑作用，同時對多巴胺D2受體沒有拮抗劑作用，而對多巴胺D3受體具有激動劑作用，對于在反復給藥左旋多巴時伴隨產(chǎn)生的運動并發(fā)癥具有改善和延遲發(fā)病的效果，進而，對于進行期帕金森氏病患者而言，對于伴隨發(fā)生的精神癥狀也有效。文檔編號A61K45/00GK101808646SQ200880108979公開日2010年8月18日申請日期2008年11月28日優(yōu)先權日2007年11月30日發(fā)明者小山誠,谷吉弘申請人:阿斯比奧制藥株式會社