專利名稱：二酰甘油o-酰基轉(zhuǎn)移酶1型酶的抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明公開了為二酰甘油0-?；D(zhuǎn)移酶1型(DGAT-1)酶的抑制劑的化合物。本 發(fā)明還包括用所述化合物抑制二酰甘油0-酰基轉(zhuǎn)移酶1型的活性的方法和包含所述化合 物的藥物組合物。

背景技術(shù)：
甘油三酯代表真核生物能量儲(chǔ)存的主要形式，甘油三酯代謝的疾病或失調(diào)牽涉肥 胖癥、胰島素抵抗、1I型糖尿病、非酒精性脂肪肝病和冠心病的病理和風(fēng)險(xiǎn)的增加(Lewis 等人，Endocrine Reviews 23:201,2002)。在瘦肌肉組織例如肝、肌肉和其他周圍組織儲(chǔ) 存過量甘油三酯導(dǎo)致那些組織的脂質(zhì)誘導(dǎo)功能紊亂；因此，減少無脂肪部位脂肪積累似乎 有益于脂毒性的治療(Unger， R. H. Endocrinology, 144 :5159-5165， 2003)。在白脂肪組織 (WAT)積累過量甘油三酯導(dǎo)致肥胖癥、與減少壽命有關(guān)的病癥、II型糖尿病、冠狀動(dòng)脈病、 高血壓、中風(fēng)和某些癌癥的發(fā)生(Grundy， S. M. Endocrine 13(2) :155-165,2000)。肥胖癥 在現(xiàn)代社會(huì)是一種非常普遍的慢性疾病，而當(dāng)前的藥理學(xué)治療選擇受到限制，造成需要開 發(fā)治療肥胖癥的安全有效的藥劑。 二酰甘油0-酰基轉(zhuǎn)移酶(DGAT)是催化甘油三酯生物合成末端步驟的膜結(jié)合酶。 已經(jīng)表征了表現(xiàn)出DGAT活性的兩種酶DGAT-1 ( 二酰甘油0-?；D(zhuǎn)移酶1型)(U. S.專利 6， 100,077 ;Cases，等人，Proc. Nat. Acad. Sci. 95 :13018-13023,1998)和DGAT-2(二酰甘 油0-?；D(zhuǎn)移酶2型)(Cases,等人，J. Biol. Chem. 276 :38870-38876， 2001) 。 DGAT-1和 DGAT-2僅共享12%序列同一性。值得注意的是，DGAT-1剔除的小鼠抵抗飲食引起的肥胖 癥，并對胰島素和勒帕茄堿的敏感性增加(Smith,等人，Nature Genetics 25 :87_90，2000 ; Chen禾口 Farese， Trends CardiovascMed. 10 :188,2000 ;Chen等人，J. Clin. Invest. 109 : 10049,2002) 。 DGAT-1缺陷小鼠不易患肝脂肪變性，表明能量消費(fèi)增加，而組織的甘油三酯 的水平降低。除了改善的甘油三酯代謝外，DGAT-1缺陷小鼠也具有改善的葡萄糖代謝，并 且與野生型小鼠相比，在糖負(fù)荷后葡萄糖和胰島素水平較低。與野生型和純合同窩生仔畜 相比，雜合DGAT-1+/-動(dòng)物中的部分DGAT-1缺陷足以對體重、肥胖以及胰島素和葡萄糖代 謝傳遞中間表型(Chen和Farese， Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 25 :482-486,2005)， 并且已報(bào)告小分子DGAT-1抑制劑使飲食引起的肥胖(DI0)小鼠減重(US 2004/0224997)。 DGAT-1缺陷小鼠的表型和用DGAT-1抑制劑報(bào)告的藥理學(xué)活性表明，通過抑制DGAT-1酶有 效阻斷二酰甘油轉(zhuǎn)化成甘油三酯的小分子的發(fā)現(xiàn)可用于治療肥胖癥和與甘油三酯失調(diào)相 關(guān)的其他疾病。
發(fā)明概述 本發(fā)明一方面涉及式(I)化合物，
Q——N—G1—G2——G3
(I) ;
或其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或其組合，其中 G1是苯基或單環(huán)雜芳基，每一所述基團(tuán)任選進(jìn)一步被1、2、3或4個(gè)由T表示的取 代基取代； G2是苯基或單環(huán)雜芳基，每一所述基團(tuán)任選進(jìn)一步被1、2、3或4個(gè)由T表示的取 代基取代； T在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自但不限于烷基、烯基、炔基、鹵 素、-CN、 -N02、 -0R1、 -OC(O) (R2) 、 -N(R" (R1) 、 -N (R" C (0) (R1) 、 -N(R"-C(O) 0 (R1) 、 -N (Rw) -C (0) N (Rw) (R1) 、 _N (Rw) _S (0) 2 (R2) 、 _C (0) 0 (R1) 、 _C (0) N (Rw) (R1) 、 _C (0) R1、 -SR1、 -S(O)R2、 -S(0)2R2、 -S(0)2N(Rw) (R1) 、 - (CRaRb) r_CN、 - (CRaRb) r_N02、 _(CRaRb) r-OR1、 - (CRaRb) r-0C (0) (R2) 、 - (CRaRb) r-N (Rw) (R1) 、 - (CRaRb) r_N (Rw) C (0) (R1) 、 - (CRaRb) r-N (Rw) -C (0) 0 (R1) 、 - (CRaRb) r_N (Rw) _C (0) N (Rw) (R1) 、 - (CRaRb) r_N (Rw) _S (0) 2 (R2) 、 - (CRaRb) r-C (0) 0 (R1) 、 - (CRaRb) r-C (0) N (Rw) (R1) 、 - (CRaRb) r_C (0) R1 、 - (CRaRb) 「SR1 、 - (CRaRb) r_S (0) R2 、 - (CRaRb) r-S (0) 2R2 、 - (CRaRb) r_S (0) 2N (Rw) (R1)和卣代烷基；或者 兩個(gè)相鄰的取代基T與它們所連接的碳原子一起形成選自但不限于苯基、 雜環(huán)和雜芳基的單環(huán)，其中所述每個(gè)環(huán)任選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)選自但不限于下列 的取代基取代氧代基、烷基、烯基、炔基、鹵素、_CN、 -N02、 -OR1、 -0C (0) (R2) 、 _N(IT) (R1) 、 -N (Rw) C (0) (R1) 、 -N (Rw) _C (0) 0 (R1) 、 _N (Rw) _C (0) N (Rw) (R1) 、 _N (Rw) _S (0) 2 (R2) 、 _C (0) 0(R1)、 -C(O)家)(R1)、 -C(O)R1、 -SR1、 -S(O)R2、 _S(0)2R2、 _S(0)2N(Rw) (R1) 、 - (CRaRb) r-CN、 _(CRaRb)r-N02、 -(CRgRh)t-0R1、 - (CRaRb) r_0C (0) (R2) 、 - (CRaRb) r_N (Rw) (R1) 、 _(CRaRb) r-N (Rw) C (0) (R1) 、 - (CRaRb) r-N (Rw) _C (0) 0 (R1) 、 - (CRaRb) r_N (Rw) _C (0) N (Rw) (R1) 、 - (CRaRb) r-N (Rw) -S (0) 2 (R2) 、 - (CRaRb) r-C (0) 0 (R1) 、 - (CRaRb) r_C (0) N (Rw) (R1) 、 - (CRaRb) r_C (0) R1 、 - (CRaRb) r-SR1 、 - (CRaRb) r_S (0) R2 、 - (CRaRb) r_S (0) 2R2 、 - (CRaRb) r_S (0) 2N (Rw) (R1)和卣代烷 基； G3是式(a)或式(b)
<formula>formula see original document page 10</formula> wKr3) (r4)-或-c(r3) (r4)-c(r3) (r4)-，并且w2是-c(r7)-或n;或者 W'是N(H)、N(烷基)、0、S(0)或S(0)2，并且W2是_C(R7)-; W3是N(H)、N(烷基)或0; W4是-C (R3) (R4)-或-C (R3) (R4) -C (R3) (R4)-; R3和R4在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是氫或C卜6烷基； R5和R6獨(dú)立地是氫或C卜6烷基；或者R5和R6與它們所連接的碳一起是C ( = 0); R7在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是氫、C卜6烷基或-C(O)OH ; IT和Rd與它們所連接的碳原子一起是3-6元環(huán)烷基或式(C)的單環(huán)雜環(huán)；
(c) ; 其中連接到環(huán)烷基和單環(huán)雜環(huán)的環(huán)碳上的1、2、3或4個(gè)氫原子任選被選自但不 限于下列的基團(tuán)替代烷基、鹵素、-CN、鹵代烷基、-C(0)0(R8)、 -C(0)N(R8) (R9)、 _(CReRf) 「C(0)0(R8)禾P-(CReRf)「C(0)N(R8) (R9);
W5是_CH2-或_CH2-CH2-; W6是0、 S 、 S (0) 、 S (0) 2 、 N (Rx) 、 -C (0) N (Ry)-或_N (Ry) C (0)-;其中Rx是氫、烷基、卣 代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基烷基、芳基烷基、雜芳基烷 基、雜環(huán)烷基、-C (0) 0 (Rz) 、 -C (0) If或-C (0) N (Rw) (Rm); Ry和Rm在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是氫、烷基、鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、 雜環(huán)、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基； Rz在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是烷基、鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)、芳 基烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基； R8和R9在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是氫、烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)、鹵代
烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基；或者 R8和R9與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)任選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)
選自烷基、鹵素和鹵代烷基的取代基取代； U是0、N(H)或N(烷基)；并且乂是-(0^\-四唑基、雜環(huán)烷基、雜芳基烷 基、氫、烷基、卣代烷基、-C(0)0(R10)、 -C(0)N(R10) (R11)、 _(CRgRh)u-0R10、 -(CRgRh)U_N(R10) (R11) 、 - (CRgRh) u-CN、 - (CRgRh) U_C (0) 0 (R10)或-(CRgRh) U_C (0) N (R10) (R11);或者
L1是-(CRpRq) s_，并且X是-C (0) 0H或四唑基； R1Q和R11在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、芳基、雜環(huán)、環(huán) 烷基烷基、環(huán)烯基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、雜環(huán)烷基或卣代烷基；或者
Rw和R11與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)任選進(jìn)一步被1 、2或3個(gè) 選自烷基、鹵素和鹵代烷基的取代基取代； Q是烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、G4、 -W-Y3或-YMCRJRkh-f-Y4 ;或者Q是式(d)
Q
V
o
-HN
(d) 其中 Z是烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、G4、 -W-Y3或-Y1- (CRJRk) V_Y2_Y4 ; G4是環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基烷基、雜環(huán)烷基、雜
11芳基烷基或芳基烷基； Y1在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是-C (0) _、-C (0) 0-、-C (0) N (Rw) _、_S (0) 2_、_S (0) 2_N (Rw)-， 其中-C (0) 0-、 -C (0) N (IT)-和-S (0) 2-N (IT)-部分的右端與Y3或(CRjRk) v連接，
Y2在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是0、 N(RW)或C(O); f在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是烷基、卣代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、環(huán) 烷基烷基、環(huán)烯基烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基烷基或芳基烷基； f在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是氫、烷基、卣代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)、雜芳基、芳 基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基烷基或芳基烷基； 其中由X、 G4、 Y3、 Y4、 Rx、 Ry、 Rz、 Rm、 R8、 R9、 R10和R11所代表的環(huán)烯基、環(huán)烷 基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、芳基烷基的芳基部分、雜芳基烷基的雜芳基部分、環(huán)烷基烷 基的環(huán)烷基部分、雜環(huán)烷基烷基的雜環(huán)部分以及環(huán)烯基烷基的環(huán)烯基部分各自任 選進(jìn)一步被1、2、3、4或5個(gè)選自下列的取代基取代烷基、烯基、炔基、鹵素、氧代 基、亞乙二氧基、亞甲二氧基、-CN、 -N02、 -OR1、 -OC(O) (R2) 、 _N(RW) (R1) 、 _N(Rw)C(0) (R1) 、 -N (IT) -C (0) 0 (R1) 、 -N (IT) -C (0) N (Rw) (R1) 、 _N (Rw) -S (0) 2 (R2) 、 -C (0) 0 (R1) 、 -C (0) NOT) (R1) 、 -C(O)R1、 -SR1、 -S(O)R2、 _S(0)2R2、 _S(0)2N(Rw) (R1)、卣代烷基、_(CRaRb) r-CN、 _(CRaRb)r-N02、 -(CRaRb)r-OR1、 - (CRaRb) r-0C (0) (R2) 、 - (CRaRb) r_N (Rw) (R1) 、 _(CRaRb) r-N (Rw) C (0) (R1) 、 - (CRaRb) r-N (Rw) _C (0) 0 (R1) 、 - (CRaRb) r_N (Rw) _C (0) N (Rw) (R1) 、 - (CRaRb) r-N (Rw) -S (0) 2 (R2) 、 - (CRaRb) r-C (0) 0 (R1) 、 - (CRaRb) r_C (0) N (Rw) (R1) 、 - (CRaRb) r_C (0) R1 、 - (CRaRb) r-SR1 、 - (CRaRb) r_S (0) R2 、 - (CRaRb) r_S (0) 2R2 、 - (CRaRb) r_S (0) 2N (Rw) (R1)和卣代烷 基； Ra、 Rb、 Re、 Rf、 Rg、 Rh、 Rj、 Rk、 Rp和Rq在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是氫、鹵素、烷基或鹵代烷 基； R1和IT在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是氫、烷基或鹵代烷基；
R2在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是烷基或卣代烷基；并且
r、s、t、u和v在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是1、2、3、4、5或6。 本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了治療個(gè)體，優(yōu)選人的各種疾病或病癥的方法，其中所 述方法包括給有此需要的個(gè)體施用治療或預(yù)防有效量的如本文所公開的本發(fā)明化合物或 其可藥用鹽，所述化合物單獨(dú)使用或者與可藥用載體聯(lián)合使用。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提 供了在患有下述提高水平的個(gè)體，尤其是人中預(yù)防或治療與脂質(zhì)水平例如血漿脂質(zhì)水平提 高，尤其是三?；视王ニ教岣哂嘘P(guān)的疾病或病癥的方法，所述方法包括給所述個(gè)體施 用治療或預(yù)防有效量的如本文所公開的本發(fā)明化合物、其可藥用鹽或包含所述化合物的藥 物組合物。本發(fā)明還涉及具有降低個(gè)體(例如哺乳動(dòng)物)中的脂質(zhì)水平，尤其是三?；视?酯水平的治療能力的化合物。因此，單獨(dú)或者與一種或多種選自DPPIV抑制劑、腸降血糖素 模擬劑、二甲雙胍、非諾貝特、利莫那班、西布曲明、奧利司他、煙酸和他汀類藥物(statin) 的藥物一起，本發(fā)明化合物和組合物可用于制備藥物，所述藥物可用于治療或預(yù)防本文描 述的疾病和病癥，特別是用于治療2型糖尿病、肥胖癥、血漿甘油三酯增加、代謝綜合征、非 酒精性脂肪性肝炎和非酒精性脂肪肝病。單獨(dú)或者與一種或多種本文所述藥物一起，本發(fā) 明化合物或其可藥用鹽可用于制備藥物，所述藥物可用于降低個(gè)體(例如哺乳動(dòng)物，尤其 是人)中的脂質(zhì)水平，尤其是甘油三酯水平。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，所述組合物包含一種或多種如本文所公開的本發(fā)明化合物或其可藥用鹽和可藥用載體。
發(fā)明詳述 對于本文中任何取代基或本發(fā)明化合物或任何其他式中不只一次出現(xiàn)的變量，其
在每次出現(xiàn)時(shí)的定義獨(dú)立于在每一其他出現(xiàn)時(shí)的定義。取代基的組合只在此組合產(chǎn)生穩(wěn)定
化合物時(shí)許可。穩(wěn)定化合物為可以以有用純度從反應(yīng)混合物中分離的化合物。 如說明書和附加權(quán)利要求中所用，除非規(guī)定相反，否則以下術(shù)語具有以下指明的
含義 用于本文的術(shù)語"鏈烯基"是指含有2-10個(gè)碳原子并且含有至少一個(gè)通過除去兩 個(gè)氫而形成的碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈。鏈烯基的代表性實(shí)例包括但不限于乙烯基、 2_丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3- 丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2_甲基-1-庚 烯基和3-癸烯基。 用于本文的術(shù)語"烷基"是指含有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴鏈。術(shù)語"低 級烷基"或"(V6烷基"是指含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基。術(shù)語"C卜3烷基"是指含 有l(wèi)-3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基。烷基的代表性實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、 異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3_甲基己基、2， 2_ 二甲基戊基、2，3_ 二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。 術(shù)語"亞烷基"是指由含有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴衍生的二價(jià)基團(tuán)。亞烷 基的代表性實(shí)例包括但不限于_CH2-、 -CH2CH2-、 -CH2CH2CH2-、 _CH2CH2CH2CH2-和_CH2CH(CH3) CH2-。 用于本文的術(shù)語"炔基"是指含有2-10個(gè)碳原子并且含有至少一個(gè)碳_碳三鍵的 直鏈或支鏈烴基。炔基的代表性實(shí)例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2_丙炔基、3_ 丁炔 基、2_戊炔基和l-丁炔基。 本文所用術(shù)語"芳基"是指苯基或二環(huán)芳基。二環(huán)芳基是萘基或稠合于單環(huán)環(huán)烷基 的苯基或稠合于單環(huán)環(huán)烯基的苯基。本發(fā)明的苯環(huán)和二環(huán)芳基可以是未取代的或取代的。 二環(huán)芳基通過包含在二環(huán)芳基中的任何碳原子連接于母體分子部分。芳基的代表性實(shí)例包 括但不限于二環(huán)[4. 2. 0]辛-1， 3， 5-三烯-7-基、二氫茚基、茚基、萘基、二氫萘基和5， 6， 7， 8_四氫萘基。 本文所用術(shù)語"芳基烷基"是指通過本文定義的烷基連接到母分子部分的本文定 義的芳基。芳基烷基的代表性實(shí)例包括但不限于節(jié)基、2_苯基乙基和3-苯基丙基。
用于本文的術(shù)語"環(huán)烷基"或"環(huán)烷烴"是指單環(huán)、二環(huán)環(huán)烷基或三環(huán)環(huán)烷基。單 環(huán)環(huán)烷基是含有3-8個(gè)碳原子，0個(gè)雜原子和0個(gè)雙鍵的烴環(huán)系。單環(huán)環(huán)系的實(shí)例包括環(huán)丙 基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。二環(huán)環(huán)烷基是稠合于單環(huán)環(huán)烷基環(huán)的單環(huán)環(huán) 烷基或橋連單環(huán)環(huán)烷基，其中單環(huán)的兩個(gè)非相鄰碳原子通過含有1、2、3或4個(gè)碳原子的亞 烷基橋連接。二環(huán)環(huán)系的代表性實(shí)例包括但不限于二環(huán)[3. 1. 1]庚烷、二環(huán)[2. 2. 1]庚烷、 二環(huán)[2. 2. 2]辛烷、二環(huán)[3. 2. 2]壬烷、二環(huán)[3. 3. 1]壬烷和二環(huán)[4. 2. 1]壬烷。三環(huán)環(huán)烷 基的實(shí)例是與單環(huán)環(huán)烷基稠合的二環(huán)環(huán)烷基，或這樣的橋接二環(huán)環(huán)烷基，其中二環(huán)環(huán)系的 兩個(gè)非相鄰碳原子通過l-4個(gè)碳原子的亞烷基橋而連接。三環(huán)環(huán)系的代表性實(shí)例包括但不 限于三環(huán)[3. 3. 1. 03'7]壬烷和三環(huán)[3. 3. 1. I3'7]癸烷(金剛烷)。單環(huán)、二環(huán)和三環(huán)環(huán)烷基 可以通過包含環(huán)內(nèi)的任何可取代的原子連接于母體分子部分，并且可以是未取代的或取代
13的。 本文所用術(shù)語"環(huán)烷基烷基"是指通過本文所定義的烷基與母分子部分連接的本 文所定義的環(huán)烷基。環(huán)烷基烷基的代表性實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基甲基、2-環(huán)丁基乙基、環(huán) 戊基甲基和環(huán)己基甲基。 用于本文的術(shù)語"環(huán)烯基"或"環(huán)烯烴"是指單環(huán)或二環(huán)烴環(huán)系。單環(huán)環(huán)烯基含有 4、5、6、7或8個(gè)碳原子和0個(gè)雜原子。4-元環(huán)系含有一個(gè)雙鍵，5-或6-元環(huán)系含有1或2 個(gè)雙鍵，7-或8-元環(huán)系含有1、2或3個(gè)雙鍵。單環(huán)環(huán)烯基可通過包含在單環(huán)環(huán)烯基內(nèi)的任 何可取代的原子連接于母體分子部分。單環(huán)環(huán)烯基的代表性實(shí)例包括但不限于環(huán)丁烯基、 環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基和環(huán)辛烯基。二環(huán)環(huán)烯基是稠合于單環(huán)環(huán)烷基的單環(huán)環(huán)烯基 或稠合于單環(huán)環(huán)烯基的單環(huán)環(huán)烯基。單環(huán)或二環(huán)環(huán)烯基可以含有1或2個(gè)亞烷基橋，所述亞 烷基橋分別包含1、2、3或4個(gè)碳原子，并且分別連接單環(huán)或二環(huán)環(huán)系的兩個(gè)相鄰或非相鄰 碳原子。本發(fā)明環(huán)烯基可通過包含在環(huán)系內(nèi)的任何可取代的原子連接于母體分子部分。二 環(huán)環(huán)烯基的代表性實(shí)例包括但不限于4， 5， 6， 7-四氫-3aH-茚、八氫萘基和1，6_ 二氫-并 環(huán)戊二烯。本發(fā)明的單環(huán)和二環(huán)環(huán)烯基可以是未取代或取代的。 本文所用術(shù)語"環(huán)烯基烷基"是指通過本文所定義的烷基與母分子部分連接的本 文所定義的環(huán)烯基。 本文所用術(shù)語"亞乙二氧基"是指-0-(CH》廠0-基團(tuán)，其中亞乙二氧基的氧原于與 苯基或萘基部分的兩個(gè)相鄰碳原子連接，與其連接的苯基或萘基部分的兩個(gè)相鄰碳原子形 成六元環(huán)。 本文所用術(shù)語"鹵代"或"鹵素"是指Cl、 Br、 I或F。 用于本文的術(shù)語"鹵代烷基"是指本文定義的烷基，其中1、2、3、4、5或6個(gè)氫原子 被鹵素取代。鹵代烷基的代表性實(shí)例包括但不限于氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、 五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。 本文所用術(shù)語"雜環(huán)"或"雜環(huán)的"是指單環(huán)雜環(huán)、雙環(huán)雜環(huán)或三環(huán)雜環(huán)。單環(huán)雜 環(huán)是包含至少一個(gè)獨(dú)立地選自但不限于0、N和S的雜原子的3、4、5、6或7元環(huán)。3或4元 環(huán)包含0或1個(gè)雙鍵和1個(gè)選自但不限于0、N和S的雜原子。5元環(huán)包含0或1個(gè)雙鍵 和1、2或3個(gè)選自但不限于0、N和S的雜原子。6元環(huán)包含0、1或2個(gè)雙鍵和1、2或3個(gè) 選自但不限于0、 N禾P S的雜原子。7元環(huán)包含0、1、2或3個(gè)雙鍵和1、2或3個(gè)選自但不 限于0、 N和S的雜原子。單環(huán)雜環(huán)的代表性實(shí)例包括但不限于氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)庚烷 基、氮雜環(huán)丙烷基、二氮雜環(huán)庚烷基、l，3-二氧雜環(huán)己烷基、l，3-二氧雜環(huán)戊烷基、l，3-二 硫雜環(huán)戊烷基、l，3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑啉基、異噻唑烷基、異噁唑啉基、 異噁唑烷基、嗎啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基(包括 哌啶-l-基)、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、妣咯啉基、妣咯烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、 四氫噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代嗎啉基、1 ， 1- 二氧化硫代
嗎啉基(硫代嗎啉砜)、噻喃基和三噻烷基。雙環(huán)雜環(huán)是與苯基稠合的單環(huán)雜環(huán)、或與單環(huán) 環(huán)烷基稠合的單環(huán)雜環(huán)、或與單環(huán)環(huán)烯基稠合的單環(huán)雜環(huán)、或與單環(huán)雜環(huán)稠合的單環(huán)雜環(huán)， 或者橋連單環(huán)雜環(huán)環(huán)系，其中環(huán)的兩個(gè)非相鄰原子通過含有1、2、3或4個(gè)碳原子的亞烷基 橋連接。雙環(huán)雜環(huán)的代表性實(shí)例包括但不限于苯并吡喃基、苯并噻喃基、2，3-二氫苯并呋喃 基、2， 3- 二氫苯并噻吩基和2， 3- 二氫-1H-吲哚基。三環(huán)雜環(huán)的實(shí)例是與苯基稠合的雙環(huán)雜環(huán)、或與單環(huán)環(huán)烷基稠合的雙環(huán)雜環(huán)、或與單環(huán)環(huán)烯基稠合的雙環(huán)雜環(huán)、或與單環(huán)雜環(huán)稠 合的雙環(huán)雜環(huán)，或橋連雙環(huán)雜環(huán)，其中該雙環(huán)的兩個(gè)非相鄰原子通過含有1、2、3或4個(gè)碳原 子的亞烷基橋連接。三環(huán)雜環(huán)的代表性實(shí)例包括但不限于氧雜金剛烷和氮雜金剛烷。單環(huán)、 雙環(huán)和三環(huán)雜環(huán)可通過包含在單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)雜環(huán)環(huán)中的任何碳原子或任何氮原子連接 于母體分子部分，并且可以是未取代或取代的。 本文所用術(shù)語"雜環(huán)烷基"是指通過本文所定義的烷基與母分子部分連接的本文 所定義的雜環(huán)。 本文所用術(shù)語"雜芳基"是指單環(huán)雜芳基或雙環(huán)雜芳基。單環(huán)雜芳基是5或6元 環(huán)。5元環(huán)包含2個(gè)雙鍵。5元環(huán)可包含一個(gè)選自0或S的雜原子；或者1、2或3個(gè)氮原 子以及任選1個(gè)選自氧或硫的另外的雜原子；或4個(gè)氮原子。6元環(huán)含有3個(gè)雙鍵以及1、 2、3或4個(gè)氮原子。單環(huán)雜芳基的代表性實(shí)例包括但不限于呋喃基、咪唑基、異噁唑基、異 噻唑基、噁二唑基、l，3-噁唑基(包括1，3-噁唑-2-基)、妣啶基(包括妣啶_3-基、妣 啶_2-基)、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、妣唑基、妣咯基、四唑基、噻二唑基、1，3-噻唑基(包 括1，3-噻唑_2-基)、噻吩基、三唑基和三嗪基。雙環(huán)雜芳基包括與苯基稠合的單環(huán)雜芳 基、或與單環(huán)環(huán)烷基稠合的單環(huán)雜芳基、或與單環(huán)環(huán)烯基稠合的單環(huán)雜芳基、或與單環(huán)雜芳 基稠合的單環(huán)雜芳基、或與單環(huán)雜環(huán)稠合的單環(huán)雜芳基。雙環(huán)雜芳基的代表性實(shí)例包括但 不限于苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基(包括1， 3-苯并噁唑-2-基)、苯并咪唑基、 苯并噁二唑基、苯并噻唑基(包括1， 3-苯并噻唑-2-基)、6， 7- 二氫-1， 3-苯并噻唑基、咪 唑并[1，2-a ]吡啶基、噴唑基、噴哚基、異吲哚基、異喹啉基、l，5-二氮雜萘基、吡啶并咪唑 基、喹啉基、噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基、噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基以及5，6，7，8-四氫喹 啉-5-基。本發(fā)明單環(huán)和雙環(huán)雜芳基可以是取代的或未取代的，并且通過環(huán)系中所含的任 何碳原子或任何氮原子與母分子部分連接。 本文所用術(shù)語"雜芳基烷基"是指通過本文所定義的烷基與母分子部分連接的本 文所定義的雜芳基。 本文所用術(shù)語"雜原子"是指氮、氧或硫原子。 本文所用術(shù)語"亞甲二氧基"是指-0-(CH》-0-基團(tuán)，其中亞甲二氧基的氧原于連 接到苯基或萘基環(huán)的兩個(gè)相鄰碳原子上，與其連接的苯基或萘基部分的兩個(gè)相鄰碳原子形 成5元環(huán)。 本文所用術(shù)語"氧代基"是指=0基團(tuán)。"哺乳動(dòng)物"包括人和家畜，例如貓、狗、豬、牛、馬等。 本發(fā)明化合物具有上面描述的式(I)。 在式(I)化合物中尤其有價(jià)值的變量基團(tuán)如下。在與任何其他值、定義、權(quán)利要求 或上文或下文定義的實(shí)施方案合適時(shí)，可使用該確切含義。 在式(I)化合物中，G1是苯基或單環(huán)雜芳基(例如，吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪 基、1，3_噻唑基、1，3_噁唑基等)，所述每個(gè)基團(tuán)任選進(jìn)一步被1、2、3或4個(gè)由T代表的取 代基取代，并且T如發(fā)明概述部分中所定義。 在一個(gè)實(shí)施方案中，G1是任選如上文所述進(jìn)一步被取代的苯基。 在另一實(shí)施方案中，G1是任選如上文所述進(jìn)一步被取代的單環(huán)雜芳基。例如，G1是
未取代的或者如發(fā)明概述部分中所述進(jìn)一步被取代的吡啶基。
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tf是苯基或單環(huán)雜芳基(例如吡啶基、嘧啶基、卩比嗪基、噠嗪基、l，3-噻唑基、1， 3-噁唑基等)，所述每個(gè)基團(tuán)任選進(jìn)一步被1、2、3或4個(gè)由T表示的取代基取代，并且T如 發(fā)明概述部分中所定義。 在一個(gè)實(shí)施方案中，G2是任選如上文所述進(jìn)一步被取代的苯基。 在另一實(shí)施方案中，G2是任選如上文所述進(jìn)一步被取代的單環(huán)雜芳基。G2的具體
實(shí)例是1，3_噻唑基、1，3_噁唑基和吡啶基，所述每個(gè)基團(tuán)任選如發(fā)明概述中所述進(jìn)一步被取代。 G1和G2的由T表示的任選取代基的實(shí)例包括但不限于鹵素和C卜6烷基，例如甲基、
乙基等。 63是式(a)或式(b)，其中W、W2、W3、W4、R3、R4、R5、R6、r、Rd、U和X如發(fā)明概述部 分中所定義。 在一個(gè)實(shí)施方案中，G3是式(a)，其中W^W2、W3、W^R3、I^、R5和R6如發(fā)明概述部分 中所描述。例如，63是式(a)，其中w工是-c(r3) (r4)-或-C(R3) (r4)-C(R3) (r"-，并且W2是 N，并且W3、 W4、 R3、 R4、 R5和R6如發(fā)明概述部分中所描述。式(a)所示的G3的其它實(shí)例包括 那些，其中W1是-C (R3) (R4)-或-C (R3) (R4) -C (R3) (R4)-，并且W2是-C (R7)-，并且W3、 W4、 R3、 R4、 R5、 R6和R7如發(fā)明概述部分中所描述。R3、 R4、 R5和R6例如是氫。
在另一實(shí)施方案中，G3是式(b)，其中Re、 Rd、 L1和X如發(fā)明概述部分中所定義。
在另 一 實(shí)施方案中，G3是式(b)，其中L1是0、 N(H)或N(烷基)，并且X 是-(CRgRh)u-四唑基、雜環(huán)烷基、雜芳基烷基、氫、烷基、卣代烷基、-C(0)0(R，、-C(0)N(R1, (R11) 、 - (CRgRh) u-OR1。、 - (CRgRh) U_N (R1。 (R11) 、 - (CRgRh) U_CN、 - (CRgRh) U_C (0) 0 (R1。)或-(CRgRh) u-C(0)N(R1Q) (R")，其中R,R"、Rg、Rh及u如發(fā)明概述中所定義。X的實(shí)例包括但不限于氫、 (V6烷基(例如甲基、乙基等)和_ (CRgRh)u-C (0) 0 (R10)，其中Rg、 Rh、 u及R10如發(fā)明概述中 所定義。在一個(gè)實(shí)施方案中，I^是氫，并且Rg及Rh在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自(包括但不限 于)氫和C卜6烷基(例如甲基、乙基等)。在一個(gè)實(shí)施方案中，u是l或2。特別是，u是l。
在另一實(shí)施方案中，63是式(b)，其中匸是-(CRPRq)s-，并且X是-C(0)OH或四唑 基，其中RP、Rq和s如發(fā)明概述中所定義。在一個(gè)實(shí)施方案中，X是-C(0)OH。 RP和r的實(shí) 例包括氫和C卜6烷基(例如甲基、乙基等)。在一個(gè)實(shí)施方案中，If和Rq是氫，且s是1 。
在一個(gè)實(shí)施方案中，ir和Rd與它們所連接的碳原子一起是3-6元環(huán)烷基(例如環(huán) 丁基，環(huán)戊基等)，其中連接在環(huán)烷基的環(huán)碳上的1、2、3或4個(gè)氫原子如發(fā)明概述部分中所 述任選被替代。例如，連接在環(huán)碳原子上的一個(gè)氫原子任選被-C(0)OH替代。在另一實(shí)施 方案中，lT和Rd與它們所連接的碳原子一起是如發(fā)明概述中所述的式(c)的單環(huán)雜環(huán)。例 如，lT和Rd與它們所連接的碳原子一起是式(c)的單環(huán)雜環(huán)，其中W5是-CH廠或-CH廠CH廠， 并且We是0或N(RX);其中RX如發(fā)明概述中所定義。例如，RX是(V6烷基(例如甲基、乙基
等)或-c(o)o(c卜6烷基)。 Q是烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、G4、YLY3、-YMCRJRk)v-Y2-Y4或式(d)，其中G4、Y1、 Y3、Rj、Rk、v、Y2、Y4和Z如發(fā)明概述部分中所定義。例如Q是G4、Y^Y3、-YL(CRJRk)v-Y2-Y4或 式(d)，其中G4、 Y1、 Y3、 RJ'、 Rk、 v、 Y2、 Y4和Z如發(fā)明概述部分中所定義。 在一個(gè)實(shí)施方案中，Q是G、其中^如發(fā)明概述中所述。例如，^是芳基(例如苯 基)或雜芳基(例如1，3-苯并噁唑基、1，3-苯并噻唑基)，所述每個(gè)基團(tuán)任選如發(fā)明概述
16部分中所述進(jìn)一步被取代。^的任選取代基的實(shí)例包括但不限于(V6烷基(例如甲基、乙 基等)、鹵素、鹵代烷基(例如三氟甲基)或-0R、其中W是C卜6烷基或鹵代烷基(例如三 氟甲基)。 在另一實(shí)施方案中，Q是-W-y3，其中_^和^如發(fā)明概述中所定義。例如，Y1 是-C (0) -、-C (0) 0-或-C (0) N (IT) _，其中-C (0) 0-和-C (0) N (Rw)-部分的右端與Y3連接，并 且r如發(fā)明概述中所定義。Y3的實(shí)例包括但不限于芳基(例如苯基、二環(huán)[4.2.0]辛-1， 3，5-三烯-7-基等)、雜環(huán)(例如哌啶基)、環(huán)烷基(例如環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等)以及 芳基烷基(例如芐基)，其中芳基、雜環(huán)、環(huán)烷基和芳基烷基的芳基部分獨(dú)立地任選如發(fā)明 概述中所述進(jìn)一步被取代。所述任選取代基的實(shí)例包括但不限于C卜6烷基(例如甲基等)、
鹵素和鹵代烷基(例如三氟甲基)。在某些實(shí)施方案中，ir是氫。 在另一實(shí)施方案中，Q是式(d)，其中Z如發(fā)明概述中所定義。例如，Z是G、其中 G4如發(fā)明概述中所定義。在一個(gè)實(shí)施方案中，G4是未取代的或者如發(fā)明概述中所示進(jìn)一步 被取代的芳基(例如苯基)。在另一實(shí)施方案中，^是未取代的或者如發(fā)明概述中所示進(jìn) 一步被取代的雜芳基。所述任選取代基的實(shí)例包括但不限于鹵素、(V6烷基(例如甲基)和 鹵代烷基(例如三氟甲基)。應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明涉及與特別、更特別或優(yōu)選實(shí)施方案組合的式 (I)化合物。 因此，本發(fā)明的一個(gè)方面涉及式(II)化合物或者可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或其
組合，
(II), 其中Q、G^G2、R3、R4、R5、R6、W^W2、W3和W4如發(fā)明概述中所述。例如，W1是-C(R3) (R4)-或-C (R3) (R4) -C (R3) (R4) -， W2是N，并且Q、 G1、 G2、 W3、 W4、 R3、 R4、 R5和R6如發(fā)明概述部 分中所述。例如，R3、 R4、 R5和R6是氫。W3、 W4、 G1、 G2和Q具有上文所描述的含義。G1和G2 各自獨(dú)立地是任選如發(fā)明概述中所述被取代的苯基或單環(huán)雜芳基。G1的實(shí)例包括但不限于 苯基和吡啶基，其各自是未取代的或者如發(fā)明概述部分中所述被取代。G2的實(shí)例包括但不 限于苯基、妣啶基、1 ， 3-噻唑基和1 ， 3-噁唑基，其各自任選進(jìn)一步被1 、2、3或4個(gè)由T表示 的取代基取代，并且T如發(fā)明概述部分中所定義。G1和G2的由T表示的任選取代基包括但 不限于鹵素和C卜e烷基例如甲基、乙基等。Q的實(shí)例包括GVYLYVYMCRJRk)vH或式 (d)，其中G4、 Y1、 Y3、 RJ、 Rk、 v、 Y2、 Y4和Z具有上文所描述的含義。在某些實(shí)施方案中，W1是 CH2， W2是N， W3是0，且W4是CH2。 式(II)化合物的其它實(shí)例包括那些，其中W工是-C(R3) (R4)-或-C(R3) (R4)-C(R3) (R4)-， W2是-C(RV，并且W3、 W4、 R3、 R4、 R5、 R6和R7如發(fā)明概述部分中所描述。在一個(gè)實(shí) 施方案中，R7是-C(O)OH。 R3、 R4、 R5和R6是例如氫。W3、 W4、 G1、 G2和Q具有上文所描述的 含義。^和G2各自獨(dú)立地是任選如發(fā)明概述中所述被取代的苯基或單環(huán)雜芳基。^的實(shí)例包括但不限于苯基和吡啶基，其各自獨(dú)立地是未取代的或者如發(fā)明概述部分中所述進(jìn)一步被取代。G2的實(shí)例包括但不限于苯基、吡啶基、l，3-噻唑基和1，3-噁唑基，其各自任選進(jìn)一步被1、2、3或4個(gè)由T表示的取代基取代，并且T如發(fā)明概述部分中所定義。G1和G2的由T表示的任選取代基包括但不限于鹵素和e烷基例如甲基、乙基等。Q的實(shí)例包括G4、 -Y1- (CRJRk) V-Y2-Y4或式(d)，其中G4、 Y1、 Y3、 Rj、 Rk、 v、 Y2、 Y4和Z具有上文所描述
的含義。 本發(fā)明的另一方面涉及式(III)化合物或者可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或其組合，
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其中Q、 G1、 G2、 Re、 Rd、 L1和X具有上文所描述的含義。 本發(fā)明的另一方面涉及式(III)化合物或可藥用鹽、前藥的鹽或其組合，其中L1是0，且Q、 G1、 G2、 Re、 Rd和X具有上文所描述的含義。X的實(shí)例包括但不限于氫、烷基例如(V6烷基(例如甲基、乙基等)和_ (CRgRh)u-C (0) 0 (R10)，其中Rg、 Rh、 u和R10如發(fā)明概述中所定義。在一個(gè)實(shí)施方案中，X是-(CRgRh)u-C(0)0aO。 Rg和Rh在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自(包括但不限于)氫和(V6烷基(例如甲基、乙基等)。在一個(gè)實(shí)施方案中，u是l或2。尤其，u是l。在另一實(shí)施方案中，X是氫或(V6烷基(例如甲基、乙基等)。^和tf各自獨(dú)立地是如發(fā)明概述中所示任選進(jìn)一步被取代的芳基或單環(huán)雜芳基。G1的實(shí)例包括但不限于苯基和吡啶基，其各自獨(dú)立地是未取代的或者如發(fā)明概述部分中所示進(jìn)一步被取代。tf包括但不限于苯基、吡啶基、l，3-噻唑基和1，3-噁唑基，其各自任選進(jìn)一步被1、2、3或4個(gè)由T表示的取代基取代，并且T如發(fā)明概述部分中以及詳細(xì)描述中所定義。Q的實(shí)例包括G4、 -Y1- (CRJRk) V-Y2-Y4或式(d)，其中G4、 Y1、 Y3、 Rj、 Rk、 v、 Y2、 Y4和Z具有上文所描述
的含義。 在這組的式(III)化合物中，一個(gè)亞組的實(shí)例包括那些，其中『和Rd與它們所連接的碳原子一起是3-6元環(huán)烷基(例如環(huán)丁基、環(huán)戊基等)，其中與環(huán)烷基環(huán)的環(huán)碳連接的1、2、3或4個(gè)氫原子任選被如發(fā)明概述中所述的基團(tuán)替代。例如與環(huán)烷基環(huán)的環(huán)碳連接的一個(gè)氫原子任選被-C(O)OH替代。 在這組式(III)化合物中，另一個(gè)亞組的實(shí)例包括那些，其中Re和Rd與它們所連接的碳原子一起是式(c)的單環(huán)雜環(huán)，其中與單環(huán)雜環(huán)環(huán)的環(huán)碳連接的1、2、3或4個(gè)氫原子任選被基團(tuán)替代，并且該基團(tuán)，W5和W6如發(fā)明概述中所述。例如，RE和Rd與其連接的碳原子一起，是式(c)的單環(huán)雜環(huán)，其中W5是-CH廠或-CH廠CH廠，并且W6是0或N(RX);其中Rx如發(fā)明概述中所定義。例如，RX是(V6烷基(例如甲基、乙基等)或-C(O)O((V6烷基)。
本發(fā)明的另一方面涉及式(III)化合物或其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或其組合，其中L1是N(H)或N(烷基)，并且Q、^、tf、lT、Rd和X具有上文所描述的含義。X的實(shí)例包括但不限于氫、烷基例如(V6烷基(例如甲基、乙基等)和-(CRgRh)u-C(0)0(R10)，其中Rg、Rh、 u和R"如發(fā)明概述中所定義。在一個(gè)實(shí)施方案中，X是-(CIfRh)u-C(O)O(R10)。 Rg和Rh在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是選自(包括但不限于)氫和C卜6烷基(例如甲基、乙基等)。在一個(gè)實(shí)施方案中，u是l或2。尤其，u是l。在另一實(shí)施方案中，X是氫或C卜6烷基(例如甲基、乙基等)。G1和G2各自獨(dú)立地是任選如發(fā)明概述中所述進(jìn)一步被取代的芳基或單環(huán)雜芳基。G1的實(shí)例包括但不限于苯基和吡啶基，其各自獨(dú)立地是未取代的或者如發(fā)明概述部分中所述任選進(jìn)一步被取代。G2的實(shí)例包括但不限于苯基、吡啶基、1， 3-噻唑基和1， 3-噁唑基，其各自任選被1、2、3或4個(gè)由T表示的取代基取代，并且T如發(fā)明概述部分中所定義。Q的實(shí)例包括G4、 -Y1- (CRJRk) V-Y2-Y4或式(d)，其中G4、 Y1、 Y3、 Rj、 Rk、 v、 Y2、 Y4和Z具
有上文所描述的含義。 在這組式(III)化合物中， 一個(gè)亞組的實(shí)例包括那些，其中Re和Rd與它們所連接的碳原子一起是3-6元環(huán)烷基(例如環(huán)丁基、環(huán)戊基等)，其中與環(huán)烷基環(huán)的環(huán)碳連接的1、2、3或4個(gè)氫原子任選被如發(fā)明概述中所描述的基團(tuán)替代。例如，一個(gè)與環(huán)烷基環(huán)的環(huán)碳連接的氫原子任選被-C(O)OH替代。 在這組式(III)化合物中，另一個(gè)亞組的實(shí)例包括那些，其中Re和Rd與它們所連接的碳原子一起是式(c)的單環(huán)雜環(huán)，其中與單環(huán)雜環(huán)的環(huán)碳連接的1、2、3或4個(gè)氫原子任選被基團(tuán)取代，并且該基團(tuán)，W5和W6如發(fā)明概述中所述。例如，『和Rd與它們所連接的碳原子一起是式(c)的單環(huán)雜環(huán)，其中W5是-CH2-或_CH2-CH2-并且W6是0或N(RX);其中Rx如發(fā)明概述中所定義。例如，RX是(V6烷基(例如甲基、乙基等)或-C(0)0((V6烷基)。
本發(fā)明的另一方面涉及式(III)化合物或其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或其組合，其中L1是-(CRpRq) s-，并且Q、 G1 、 G2、 Rc、 Rd、 Rp、 Rq、 s和X具有上文所描述的含義。在一個(gè)實(shí)
施方案中，x是一c(o)oh。 Rp及Rq在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自(包括但不限于)氫和c卜6烷
基(例如甲基、乙基等)。在一個(gè)實(shí)施方案中，s是l。 ^和tf各自獨(dú)立地是芳基或單環(huán)雜芳基，其任選如發(fā)明概述中所述進(jìn)一步被取代。G1的實(shí)例包括但不限于苯基和吡啶基，其各自獨(dú)立地是未取代的的或者任選如發(fā)明概述部分中所述進(jìn)一步被取代。G2的實(shí)例包括但不限于苯基、吡啶基、1 ， 3-噻唑基和1 ， 3-噁唑基，其各自任選被1 、2、3或4個(gè)由T表示的取代基取代，并且T如發(fā)明概述部分中所定義。Q的實(shí)例包括GVW-Y3、-YMCRJRk)v-Y2-Y4或式(d)，其中G4、 Y1、 Y3、 RJ'、 Rk、 v、 Y2、 Y4和Z具有上文所描述的含義。 在這組式(III)化合物中，一個(gè)亞組的實(shí)例包括那些，其中RE和Rd與它們所連接的碳原子一起是3-6元環(huán)烷基(例如環(huán)丁基、環(huán)戊基等)，其中與環(huán)烷基環(huán)的環(huán)碳連接的1、2、3或4個(gè)氫原子任選被如發(fā)明概述中所描述的基團(tuán)替代。例如，一個(gè)與環(huán)烷基環(huán)連接的氫原任選被-C(0)0H替代。 在這組式(III)化合物中，另一個(gè)亞組的實(shí)例包括那些，其中Re和Rd與它們所連接的碳原子一起是式(c)的雜環(huán)，其中與單環(huán)雜環(huán)的環(huán)碳連接的1、2、3或4個(gè)氫原子任選被基團(tuán)替代，并且該基團(tuán)，W5和W6如發(fā)明概述中所述。例如，RE和Rd與它們所連接的碳原子一起是式(c)的單環(huán)雜環(huán)，其中W5是-CH2-或-CH2-CH2-，并且W6是0或N(RX);其中Rx如
發(fā)明概述中所定義。例如，RX是(V6烷基(例如甲基、乙基等)或-c(o)o(cv6烷基)。 本發(fā)明例示化合物包括但不限于以下化合物N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' -(4-[2-(4-羥基四氫-2H-妣喃-4-基)-l，
3-噻唑-5-基]苯基}脲；N-{4-[2-(l-乙基-4-羥基哌啶-4-基)-1，3-噻唑-5-基]苯基卜N' _[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；
4-(5-{4-[(5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]_3_氟苯基} _1， 3_噻唑-2-基)四氫-2H-吡喃-4-醇； 4-(5-{4-[(7-甲基-l，3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)四氫-2H-吡喃-4-醇； 4-(5-{2-氯-4-[(7-氯-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1， 3_噻唑_2_基)四氫-2H-吡喃-4-醇； 4- (5- {4- [ (7-氯-1 ， 3-苯并噁唑-2-基)氨基]_2_甲基苯基} _1 ， 3-噻唑-2-基)四氫-2H-吡喃-4-醇； N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' _{6-[2-(4-羥基四氫-211-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶_3-基}脲； N-{4-[2-(l-乙基-4-羥基哌啶-4-基)-1，3-噻唑_5_基]_2_氟苯基卜N' _[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲； N-(2，5-二氟苯基)-N ' _{4-[2-(1-乙基-4-羥基哌啶-4-基)-l，3-噻唑-5-基]-2-氟苯基}脲； N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' -{6-[2-(1-羥基環(huán)戊基)-1，3-噻唑-5-基]妣啶_3-基}脲； 4-[2-(4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)-l，3-噻唑-5-基]苯基氨基甲酸苯酯；
N-(4-[2-(4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)-l，3-噻唑-5-基]苯基}哌啶_1_甲酰胺； 3-(5-{4-[({[2-氟-5_(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-1，3_噻唑-2-基)-3-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯； N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' -{4-[2-(3-羥基吡咯烷-3-基)-1，3_噻
唑-5_基]苯基}脲； N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' -{4-[2-(3-羥基-1-甲基吡咯烷-3-基)_1，3-噻唑-5-基]苯基}脲； N-{4-[2_(l-乙基-3-羥基吡咯烷-3-基)_1，3_噻唑_5_基]苯基卜N' _[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；
N-[2-氟-5
苯基}脲；
N-{4-[2-(l
基]脲； N-[2-氟-5
苯基}脲；
N-{4-[2-(l
基]脲； (士)-順式1'-聯(lián)苯_4-基}環(huán)戊烷甲酸； N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' _{4-[2-(1-甲氧基環(huán)戊基)-l，3-噻唑-5-基]苯基}脲；
20
-(三氟甲基)苯基]-N' -{4-[2-(1-羥基環(huán)戊基)-1，3-噻唑-5_基]-羥基環(huán)戊基)_1，3-噻唑-5-基]苯基卜N' _[3-(三氟甲基)苯-(三氟甲基)苯基]-N' -{4-[2-(1-羥基環(huán)丁基)-1，3-噻唑-5-基]-羥基環(huán)丁基)_1，3-噻唑-5-基]苯基卜N' _[3-(三氟甲基)苯-3-羥基-3-{4' _[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]-l，
{[1_(5-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-1，3_噻唑_2-基)環(huán)戊基]氧基}乙酸； {[1_(5-{4-[(二環(huán)[4.2.0]辛-l，3，5-三烯-7-基羰基)氨基]苯基}-1，3_噻唑_2-基)環(huán)丁基]氧基}乙酸； ({1_[5-(4-{[(2-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)-l，3-噻唑-2-基]環(huán)丁基}氧基)乙酸； {[1_(5-{4-[(苯胺基羰基)氨基]苯基}-1，3-噻唑-2_基)環(huán)戊基]氧基}乙酸； {[1_(5-{4-[(苯胺基羰基)氨基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)環(huán)丁基]氧基}乙酸； {[1_(5-{6-[(苯胺基羰基)氨基]吡啶-3-基}-1，3-噻唑-2-基)環(huán)戊基]氧基}乙酸； {[1_(5-{6-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡啶-3-基}-1，3_噻唑_2-基)環(huán)戊基]氧基}乙酸； {[1_(4-{6-[(苯胺基羰基)氨基]吡啶_3-基}苯基)環(huán)戊基]氧基}乙酸；
(±)-順式-3-(4' _{[(2-氟苯基)乙?；鵠氨基卜l，l'-聯(lián)苯-4-基)-3_羥基環(huán)戊烷甲酸； [(1_{5-[4-({2-[(4-氯苯基)氨基]-3，4-二氧代環(huán)丁-1-烯-1_基}氨基)苯基]-1，3-噻唑-2_基}環(huán)丁基)氧基]乙酸； {[1_(5-{4-[(苯胺基羰基)氨基]苯基}-4-甲基-1，3-噻唑-2_基)環(huán)戊基]氧基}乙酸； {[1-(4_甲基_5-{4-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)環(huán)戊基]氧基}乙酸； {[1_(5-{6-[(苯胺基羰基)氨基]吡啶_3-基}-4-甲基-l，3-噻唑-2-基)環(huán)戊基]氧基}乙酸； {[1-(4_甲基_5-{6-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡啶-3-基}-1，3-噻唑-2-基)環(huán)戊基]氧基}乙酸； {[1_(5-{6-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡啶_3-基}-1，3_噻唑-2_基)環(huán)戊基]氧基}乙酸； 2-{[1-(5-{6-[({[3_(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡啶_3-基}-1，
3-噻唑-2-基)環(huán)戊基]氧基}丙酸； 2-{[1-(5-{6_[(苯胺基羰基)氨基]吡啶-3-基}-1，3-噻唑-2_基)環(huán)戊基]氧基}丙酸； {[1_(5-{4-[(7-甲基-l，3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1， 3_噻唑_2_基)環(huán)戊基]氧基}乙酸； N- {4-[2- (4-羥基四氫-2H-吡喃_4_基)_1 ， 3_噻唑-5-基]苯基} _2_[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺； 2- (2， 4- 二氟苯基)-N- {4-[2- (4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)_1 ， 3-噻唑-5-基]苯基}乙酰胺；-噻唑-2_基}環(huán)丁基)氧基]乙酸；
({1_[5-(4-{[(3-氟苯基)乙?；鵠氨基}苯基)-l，3-噻唑-2-基]環(huán)丁基}氧基)乙酸； ({1-[5_(4-{[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)-1，3-噻唑-2_基]環(huán)丁基}氧基)乙酸； [(1_{5-[4-({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙?；鶀氨基)苯基]-l，3-噻唑-2-基}環(huán)丁基)氧基]乙酸； {[1_(5-{6-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡啶-3-基}-1，3_噁唑_2-基)環(huán)戊基]氧基}乙酸； ({1_[5-(4-{[(2，5-二氟苯基)乙?；鵠氨基基}氧基)乙酸； ({1_[5-(4-{[(3，5-二氟苯基)乙?；鵠氨基基}氧基)乙酸； ({1_[5-(4-{[(3，4-二氟苯基)乙?；鵠氨基基}氧基)乙酸； {[1_(4-{6-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡啶-3_基}苯基)
環(huán)戊基]氧基}乙酸
2-(l-(2-氟
基)乙酸； 1-(5-(4-(4-脲； 2-(l-(3-氟
氧基)乙酸；
2-(l-(3-氟基)乙酸； [(1_{5-[4-({[(2-氟苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]吡啶_2-基}環(huán)戊基)氧
基]乙酸；
[1-(4_{6
戊基]乙酸；
(1-{4_[6
酸； {[1_(2-氟-4-{6-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡啶-3-基}苯基)環(huán)丁基]氧基}乙酸； [(1_{2-氟-4-[6-({[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}氨基)吡啶-3-基]苯基}環(huán)丁基)氧基]乙酸；禾口 {[1_(3-氟-4' _{[6-(三氟甲氧基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基卜l，l'-聯(lián)苯-4_基)環(huán)丁基]氧基}乙酸；
22
苯基)-l，3-噻唑-2-基]環(huán)丁苯基)-l，3-噻唑-2-基]環(huán)丁苯基)-l，3-噻唑-2-基]環(huán)丁
-4-(6-(3-(3_(三氟甲基)苯基)脲基)吡啶-3-基)苯基)環(huán)丁氧-氧雜-1-氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛-5-基)苯基)吡啶-2-基)-3-苯基-4-(6-(3-(3_(三氟甲基)苯基)脲基)吡啶-3-基)苯基)環(huán)戊基-4-(6-(3-(3_(三氟甲基)苯基)脲基)吡啶-3-基)苯基)環(huán)丁氧
_[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡啶-3-基}苯基)環(huán)_({[(2-氟苯基)氨基]羰基}氨基)吡啶-3-基]苯基}環(huán)戊基)乙
或者其可藥用鹽、前藥或前藥的鹽。 本文公開的化合物可包含不對稱取代的碳或硫原子，因此可以單一立體異構(gòu)體
(例如單一對映體或單一非對映體)、立體異構(gòu)體的混合物(例如任何對映體或非對映體的
混合物)或其外消旋混合物存在并且可從中分離。例如，通過從旋光原料合成、手性合成、
酶法拆分、生物轉(zhuǎn)化或色譜分離，可制備化合物的單獨(dú)旋光形式。應(yīng)了解，本發(fā)明包括任何
外消旋、旋光、立體異構(gòu)體形式或其不同比例的混合物，這些形式具有抑制DGAT-1活性所
用的特性。在未規(guī)定本文所示化學(xué)結(jié)構(gòu)中存在的手性中心的立體化學(xué)時(shí)，化學(xué)結(jié)構(gòu)旨在包
括包含在化合物中存在的各手性中心的立體異構(gòu)體的化合物及其混合物。 在本發(fā)明的化合物中可存在幾何異構(gòu)體。本發(fā)明包括由布置碳-碳雙鍵、環(huán)烷基
或雜環(huán)烷基周圍的取代基產(chǎn)生的各種幾何異構(gòu)體及其混合物。將碳-碳雙鍵周圍的取代基
稱為Z或E構(gòu)型，將環(huán)烷基或雜環(huán)烷基周圍的取代基稱為順式或反式構(gòu)型。 在本發(fā)明內(nèi)應(yīng)了解，本文公開的化合物可顯示互變異構(gòu)現(xiàn)象，并且本說明書內(nèi)的
式圖可只表示可能的互變異構(gòu)形式之一。應(yīng)了解，本發(fā)明包括任何互變異構(gòu)形式，并且不只
限于在化合物命名或式圖內(nèi)利用的任何一種互變異構(gòu)形式。 合成方法 本發(fā)明旨在包括由合成方法或代謝方法制備時(shí)本發(fā)明化合物。由代謝方法制備本發(fā)明化合物包括在人或動(dòng)物體內(nèi)(體內(nèi))進(jìn)行的制備或在體外進(jìn)行的方法。反應(yīng)方案i-8中舉例說明了式(D、(n)或(III)化合物的合成，其中除非另外說明，基團(tuán)Rc、 Rd、 Rg、 Rh、 R3、 R4、 R10、 G1、 G2、 G3、 Q、 W1、 W3、 X和u具有發(fā)明概述部分中所述含義。
如在反應(yīng)方案以及實(shí)施例的描述中所用，某些縮寫意在具有以下含義匿S0表示二甲亞砜，RP-HPLC表示制備反相高壓液相色譜法，Boc表示叔丁氧基羰基，并且0Ts表示對甲苯磺酸酯。本發(fā)明化合物是用ACD/ChemSketch版本5.06 (AdvancedChemistryDevelopment, Inc. ， Toronto, 0N， Canada開發(fā)的)命名或者命名與ACD命名法一致。
通式(I)化合物可以使用反應(yīng)方案1中概括的一般方法制備。
反應(yīng)方案l XW-X2 + X3-G2_G3 — X^-G2-G3
(1) (2) (3) 如反應(yīng)方案l中所示，式(3)化合物，其中X'是M^、N(H) (Pg)、冊2或N(H) (Q)，其中Pg是氮保護(hù)基，可以通過在式(1)化合物與式(2)化合物之間進(jìn)行鈀介導(dǎo)的偶聯(lián)反應(yīng)來制備，其中X2和X3中的一個(gè)是鹵素、三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，另一個(gè)是三烷基(錫)、硼酸或硼酸酯，例如式(4)的l，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基，其中每個(gè)f是相同的或不同的，并且分別是C卜6烷基， 可以容易地選擇用于這些反應(yīng)的適宜的反應(yīng)條件以及f、X2和X3的適宜的值。例如，可以將其中^是鹵素的式(1)化合物，在堿和鈀催化劑或適宜的配體介導(dǎo)的鈀源存在 下，用其中^是式(4)且f是甲基的式(2)化合物處理，所示堿例如碘化鉀、三乙胺、碳酸 銫、碳酸鈉、磷酸鉀、氟化鉀或氟化銫，所述鈀催化劑例如四(三苯基膦)鈀(0)、1，1' -二 (二叔丁基膦基)二茂鐵氯化鈀。鈀源的實(shí)例包括但不限于三(二亞芐基丙酮)二鈀(0) 及其氯仿加合物。適宜的配體包括但不限于2-二環(huán)己基膦基-2' ，6' -二甲氧基聯(lián)苯和 2-二環(huán)己基膦基-2' ，6' -二異丙氧基聯(lián)苯。反應(yīng)通常是在以下條件下進(jìn)行的溫度約 60°C -約12(TC，在有機(jī)溶劑例如甲苯、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二 甲基亞砜、二甲氧基乙烷、二甲基亞砜、異丙醇、乙醇、水或其混合物存在下，任選在微波爐 中。 式(1)或(2)的中間體是市售的、文獻(xiàn)中已知的或者可以通過文獻(xiàn)中已知的改良 反應(yīng)條件來制備。 或者，式(3)化合物可以通過用(1)和(2)處理來制備，其中f和f是氫，而另一 個(gè)是可置換官能團(tuán)例如鹵素、三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。該反應(yīng)可以這樣進(jìn)行，首先使用 堿例如正丁基鋰于約-781:在溶劑例如四氫呋喃中將含有酸性氫的化合物鋰話。然后可以 將所得鋰化物質(zhì)于約_781:用鹵化鋅例如氯化鋅處理，然后在鈀催化劑例如四(三苯基膦) 鈀(0)存在下用含有可置換官能團(tuán)的化合物處理。后者反應(yīng)通常在約4(TC至約IO(TC進(jìn)行。
其中^是氫或鹵素，63是式(b)且匸是0的式(2)中間體，可以例如通過以下方法 來制備(a)將含有酸性氫的芳基或雜芳基與強(qiáng)堿例如正丁基鋰反應(yīng)，或者(b)通過將芳基 鹵或雜芳基鹵與烷基鋰或烷基格式試劑反應(yīng)，和(c)將得自步驟(a)或(b)的陰離子用式 (5)的酮處理，如反應(yīng)方案2中所示。反應(yīng)通常在約-78t:下，在有機(jī)溶劑例如四氫呋喃中進(jìn) 行。式(7)化合物，其中XS如同式(I)中對于X的定義，除了氫以外，可以通過將式(6)化 合物用堿例如氫化鈉處理，然也用卣化物例如烷基卣或其中X6是卣素的X6-(CRf)u-C(0) 0(R1Q)中之一來處理。反應(yīng)可以在有機(jī)溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，并且在約Ot:至約 室溫的溫度下進(jìn)行。 與式(1)或(3)中的&連接的硝基的還原可以通過標(biāo)準(zhǔn)方法例如鐵/乙酸或鐵/ 氯化銨以獲得相應(yīng)的_NH2化合物來實(shí)現(xiàn)。 與式(1)或(3)中的G1連接的-NH2衍生化成相應(yīng)的氨基甲酸酯、酰胺、脲、仲胺、
磺酰胺或磺?；?，可以通過使用本領(lǐng)域已知的方法或方法的改良來實(shí)現(xiàn)。例如，在標(biāo)準(zhǔn)偶
聯(lián)條件下用適宜的進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)可以獲得酰胺。用與G1連接的伯氨基置換適宜的鹵化物，
獲得式(1)或(3)的仲胺。在堿存在下使伯氨基與適宜的鹵代甲酸酯反應(yīng)，獲得相應(yīng)的氨
基甲酸酯。將伯胺用適宜的異氰酸酯處理，獲得相應(yīng)的脲。 反應(yīng)方案2
<formula>formula see original document page 24</formula>
(5) 乂7=卣素 (6) (7) 可以將式(6)或(7)化合物，其中G2是在環(huán)上具有一個(gè)或多個(gè)氫原子的苯基或單 環(huán)雜芳基，用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的通用方法鹵化。例如，其中X是碘的式(2)的碘化物，可以通過在約-7『C下將式(6)化合物用正丁基鋰處理，然后滴加碘溶液來制備。 或者，式(2)化合物，其中^是氫、鹵素、三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯，63是式(b)，L1
是0，并且RE和Rd與它們所連接的碳原子一起是環(huán)戊基，可以通過反應(yīng)方案3中所示之通
用方法來制備。 反應(yīng)方案3
Br、 Br X3_G^ "
X3—G2—COO(烷基)十
(8) (9)
例如，式(8)的酯，當(dāng)在鎂及有機(jī)溶劑例如四氫呋喃存在下于約(TC用1，4-二溴丁烷處理時(shí)，可以獲得式(9)化合物。 式(2)的中間體，其中^是氫或鹵素，并且63是式(b)，其中U是-CH廠且X是-C (0) 0H，可以如反應(yīng)方案4中所示來制備。
反應(yīng)方案4
d CN X3—G2—MgX7
人+ EtO^/^cN 一 人 (11) X3—G
0 r/ rd r'
(5) (10) (12)
X3—G2、 A
(13) 如反應(yīng)方案4中所示，可以將式(5)的酮在六甲基二硅氮烷存在下用氰基乙酸乙酯處理，獲得式(10)化合物。在銅(I)鹽例如但不限于Cu(I)I、 Cu(I)Br及Cu(I)CN存在下，在如今例如四氫呋喃中，在約ot:-約室溫的溫度下，將式式(10)化合物用其中f是氫或鹵素且f是鹵素的式(11)的格式試劑處理，獲得式(12)化合物。式(12)化合物，當(dāng)在溶劑例如乙二醇中于溫度IO(TC -約20(TC用堿例如氫氧化鈉或氫氧化鉀處理時(shí)，獲得式(13)的酸。 通式(I)化合物，其中^是式(b)且U是N(H)或N(烷基)，可以使用反應(yīng)方案5
中概括的一般方法來制備。
反應(yīng)方案5
25<formula>formula see original document page 26</formula>
通過在三苯基膦，堿例如二環(huán)己烷氨基化鋰，及鈀催化劑例如二 ( 二亞芐基丙酮)
鈀(0)存在下，用式^-62-^的鹵化物(其中X8是鹵素且X3是氫或鹵素，條件是X8是反應(yīng)
性更強(qiáng)的鹵素)處理，可以將式(14)的酯轉(zhuǎn)化為式(15)化合物。通過以下方法，可以將式(15)的酯轉(zhuǎn)化為式(16)的胺(a)用堿例如氫氧化鈉進(jìn)行皂化，獲得相應(yīng)的酸，(b)任選把酸轉(zhuǎn)化為酰氯(c)通過將酸在高溫下用二苯基磷酰疊氮處理，或者將酰氯在堿存在下于室溫用疊氮化鈉處理，把酸或酰氯轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的疊氮化物，(d)將得自步驟(c)的疊氮化酰與叔丁醇加熱。使用反應(yīng)方案1中描述的反應(yīng)條件，將式(16)化合物與(1)偶聯(lián)，獲得式(17)化合物。通過用酸例如三氟乙酸處理，可以除去Boc基團(tuán)。使用本領(lǐng)域已知的反應(yīng)條件，將所得伯胺用式XCHO的醛進(jìn)行還原胺化反應(yīng)，獲得式(18)化合物。例如，轉(zhuǎn)化可以在還原劑例如三乙酸基硼氫化鈉及酸例如乙酸存在下，在溶劑例如四氫呋喃中進(jìn)行。反應(yīng)可以在約室溫_約50溫度下，任選在分子篩存在下，硅膠或在Dean-Stark條件下進(jìn)行。使用前述還原胺化條件，通過用適宜的醛處理，可以由(18)獲得式(19)化合物。
式(2)中間體，其中G3是式(a)，其中R5和R6是氫，W1是_C(R3) (R4)_或_C(R3)(R4) -C (R3) (R4) -， W2是-C (R7)-或N， R7是-C (0) 0H，并且W4是_CH2-，可以使用反應(yīng)方案6中
所示的一般方法來制備。
反應(yīng)方案6
<formula>formula see original document page 27</formula>
(23) 在堿例如氫化鈉存在下，在溶劑例如N， N-二甲基甲酰胺中，通過將(20)與其中^是鹵素的式X力C(0)CH2X"的鹵化物反應(yīng)，可以將其中E是N(Boc)或C(H)COOH的式(20)化合物轉(zhuǎn)化為其中^是氫或烷基的式(21)化合物。通過用三甲基甲硅烷基二偶氮乙烷處理，可以將E是C(H)C00H的式(21)化合物甲基化為其中E是C(H)C00(CH3)的式(21)化合物。將(21)用弱還原劑例如硼氫化鈉選擇性還原，然后在堿例如4-二甲基氨基吡啶存在下用甲苯磺酰氯處理，獲得其中E是N(Boc)或C(H)C00(CH》的式(22)化合物。通過酸例如三氟乙酸處理，可以將其中E是N(Boc)的式(22)化合物轉(zhuǎn)化為其中E是N(H)的式(23)化合物。在堿例如碳酸鉀、氫化鈉或酰胺堿例如二異丙基氨基化鋰存在下，將其中E是N(H)或C(H)C00(CH》的式(22)化合物進(jìn)行環(huán)合，獲得其中E是N或C-COO(CH》的式(23)化合物。可以在合成途徑的不同階段，例如環(huán)合之后，(23)與(1)偶聯(lián)之前，或者在與&連接的胺衍生之后，通過用堿例如氫氧化鈉處理，進(jìn)行酯官能團(tuán)的皂化。
反應(yīng)方案7
<formula>formula see original document page 27</formula>
(24) (25) (26) 式(1)中間體，其中X1是-N(H)Q且Q是未取代的或取代的苯并噁唑基，可以如反應(yīng)方案7中所示制備?？梢詫⑵渲蠿"代表式(I)中定義的取代基Q的式(24)的氨基苯酚，用其中X2是氫或鹵素的式(25)的硫代異氰酸酯處理，獲得式(26)的硫脲中間體。該反應(yīng)通常在惰性有機(jī)溶劑例如四氫呋喃中，在約-10°C -約50°C的溫度，優(yōu)選在室溫進(jìn)行。當(dāng)分離或未分離的硫脲中間體用氫氧化鋰/過氧化氫處理時(shí)，獲得式(27)的苯并噁唑。
反應(yīng)方案8
<formula>formula see original document page 28</formula> 式(1)中間體，其中f是-N(H)Q且Q是未取代的或取代了的苯并噻唑基，可以發(fā)如反應(yīng)方案8中所示制備。其中X12是氯或溴且X11代表式(I)定義的取代基Q的式(29)的鹵化物，可以由市售的式(28)的2-氨基苯并噻唑通過以下步驟制備(a)用亞硝酸叔丁酯處理(2S)，并且(b)用氯化亞銅或溴化亞銅置換步驟(a)中形成的重氮鹽。在本領(lǐng)域中已知的類似反應(yīng)條件下，用式(30)的適宜的胺置換(29)的鹵化物，獲得式(31)化合物。
在堿例如乙酸鉀、鈀催化劑例如[l，l' _二 (二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)存在下，并且在溶劑例如二噁烷、N， N-二甲基甲酰胺、甲苯或其混合物中，在高溫下，通過與硼酸試劑例如頻哪醇硼烷反應(yīng)，可以由相應(yīng)的鹵化物制備其中^是式(4)的式(27)及(31) 應(yīng)當(dāng)理解，在合成實(shí)施例部分說明的合成方案和具體實(shí)施例是舉例說明的，不用途限制發(fā)明范圍，發(fā)明范圍由附加的權(quán)利要求書定義。合成方法和具體實(shí)施例的所有替代、改性和等價(jià)物都包括在權(quán)利要求的范圍內(nèi)。 對于每個(gè)單個(gè)步驟的最佳反應(yīng)條件和反應(yīng)時(shí)間可根據(jù)所采用的特定反應(yīng)物和在所用的反應(yīng)物中存在的取代基變化。除非另有說明，溶劑、溫度和其他反應(yīng)條件可容易地由本領(lǐng)域技術(shù)人員選擇，具體方法在合成實(shí)施例部分提供。反應(yīng)可以以常規(guī)方法后處理，例如由殘余物脫除溶劑，根據(jù)本領(lǐng)域通常已知的方法進(jìn)一步純化，例如但不限于結(jié)晶、蒸餾、提取、研制和色譜法。除非另有說明，原料和試劑是商業(yè)獲得的或可由本領(lǐng)域技術(shù)人員由商業(yè)獲得的材料用化學(xué)文獻(xiàn)中描述的方法制備。 常規(guī)實(shí)驗(yàn)(包括反應(yīng)條件的適當(dāng)操作)、合成路線的試劑和次序、與反應(yīng)條件不相容的化學(xué)官能團(tuán)的保護(hù)以及在方法反應(yīng)次序中的適合點(diǎn)去保護(hù)基均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。適合的保護(hù)基和用這些適合保護(hù)基保護(hù)不同取代基和去保護(hù)的方法為本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟悉；其實(shí)例可參見T. Green禾口 P. Wuts， Protecting Groups in ChemicalSynthesis (化學(xué)合成中的保護(hù)基)(第3版)，John Wiley & Sons, NY (1999)，所述文獻(xiàn)全文通過引用結(jié)合到本文中。通過類似于以上所述合成方案和具體實(shí)施例中所述的方法，可合成本發(fā)明化合物。 如果不能商購獲得，可通過選自標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)化學(xué)技術(shù)、類似于已知結(jié)構(gòu)類似化合物
合成的技術(shù)或者類似于上述方案或合成實(shí)施例部分所述方法的技術(shù)的方法制備原料。 在需要本發(fā)明化合物的旋光形式時(shí)，其可通過用旋光原料(例如通過合適反應(yīng)步
驟的不對稱引入而制備的)進(jìn)行本文描述的方法之一或者用標(biāo)準(zhǔn)方法(例如色譜分離法、
重結(jié)晶或酶拆分)通過拆分化合物或中間體的立體異構(gòu)體的混合物得到。 類似地，當(dāng)需要本發(fā)明化合物的純幾何異構(gòu)體時(shí)，其可通過用純幾何異構(gòu)體作原
料進(jìn)行上述方法之一或用標(biāo)準(zhǔn)方法，例如色譜分離法通過拆分化合物或中間體的幾何異構(gòu)
體的混合物得到。 生物學(xué)數(shù)據(jù) DGAT-1的抑制
28
利用高通量篩選FlashPlate分析，可很容易將本發(fā)明化合物確定為DGAT-1抑制劑。在此分析中，在桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)中產(chǎn)生包含N-端His6-表位標(biāo)記的重組人DGAT-l。將昆蟲細(xì)胞(例如Sf9或High Five)侵染24至72小時(shí)，并離心收集。使細(xì)胞團(tuán)塊重新懸浮于均化緩沖液[250mM蔗糖，10mM Tris-HCl(pH 7. 4) ， ImM EDTA]中，并用均化裝置溶胞，如Micro fluidizer(單程，4。C)。通過以10， 000X g離心30分鐘除去細(xì)胞碎片，并通過以100， OOOXg超離心30分鐘來收集微粒體膜。 DGAT-l活性如下測定。將含50 y M酶底物(二癸酰甘油)和7. 5 y M放射性標(biāo)記的酰基-CoA底物[1-14C]癸酰-CoA)的分析緩沖液[20mMHEPES (pH 7. 5) ， 2mM MgCl2，0.04%BSA]加入到磷脂F(xiàn)lashPlate (PerkinElmer Life Sciences)的每個(gè)孔中。加入膜的少量等分試樣(1 P g/孔)，以使反應(yīng)開始，使反應(yīng)進(jìn)行60分鐘。在加入等體積(100 L)異丙醇時(shí)使反應(yīng)終止。將板密封，培養(yǎng)過夜，第二天早晨在TopCountScintillation PlateReader (PerkinElmer Life Science)上計(jì)數(shù)。DGAT-1催化該放射標(biāo)記的癸酰基轉(zhuǎn)移到二癸酰甘油的sn-3位上。得到的放射性標(biāo)記的三癸酰甘油(甘油三癸酸酯)優(yōu)先結(jié)合到磷脂F(xiàn)lashPlate上的疏水涂層上。放射性標(biāo)記的產(chǎn)物接近結(jié)合到FlashPlate底部的固體閃爍體誘導(dǎo)從閃爍體釋放熒光，這在TopCount Plate Reader上檢測。在加膜前將不同濃度(例如0. 0001 ii M、0. 001 ii M、0. 01 ii M、0. 1 ii M、 1. 0 ii M、 10. 0 ii M)本發(fā)明代表性化合物加到各孔中。通過計(jì)算IC5。值測定本發(fā)明化合物的DGAT-l抑制效力，IC5。值定義為將酶活性抑制50%所在S形劑量反應(yīng)曲線的抑制劑濃度。本發(fā)明化合物有效抑制DGAT-l活性，因此可用作治療劑治療與DGAT-l活性相關(guān)的病癥和疾病。
表1 :本發(fā)明代表性化合物的DGAT-l抑制(IC5。 y M)
334455
777888
8911151619
243846495275
93105106113133279
294311429440492494
5015686086778531030
112011601170127013401790
183021603310351040604160
420055303. 58. 5 在DIO或CD1小鼠中評估化合物對于乳糜微粒移動(dòng)減小的效力
該方案的目的是在瘦型小鼠(CD1小鼠，Jackson Laboratories)或通過自發(fā)任意攝取高脂肪食物而導(dǎo)致的肥胖小鼠(Buhman， K.K.等人，JBiol Chem. 2002， 277，25474-25479)中確定緊急施用的化合物對于由快速濃注玉米油而誘導(dǎo)的乳糜微粒移動(dòng)的影響。在嚙齒動(dòng)物中飲食誘導(dǎo)的肥胖(DIO)模擬人肥胖和代謝綜合征的關(guān)鍵方面。在此研究中使用的DIO鼠已顯示為高胰島素血癥和胰島素抗性、高瘦素血癥和瘦素抗性，并且具有明顯的內(nèi)臟性肥胖(關(guān)于DIO鼠的綜述，參見Collins等人，Physiol. Behav. 81 :243-248,2004)。 本發(fā)明的代表性化合物一般以0. 03mg/kg、0. 3mg/kg、3mg/kg或10mg/kg p. o，作為在l^Tween 80水溶液中的制劑，在快速濃注玉米油之前1小時(shí)給藥?？焖贊庾⒂衩子?小時(shí)之后，取血漿樣本并且分析甘油三酯。如果相對于載體治療對照動(dòng)物，在藥物治療動(dòng)物中，藥物治療導(dǎo)致血漿甘油三酯降低30%以上(在快速濃注玉米油l小時(shí)之后測定的)，則認(rèn)為化合物是有活性的。在該模型中，相對于載體治療的對照動(dòng)物，本發(fā)明代表性化合物使得血漿甘油三酯顯著降低。 本發(fā)明化合物和可藥用鹽可用作治療劑。因此，本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括治療需要的個(gè)體(包括哺乳動(dòng)物)的不同病癥的方法，所述方法包括給予所述個(gè)體能有效治療目標(biāo)病癥的一定量的式(1)、 (II)或(III)化合物或其可藥用鹽、前藥或前藥的鹽，或包含它們的藥物組合物。 本發(fā)明另一個(gè)方面提供了治療、延遲或預(yù)防患者(如哺乳動(dòng)物，優(yōu)選為人)的由DGAT-1介導(dǎo)的不同病癥的方法，所述方法包括給予所述患者式(1)、 (II)或(III)化合物或其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或包含它們的藥物組合物。 本發(fā)明另一方面提供預(yù)防、延遲或治療個(gè)體中的肥胖癥和誘導(dǎo)體重減輕的方法，所述方法包括給予所述個(gè)體本發(fā)明化合物或其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或包含它們的藥物組合物。本發(fā)明另一方面提供了通過給予足以防止體重增加的量的至少一種本發(fā)明化合物或其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或其組合來防止個(gè)體體重增加的方法。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物在治療肥胖癥相關(guān)疾病中的用途，這些疾病包括相關(guān)的異常血脂癥和其他肥胖癥_和超重相關(guān)_的疾病并發(fā)癥，例如膽固醇膽結(jié)石、膽囊疾病、痛風(fēng)、癌癥(例如結(jié)腸癌、直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、膽囊癌和膽管癌)、月經(jīng)異常、不育癥、多囊卵巢、骨關(guān)節(jié)炎和睡眠窒息，以及與其相關(guān)的多種其他藥物用途，例如調(diào)節(jié)食欲和食物攝入、異常血脂癥、高甘油三酯血癥、代謝綜合征或X綜合征、2型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病)、動(dòng)脈粥樣硬化性疾病(如心力衰竭)、高脂血癥、高膽固醇血癥、低HDL水平、高血壓、心血管疾病(包括動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、冠狀動(dòng)脈病和高血壓)、腦血管疾病(如中風(fēng))和外周血管疾病。本發(fā)明化合物也可用于治療生理疾病，例如涉及調(diào)節(jié)胰島素敏感性、炎癥反應(yīng)、肝脂肪變性、肝甘油三酯升高、非酒精性脂肪肝病、非酒精脂肪性肝炎、血漿甘油三酯、HDL、 LDL和膽固醇水平等。代謝綜合征的特征是一組人的代謝風(fēng)險(xiǎn)因素。這些因素包括但不限于腹部肥胖、致動(dòng)脈粥樣化的血脂異常(血脂疾病，如高甘油三酯、低HDL膽固醇和高LDL膽固醇)、高血壓、胰島素抗性(或葡萄糖不耐受)、血栓前狀態(tài)(例如，血液中的高纖維蛋白原或纖溶酶原激活物抑制劑-l)和促炎狀態(tài)(例如，血液中的C-反應(yīng)蛋白升高)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療以上所列疾病的方法，其中所述方法包括給予需要的個(gè)體一種或多種本發(fā)明化合物或其可藥用鹽或包含它們的藥物組合物的步驟。本發(fā)明化合物或其可藥用鹽或包含它們的藥物組合物也可用于降低血漿甘油三酯水平。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了降低需要的個(gè)體(包括哺乳動(dòng)物)的血漿甘油三酯的方法，其中所述方法包括給予需要的個(gè)體一種或多種本發(fā)明化合物或其可藥用鹽或包含它們的藥物組合物的步驟。 術(shù)語"處理"或"治療"包括其中以直接或間接改善個(gè)體的病癥或減緩個(gè)體病癥或疾病的發(fā)展為目的為個(gè)體(包括人)提供醫(yī)療幫助的任何過程、活動(dòng)、應(yīng)用、療法等。
本發(fā)明化合物或其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或其組合可單獨(dú)給藥，或者與一種或多種另外的藥劑聯(lián)合給藥(即共同給藥)。聯(lián)合治療包括給予包含一種或多種本發(fā)明化合物或其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽與一種或多種另外藥劑的單一藥物劑量制劑，以及以其自身單獨(dú)的藥物劑量制劑形式給予本發(fā)明化合物或其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽和每種另外的藥劑。例如，式(D、(n)或(III)化合物或其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽和一種或多種另外藥劑可以在具有各活性成分固定比例的單一口服劑量組合物(例如片劑或膠囊劑) 一起給予患者，或者各劑可以在單獨(dú)口服劑量制劑中給予。 在使用單獨(dú)劑量制劑時(shí)，本發(fā)明化合物(或其可藥用鹽、前藥或前藥的鹽)和一種或多種另外的藥劑可在基本相同時(shí)間(例如同時(shí))或在單獨(dú)的錯(cuò)開時(shí)間(例如依次)給藥。
例如本發(fā)明化合物(或其可藥用鹽、前藥或前藥的鹽)可與一種或多種以下藥劑聯(lián)合使用，包括但不限于減肥藥，包括P -3激動(dòng)劑，例如CL-316， 243 ;CB-1拮抗劑和/或反向激動(dòng)劑(例如利莫那班)；神經(jīng)肽Y5抑制劑；食欲抑制劑，例如西布曲明(Meridia);MCHrl拮抗劑和脂肪酶抑制劑，例如奧利司他(Xenical)，和調(diào)節(jié)消化和/或代謝的藥物化合物，例如調(diào)節(jié)產(chǎn)熱、脂解、腸活動(dòng)性、脂肪吸收和飽滿感的藥物。 此外，本發(fā)明化合物(或其可藥用鹽、前藥或前藥的鹽)可與一種或多種以下藥劑聯(lián)合給藥，包括PPAR配體(激動(dòng)劑，拮抗劑)、胰島素促分泌素(例如磺酰脲藥物和非磺酰脲促分泌素)、a _葡糖苷酶抑制劑、胰島素敏化劑、降低肝葡萄糖輸出的化合物和胰島素及胰島素衍生物。此類藥劑可在本發(fā)明化合物給藥之前、同時(shí)或之后給藥。胰島素和胰島素衍生物包括胰島素的長作用劑型和制劑以及短作用劑型和制劑兩者。PPAR配體可包括任何PPAR受體或其組合的激動(dòng)劑和/或拮抗劑。例如，PPAR配體可包括PPAR- a 、 PPAR- y 、PPAR-S或任何兩種或三種PPAR的受體的組合的配體。PPAR配體包括例如羅格列酮、曲格列酮和吡格列酮?；酋ｋ逅幬锇ɡ绺窳斜倦濉⒏窳忻离?、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲和格列吡嗪。a-葡糖苷酶抑制劑包括阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖。胰島素敏化劑包括PPAR-y激動(dòng)劑，如格列酮類(例如曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、羅格列酮等)和其他噻唑烷二酮和非噻唑烷二酮化合物；雙胍，如二甲雙胍和苯乙雙胍；蛋白酪氨酸磷酸酶-lB(PP-lB)抑制劑；二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑(例如sitagliptin)和11 P -HSD抑制劑。降低肝葡萄糖輸出的化合物包括胰高血糖素拮抗劑和二甲雙胍，如Glucophage和Glucophage XR。胰島素促分泌素包括磺酰脲和非磺酰脲藥物GLP-1、GIP、PACAP、分泌素及其衍生物；那格列奈、美格列奈、瑞格列奈、格列本脲、格列美脲、氯磺丙脲、格列吡嗪。GLP-1包括比天然GLP-1具有更長半衰期的GLP-1的衍生物，如脂肪酸衍生的GLP-1和毒蜥外泌肽。 在本發(fā)明方法中，本發(fā)明化合物(或其可藥用鹽、前藥或前藥的鹽)也可與一種或多種以下藥劑聯(lián)合使用，包括但不限于HMG-CoA還原酶抑制劑、煙酸(例如Niaspan)、降
31脂肪酸化合物(例如阿西莫司)；降脂藥(例如甾烷醇酯，甾醇糖苷如替奎安，和氮雜環(huán)丁 酮如依澤麥布)、ACAT抑制劑(如阿伐麥布)、膽汁酸螯合劑、膽汁酸再攝取抑制劑、微粒 體甘油三酯輸送抑制劑和纖維酸衍生物。HMG-CoA還原酶抑制劑包括例如他汀類藥物，如 洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、立伐他汀(rivastatin)、伊伐他汀、 西立伐他汀和ZD-4522。纖維酸衍生物包括例如氯貝特、非諾貝特、苯扎貝特、環(huán)丙貝特、 beclofibrate、依托貝特和吉非貝齊。螯合劑包括例如消膽胺、考來替泊和交聯(lián)葡聚糖的二 烷基氨基烷基衍生物。 本發(fā)明化合物(或其可藥用鹽、前藥或前藥的鹽)也可與抗高血壓藥聯(lián)合使用，例 如P-阻斷劑和ACE抑制劑。與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的另外的抗高血壓劑的實(shí)例包括鈣 通道阻斷劑(L-型和T-型，例如地爾硫萆、維拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和米非地爾)、利
尿劑(例如氯噻嗪、氫氯噻嗪、氟甲噻嗪、氫氟噻嗪、節(jié)氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯噻嗪、泊利 噻嗪、芐噻嗪、依他尼酸、氯噻苯氧酸、氯噻酮、呋塞米、musolimine、布美他尼、氨苯蝶啶、阿 米洛利、螺內(nèi)酯)、腎素抑制劑、ACE抑制劑(例如卡托普利、佐芬普利、福辛普利、依那普利、 西那普利、西拉普利、地拉普利、噴托普利、喹那普利、雷米普利、賴諾普利)、AT-1受體拮抗 劑(例如氟沙坦、厄貝沙坦、纈沙坦)、ET受體拮抗劑(例如西他生坦、atrsentan、中性內(nèi)肽 酶(NEP)抑制劑、血管肽酶抑制劑(雙NEP-ACE抑制劑)(例如奧馬曲拉和gemopatrilat) 以及硝酸鹽。 本發(fā)明化合物還可以與腸降血糖素模擬劑例如但不限于exenatide共同給藥。
通過給予需要的個(gè)體適當(dāng)配制的藥物組合物，可用本發(fā)明化合物(或其可藥用 鹽、前藥或前藥的鹽)取得所需的藥理作用。個(gè)體例如可以為需要優(yōu)選病癥或疾病治療的 哺乳動(dòng)物，包括人。因此，本發(fā)明包括藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的由本 文所述方法確定的化合物(或其可藥用鹽、前藥或前藥的鹽)與可藥用載體的組合。利用 任何有效的常規(guī)劑量單位形式，例如即時(shí)釋放和擇時(shí)釋放制劑，可用可藥用載體以口服、胃 腸外、局部等方式給予由本文所述方法確定的化合物。 為了口服給藥、胃腸外注射或直腸給藥，可以固體或液體形式配制藥物組合物。
本文所用術(shù)語"可藥用載體"是指無毒、固體、半固體或液體填料、稀釋劑、包囊物 質(zhì)或任何類型的制劑助劑?？伤幱觅x形劑的實(shí)例包括糖；纖維素及其衍生物；油；二醇；溶 液；緩沖劑、著色劑、脫模劑、包衣劑、甜味劑、矯味劑和芳香劑等。這些治療組合物可胃腸 外、腦池內(nèi)、口服、直腸、靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)給藥。 用于本發(fā)明化合物口服給藥的液體劑型包括乳劑、微乳劑、溶液、混懸劑、糖漿劑
和酏劑。除了所述化合物外，液體劑型也可包含稀釋劑和/或增溶劑或乳化劑。除了惰性
稀釋劑外，口服組合物也可包含濕潤劑、乳化劑、甜味劑、矯味劑和芳香劑。 本發(fā)明化合物的可注射制劑包括無菌、可注射、含水和含油溶液劑、混懸劑或乳
劑，任何這些制劑可任選用胃腸外可接受的稀釋劑、分散劑、濕潤劑或懸浮劑配制。這些可
注射制劑可通過阻菌過濾器滅菌，或者用溶解或分散于可注射介質(zhì)的滅菌劑配制。 由本發(fā)明化合物抑制DGAT-1可用具有不良水溶解性的結(jié)晶或非晶物質(zhì)的液體混
懸劑延遲?；衔锏奈账俾嗜Q于它們的溶解速率，這又取決于它們的結(jié)晶性。通過使
化合物在油中溶解或懸浮，可延遲胃腸外給藥化合物的吸收。通過使化合物在生物可降解
聚合物中微囊化，也可制備化合物的可注射貯庫劑型。根據(jù)化合物與聚合物的比率和所用聚合物的性質(zhì)，可控制釋放速率。通過使化合物截留于與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳液， 也可制備貯庫可注射制劑。 用于本發(fā)明化合物口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。 在此類劑型中，使化合物與至少一種惰性、治療上可接受的賦形劑混合，例如載體、填料、填 充劑、崩解齊U、緩溶齊U、濕潤齊U、吸收劑或潤滑齊U。對于膠囊齊IJ、片劑和丸劑，賦形劑也可包含 緩沖劑。通過化合物與在常溫為固體但在直腸中為流體的可接受非剌激性賦形劑混合，也 可以制備直腸給藥用的栓劑。 本發(fā)明化合物可用一種或多種以上討論的賦形劑包微囊?？捎冒铝虾蜌ぶ苽淦?劑、糖錠劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑的固體劑型，例如腸溶釋放和控制釋放。在這些劑型中， 化合物可與至少一種惰性稀釋劑混合，并可任選包含壓片潤滑劑和助劑。膠囊劑也可任選 包含延遲化合物在腸道所需部分釋放的遮閉劑(opacifying agent)。 透皮貼劑有控制化合物輸送到身體的另外的優(yōu)點(diǎn)。通過使化合物溶解或分配于適 合介質(zhì)，可制備此類劑型?？捎梦沾龠M(jìn)劑增加化合物穿過皮膚的通量，并可通過提供速率 控制膜或在聚合物基質(zhì)或凝膠中使化合物分散來控制吸收速率。 本發(fā)明化合物可以以從無機(jī)或有機(jī)酸衍生的可藥用鹽、酯或酰胺形式使用。本文 所用術(shù)語"可藥用鹽、酯和酰胺"包括在合理醫(yī)療判斷范圍內(nèi)，與人和低等動(dòng)物的組織接觸 使用可以接受而沒有過分毒性、剌激、過敏反應(yīng)等，與合理利/害比相稱，并且有效用于預(yù) 期用途的本文公開化合物的鹽、兩性離子、酯和酰胺。 可藥用鹽在本領(lǐng)域熟知。鹽可在化合物的最終分離和純化期間制備，或者通過化 合物的氨基與適合的酸反應(yīng)分離。代表性鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬 氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油 磷酸酯鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、甲酸鹽、羥乙基磺酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、 馬來酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基 丙酸鹽、苦味酸鹽、草酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸 鹽、谷氨酸鹽、對甲苯磺酸鹽、i^一烷酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等?；衔锏?氨基也可用例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、月桂基、肉豆蔻基、硬脂基等的烷基氯、烷 基溴和烷基碘季銨化。 堿加成鹽可在本發(fā)明化合物的最終分離和純化期間通過羧基與適合堿反應(yīng)制備， 堿是例如金屬陽離子例如鋰、鈉、鉀、鈣、鎂或鋁的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽或有機(jī)伯 胺、仲胺或叔胺。在本發(fā)明的范圍內(nèi)也涵蓋由甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、二乙 基胺、乙基胺、三丁基胺、吡啶、N， N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、二環(huán)己基胺、 普魯卡因、二節(jié)基胺、N， N-二節(jié)基苯乙基胺、l-印henamine和N， N' -二節(jié)基乙二胺、乙二 胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等衍生的季胺鹽。 本文所用術(shù)語"可藥用酯"是指在體內(nèi)水解的本發(fā)明化合物的酯，并且包括在人體 內(nèi)容易分解從而留下母體化合物或其鹽的那些化合物的酯。本發(fā)明的可藥用無毒酯的實(shí)例 包括C卜6烷基酯和C5—7環(huán)烷基酯，雖然C卜4烷基酯是優(yōu)選的。本發(fā)明化合物的酯可根據(jù)常規(guī) 方法制備。通過含羥基的化合物與酸和烷基羧酸如乙酸或與酸和芳基羧酸如苯甲酸反應(yīng)， 可使可藥用酯附加到羥基上。在含羧酸基團(tuán)的化合物的情況下，通過化合物與堿如三乙胺 和烷基鹵、三氟甲磺酸烷基酯反應(yīng)，例如與甲基碘、芐基碘、環(huán)戊基碘反應(yīng)，由含羧酸基團(tuán)的化合物制備可藥用酯。它們也可通過化合物與酸如鹽酸和烷基羧酸如乙酸或與酸和芳基羧 酸如苯甲酸反應(yīng)來制備。 本文所用術(shù)語"可藥用酰胺"是指由氨、伯C卜6烷基胺和仲(V6 二烷基胺衍生的本 發(fā)明的無毒酰胺。在仲胺的情況下，胺也可以為含一個(gè)氮原子的5-或6-元雜環(huán)的形式。 由氨衍生的酰胺、C卜3烷基伯酰胺和C卜2 二烷基仲酰胺是優(yōu)選的。本發(fā)明化合物的酰胺可 根據(jù)常規(guī)方法制備。通過含氨基的化合物與烷基酐、芳基酐、酰鹵或芳酰鹵反應(yīng)，可由含伯 胺基或仲胺基的化合物制備可藥用酰胺。在含羧酸基團(tuán)的化合物的情況下，通過化合物與 堿(如三乙胺)、脫水劑(如二環(huán)己基碳二亞胺或羰基二咪唑)和烷基胺、二烷基胺反應(yīng)，例 如與甲基胺、二乙基胺、哌啶反應(yīng)，可由含羧酸基團(tuán)的化合物制備可藥用酯。它們也可通過 化合物與酸(如硫酸)和烷基羧酸(如乙酸)或與酸和芳基羧酸(如苯甲酸)在脫水條件 (與加分子篩一樣)下反應(yīng)來制備。組合物可包含可藥用前藥形式的本發(fā)明化合物。
本文所用術(shù)語"可藥用前藥"或"前藥"表示在合理醫(yī)療判斷范圍內(nèi)，與人和低 等動(dòng)物的組織接觸使用可以接受而沒有過分毒性、剌激、過敏反應(yīng)等，與合理利/害比相 稱，并且有效用于預(yù)期用途的本發(fā)明化合物的那些前藥。本發(fā)明的前藥可例如通過在血 液中水解在體內(nèi)快速轉(zhuǎn)變成本發(fā)明的母體化合物。前藥的詳盡討論提供于T. Higuchi和 V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (作為新釋藥系統(tǒng)的前藥)，V. 14 of the A. C. S. Symposium Series,以及Edward B. Roche編車茸的Bioreversible Carriers in Drug Design(藥物設(shè)計(jì)中的生物可逆載體)，American Pharmaceutical Association and Perg咖on Press (1987)。 通過經(jīng)取得需要效果所必需的量和時(shí)間給予患者治療有效量的本發(fā)明化合物 (或其可藥用鹽、前藥或前藥的鹽)，可治療或預(yù)防患者的疾病。術(shù)語"治療有效量"是指通 過抑制DGAT-1以合理利害比有效改善疾病的適用于任何醫(yī)學(xué)治療的本發(fā)明化合物的足夠 量。對于任何具體患者的具體治療有效劑量水平取決于多種因素，包括要治療疾病和疾病 的嚴(yán)重性；所用化合物的活性；所用的具體組合物；患者的年齡、體重，一般健康狀況、性別 和飲食；給藥時(shí)間、給藥途徑和排泄速率；治療的持續(xù)時(shí)間；以及組合或同時(shí)治療使用的藥 物。 可單次或分開給藥的抑制DGAT-1活動(dòng)所需的本發(fā)明化合物的總每日劑量可以為 例如約0. 01至50mg/kg體重的量。在更優(yōu)選的范圍中，本發(fā)明化合物以約0. 05至25mg/kg 體重的量抑制DGAT-1的活動(dòng)，可單次或分開給藥。單劑量組合物可包含組成每日劑量的本 發(fā)明化合物的這種量或其因數(shù)劑量。 一般治療方案包括給予需要這種治療的患者約lmg至 約1， OOOrng化合物/天，分一次或多次給藥。 由本文所述方法確定的化合物可作為唯一藥劑給藥，或者在組合不產(chǎn)生不可接受 的不利作用時(shí)與一種或多種其他藥劑組合給藥。例如，本發(fā)明化合物可與減肥藥組合，或者 與已知的抗糖尿病藥或其他適應(yīng)藥等組合。因此，本發(fā)明也包括藥物組合物，所述藥物組合 物包含治療有效量的由本文所述方法確定的化合物或其可藥用鹽、可藥用載體和一種或多 種以上所述的藥劑。 本發(fā)明化合物及方法可以通過參考以下實(shí)施例得到更好的理解，所述實(shí)施例意圖 作為例證說明而非限制本發(fā)明的范圍。而且，本文的所有引文皆納入作為參考。
34實(shí)施例 實(shí)施例1 N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' _ {4_[2_ (4_羥基四氫_2H_吡喃_4_基)_1， 3-噻唑-5-基]苯基}脲
實(shí)施例1A 1- (2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3- (4- (4， 4， 5， 5_四甲基_1 ， 3， 2_ 二氧雜硼雜環(huán) 戊烷-2-基)苯基)脲 向4-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯胺(2. 0g，9. 13mmol) 在四氫呋喃(30mL)中的室溫溶液內(nèi)加入2-氟-5-三氟甲基苯基異氰酸酯(1. 32mL， 9. 13mmol)。 1小時(shí)之后，將混合物減壓濃縮，獲得本標(biāo)題化合物，為白色固體。MS(ESI)m/z 425 [M+H] +
實(shí)施例IB 4-(5-碘噻唑-2-基)四氫-2H-吡喃_4_醇 向噻唑(2. 0mL，28. 2mmo1)在四氫呋喃(140mL)中的冷的(_78°C )溶液內(nèi)滴加 正丁基鋰(11.4mL，28. 2mmo1，2. 48M在己烷中)。15分鐘之后， 一次性加入二氫-2H-吡 喃-4(3H)-酮(2. 59mL，28. 2,1) 。 30分鐘之后，滴加正丁基鋰(11. 4mL， 28. 2mmol， 2. 48M 在己烷中)。將反應(yīng)攪拌另外20分鐘，然后滴加碘(7. 24g，28. 2,1)在四氫呋喃(15mL) 中的溶液。然后通過加入飽和化25203及乙酸乙酯(lOOmL)中止反應(yīng)，并加熱至室溫。將層 分離，并且水層用另外的乙酸乙酯(2X100mL)萃取。合并的有機(jī)物用無水化2504干燥，過 濾，并濃縮，獲得黑色固體。將殘余物用二氯甲烷研制，獲得本標(biāo)題化合物，為beije固體。 MS (ESI)m/z312[M+H]+.
實(shí)施例1C N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' _ {4_[2_ (4-羥基四氫_2H_吡喃_4_基)_1， 3-噻唑-5-基]苯基}脲 將實(shí)施例1B(183mg，0. 59,1)、實(shí)施例1A (250mg， 0. 59,1) 、 CsF (269mg， l.77mmol)及四(三苯基膦)鈀(0) (69mg，0.06mmol)在二甲氧基乙烷(lmL)與甲醇(lmL) 的溶解混合物中的溶液加熱至9(TC 16h。將反應(yīng)冷卻至室溫，并用乙酸乙酯(2mL)及 H20(lmL)稀釋。將層分離，并且有機(jī)層用無水化2504干燥，過濾，并濃縮，獲得固體。殘余物 經(jīng)由RP-HPLC(制備反相高壓液相色譜法)純化，用Zorbax SB-C 187M 21. 2 X 250mm柱，在 220和254nM進(jìn)行UV檢測分析(制備方法含有O. 1 %三氟乙酸的水和含有0. 1%三氟乙酸 的CH3CN梯度5-95% CH3CN，經(jīng)由30分鐘，以15mL/min.)，獲得本標(biāo)題化合物，為白色固體。
力NMR(300MHz， DMS0_d6) S卯m 1. 69 (br d， J = 12. 2Hz， 2H) ， 2. 07-2. 17 (m， 2H)， 3. 70-3. 76 (m， 4H) ， 6. 16 (s， 1H) ， 7. 37-7. 42 (m， 1H) ， 7. 51-7. 54 (m， 3H) ， 7. 59 (m， 2H) ， 8. 00 (s， 1H)，8.61(m，lH)，8.94(m，lH)，9.35(s，lH) ;MS(ESI)m/z 482[M+H]+.
實(shí)施例2 N-{4-[2_(l-乙基-4-羥基哌啶_4_基)_1，3_噻唑_5_基]苯 基卜N' _[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
實(shí)施例2A 1-乙基-4- (5-碘噻唑-2-基)哌啶-4-醇
按照制備實(shí)施例1A所描述的方法，用1-乙基哌啶-4-酮代替二氫-2H-吡 喃-4(3H)-酮，制得實(shí)施例2A。 MS(ESI)m/z 338[M+H]+.
實(shí)施例2B N-{4-[2_(l-乙基-4-羥基哌啶_4_基)_1，3_噻唑_5_基]苯 基卜N' _[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲 按照制備實(shí)施例1C所描述的方法，用實(shí)施例2A代替實(shí)施例1B，制得本標(biāo)題化合物
的三氟乙酸。NMR(300MHz，DMS0-d6) S卯m 1. 06 (t， J = 7. 1Hz， 3H) ， 1. 78 (br d， J = 11. 5Hz， 2H) ，2. 12(brt， J = 10. 9Hz，2H) ，2. 69-2. 87 (m， 2H) ， 3. 30-3. 44(m，4H) ，6. OO(s， 1H)， 7. 38-7. 43 (m， 1H) ， 7. 48—7. 54 (m， 3H) ， 7. 58 (m， 2H) ， 7. 99 (s， 1H) ， 8. 61 (m， 1H) ， 8. 93 (m， 1H)， 9.32(s，lH) ;MS(ESI)m/z 509[M+H]+.
實(shí)施例3 4-(5-{4-[(5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2_基)氨基]-3-氟苯基} _1， 3_噻 唑-2-基)四氫-2H-吡喃-4-醇
實(shí)施例3A N_(4-溴-2-氟苯基)-5，7_ 二甲基苯并[d]噁唑_2_胺 將2-氨基-4，6-二甲基苯酚(0.85g，6. 2mmo1)及2_氟_4_溴苯基異氰酸酯 (1.44g，6.20翻l)在四氫呋喃(20mL)中的室溫溶液攪拌16h。把反應(yīng)冷卻((TC )，并加入 LiOH *H20(0. 521g， 12. 41mmo1)，然后用15分鐘滴加30% H202(3. 41mL，31. 0,1)。將反應(yīng) 加熱至室溫，并攪拌16h。然后通過加入20%亞硫酸鈉水溶液(50mL)及乙酸乙酯(75mL) 中止反應(yīng)。將層分離，并且水層用另外的乙酸乙酯(2X75mL)萃取。合并的有機(jī)物用無水 化2504干燥，過濾并減壓濃縮。殘余物通過硅膠色譜法純化，用在己烷中的25%乙酸乙酯洗 脫，獲得本標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z 335[M+H]+.
實(shí)施例3B N-(2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基)-5，7-二 甲基苯并[d]噁唑-2-胺 將實(shí)施例3A(2. 34g，6.98mmol)、4，4，4' ，4' ，5， 5， 5' ，5'-八甲基_2，2' -二 (1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷)(2. 13g，8. 38mmo1)、乙酸鈀(2. 06g， 21. Ommol)和[l，l' -二 (二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)絡(luò)合物及CH^1J0. 171g，0. 209,1)在二噁烷(30mL) 中的混合物加熱至95t: 24h。將反映冷卻至室溫，并用鹽水(lOOmL)及乙酸乙酯(100mL) 稀釋。將層分離，并且水層用另外的乙酸乙酯(2X75mL)萃取。合并的有機(jī)物用無水Na2S04 干燥，過濾并減壓濃縮.殘余物通過硅膠色譜法純化，用在己烷中的25%乙酸乙酯洗脫，獲 得本標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z 383[M+H]+.
實(shí)施例3C 4-(5-{4-[(5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2_基)氨基]-3-氟苯基} _1， 3_噻 唑-2-基)四氫-2H-吡喃-4-醇 將實(shí)施例3B(0. 062g，0. 161,1)、實(shí)施例IB(O. 050g，0. 161,1) 、 CsF(O. 073g， 0.482mmo1)及四(三苯基膦)鈀(0) (0. 019g， 0. 0161mmo1)在二甲氧基乙烷/甲醇的溶劑 混合物(1/1，lmL)中的溶液加熱至90。C 16h。將反映冷卻至室溫，并在H20(2mL)與乙酸乙酯(2mL)之間分配。將層分離，并且水層用另外的乙酸乙酯(2X2mL)萃取。合并的有機(jī)物 用無水Na2S04干燥，過濾，并減壓濃縮。殘余物通過RP-HPLC(制備反相高壓液相色譜法) 純化，使用Zorbax SB-Cl 87M 21. 2 X 250mm柱，在220和254nM進(jìn)行UV檢測分析(制備方 法含有0. 1%三氟乙酸的水和含有0. 1%三氟乙酸的CH^N梯度5-95% CH^N，經(jīng)由30分 鐘，以15mL/min.)，獲得本標(biāo)題化合物，為白色固體。 力NMR(300MHz， DMS0-d6) S ppm 1.69(d，J = 12. 6Hz， 2H) ， 2. 08—2. 20 (m， 2H)， 2. 34(s，3H) ，2. 39(s，3H) ，3. 64-3. 87(m，4H) ，6. 20(s， 1H) ， 6. 80(s， 1H) ， 7. 08(s， 1H)， 7. 51(m， 1H) ，7. 65(m， 1H) ，8. 10(s， 1H) ，8. 34(m， 1H) ， 10. 50(s， 1H) ;MS (ESI)m/z440 [M+H]+,
實(shí)施例4 4-(5-{4-[(7_甲基-l，3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1，3-噻唑-2_基)四 氫-2H-吡喃-4-醇
實(shí)施例4A N_(4-溴苯基)-7-甲基苯并[d]噁唑-2-胺 將2-氨基-6-甲基苯酚(0. 74g，6. Ommol)及A-溴苯基異氰酸酯(1. 28g，6. Ommol) 在四氫呋喃(20mL)中的室溫溶液攪拌16h。將反映冷卻((TC)，并加入LiOH'H20(0.521g， 12. 41mmol)，然后用15分鐘滴加30% H202 (3. 41mL，31. 0,1)。將反映加熱至室溫，并攪拌 16小時(shí)。然后通過加入20%亞硫酸鈉水溶液(50mL)及乙酸乙酯(75mL)中止反應(yīng)。將層 分離，并將水層用另外的乙酸乙酯(2X75mL)萃取。合并的有機(jī)物用無水Na2S04干燥，過濾 并減壓濃縮。殘余物通過硅膠色譜法純化，用在己烷中的25%乙酸乙酯洗脫，獲得本標(biāo)題化 合物。MS(ESI)m/z303[M+H]+,
實(shí)施例4B 7-甲基-N-(4-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基)苯并 [d]噁唑-2-胺 用實(shí)施例4A代替實(shí)施例3A，按照制備實(shí)施例3B所描述的方法，制得實(shí)施例4B。 MS(ESI)m/z 351[M+H]+.
實(shí)施例4C 4-(5-{4-[(7_甲基-l，3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1，3-噻唑-2_基)四 氫-2H-吡喃-4-醇 用實(shí)施例4C代替實(shí)施例3B，按照制備實(shí)施例3C描述的方法，制得實(shí)施例4C。
力NMR(300MHz， DMS0_d6) S ppm 1. 69 (d， J = 12. 2Hz， 2H) ， 2. 04—2. 20 (m， 2H)， 2. 44(s，3H) ，3. 66-3. 81 (m， 4H) ，6. 14(s， 1H) ，6. 98 (m， 1H) ， 7. 13(m， 1H) ，7. 30 (m， 1H)， 7. 60-7. 71 (m， 2H) ， 7. 76-7. 87 (m， 2H) ， 7. 99 (s， 1H) ， 10. 83 (s， 1H) ;MS (ESI) rm/z 408 [M+H]+,
實(shí)施例54- (5- {2-氯-4- [ (7-氯-1 ， 3-苯并噁唑_2_基)氨基]苯基} -1 ， 3_噻唑-2-基) 四氫-2H-吡喃-4-醇
實(shí)施例5A N- (4-溴-3-氯苯基)-7-氯苯并[d]噁唑-2-胺 將2-氨基-6-氯苯酚(0. 86g，6. Ommol)及3_氯_4_溴苯基異氰酸酯 (1.49g，6.0mmo1)在四氫呋喃(20mL)中的溶液攪拌16h。將反應(yīng)冷卻((TC)，并加入
37LiOH *H20(0. 521g， 12. 41mmol)，然后用15分鐘滴加30% H202(3. 41mL，31. Ommol)。將反應(yīng) 加熱至室溫，并攪拌16h。通過加入20%亞硫酸鈉水溶液(50mL)和乙酸乙酯(75mL)中止 反應(yīng)。將層分離，并且水層用另外的乙酸乙酯(2X75mL)萃取。合并的有機(jī)物用無水Na2S04 干燥，過濾并減壓濃縮.殘余物通過硅膠色譜法純化，用在己烷中的25%乙酸乙酯洗脫，獲 得本標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z 359[M+H]+.
實(shí)施例5B 7-氯-N-(3-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基) 苯并[d]噁唑-2-胺 用實(shí)施例5A替代實(shí)施例3A，按照制備化合物3B描述的方法，制得實(shí)施例5B。 MS(ESI)m/z 405[M+H]+.
實(shí)施例5C 4- (5- {2-氯-4- [ (7-氯-1 ， 3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基} -1 ， 3-噻唑-2-基) 四氫-2H-吡喃-4-醇 用實(shí)施例5B代替實(shí)施例3B，按照制備實(shí)施例3C描述的方法，制得實(shí)施例5C。
力NMR(300MHz， DMS0-d6) S ppm 1.70(d，J = 12. 2Hz， 2H) ， 2. 04—2. 21 (m， 2H)， 3. 65-3. 84 (m， 4H) ， 6. 23 (s， 1H) ， 7. 24-7. 29 (m， 2H) ， 7. 51 (m， 1H) ， 7. 67-7. 72 (m， 2H) ， 7. 95 (s， 1H) ，8. 09(s， 1H) ， 11. 36(s， 1H) ;MS (ESI)m/z462 [M+H]+,
實(shí)施例6 4- (5- {4- [ (7-氯_1 ， 3_苯并噁唑_2_基)氨基]_2_甲基苯基} _1 ， 3_噻唑_2_基) 四氫-2H-吡喃-4-醇
實(shí)施例6A N- (4-溴-3-甲基苯基)-7-氯苯并[d]噁唑_2_胺 用3-甲基-4-溴苯基異氰酸酯代替3-氯-4-溴苯基異氰酸酯，按照制備實(shí)施例 5A描述的方法，制得實(shí)施例6A。 MS(ESI)m/z 339[M+H]+.
實(shí)施例6B 7-氯-N-(3-甲基_4-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯 基)苯并[d]噁唑-2-胺 用實(shí)施例6A代替實(shí)施例3A，按照制備實(shí)施例3B描述的方法，制得實(shí)施例6B。 MS(ESI)m/z 385[M+H]+.
實(shí)施例6C 4- (5- {4- [ (7-氯-1 ， 3-苯并噁唑_2_基)氨基]_2_甲基苯基} _1 ， 3_噻唑_2_基) 四氫-2H-吡喃-4-醇 用實(shí)施例6B代替實(shí)施例3B，按照制備實(shí)施例3C描述的方法，制得實(shí)施例6C。
力NMR(300MHz， DMS0-d6) S ppm 1.71(d，J = 12. 2Hz， 2H) ， 2. 06—2. 22 (m， 2H)， 2. 40 (s， 3H) ， 3. 65-3. 84 (m， 4H) ， 6. 17 (s， 1H) ， 7. 16-7. 33 (m， 2H) ， 7. 37-7. 53 (m， 2H)， 7. 62-7. 76(m，3H) ， 11. 09(s， 1H) ;MS(ESI)m/z 519[M+H]+.
實(shí)施例7 N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' _ (6_[2_ (4-羥基四氫_2H_吡喃_4_基)_1， 3-噻唑-5-基]吡啶_3-基}脲
實(shí)施例7A 4- (5- (5-硝基吡啶-2-基)噻唑_2_基)四氫_2H_吡喃_4_醇 [O338] 向噻唑(0.382mL，5.41mmo1)在四氫呋喃(30mL)中的冷(-78 °C )溶液內(nèi)滴加 正丁基鋰(3. 38mL，5. 41mmol，1.6M在己烷中)。15分鐘之后， 一次性加入二氫-2H-吡 喃-4(3H)-酮(0. 49mL，5. 41mmol) 。 30分鐘之后，滴加正丁基鋰(3. 38mL，5. 41mmol， 1. 6M在 己烷中)。將反應(yīng)攪拌另外20分鐘，然后加入ZnCl2(10. 8mL，10. 8mmol，lM在乙醚中)。移 去冷去浴，并將反應(yīng)加熱至室溫。加入2-溴-5-硝基吡啶(1. 10g，5.41mmo1)和四(三苯 基膦)鈀(0) (0. 623g，0. 54mmol)，并將反應(yīng)加熱至55t: 16h。將反應(yīng)冷卻至室溫，并通過加 入飽和NH4C1 (30mL)和乙酸乙酯(30mL)中止。將層分離，并且水層用另外的乙酸乙酯萃取 (2X30mL)。合并的有機(jī)物用無水化2504干燥，過濾，并減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱色 譜法純化，用在己烷中的10%乙酸乙酯-在己烷中的35%乙酸乙酯梯度洗脫，獲得本標(biāo)題 化合物。MS(ESI)m/z 308[M+H]+.
實(shí)施例7B 4- (5- (5-氨基吡啶-2-基)噻唑_2_基)四氫_2H_吡喃_4_醇 向?qū)嵤├?A(0. 106g，0. 344,1)在甲醇(2mL)和乙酸(2mL)的溶劑混合物中的
溶液內(nèi)加入Zn粉(0. 067g， 1. 03mmo1)。將反應(yīng)加熱至50°C 5h，然后冷卻至室溫。通過加入
飽和NaHC(^水溶液(5mL)和乙酸乙酯(5mL)中止反應(yīng)。將層分離，并且水層用另外的乙酸
乙酯萃取(2X5mL)。合并的有機(jī)物用無水化2504干燥，過濾，并減壓濃縮，獲得本標(biāo)題化合
物，將其無需進(jìn)一步純化使用。MS(ESI)m/z 278[M+H]+. 實(shí)施例7C N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' _ {6_[2_ (4-羥基四氫_2H_吡喃_4_基)_1， 3-噻唑-5-基]吡啶_3-基}脲 向?qū)嵤├?B(0. 042mg，0. 151mmo1)在四氫呋喃(lmL)中的溶液內(nèi)加入2-氟_5_三 氟甲基苯基異氰酸酯(0.022mL，0. 151mmo1)。 lh之后，將混合物減壓濃縮。殘余物通過 RP-HPLC(制備反相高壓液相色譜法)純化，使用Zorbax SB-C 18 7M 21. 2 X 250mm柱，在 220和254nM進(jìn)行UV檢測分析(制備方法含有O. 1 %三氟乙酸的水和含有0. 1%三氟乙酸 的CH3CN梯度5-95% CH3CN，經(jīng)由30分鐘，以15mL/min.)，獲得本標(biāo)題化合物，為白色固體。
NMR(300MHz， DMS0_d6) S卯m 1. 68 (br d， J = 12. 9Hz， 2H) ， 2. 07-2. 17 (m， 2H)，
3. 68-3. 80 (m 4H) ，6. 15(s， 1H) ，7. 40-7. 45 (m， 1H) ，7. 52(m， 1H) ，7. 89 (m， 1H) ，8. 08(m， 1H)， 8. 25(s， 1H) ，8. 55-8. 60(m，2H) ，9. 10(s， 1H) ，9. 40(s， 1H) ;MS (ESI)m/z483 [M+H]+,
實(shí)施例8 N-{4-[2_(l-乙基-4-羥基哌啶_4_基)_1，3_噻唑_5_基]_2_氟苯 基卜N' _[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
實(shí)施例8A 4-(2-(1_乙基-4-羥基哌啶-4-基)噻唑_5_基)_2_氟苯基氨基甲酸叔丁酯
將實(shí)施例2A(0. 33g，0. 98mmol) 、4-(叔丁氧基羰基氨基)_3_氟苯基硼酸(0. 25g， 0. 98mmo1) 、CsF(0. 46g，3. Ommol)及四(三苯基膦)鈀(0) (0. 12g， 0. 098mmol)在二甲氧基 乙烷(2mL)與甲醇(lmL)的溶劑混合物中的溶液加熱至90°C 16h。將反應(yīng)冷卻室溫，并用 乙酸乙酯(5mL)和H^(5mL)稀釋。將層分離，并且有機(jī)層用10%鹽酸(3X15mL)洗滌。把2N Na0H加到合并的酸性水層至pH二8為止。將水層用乙酸乙酯(3X15mL)萃取。然后
將萃取物用無水Na2S04干燥，過濾，并減壓濃縮，獲得本標(biāo)題化合物，為固體。MS(ESI)m/z
422[M+H]+. 實(shí)施例8B 4- (5- (4-氨基-3-氟苯基)噻唑_2_基)_1_乙基哌啶_4_醇 向?qū)嵤├?A(0. 20g，0. 48mmo1)在二氯甲烷(2mL)中的室溫溶液內(nèi)加入三氟乙
酸(2mL)。將反應(yīng)攪拌2h，然后減壓濃縮。殘余物在飽和NaHC03(5mL)和乙酸乙酯(5mL)
之間分配。將層分離，并且水層用另外的乙酸乙酯(2X5mL)萃取。合并的有機(jī)物用無水
Na2S04干燥，過濾，并減壓濃縮獲得本標(biāo)題化合物，將其無需進(jìn)一步純化使用。MS (ESI) m/z
322[M+H]+. 實(shí)施例8C N-{4-[2_(l-乙基-4-羥基哌啶_4_基)_1，3_噻唑_5_基]_2_氟苯基卜N' _[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲 向?qū)嵤├?B (0. 02g， 0. 062mmo1)在四氫呋喃(lmL)中的室溫溶液內(nèi)加入2-氟-5-三氟甲基苯基異氰酸酯(0.010g，0.065mmo1)。 lh之后，將減壓濃縮。殘余物通過RP-HPLC(制備反相高壓液相色譜法)純化，使用Zorbax SB-C 18 7M 21.2X250mm柱，在220和254nM進(jìn)行UV檢測分析(制備方法含有0. 1%三氟乙酸的水和含有0. 1%三氟乙酸的CH3CN梯度5-95% CH3CN，經(jīng)由30分鐘，以15mL/min.)。將含有所需產(chǎn)物的級分用飽和NaHC03水溶液稀釋，并且用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用無水Na2S04干燥，過濾并減壓濃縮獲得本標(biāo)題化合物，為白色固體。 力NMR(300MHz， DMS0_d6) Sppml.01(t， J = 7. 1Hz， 3H) ， 1. 73 (br d， J = 11.9Hz，2H) ，2. 08(dt， J = 11.9禾P 3. 7Hz，2H) ，2. 25-2. 37(m，4H) ，2. 64-2. 73(m，2H) ，6. 15(s，1H) ，7. 33-7. 52(m，3H) ，7. 61 (m， 1H) ，8. 05(s， 1H) ，8. 24(m， 1H) ，8. 64(m， 1H) ，8. 90(s， 1H)，9. 34(s，lH) ;MS(ESI)m/z 527[M+H]+.
實(shí)施例9 N_(2，5-二氟苯基)-N ' _{4_[2_(1_乙基_4_羥基哌啶_4_基)_1， 3_噻唑-5-基]-2_氟苯基}脲 用2， 5- 二氟苯基異氰酸酯代替2-氟-5-三氟甲基苯基異氰酸酯，按照制備實(shí)施例8C所描述的方法，制得本標(biāo)題化合物。 NMR(300MHz，DMS0-d6) S卯m 1. 03 (t， J = 7. 1Hz， 3H) ， 1. 73 (br d，J=11.9Hz，2H) ，2. 08(dt， J = 11. 9和3. 7Hz，2H) ，2. 33—2. 44(m，4H) ，2. 71—2. 76(m，2H) ，6. 85(s， 1H)，
7. 21-7. 29 (m， 1H) ， 7. 36-7. 44 (m， 2H) ， 7. 63-7. 69 (m， 1H) ， 8. 02-8. 07 (m， 1H) ， 8. 10 (s， 1H)，
8. 22(m， 1H) ，8. 90(s， 1H) ，9. 30(s， 1H) ;MS (ESI)m/z477 [M+H]+,
實(shí)施例10 N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' _{6_[2_(1-羥基環(huán)戊基)_1， 3_噻唑_5_基]妣啶_3-基}脲
實(shí)施例10A 1- (5-碘_噻唑-2-基)_環(huán)戊醇 用環(huán)戊酮代替二氫-2H-吡喃-4 (3H)-酮，按照制備實(shí)施例1B所描述的方法，制得實(shí)施例10A。 MS(ESI)m/z 296[M+H]+.
實(shí)施例10B 1- (5- (5-硝基吡啶-2-基)噻唑-2-基)環(huán)戊醇 用環(huán)戊酮替代二氫-2H-吡喃-4 (3H)-酮，按照制備實(shí)施例7A所描述的方法，制得 實(shí)施例IOB。 MS(ESI)m/z 292[M+H]+.
實(shí)施例10C 1- (5- (5-氨基吡啶-2-基)噻唑-2-基)環(huán)戊醇 用實(shí)施例10B代替實(shí)施例7A，用制備實(shí)施例7B所描述的方法，制得實(shí)施例IOC。 MS(ESI)m/z 262[M+H]+.
實(shí)施例10D N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' _{6_[2_(1-羥基環(huán)戊基)_1， 3_噻唑_5_基] 妣啶_3-基}脲 用實(shí)施例10C代替實(shí)施例7B，按照制備實(shí)施例7C所描述的方法，制得實(shí)施例IOD。
力畫R(300MHz， DMS0-d6) S ppm 1. 74-1. 92 (m， 6H) ， 2. 04-2. 12 (m， 2H) ， 6. 50 (s， 1H) ， 7. 40-7. 42 (m， 1H) ， 7. 4 (m， 1H) ， 7. 87 (m， 1H) ， 8. 07 (m， 1H) ， 8. 21 (s， 1H) ， 8. 56—8. 58 (m， 2H) ，8. 93(s， 1H) ，9. 44(s， 1H) ;MS (ESI)m/z467 [M+H]+,
實(shí)施例11 4-[2-(4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)-l，3-噻唑-5-基]苯基氨基甲酸苯酯
實(shí)施例11A 4- (5- (4-硝基苯基)噻唑-2-基)四氫普吡喃+醇 將實(shí)施例IB(I. 0g，3. 2,1) 、4-硝基苯基硼酸(0. 75g，4. 5,1) 、 KF(O. 56g， 9.6mmo1)及二 (三苯基膦)二氯化鈀(II) (0. 22g，0. 32mmol)在二甲氧基乙烷(5mL)和甲 醇(5mL)的溶劑混合物中的溶液加熱至9(TC 16h。將反應(yīng)冷卻室溫，并在乙酸乙酯(10mL) 和H20(10mL)之間分配。將層分離，并且水層用另外的乙酸乙酯(2X10mL)萃取。將合并 的有機(jī)物用無水Na2S04干燥，過濾，并減壓濃縮。殘余物通過硅膠色譜法純化，用在己烷中 的50%乙酸乙酯，獲得本標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z 307[M+H]+.
實(shí)施例11B 4- (5- (4-氨基苯基)噻唑-2-基)四氫普吡喃+醇 用實(shí)施例11A代替實(shí)施例7A，按照制備7B所描述的方法，制得實(shí)施例IIB。 MS(ESI)m/z 277[M+H]+.
實(shí)施例11C 4-[2-(4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)-l，3-噻唑-5-基]苯基氨基甲酸苯酯
向?qū)嵤├齀IB(O. 040g，0. 145mmol)和三乙基胺(0. 020mL，0. 145mmol)在四氫呋喃 (lmL)中的溶液內(nèi)加入氯甲酸苯酯(0.016mL，0. 145mmol)。 16h之后，將反映減壓濃縮。殘 余物通過硅膠色譜法純化，用乙酸乙酯洗脫，獲得本標(biāo)題化合物。 力匪R(300MHz， DMS0_d6) S ppm 1. 57-1. 77 (m， 2H) ， 2. 02-2. 20 (m， 2H)， 3. 64-3. 81 (m， 4H) ， 6. 12-6. 18 (m， 1H) ， 7. 12-7. 19 (m， 1H) ， 7. 22-7. 28 (m， 2H) ， 7. 40-7. 48 (m， 2H) ，7. 54-7. 65(m，4H) ，8. OO(s， 1H) ;MS(ESI)m/z 397[M+H]+.
實(shí)施例12
N-(4-[2-(4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)-l，3-噻唑-5-基]苯基}哌啶_1_甲 酰胺 向?qū)嵤├齀IB(O. 040g，0. 145,1)和三乙胺(0. 020mL，0. 145,1)在四氫呋喃
(lmL)中的室溫溶液內(nèi)加入哌啶-l-羰基氯(0.018mL，0. 145mmol)。 16h之后，將反應(yīng)減壓
濃縮。殘余物通過硅膠色譜法純化，用乙酸乙酯洗脫，獲得本標(biāo)題化合物。 力NMR (300MHz ， DMS0-d6) S ppm 1. 43—1. 62 (m， 6H) ， 1. 68 (d， J = 12.2Hz，2H)，
2. 02-2. 21 (m， 2H) ， 3. 39—3. 46 (m， 4H) ， 3. 64—3. 80 (m， 4H) ， 6. 12 (s， 1H) ， 7. 45—7. 56 (m， 4H)，
7. 94(s， 1H) ，8. 56(s， 1H) ;MS(ESI)m/z 388[M+H]+. 實(shí)施例13 3-(5-{4-[({[2-氟-5_(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-1，3_噻 唑-2-基)-3-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
實(shí)施例13A 3-羥基-3- (5-碘噻唑-2-基)吡咯烷_1_甲酸叔丁酯 向噻唑(0. 382mL，5. 41,1)在四氫呋喃(30mL)中的冷(_78°C )溶液內(nèi)滴加正 丁基鋰(3. 38mL，5. 41mmol，1.6M在己烷中)。15分鐘之后， 一次性加入N-boc-3-吡咯烷 酮(0. 49mL，5. 41mmol) 。 30分鐘之后，滴加二異丙基酰胺(5. 41mL， 5. 41mmol， 1. 0M在四氫 呋喃中)。將反應(yīng)攪拌另外30分鐘，然后滴加I2(l. 37g，5. 4,1)在四氫呋喃(lOmL)中的 溶液。10分鐘之后，通過加入飽和化25203水溶液(lOOmL)和乙酸乙酯(lOOmL)中止反應(yīng)， 并加熱至室溫。將層分離，并且水層用另外的乙酸乙酯(2X100mL)萃取。合并的有機(jī)物用 無水化2504干燥，過濾，并濃縮，獲得黑色固體。殘余物通過硅膠色譜法純化，用在己烷中的 50%乙酸乙酯洗脫，獲得本標(biāo)題化合物，為固體。MS(ESI)m/z 397[M+H]+.
實(shí)施例13B 3-(5-{4-[({[2-氟-5_(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-1，3_噻 唑-2-基)-3-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 用實(shí)施例13A代替實(shí)施例1B，按照制備實(shí)施例1C所描述的方法，制得實(shí)施例13B。
力匪R(500MHz， DMS0_d6) S ppm 1. 33-1. 49 (m， 9H) ， 2. 05-2. 17 (m， 1H)， 2. 28—2. 42 On， 1H) ， 3. 40—3. 53 On， 1H) ， 3. 52—3. 61 On， 2H) ， 3. 62—3. 71 On， 1H) ， 6. 54 (s， 1H)， 7. 34-7. 65 (m， 6H) ， 8. 04 (s， 1H) ， 8. 56-8. 66 (m， 1H) ， 8. 93 (m， 1H) ， 9. 28-9. 40 (m， 1H) ;MS (ESI) m/z 567[M+H]+.
實(shí)施例14 N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' _ {4_[2_ (3-羥基吡咯烷_3_基)_1， 3_噻 唑-5-基]苯基}脲 向?qū)嵤├?3B(0. 30g，0. 53mmol)在二氯甲烷(2mL)中的室溫溶液內(nèi)加入三氟乙酸 (2mL)。 lh之后，將溶液減壓濃縮。將殘余物在飽和NaHC03水溶液(5mL)和乙酸乙酯(5mL) 之間分配。將層分離，并且水層用另外的乙酸乙酯萃取(2X5mL)。合并的有機(jī)物用無水 Na2S04干燥，過濾，并減壓濃縮，獲得本標(biāo)題化合物。 力匪R(500MHz， DMS0_d6) S ppm 1. 97-2. 11 (m， 1H) ， 2. 23-2. 32 (m， 1H)， 2. 91-3. 08 (m， 2H) ， 3. 07—3. 19 (m， 2H) ， 4. 06-4. 17 (m， 1H) ， 6. 17 (s， 1H) ， 7. 35—7. 70 (m， 6H)， 7. 99(s， 1H) ，8. 56-8. 67 (m， 1H) ，8. 95(s， 1H) ，9. 37(s， 1H) ;MS(ESI)m/z 467[M+H]+.
42
實(shí)施例15 N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' -{4-[2-(3-羥基-1_甲基吡咯烷-3-基)-l， 3-噻唑-5-基]苯基}脲 向?qū)嵤├?4(0. 050g，0. 107mmol)在含有1 % v/v乙酸的甲醇(lmL)中的室溫溶 液內(nèi)加入甲醛(0.012mL，0. 161mmol，37wt %在H20中)及MP_CNBH3 (0. 054g， 0. 161,1， 3.0mmOl/g)。將反應(yīng)加熱至5(TC，并晃動(dòng)16h。然后將反應(yīng)過濾并減壓濃縮。殘余物通過 RP-HPLC(制備反相高壓液相色譜法)純化，用Zorbax SB-C 18 7M 21. 2 X 250mm柱，在220 和254nM進(jìn)行UV檢測分析(制備方法含有0. 1 %三氟乙酸的水和含有0. 1 %三氟乙酸 的CH3CN梯度5-95% CH3CN，經(jīng)由30分鐘，以15mL/min.)。將含有所需產(chǎn)物的級分用飽和 NaHC03水溶液稀釋，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用無水Na2S04干燥，過濾并減壓濃縮獲得本 標(biāo)題化合物，為白色固體。 力匪R(500MHz， DMS0_d6) S ppm 2. 01-2. 13 (m， 1H) ， 2. 25-2. 33 (m， 3H)， 2. 35-2. 46 (m， 1H) ， 2. 51—2. 58 (m， 1H) ， 2. 73—2. 94 (m， 3H) ， 6. 22—6. 31 (m， 1H) ， 7. 37—7. 44 (m， 1H) ， 7. 47-7. 56 (m， 3H) ， 7. 56—7. 62 (m， 2H) ， 7. 98 (s， 1H) ， 8. 62 (m， 1H) ， 8. 92 (m， 1H) ， 9. 32 (s， 1H) ;MS(ESI)m/z 481[M+H]+.
實(shí)施例16 N-{4-[2_(l-乙基-3-羥基吡咯烷-3-基)-1，3_噻唑_5_基]苯 基卜N' _[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲 用乙醛代替甲醛，按照制備實(shí)施例15所描述的方法，制得本標(biāo)題化合物。 力NMR(300MHz， DMS0-d6) S ppm 1.03(t，J = 7. 29Hz， 3H) ， 2. 00—2. 12 (m， 1H)，
2. 34_2. 43 (m， 1H) ， 2. 53_2. 63 (m， 1H) ， 2. 83_2. 96 (m， 3H) ， 4. 09 (m， 2H) ， 6. 24 (s， 1H)，
7. 33_7. 70(m，6H) ，7. 98(s， 1H) ，8. 61 (m， 1H) ，8. 92 (m， 1H) ，9. 32(s， 1H) ;MS(ESI)m/z 495 [M+H] +. 實(shí)施例17 N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' -{4-[2-(1-羥基環(huán)戊基)-1，3-噻唑-5_基]
苯基}脲 用實(shí)施例IOA代替實(shí)施例1B，按照制備1C所描述的方法，制得實(shí)施例17。
力畫R(500MHz， DMS0-d6) S ppm 1. 69-1. 95 (m， 6H) ， 2. 01-2. 16 (m， 2H) ， 5. 91 (s， 1H) ， 7. 36-7. 43 (m， 1H) ， 7. 47—7. 55 (m， 3H) ， 7. 55—7. 61 (m， 2H) ， 7. 96 (s， 1H) ， 8. 62 (m， 1H)，
8. 92(m， 1H) ，9. 32(s， 1H) ;MS(ESI)m/z 466[M+H]+.
實(shí)施例18 N-(4-[2-(l-羥基環(huán)戊基)-l，3-噻唑-5-基]苯基卜N' -[3_(三氟甲基)苯 基]脲 實(shí)施例18A 1-[4- (4， 4， 5， 5-四甲基-[1 ， 3， 2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷_2_基)-苯基]_3_ (3-三氟
甲基-苯基)-脲 用3-三氟甲基苯基異氰酸酯代替2-氟-5-三氟甲基苯基異氰酸酯，按照制備1A 所描述的方法，制得實(shí)施例18A。 MS(ESI)m/z 407[M+H]+.
實(shí)施例18B
43
N-(4-[2-(l-羥基環(huán)戊基)-l，3-噻唑-5-基]苯基卜N' -[3_(三氟甲基)苯 基]脲 用實(shí)施例10A代替實(shí)施例1B，并且用實(shí)施例18A代替實(shí)施例1A，按照制備關(guān)于1C 所描述的方法，制得實(shí)施例18B。 力NMR(500MHz， DMS0-d6) S ppm 1. 70—1. 96 (m， 6H) ， 2. 01—2. 17 (m， 2H) ， 5. 80 (s， 1H) ， 7. 32 (m， 1H) ， 7. 46-7. 65 (m， 6H) ， 7. 95 (s， 1H) ， 8. 02 (s， 1H) ， 8. 96 (s， 1H) ， 9. 05-9. 16 (m， 1H) ;MS(ESI)m/z 448[M+H]+.
實(shí)施例19 N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N-(4-[2-(l-羥基環(huán)丁基)-l，3-噻唑-5-基] 苯基}脲 實(shí)施例19A 用環(huán)丁酮代替二氫-2H-吡喃-4 (3H)-酮，按照關(guān)于實(shí)施例1B所描述的方法，制得 實(shí)施例19A。 MS(ESI)m/z 282[M+H]+.
實(shí)施例19B N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N-(4-[2-(l-羥基環(huán)丁基)-l，3-噻唑-5-基] 苯基}脲 用實(shí)施例19A代替實(shí)施例1B，按照關(guān)于1C所描述的方法，制得實(shí)施例19B。
力匪R(500MHz， DMS0_d6) S ppm 1. 77-1. 99 (m， 2H) ， 2. 25-2. 39 (m， 2H)， 2. 51-2. 59 (m， 2H) ， 6. 49 (s， 1H) ， 7. 36-7. 44 (m， 1H) ， 7. 47-7. 55 (m， 3H) ， 7. 56-7. 62 (m， 2H)， 8. OO(s， 1H) ，8. 62(m， 1H) ，8. 92 (m， 1H) ，9. 32(s， 1H) ;MS (ESI)m/z452 [M+H]+,
實(shí)施例20 N-(4-[2-(l-羥基環(huán)丁基)-l，3-噻唑-5-基]苯基卜N' -[3_(三氟甲基)苯 基]脲 用實(shí)施例19A代替實(shí)施例1B，并且用實(shí)施例18A代替實(shí)施例1A，按照關(guān)于1C所描 述的方法，制得實(shí)施例20。 力匪R(500MHz， DMS0_d6) S ppm 1. 78-1. 97 (m， 2H) ， 2. 26-2. 39 (m， 2H)， 2. 50-2. 58 (m， 2H) ， 6. 49 (s， 1H) ， 7. 32 (m， 1H) ， 7. 45-7. 64 (m， 6H) ， 7. 95-8. 07 (m， 2H) ， 8. 96 (s， 2H) ，9. 08(s，2H) ;MS(ESI)m/z 434[M+H]+.
實(shí)施例21 (+-)-順式-3-羥基-3_{4' _[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]-l， 1'-聯(lián)苯_4-基}環(huán)戊酸
實(shí)施例21A (+-)-順式-(1S， 3S) -3- (4-溴_苯基)_3_羥基-環(huán)戊酸 向1，4-二溴苯(1.0g，4.23翻l)的冷(-78。C )溶液內(nèi)加入正丁基鋰(1. 69mL， 4. 23mmo1，2. 5M在己烷中)。30分鐘之后，加入(+_) _3_氧代-環(huán)戊酸(0. 271g，2. 12,1) 在四氫呋喃(20mL)中的溶液。將反應(yīng)攪拌30分鐘，然后通過加入朋4(:1飽和水溶液(50mL) 和乙酸乙酯(50mL)中止反應(yīng)。將層分離，并且水層用另外的乙酸乙酯萃取(2X50mL)。合 并的有機(jī)層用無水Na2S04干燥，過濾并減壓濃縮。殘余物通過硅膠色譜法純化，用乙酸乙酯 洗脫，獲得本標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z 287[M+H]+.
實(shí)施例2 IB (+-)-順式_3-羥基-3-{4' _[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]-l， 1'-聯(lián)苯_4-基}環(huán)戊酸 將實(shí)施例21A(0. 041g，0. 154mmol)、 實(shí)施例18A (0. 050g， 0. 154mmol)、 Na2C03(0 . 049g，0. 46mmol)及四(三苯基膦)鈀(0) (0. 017g，0. 015,1)在甲苯/二甲氧 基乙烷/乙醇/!120(10 :3:2: l， lmL)溶劑混合物中的混合物加熱至90°C 16h。將反 應(yīng)冷卻室溫，并在10%HCl(5mL)和乙酸乙酯(5mL)之間分配。將層分離，并且水層用另外 的乙酸乙酯萃取(2X5mL)。合并的有機(jī)層用無水N S04干燥，過濾并減壓濃縮。殘余物通 過RP-HPLC(制備反相高壓液相色譜法)純化，使用Zorbax SB-C18 7M 21. 2 X 250mm柱，在 220和254nM進(jìn)行UV檢測分析(制備方法含有O. 1 %三氟乙酸的水和含有0. 1%三氟乙酸 的CH3CN梯度5-95% CH3CN，經(jīng)由30分鐘，以15mL/min.)，獲得本標(biāo)題化合物，為白色固體。
力匪R(500MHz， DMS0_d6) S ppm 1. 86-2. 03 (m， 3H) ， 2. 14-2. 26 (m， 3H)，
2. 92-3. 05 (m， 1H) ， 4. 97 (s， 1H) ， 7. 32 (m， 1H) ， 7. 47-7. 66 (m， 10H) ， 8. 03 (s， 1H) ， 8. 89 (s， 1H)， 9. 07 (s， 1H) ， 12. O(s， 1H) ;MS (ESI)m/z484 [M+H]+. 實(shí)施例22 N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' _ {4_[2_ (1_甲氧基環(huán)戊基)_1， 3_噻 唑-5-基]苯基}脲
實(shí)施例22A 5-碘-2-(1_甲氧基-環(huán)戊基)-噻唑 向NaH(O. 176g，4. 41mmol，60wt %在礦物油中)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL) 中的懸浮液內(nèi)加入實(shí)施例10A(1.0g，3. 39mmol)。 0. 5h小時(shí)之后，加入碘甲烷(0. 317mL， 5.09mmol)，并將反應(yīng)攪拌16h。將反應(yīng)在H20(10mL)和乙酸乙酯(10mL)之間分配。將層分 離，并且水層用另外的乙酸乙酯(2X10mL)萃取。合并的有機(jī)層用無水化2504干燥，過濾并 減壓濃縮。殘余物通過硅膠色譜法純化，用在己烷中的5%乙酸乙酯洗脫，獲得本標(biāo)題化合 物。MS(ESI)m/z 310[M+H]+.
實(shí)施例22B N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' _ {4_[2_ (1-甲氧基環(huán)戊基)_1， 3_噻 唑-5-基]苯基}脲 用實(shí)施例22A代替實(shí)施例1B，按照關(guān)于實(shí)施例1C所描述的方法，制得實(shí)施例22B。
力匪R(300MHz， DMS0_d6) S ppm 1. 68-1. 81 (m， 4H) ， 2. 03-2. 16 (m， 4H)，
3. 11-3. 15 (m， 3H) ， 7. 35-7. 44 (m， 1H) ， 7. 46-7. 64 (m， 5H) ， 8. 00 (s， 1H) ， 8. 61 (m， 1H) ， 8. 93 (m， 1H) ，9. 36(s， 1H) ;MS(ESI)m/z 553[M+H]+. 實(shí)施例23 {[1_(5-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-1，3_噻 唑_2-基)環(huán)戊基]氧基}乙酸
實(shí)施例23A [l-(5-碘-噻唑-2-基)-環(huán)戊基氧基]乙酸乙酯 用溴乙酸乙酯代替碘甲烷，按照關(guān)于實(shí)施例22A所描述的方法，制得實(shí)施例23A。 MS(ESI)m/z 382[M+H]+.
45
實(shí)施例23B {[1_(5-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-1，3_噻 唑_2-基)環(huán)戊基]氧基}乙酸 將實(shí)施例23A(0. 187g，0. 491,1)、實(shí)施例1A(0.208g mL， 0. 491mmol)、 CsF (0. 223g， 1. 47,1)及四(三苯基膦)鈀(0) (0. 057g， 0. 049,1)在二甲氧基乙烷 (lmL)和甲醇(lmL)的溶劑混合物中溶液加熱至90°C 16h。將反應(yīng)冷卻室溫，并用H20 (5mL) 稀釋。將固體過濾，用乙醚洗滌，并風(fēng)干，獲得中間體酯。把酯溶解在甲醇(15mL)和 2NNaOH(2mL)中，并攪拌16h。減壓除去甲醇，并將水層用乙醚(20mL)洗滌。將水層用10% HCl酸化至pH 1。將固體過濾，用CH^N洗滌，并風(fēng)干，獲得本標(biāo)題化合物。
畫R(300MHz， DMS0-d6) S ppm 1. 66-1. 91 (m， 4H) ， 2. 07-2. 17 (m， 4H) ， 3. 91 (s，
2H) ， 7. 34-7. 66 (m， 6H) ， 8. 02 (s， 1H) ， 8. 61 (m， 1H) ， 9. 02 (m， 1H) ， 9. 54 (s， 1H) ， 10. 45 (s， 1H); MS(ESI)m/z 524[M+H]+.
實(shí)施例24 {[1_(5-{4-[(二環(huán)[4.2.0]辛-l，3，5-三烯-7-基羰基)氨基]苯基}-1，3_噻 唑-2-基)環(huán)丁基]氧基}乙酸
實(shí)施例24A 2-(l-(5-碘噻唑-2-基)環(huán)丁氧基)乙酸乙酯 向NaH(O. 390g，9. 75mmol)在N， N_ 二甲基甲酰胺(40mL)中的室溫懸浮液內(nèi)加入 實(shí)施例19A(2. 74g，9. 75,1)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液。lh之后，一次性加入 2-溴乙酸乙酉旨(1. 08rnL，9. 75mmol) 。 16h之后，通過加入H20(50rnL)和乙酸乙酯(50rnL) 中止反應(yīng)。將層分離，并且水層用另外的乙酸乙酯萃取(2X50rnL)。合并的有機(jī)物用無水 Na2S04干燥，過濾，并減壓濃縮。殘余物通過硅膠色譜法純化，用己烷_在己烷中的5%乙酸 乙酯梯度洗脫，獲得本標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z 368[M+H]+.
實(shí)施例24B 2-(l-(5-(4-氨基苯基)噻唑-2-基)環(huán)丁氧基)乙酸甲酯
將實(shí)施例24A(0. 750g， 2/04,1) 、 CsF (0. 930g， 6. 12,1) 、4-(4， 4， 5， 5_四甲 基-l，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯胺(0.447g，2.04mmo1)及四(三苯基膦)鈀(0) (0. 231g，0. 200mmol)在二甲氧基乙烷(5mL)和甲醇(5mL)溶劑混合物中的溶液加熱至 90°C 16h。將反應(yīng)冷卻室溫，并在H20(10mL)和乙酸乙酯(10mL)之間分配。將層分離，并且 水層用另外的乙酸乙酯萃取(2X10mL)。合并的有機(jī)物用無水化2504干燥，過濾，并減壓濃 縮.殘余物通過硅膠色譜法純化，用在己烷中的10%乙酸乙酯-在己烷中的50%乙酸乙酯 梯度洗脫，獲得本標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z 319[M+H]+.
實(shí)施例24C {[1_(5-{4-[(二環(huán)[4.2.0]辛-l，3，5-三烯-7-基羰基)氨基]苯基}-1，3_噻 唑-2-基)環(huán)丁基]氧基}乙酸 向?qū)嵤├?4B(0. 150g，0. 470,1) 、1，2_ 二氫環(huán)丁二烯并苯+甲酸(0. 070g， 0. 470mmo1) 、 N-甲基嗎啉(0. 103mL， 0. 940mmo1)及水合1_羥基苯并三唑(0. 080g， 0.940mmo1)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液內(nèi)加入1_乙基_3_[3_( 二甲基氨基)丙 基]-碳二亞胺鹽酸鹽(0. 115g，0. 589,1)。將加熱至5(TC 3h，冷卻至室溫，并在H20(2mL)和乙酸乙酯(2mL)之間分配。將層分離，并且水層用另外的乙酸乙酯萃取(2X2mL)。合并 的有機(jī)物用無水化2504干燥，過濾，并減壓濃縮。把殘余物溶解在甲醇(5mL)中并加入2N NaOH(O. 50mL)。 5h小時(shí)之后，減壓除去甲醇。將水層用10XHCl酸化至pH 1。將固體過濾 并風(fēng)干。殘余物通過RP-HPLC(制備反相高壓液相色譜法)純化，使用Zorbax SB-C18 7M 21. 2X250mm柱，在220和254nM進(jìn)行UV檢測分析(制備方法含有0. 1%三氟乙酸的水和 含有0. 1%三氟乙酸的CH^N梯度5-95% CHgCN，經(jīng)由30分鐘，以15mL/min.)，獲得本標(biāo)題 化合物，為白色固體。 1H匪R (300MHz ， DMS0_d6) S ppm 1. 67-1. 94 (m， 2H) ， 2. 39-2. 47 (m， 4H)， 3. 31-3. 40(m，2H) ，3. 93(s，2H， )4. 44(dd， J = 4. 9和2. 9Hz， 1H) ， 7. 09—7. 31 (m， 4H)， 7. 56-7. 68(m，2H) ，7. 67—7. 78(m，2H) ，8. 07(s， 1H) ， 10. 37(s， 1H) ;MS(ESI)m/z 435[M+H]+.
實(shí)施例25 ({1_[5-(4-{[(2-氟苯基)乙?；鵠氨基}苯基)-l，3-噻唑-2-基]環(huán)丁基}氧 基)乙酸 用2-(2_氟苯基)乙酸代替1， 2- 二氫環(huán)丁二烯并苯-1-甲酸，按照關(guān)于實(shí)施例 24C所描述的方法，制得實(shí)施例25。 力畫R(300MHz， DMS0-d6) S ppm 1. 67-1. 96 (m， 2H) ， 2. 39-2. 47 (m， 4H) ， 3. 75 (s， 2H， ) 3. 92 (s， 2H) ， 7. 10-7. 25 (m， 2H) ， 7. 26-7. 45 (m， 2H) ， 7. 53-7. 75 (m， 4H) ， 8. 06 (s， 1H)， 10. 37(s， 1H) ， 12. 64(s， 1H) ;MS(ESI)m/z 441[M+H]+.
實(shí)施例26 {[1_(5-{4-[(苯胺基羰基)氨基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)環(huán)戊基]氧基}乙 酸 實(shí)施例26A l-苯基-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基)脲
用苯基異氰酸酯代替2-氟-5-三氟甲基苯基異氰酸酯，按照關(guān)于實(shí)施例1A所描 述的方法，制得實(shí)施例26A。 MS(ESI)m/z 339[M+H]+.
實(shí)施例26B {[1_(5-{4-[(苯胺基羰基)氨基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)環(huán)戊基]氧基}乙 酸 用實(shí)施例26A代替實(shí)施例1A，按照關(guān)于實(shí)施例23B所描述的方法，制得實(shí)施例 26B。 力NMR(300MHz， DMS0-d6) S ppm 1. 62—1. 95 (m， 4H) ， 2. 01—2. 20 (m， 4H) ， 3. 90 (s， 2H) ， 6. 98 (m， 1H) ， 7. 21-7. 36 (m， 2H) ， 7. 40-7. 63 (m， 6H) ， 8. 00 (s， 1H) ， 8. 73 (s， 1H) ， 8. 88 (s， 1H) ， 12. 59(s， 1H) ;MS(ESI)m/z 438[M+H]+.
實(shí)施例27 {[1_(5-{4-[(苯胺基羰基)氨基]苯基}-1，3-噻唑-2_基)環(huán)丁基]氧基}乙 酸 將實(shí)施例24A(0. 304g，0. 953mmol)、實(shí)施例26A(0. 209g，0. 953mmol) 、CsF(0. 434g， 2.86mmol)及四(三苯基膦)鈀(0) (0. 110g，0.095mmol)在二甲氧基乙烷(5mL)和甲醇 (5mL)的溶劑混合物中的溶液加熱至9(TC 16h。將反應(yīng)冷卻室溫，并用H20(10mL)稀釋。將固體過濾，用乙醚洗滌，并風(fēng)干，獲得中間體酯。把酯溶解在甲醇(50mL)禾P2NNa0H(2mL)中， 并攪拌16h。減壓除去甲醇，并用乙醚(15mL)洗滌水層。將水層用10% HC1酸化至pH 1。 將固體過濾，用CH3CN洗滌，并風(fēng)干，獲得本標(biāo)題化合物。 力畫R (500MHz ， DMS0-d6) S ppm 1. 67-1. 97 (m， 2H) ， 2. 35-2. 52 (m， 4H) ， 3. 93 (s， 2H) ，6. 91-7. 01 (m， 1H) ， 7. 23-7. 33 (m， 2H) ， 7. 41-7. 50 (m， 2H) ， 7. 51-7. 59(m，4H) ，8. 04(s， 1H) ，8. 73(s， 1H) ，8. 82(s， 1H) ，8. 97(s， 1H) ;MS(ESI)m/z 424[M+H]+.
實(shí)施例28 {[1_(5-{6-[(苯胺基羰基)氨基]吡啶-3-基}-1，3-噻唑-2-基)環(huán)戊基]氧 基}乙酸 實(shí)施例28A l-苯基-3-(5-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶_2_基) 脲 向5-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶-2-胺(0. 350g， 1. 59,1)在四氫呋喃(4mL)中的室溫溶液內(nèi)加入苯基異氰酸酯(0. 174mL， 1. 59,1)。將 溶液于室溫?cái)嚢鑜h，然后減壓濃縮。將固體用乙醚(2mL)洗滌，并風(fēng)干，獲得本標(biāo)題化合物。 MS(ESI)m/z 221[M+H]+.
實(shí)施例28B {[1_(5-{6-[(苯胺基羰基)氨基]吡啶-3-基}-1，3-噻唑-2_基)環(huán)戊基]氧 基}乙酸 用實(shí)施例28A代替實(shí)施例1A，按照關(guān)于實(shí)施例23B所描述的方法，制得實(shí)施例 28B。 力NMR(300MHz， DMS0-d6) S ppm 1. 60—1. 96 (m， 4H) ， 2. 13 (t， J = 5.26Hz，4H)，
3. 92 (s， 2H) ， 7. 03 (t， J = 7. 3Hz， 1H) ， 7. 26—7. 37 (m， 2H) ， 7. 47—7. 58 (m， 2H) ， 7. 66 (m， 1H)，
7. 99-8. 14(m，2H) ，8. 60 (m， 1H) ，9. 57(s， 1H) ， 10. 14(s， 1H) ， 12. 60(s， 1H) ;MS(ESI)m/z
439[M+H]+. 實(shí)施例29 {[1_(5-{6-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡啶-3-基}-1，3_噻 唑-2-基)環(huán)戊基]氧基}乙酸
實(shí)施例29A 1-(5-(4，4，5，5_四甲基_1，3，2_二氧雜硼雜環(huán)戊烷_2_基)吡
啶-2-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲 用3-三氟甲基苯基異氰酸酯代替苯基異氰酸酯，按照關(guān)于實(shí)施例28A所描述的方 法，制得實(shí)施例29A。 MS(ESI)m/z 408[M+H]+.
實(shí)施例29B {[1_(5-{6-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡啶-3-基}-1，3_噻 唑-2-基)環(huán)戊基]氧基}乙酸 用實(shí)施例29A代替實(shí)施例1A，按照關(guān)于實(shí)施例23B所描述的方法，制得實(shí)施例 29B。 力NMR(300MHz， DMS0-d6) S ppm 1. 63—1. 95 (m， 4H) ， 2. 13 (t， J = 5.1Hz，4H)，3. 92 (s， 2H) ， 7. 38 (d， J = 7. 8Hz， 1H) ， 7. 56 (t， J = 7. 9Hz， 1H) ， 7. 61-7. 75 (m， 2H)，
7. 95-8. 15(m，3H) ，8. 63(m， 1H) ，9. 70(s， 1H) ， 10. 52(s， 1H) ， 12. 61 (s， 1H) ;MS(ESI)m/z
507[M+H]+. 實(shí)施例30 {[1_(4-{6-[(苯胺基羰基)氨基]吡啶_3-基}苯基)環(huán)戊基]氧基}乙酸 實(shí)施例30A l-(4-溴苯基)環(huán)戊醇 向1，4- 二溴苯(33g， 139. 8,1)在四氫呋喃(200mL)中的冷(-78。C )溶液內(nèi)滴 加正丁基鋰(59. OmL， 146. 8mmo1，2. 49M在己烷中)。將該粘性溶液于-78。C攪拌45分鐘，然 后用30分鐘滴加環(huán)戊酮(13. 6mL， 153. 8mmo1)。將所得溶液于-78t:攪拌lh，然后通過加入 0. 5M HCl(200mL)和乙酸乙酯(200mL)中止反應(yīng)。將層分離，并且有機(jī)層用水(1X100mL)、 鹽水(lX100mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并減壓濃縮。殘余物通過硅膠色譜法純化，用 在己烷中的5%乙酸乙酯洗脫，獲得本標(biāo)題化合物。 力NMR(300MHz， DMS0-d6) S ppml. 71-1. 76 (m， 2H) ， 1. 78-1. 88 (m， 6H) ， 4. 85 (s， 1H)， 7. 39-7. 43 (m， 2H) ， 7. 44-7. 49 (m， 2H).
實(shí)施例30B 2- (1- (4-溴苯基)環(huán)戊基氧基)乙酸 向NaH(332mg，8. 30mmo1， 60wgt^在礦物油中)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的 室溫懸浮液內(nèi)滴加實(shí)施例30A(1.0g，4. 15mmo1)在N，N-二甲基甲酰胺(ImL)中的溶液。30 分鐘之后，滴加在N，N-二甲基甲酰胺(13mL)中的溴乙酸(577mg，4. 15mmo1)。將溶液于室 溫?cái)嚢?6h，然后加熱至5(TC 3h。將反應(yīng)冷卻室溫，然后通過加入水(10mL)中止反應(yīng)。將 溶液通過加入2. 5M NaOH堿化至pH 10。將水層用乙酸乙酯(2 X 10mL)萃取，并棄去有機(jī) 層。將水層用6M HCl酸化至pH l，然后用乙酸乙酯(3X10mL)萃取。合并的有機(jī)物用水 (3X10mL)、鹽水(lX10mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并減壓濃縮獲得本標(biāo)題化合物。
力匪R(300MHz， DMS0_d6) S ppml. 66-1. 72 (m， 2H) ， 1. 74-1. 85 (m， 4H)， 2. 02-2. 15 (m， 2H) ， 3. 56-3. 60 (m， 2H) ， 7. 33-7. 39 (m， 2H) ， 7. 49-7. 56 (m， 2H) ， 12. 37 (s， 1H)
實(shí)施例30C 2-(l-(4-溴苯基)環(huán)戊基氧基)乙酸甲酯 向?qū)嵤├?0B(200mg，0. 668mmo1)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液內(nèi)加入碘 甲烷(0. 208mL，3. 34mmo1)和碳酸鉀(184mg， 1. 34mmo1)。將混合物于室溫?cái)嚢?0h，然后用 水(lOmL)和乙酸乙酯(20mL)稀釋。將層分離，并且有機(jī)層用水(3X10mL)、鹽水(1X10mL) 洗滌，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，獲得本標(biāo)題化合物。 力NMR(300MHz， DMS0-d6) S ppm 1. 67—1. 72 (m， 2H) ， 1. 74—1. 84 (m， 4H) ， 2. 10 (m， 2H) ， 3. 58 (s， 3H) ， 3. 67-3. 70 (m， 2H) ， 7. 34-7. 40 (m， 2H) ， 7. 51-7. 57 (m， 2H)
實(shí)施例30D {[1_(4-{6-[(苯胺基羰基)氨基]吡啶_3-基}苯基)環(huán)戊基]氧基}乙酸
將實(shí)施例30C(0. 040g，0. 122mmo1)、 實(shí)施例28A (0. 041g， 0. 122mmo1)、 CsF(O. 056g，0. 366,1)及四(三苯基膦)鈀(0) (0. 014g，0. 012,1)在二甲氧基乙烷 (0. 5mL)和甲醇(0. 5mL)中的溶液加熱至9(TC 16h。將反應(yīng)用H20(5mL)及乙醚(5mL)稀釋，并將固體過濾。向溶解在四氫呋喃(2mL)和甲醇(lmL)的混合物中的固體內(nèi)加入2N
NaOH(O. 8mL)。室溫?cái)嚢?6h小時(shí)之后，減壓除去有機(jī)層。將水層用乙醚(1X5mL)萃取，并棄
去有機(jī)層。將水層用10% HC1酸化至pH l，并將固體過濾。將固體殘余物通過RP-HPLC(制
備反相高壓液相色譜法)純化，使用Zorbax SB-C 18 7M 21. 2X250mm柱，在220和254nM
進(jìn)行UV檢測分析(制備方法含有0. 1%三氟乙酸的水和含有0. 1%三氟乙酸的CH^N梯
度5-95% CH3CN，經(jīng)由30分鐘，以15mL/min.)，獲得本標(biāo)題化合物，為白色固體。 力匪R(500MHz， DMS0_d6) S ppm 1. 60-1. 78 (m， 2H) ， 1. 77-1. 91 (m， 4H)，
2. 02-2. 19 (m， 2H) ， 3. 53 (s， 2H) ， 7. 02 (t， J = 7. 3Hz， 1H) ， 7. 31 (t， J = 7. 9Hz， 2H)，
7. 48-7. 59(m，4H) ，7. 61—7. 72(m，3H) ，8. 07(m， 1H) ， 8. 61 (m， 1H) ，9. 67(s， 1H) ;MS(ESI)m/z
432[M+H]+. 實(shí)施例31 (+-)-順式_3-(4' _{[(2-氟苯基)乙?；鵠氨基卜l，l'-聯(lián)苯-4-基)-3_羥 基環(huán)戊酸 實(shí)施例31A (+-)-順式_甲基3-(4-溴苯基)-3-羥基環(huán)戊烷甲酸酯 向?qū)嵤├?1A(1.69g，5. 93mmo1)在甲醇(15mL)中的室溫溶液內(nèi)加入三甲基甲硅 烷基重氮基甲烷(5.0mL，10.0mmol，2.0M在四氫呋喃中)。通過加入乙酸(2mL)中止反應(yīng)， 并減壓濃縮。殘余物通過硅膠色譜法純化，用在己烷中的25%乙酸乙酯洗脫，獲得本標(biāo)題化 合物，為油狀物。MS(ESI)m/z 299[M+H]+.
實(shí)施例3 IB (+-)-順式-甲基3_(4'-氨基聯(lián)苯-4-基)-3_羥基環(huán)環(huán)戊烷甲酸酯
將實(shí)施例31A(0. 500g，l. 67,1) 、4-(4， 4， 5， 5_四甲基_1，3，2_ 二氧雜硼雜環(huán) 戊烷-2-基)苯胺(0.366g，1.67翻l)、 CsF(0.761g，5.01,1)及四(三苯基膦)鈀(0) (0. 192g，0. 167,1)在二甲氧基乙烷(4. OmL)和甲醇(4. OmL)中的溶液加熱至90。C 16h。 將反應(yīng)冷卻室溫，并在H20(10mL)和乙酸乙酯(10mL)之間分配。將層分離，并且水層用另外 的乙酸乙酯萃取(10mL)。合并的有機(jī)物用無水化2504干燥，過濾，并減壓濃縮。將粗殘余 物通過硅膠色譜法純化，用乙酸乙酯個(gè)洗脫，獲得本標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z 312[M+H]+.
實(shí)施例31C (+-)-順式_3-(4' _{[(2-氟苯基)乙?；鵠氨基卜l，l'-聯(lián)苯-4-基)-3_羥 基環(huán)戊酸 向?qū)嵤├?1B(0. lOOg，O. 321mmo1) 、2-(2 ' _氟苯基)乙酸(0. 0490g， 0. 321mmo1)、水合1_羥基苯并三酯(0. 0540g， 0. 402mmo1)及N-甲基嗎啉(0. 070mL，
0. 064mmo1)在N， N- 二甲基甲酰胺中的溶液內(nèi)加入1_乙基_3_[3- (二甲基氨基)丙基]-碳 二亞胺鹽酸鹽(0. 0770g，0. 402mmo1)。將反應(yīng)加熱至50°C 3h，冷卻至室溫，并在H20 (5mL) 和乙酸乙酯(5mL)之間分配。將層分離，并且水層用另外的乙酸乙酯萃取(2X5mL)。合并 的有機(jī)物用無水化2504干燥，過濾，并減壓濃縮。粗殘余物溶解在甲醇(10mL)中，并加入 2N NaOH(lmL)。將反應(yīng)于室溫?cái)嚢?6h。減壓除去甲醇，并將水層用10XHCl酸化至pH
1。 將固體過濾，風(fēng)干，并通過RP-HPLC(制備反相高壓液相色譜法)，使用Zorbax SB-C 18 7M21. 2X250mm柱，在220和254nM進(jìn)行UV檢測分析(制備方法含有O. 1%三氟乙酸的水和含有0. 1 %三氟乙酸的CH3CN梯度5-95% CH3CN，經(jīng)由30分鐘，以15mL/min.)，獲得本標(biāo) 題化合物，為白色固體。 力匪R(300MHz， DMS0_d6) S ppm 1. 86-2. 03 (m， 3H) ， 2. 14-2. 26 (m， 3H)， 2. 92-3. 05 (m， 1H) ， 4. 06 (s， 2H) ， 6. 27 (s， 1H) ， 7. 16-7. 20 (m， 2H) ， 7. 31-7. 35 (m， 1H)， 7. 39-7. 42 (m， 1H) ， 7. 52-7. 56 (m， 2H) ， 7. 62-7. 71 (m， 6H) ， 10. 32 (s， 1H) ， 12. 0 (s， 1H);
MS(ESI)m/z 434[M+H]+.
實(shí)施例32 [(1_{5-[4-({2-[(4-氯苯基)氨基]-3，4-二氧雜環(huán)丁-1-烯-1_基}氨基)苯 基]-1，3-噻唑-2_基}環(huán)丁基)氧基]乙酸
實(shí)施例32A 3- (4-氯苯基氨基)-4-乙氧基環(huán)丁 -3-烯_1 ， 2_ 二酮 向回流的3，4-二乙氧基環(huán)丁-3-烯-l，2-二酮(1.05g，6. 14mmol)在乙醇(25mL) 中的溶液內(nèi)經(jīng)由注射泵用2小時(shí)加入4-氯苯胺(0. 784g，6. 14mmol)的乙醇(10mL)。移去 加熱浴，并將反應(yīng)于室溫?cái)嚢?6h。將反應(yīng)減壓濃縮，并通過硅膠色譜法純化，用在己烷中的 50%乙酸乙酯洗脫，獲得本標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z 252[M+H]+.
實(shí)施例32B [(1_{5-[4-({2-[(4-氯苯基)氨基]-3，4-二氧雜環(huán)丁-1-烯-1_基}氨基)苯 基]-1，3-噻唑-2_基}環(huán)丁基)氧基]乙酸 將實(shí)施例32A(0. 063g，0. 198mmol)和實(shí)施例24B(0. 050g，0. 198mmol)的溶液加熱 至9(TC16h。將反應(yīng)冷卻室溫，并加入2N NaOH(0.5mL)。 16h之后，減壓除去乙醇，并通過 加入10% HC1將水層酸化至pH 1。將固體過濾，風(fēng)干，并通過RP-HPLC(制備反相高壓液相 色譜法)純化，使用Zorbax SB-C 18 7M 21. 2 X 250mm柱，在220和254nM進(jìn)行UV檢測分 析(制備方法含有O. 1%三氟乙酸的水和含有0. 1X三氟乙酸的CH3CN梯度5-95X CH3CN， 經(jīng)由30分鐘，以15mL/min.)，獲得本標(biāo)題化合物，為白色固體。 畫R(500MHz， DMS0-d6) S ppm 1. 72-1. 95 (m， 2H) ， 2. 40-2. 49 (m， 4H) ， 3. 93 (s，
2H， ) 7. 40-7. 47 (m， 2H) ， 7. 48-7. 53 (m， 2H) ， 7. 55 (m， 2H) ， 7. 68 (m， 2H) ， 8. 11 (s， 1H) ， 10. 12 (m， 2H) ， 12. O(s， 1H) ;MS(ESI)m/z510[M+H]+,
實(shí)施例33 {[1_(5-{4-[(苯胺基羰基)氨基]苯基}-4-甲基-1，3-噻唑-2_基)環(huán)戊基]
氧基}乙酸 實(shí)施例33A 1- (5-碘-4-甲基噻唑-2-基)環(huán)戊醇 向4-甲基噻唑(2. OmL， 20. 2mmo1)在四氫呋喃(130mL)中的冷(-78 。C )溶液 內(nèi)，滴加正丁基鋰(8. 10mL，20. 2mmol，2.48M在己烷中)。15分鐘之后， 一次性加入環(huán)戊酮 (1. 79mL，20. 2mmo1) 。 30分鐘之后，滴加正丁基鋰(8. 10mL，20. 2mmo1，2. 48M在己烷中)。將 反應(yīng)攪拌另外20分鐘，然后滴加碘(5. 13g，20. 2mmo1)在四氫呋喃(15mL)中的溶液。然后 通過加入飽和化25203水溶液及乙酸乙酯(100mL)中止反應(yīng)，并加熱至室溫。將層分離，并且 水層用另外的乙酸乙酯萃取(2X100mL)。合并的有機(jī)物用無水化2504干燥，過濾，并濃縮， 獲得黑色固體。將殘余物用己烷研制，獲得本標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z 310[M+H]+.
51
實(shí)施例33B 2-(1-(5-碘-4_甲基噻唑-2-基)環(huán)戊基氧基)乙酸乙酯 向NaH(O. 808g，20. 2mmol，60wt^在礦物油中)在N， N-二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液內(nèi)加入實(shí)施例33A(6. 24g，20. 2,1) 。 0. 5h小時(shí)之后，加入溴乙酸乙酯(2. 23mL，20. 2mmol)，并將反應(yīng)攪拌16h。將反應(yīng)在H20(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之間分配。將層分離，并且水層用另外的乙酸乙酯萃取(2X50mL)。合并的有機(jī)層用無水化2504干燥，過濾并減壓濃縮。殘余物通過硅膠色譜法純化，用在己烷中的5%乙酸乙酯洗脫，獲得本標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z 396[M+H]+.
實(shí)施例33C {[1_(5-{4-[(苯胺基羰基)氨基]苯基}-4-甲基-1，3-噻唑-2_基)環(huán)戊基]氧基}乙酸 將實(shí)施例33B(0. 090g，0. 228mmol)、實(shí)施例26A(0. 077g，0. 228mmol) 、CsF(0. 104g，0.684,1)及四(三苯基膦)鈀(0) (0.027g，0.023,1)在二甲氧基乙烷(lrnL)和甲醇(lmL)溶劑混合物中的溶液加熱至9(TC 16h。將反應(yīng)冷卻室溫，并用H20(2mL)稀釋。將固體過濾，用乙醚洗滌，并風(fēng)干，獲得中間體酯。把酯溶解在甲醇(8mL)和2N NaOH(lmL)的混合物中并攪拌16h。減壓除去甲醇，并將水層用乙醚(5mL)洗滌。將水層用10XHC1酸化至pH 1。將所得固體過濾，用CH3CN洗滌，風(fēng)干，并通過RP-HPLC(制備反相高壓液相色譜法)純化，使用Zorbax SB-C1 8 7M 21. 2 X 250mm柱，在220和254nM進(jìn)行UV檢測分析(制備方法含有0. 1%三氟乙酸的水和含有0. 1%三氟乙酸的CH^N梯度5-95% CH^N，經(jīng)由30分鐘，以15mL/min.)，獲得本標(biāo)題化合物，為白色固體。 力畫R(500MHz， DMS0-d6) S ppm 1. 66-1. 90 (m， 4H) ， 2. 03-2. 16 (m， 4H) ， 2. 40 (s，3H) ， 3. 92 (s， 2H) ， 6. 98 (t， J = 7. 48Hz， 1H) ， 7. 24-7. 32 (m， 2H) ， 7. 40 (m， 2H) ， 7. 46 (m， 2H)，7. 55 (m， 2H) ， 8. 71 (s， 1H) ， 8. 85 (s， 1H) ， 12. 38-12. 80 (s， 1H) ;MS (ESI)m/z 452 [M+H]+,
實(shí)施例34 {[1-(4_甲基_5-{4-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}_1，3-噻唑-2-基)環(huán)戊基]氧基}乙酸 用實(shí)施例18A代替實(shí)施例26A，按照關(guān)于實(shí)施例33C所描述的方法，制得實(shí)施例34。 力匪R(500MHz， DMS0_d6) S ppm 1. 69-1. 88 (m， 4H) ， 2. 03-2. 14 (m， 4H)，2. 36-2. 43 (m， 3H) ， 3. 92 (s， 2H) ， 7. 29-7. 35 (m， 1H) ， 7. 39-7. 44 (m， 2H) ， 7. 50-7. 55 (m， 2H)，7. 55-7. 62(m，2H) ，8. 02(s， 1H) ，8. 99(s， 1H) ，9. ll(s， 1H) ;MS(ESI)m/z 521[M+H]+.
實(shí)施例35 {[1_(5-{6-[(苯胺基羰基)氨基]吡啶_3-基}-4-甲基-1， 3_噻唑_2_基)環(huán)
戊基]氧基}乙酸 用實(shí)施例28A代替實(shí)施例26A，按照關(guān)于實(shí)施例33C所描述的方法，制得實(shí)施例35。 力NMR(500MHz， DMS0-d6) S ppm 1. 64—1. 92 (m， 4H) ， 2. 11 (t， J = 5.34Hz，4H)，2. 41 (s，3H) ，3. 94(s，2H) ，6. 91-7. 11 (m， 1H) ，7. 24-7. 37 (m，2H) ，7. 46-7. 57 (m， 2H)，7. 60-7. 73 (m， 1H) ，7. 81-7. 93(m， 1H) ，8. 32-8. 46(m， 1H) ，9. 56(s， 1H) ， 10. 21 (s， 1H);MS(ESI)m/z 453[M+H]+.
實(shí)施例36 {[1-(4-甲基_5-{6-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡 啶-3-基}-1，3-噻唑-2-基)環(huán)戊基]氧基}乙酸 用實(shí)施例29A代替實(shí)施例26A，按照關(guān)于實(shí)施例33C所描述的方法，制得實(shí)施例 36。 力匪R(500MHz， DMS0_d6) S ppm 1. 67-1. 91 (m， 4H) ， 2. 02-2. 17 (m， 4H)，
2. 33-2. 46 (m， 3H) ， 3. 91-3. 97 (m， 2H) ， 7. 36-7. 40 (m， 1H) ， 7. 49-7. 62 (m， 1H) ， 7. 61-7. 75 (m，
2H) ，7. 90-7. 92(m， 1H) ，8. 09(s， 1H) ， 8. 44(s， 1H) ，9. 70(s， 1H) ， 10. 60(s， 1H) ;MS(ESI)m/z
521[M+H]+. 實(shí)施例37 {[1_(5-{6-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡啶_3-基}-1， 3-噻唑-2-基)環(huán)戊基]氧基}乙酸
實(shí)施例37A l-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)_3-(5-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧雜硼雜環(huán) 戊烷_2-基)吡啶-2-基)脲 用2-氟-5-三氟甲基苯基異氰酸酯代替苯基異氰酸酯，按照關(guān)于實(shí)施例28A所描 述的方法，制得實(shí)施例37A。 MS(ESI)m/z 426[M+H]+.
實(shí)施例37B {[1_(5-{6-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡啶_3-基}-1， 3-噻唑-2-基)環(huán)戊基]氧基}乙酸 用實(shí)施例37A代替實(shí)施例26A，按照關(guān)于實(shí)施例33C所描述的方法，制得實(shí)施例 37B。 力畫R(300MHz， DMS0-d6) S ppm 1. 65-1. 91 (m， 4H) ， 2. 06-2. 19 (m， 4H) ， 3. 92 (s， 2H) ， 7. 43-7. 49 (m， 1H) ， 7. 51—7. 59 (m， 1H) ， 7. 59—7. 68 (m， 1H) ， 8. 08 (m， 1H) ， 8. 15 (s， 1H)， 8. 56-8. 63(m， 1H) ，8. 63-8. 70 (m， 1H) ， 10. 09(s， 1H) ， 10. 75(s， 1H) ;MS(ESI)m/z 584[M+H]+.
實(shí)施例38 2-{[1-(5-{6-[({[3_(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡啶_3-基}-1， 3-噻唑-2-基)環(huán)戊基]氧基}丙酸
實(shí)施例38A 2-(l-(5-碘噻唑-2-基)環(huán)戊基氧基)丙酸乙酯 用2-溴丙酸乙酯代替碘甲烷，按照關(guān)于實(shí)施例22A所描述的方法，制得實(shí)施例 38A。 MS(ESI)m/z 396[M+H]+.
實(shí)施例38B 2-{[1-(5-{6-[({[3_(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡啶_3-基}-1， 3-噻唑-2-基)環(huán)戊基]氧基}丙酸 將實(shí)施例38A(0. 040g，0. lOlmmol)、 實(shí)施例29A(0. 041g， 0. lOlmmol)、 CsF(O. 046g，0. 304mmo1)及四(三苯基膦)鈀(0) (0. 0120g，0. OlOmmol)在二甲氧基乙 烷(0. 5mL)和甲醇(0. 5mL)溶劑混合物中的溶液加熱至90°C 16h。將反應(yīng)冷卻室溫，并用H20(2mL)稀釋。將固體過濾，用乙醚洗滌，并風(fēng)干，獲得中間體酯。把酯溶解在甲醇(2mL) 和2NNa0H(0.3mL)中，并攪拌16h。減壓除去甲醇，并將水層用乙醚(2mL)洗滌。將水層用 10XHCl酸化至pH 1。將固體過濾，用CH3CN洗滌，風(fēng)干，并通過RP-HPLC(制備反相高壓液 相色譜法)純化，使用ZorbaxSB-C 18 7M 21. 2 X 250mm柱，在220和254nM進(jìn)行UV檢測分 析(制備方法含有O. 1%三氟乙酸的水和含有0. 1X三氟乙酸的CH3CN梯度5-95X CH3CN， 經(jīng)由30分鐘，以15mL/min.)，獲得本標(biāo)題化合物，為白色固體。 力NMR(300MHz， DMS0-d6) S ppm 1.25(d，J = 6. 78Hz， 3H) ， 1. 64—1. 78 (m， 2H)， 1. 80-1. 92 (m， 2H) ， 1. 96—2. 18 (m， 3H) ， 2. 21—2. 32 (m， 1H) ， 3. 84—4. 00 (m， 1H) ， 7. 32—7. 42 (m， 1H) ， 7. 50-7. 60 (m， 2H) ， 7. 64-7. 72 (m， 2H) ， 8. 03-8. 12 (m， 2H) ， 8. 12 (s， 1H) ， 8. 51-8. 70 (m， 1H)，9. 70(s，lH)，10. 51(s，lH) ;MS(ESI)m/z 521[M+H]+.
實(shí)施例39 2-{[1-(5-{6_[(苯胺基羰基)氨基]吡啶-3-基}-1，3-噻唑-2_基)環(huán)戊基]
氧基}丙酸 用實(shí)施例28A代替實(shí)施例29A，按照關(guān)于實(shí)施例38B所描述的方法，制得實(shí)施例 39。 力NMR(300MHz， DMS0-d6) S ppm 1.25(d，J = 6. 78Hz， 3H) ， 1. 63—1. 78 (m， 2H)， 1. 80-1. 92 (m， 2H) ， 1. 93-2. 04 (m， 2H) ， 2. 04-2. 18 (m， 2H) ， 2. 20-2. 33 (m， 1H) ， 3. 90-3. 95 (m， 1H) ， 7. 35-7. 41 (m， 1H) ， 7. 54—7. 58 (m， 2H) ， 7. 63—7. 72 (m， 2H) ， 8. 05—8. 11 (m， 2H) ， 8. 12 (s， 1H) ，8. 59-8. 66(m， 1H) ，9. 70(s， 1H) ;MS(ESI)m/z 521[M+H]+.
實(shí)施例40 {[1_(5-{4-[(7-甲基-l，3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1， 3_噻唑_2_基)
環(huán)戊基]氧基}乙酸將實(shí)施例4B(0. 20g，0. 57,1)、實(shí)施例23A(0. 19g，0. 57,1) 、 CsF(O. 26g，
1. nmmol)及四(三苯基膦)鈀(0) (0.066g，0.057mmol)在二甲氧基乙烷(lmL)和甲醇 (lmL)的溶劑混合物中的溶液加熱至9(TC 16h。將反應(yīng)冷卻室溫，并用H20(5mL)稀釋。將固 體過濾，風(fēng)干。把固體溶解在四氫呋喃(lOmL)和甲醇(lOmL)中，并加入和2N NaOH(2mL)。 16h之后，減壓除去有機(jī)層，并將水層用10XHCl酸化至pH 1。將固體過濾，風(fēng)干，并通過 RP-HPLC(制備反相高壓液相色譜法)純化，使用Zorbax SB-C 18 7M 21. 2 X 250mm柱，在 220和254nM進(jìn)行UV檢測分析(制備方法含有O. 1 %三氟乙酸的水和含有0. 1%三氟乙酸 的CH3CN梯度5-95% CH3CN，經(jīng)由30分鐘，以15mL/min.)，獲得本標(biāo)題化合物，為白色固體。
力匪R(500MHz， DMS0_d6) S ppm 1. 65-1. 77 (m， 2H) ， 1. 76-1. 89 (m， 2H)，
2. 08-2. 20 (m， 4H) ， 2. 44 (s， 3H) ， 3. 91 (s， 2H) ， 6. 85-7. 02 (m， 1H) ， 7. 10-7. 19 (m， 1H)， 7. 22-7. 36 (m， 1H) ， 7. 59-7. 70-7. 75 (m， 2H) ， 7. 77-7. 88 (m， 2H) ， 7. 94-8. 05 (m， 1H) ， 10. 87 (s， 1H) ;MS(ESI)m/z 482[M+H]+. 實(shí)施例41 N- {4-[2- (4-羥基四氫_2H_吡喃+基)_1 ， 3_噻唑_5_基]苯基} _2_[3-(三氟 甲基)苯基]乙酰胺 將實(shí)施例IIB(O. 025g，0. 091mmo1) 、2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸(0. 019g， 0.091mmol)、l-乙基_3-[3_( 二甲基氨基)丙基]-碳二亞胺鹽酸鹽(Q.019g，0. lOmmol)、
54水合l-羥基苯并三唑(0.013g，0. lOmmol)及N-甲基嗎啉(0.050mL，0. 46mmol)在N，N-二 甲基甲酰胺(lmL)中的溶液加熱至55t: 16h。將反應(yīng)冷卻室溫，并用乙酸乙酯(2mL)和 H20(2XlmL)稀釋。將層分離，并且有機(jī)層用鹽水(lXlmL)洗滌，用無水Na2S04干燥，過濾， 并減壓濃縮。殘余物通過RP-HPLC(制備反相高壓液相色譜法)純化，使用Zorbax SB_C 18 7M 21. 2X250mm柱，在220和254nM進(jìn)行UV檢測分析(制備方法含有0. 1 %三氟乙酸的 水和含有0. 1%三氟乙酸的CH3CN梯度5-95% CHsCN，經(jīng)由30分鐘，以15mL/min.)，獲得本 標(biāo)題化合物，為白色固體。 1H NMR (300MHz， DMS0_d6) S ppm 1. 66-1. 72 (m， 2H) ， 2. 09-2. 1 3 (m， 2H， ) 3. 67-3. 78 (m， 5H) ， 3. 80 (s， 2H) ， 7. 57—7. 71 (m， 8H) ， 7. 99 (s， 1H) ， 10. 36 (s， 1H) ;MS (ESI) m/z 463[M+H]+.
實(shí)施例42 2- (2， 4- 二氟苯基)-N- (4_[2- (4-羥基四氫_2H_吡喃_4_基)_1 ， 3_噻唑_5_基]
苯基}乙酰胺 用2-(2，4-二氟苯基)乙酸代替2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸，按照關(guān)于實(shí)施例 41所描述的方法，制得實(shí)施例42。 力NMR(300MHz， DMS0_d6) S ppm 1. 66-1. 70 (m， 2H) ， 2. 092. 13 (m， 2H)， 3. 72-3. 76 (m， 7H) ， 7. 02-7. 08 (m， 1H) 7. 20-7. 24 (m， 1H) 7. 40-7. 48 (m， 1H) ， 7. 54-7. 67 (m， 4H) ，8. OO(s， 1H) ， 10. 34(s， 1H) ;MS(ESI)m/z 431[M+H]+.
實(shí)施例43 2- (2， 5- 二氟苯基)-N- (4-[2- (4-羥基四氫_2H_吡喃+基)_1 ， 3-噻唑-5-基]
苯基}乙酰胺 用2-(2，5-二氟苯基)乙酸代替2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸，按照關(guān)于實(shí)施例 41所描述的方法，制得實(shí)施例43。 1H匪R(300MHz， DMS0_d6) S ppm 1. 66-1. 70 (m， 2H) ， 2. 06-2. 16 (m， 2H)， 3. 74-3. 78 (m， 7H) ， 7. 15-7. 30 (m， 3H) ， 7. 57-7. 67 (m， 4H) ， 8. 00 (s， 1H) ， 10. 36 (s， 1H); MS(ESI)m/z 431[M+H]+.
實(shí)施例44[(I-仏-[4-(苯甲?；被?苯基]-1，3-噻唑-2_基}環(huán)丁基)氧基]乙酸
將實(shí)施例24B(0. 025g，0. 079,1)、苯甲酸(0. Ollg，0. 087,1) 、 1_乙 基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亞胺鹽酸鹽(0. 015g，0. 079rnmo1)、水合1-羥基苯并三 唑(0. Ollg，O. 079mmo1)及N-甲基嗎啉(0. 345mL， 0. 314mmo1)的N，N-二甲基甲酰胺(lmL) 溶液加熱至55t: 16h。將溶液冷卻至室溫，并用乙酸乙酯(2mL)和1120(21^)稀釋。將層分 離，并且有機(jī)層用鹽水(lXlmL)洗滌，用無水化2504干燥，過濾，并減壓濃縮。殘余物溶解在 甲醇(2mL)中，并加入2. 5M NaOH(O. 95mL，0. 237,1)。將反應(yīng)于室溫?cái)嚢?6h，減壓濃縮， 并通過RP-HPLC(制備反相高壓液相色譜法)純化，使用Zorbax SB-C 18 7M 21.2X250mm 柱，在220和254nM進(jìn)行UV檢測分析(制備方法含有O. 1 %三氟乙酸的水和含有0. 1%三 氟乙酸的CH3CN梯度5-95% CH3CN，經(jīng)由30分鐘，以15mL/min.)，獲得本標(biāo)題化合物，為白 色固體。 4畫R (300MHz ，甲醇_d4) S ppm 1. 83-1. 93 (m， 1H) ， 1. 95-2. 05 (m， 1H)，2. 53_2. 67 (m， 5H) ， 3. 99 (s， 2H) ， 7. 49_7. 60 (m， 4H) ， 7. 63_7. 67 (m， 2H) 7. 81 (m， 2H)， 7. 92-7. 94(m，2H) ，7. 97(s， 1H) ;MS(ESI)m/z 409[M+H]+.
實(shí)施例45 ({1_[5-(4-{[(3-氟苯基)乙?；鵠氨基}苯基)-l，3-噻唑-2-基]環(huán)丁基}氧 基)乙酸 用2-(3-氟苯基)乙酸代替苯甲酸，按照關(guān)于實(shí)施例44所描述的方法，制得實(shí)施 例45。 4畫R(300MHz，甲醇_d4) S ppml. 81-1. 92 (m， 1H) ， 1. 93-2. 05 (m， 1H)， 2. 50-2. 65 (m， 5H) ， 3. 71 (s， 2H) ， 3. 94-3. 98 (m， 2H) ， 7. 00 (m， 1H) ， 7. 09-7. 19 (m， 2H) ， 7. 34 (m， 1H) ，7. 56-7. 67(m，5H) ，7. 93(s， 1H) ;MS(ESI)m/z 441[M+H]+.
實(shí)施例46 ({1_[5-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠氨基}苯基)-l，3-噻唑-2-基]環(huán)丁 基}氧基)乙酸 用4-(三氟甲基)苯甲酸代替苯甲酸，按照關(guān)于實(shí)施例44所描述的方法，制得實(shí) 施例46。 丄H腿(300MHz， 甲醇_d4) S ppml. 88 (m， 1H) ， 1. 95-2. 05 (m， 1H) ， 2. 51-2. 66 (m， 5H) ， 3. 98 (s， 2H) ， 7. 66 (m， 2H) ， 7. 80—7. 86 (m， 5H) ， 7. 98 (s， 1H) ， 8. 11 (m， 2H) ;MS (ESI) m/z 477 [M+H] +
實(shí)施例47 [(1_{5-[4-({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙酰基}氨基)苯基]-l，3-噻 唑-2-基}環(huán)丁基)氧基]乙酸 用2-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙酸代替苯甲酸，按照關(guān)于實(shí)施例44所描述 的方法，制得實(shí)施例47。 力NMR(300MHz，甲醇_d4) S卯m 1. 87 (m， 1H) ， 1. 93—2. 05 (m， 1H) ， 2. 49—2. 64 (m， 5H) ， 3. 87 (s， 2H) ， 3. 97 (s， 2H) ， 7. 31 (m， 1H) ， 7. 57—7. 68 (m， 6H) ， 7. 75 (m， 1H) ， 7. 94 (s， 1H); MS (ESI)m/z509[M+H]+.
實(shí)施例48 {[1_(5-{6-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡啶-3-基}-1，3_噁
唑-2-基)環(huán)戊基]氧基}乙酸 實(shí)施例48A 1-(噁唑-2-基)環(huán)戊醇 將噁唑(1. OOg， 14. 5,1)和硼烷 四氫呋喃絡(luò)合物(14. 5mL， 14. 5,1， 1M在四 氫呋喃中)攪拌30min。將反應(yīng)冷卻至-78。C，并滴加正丁基鋰(9. 5mL， 15. 2mmo1， 1. 6M在 己烷中)。30分鐘之后，滴加環(huán)戊酮(1. 42mL， 16. Ommol) 。 30分鐘之后，通過加入在乙醇 (70mL)中的5%乙酸中止反應(yīng)，并加熱至室溫。將溶液用乙醚(lOOmL)和NaHC03(50mL)稀 釋。將層分離，并將有機(jī)層用鹽水(1X50mL)洗滌，用化2504干燥，減壓濃縮，并通過硅膠色 譜法純化，用在己烷中的50%乙酸乙酯洗脫。獲得本標(biāo)題化合物。 力匪R(300MHz， DMS0_d6) S ppm 1. 59-1. 71 (m， 2H) ， 1. 72-1. 84 (m， 2H)， 1. 84-1. 96 (m， 2H) ， 1. 98-2. 09 (m， 2H) ， 5. 40 (s， 1H) ， 7. 11 (s， 1H) ， 8. 02 (s， 1H)
實(shí)施例48B 1- (5-碘噁唑-2-基)環(huán)戊醇 向?qū)嵤├?8A(500mg，3. 26,1)在四氫呋喃(50mL)中的冷(_78°C )溶液內(nèi)滴 加正丁基鋰(4. 08mL，6. 53mmol，1.6M在己烷中)。攪拌30分鐘之后，滴加碘(0. 829g， 3.26,1)在四氫呋喃(5mL)中的溶液。2h之后，通過加入10% Na2S203溶液(10mL)和 乙酸乙酯(lOmL)中止反應(yīng)，并加熱至室溫。將層分離，并且水層用另外的乙酸乙酯萃取 (2 X 50mL)。合并的有機(jī)物用鹽水(1 X 50mL)洗滌，用Na2S04干燥，減壓濃縮，并通過硅膠色 譜法純化，用在己烷中的50%乙酸乙酯洗脫，獲得本標(biāo)題化合物。 力腿(300MHz ， DMS0-d6) S ppm 1. 65 (s， 2H) ， 1. 79 (s， 2H) ， 1. 89 (s， 2H) ， 2. 02 (s， 2H) ，5. 50 (s， 1H) ，7. 22 (s， 1H)
實(shí)施例48C 2-(l-(5-碘噁唑-2-基)環(huán)戊基氧基)乙酸乙酯 用實(shí)施例48B代替實(shí)施例19A，按照關(guān)于24A所描述的方法，制得實(shí)施例48C。
1H匪R (300MHz ， DMS0_d6) S ppm 1. 14-1. 17 (m， 3H) ， 1. 59-1. 68 (m， 2H)，
1. 71-1. 81 (m， 2H) ， 2. 03-2. 11 (m， 4H) ， 3. 92 (s， 2H) ， 3. 99-4. 06 (m， 2H) ， 7. 28 (s， 1H)
實(shí)施例48D {[1_(5-{6-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡啶-3-基}-1，3_噁 唑_2-基)環(huán)戊基]氧基}乙酸 將實(shí)施例48C(0. 103g，0. 282mmol)、 實(shí)施例29A(0. 115g，0. 282mmol)、 CsF(O. 129g，0.847mmo1)及四(三苯基膦)鈀(0) (0. 033g，0. 028mmol)在二甲氧基乙烷 (2mL)和乙醇(lmL)中的溶液在微波照射下加熱至150°C 5min。然后將反應(yīng)減壓濃縮。殘余 物通過RP-HPLC(制備反相高壓液相色譜法)純化，使用Zorbax SB-C 18 7M 21. 2 X 250mm 柱，在220和254nM進(jìn)行UV檢測分析(制備方法含有O. 1 %三氟乙酸的水和含有0. 1%三 氟乙酸的CH3CN梯度5-95% CH3CN，經(jīng)由30分鐘，以15mL/min.)，獲得中間體酯。將酯溶解 在甲醇(2mL)中，并加入2. 5MNaOH(0. 340mL)。 16h之后，減壓除去有機(jī)層。將水層用10% HCl酸化至pH 1。將固體過濾，用CH3CN洗滌，并干燥，獲得本標(biāo)題化合物。
力畫R (300MHz， DMS0-d6) S ppml. 67 (m， 2H) ， 1. 82 (m， 2H) ， 2. 12-2. 22 (m， 4H)， 3. 92 (s， 2H) ， 7. 38 (m， 1H) ， 7. 52—7. 60 (m， 1H) ， 7. 61 (s， 1H， ) 7. 69 (m， 2H) ， 8. 06—8. 10 (m， 2H)， 8. 69 (m， 1H) ，9. 74 (s， 1H) ， 10. 52 (s， 1H) ， 12. 45 (s， 1H) ;MS(ESI)m/z 491[M+H]+.
實(shí)施例49 ({1_[5-(4-{[(2，5-二氟苯基)乙?；鵠氨基}苯基)-1， 3_噻唑_2_基]環(huán)丁
基}氧基)乙酸 用2-(2，5-二氟苯基)乙酸代替苯甲酸，按照關(guān)于實(shí)施例44所描述的方法，制得 實(shí)施例49。 力匪R(300MHz， DMS0_d6) S ppm 1. 73-1. 83 (m， 1H) ， 1. 83-1. 94 (m， 1H)，
2. 43-2. 48 (m， 4H) ， 3. 75-3. 79 (m， 2H) ， 3. 93 (s， 2H) ， 7. 15-7. 31 (m， 3H) ， 7. 59-7. 69 (m， 4H)， 8. 07(s， 1H) ， 10. 37(s， 1H) ， 12. 66(s， 1H) ;MS(ESI)m/z 459[M+H]+. 實(shí)施例50 ({1_[5-(4-{[(3，5-二氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)-1， 3_噻唑_2_基]環(huán)丁基}氧基)乙酸 用2- (3， 5- 二氟苯基)乙代替苯甲酸，按照關(guān)于實(shí)施例44所描述的方法，制得實(shí)施例50。 力匪R(300MHz， DMS0_d6) S ppm 1. 73-1. 84 (m， 1H) ， 1. 84-1. 93 (m， 1H)，2. 41-2. 48 (m， 4H) ， 3. 73 (s， 2H) ， 3. 93 (s， 2H) ， 7. 03-7. 17 (m， 3H) ， 7. 59-7. 69 (m， 5H) ， 8. 06 (s，1H) ， 10. 34(s， 1H) ;MS(ESI)m/z 459[M+H]+.
實(shí)施例51 ({1_[5-(4-{[(3，4-二氟苯基)乙?；鵠氨基}苯基)-1， 3_噻唑_2_基]環(huán)丁
基}氧基)乙酸 用2-(3，4-二氟苯基)乙酸代替苯甲酸，按照關(guān)于實(shí)施例44所描述的方法，制得實(shí)施例51。 力匪R(300MHz， DMS0_d6) S ppm 1. 73-1. 83 (m， 1H) ， 1. 83-1. 94 (m， 1H)，2. 41-2. 48 (m， 4H) ， 3. 69 (s， 2H) ， 3. 93 (s， 2H) ， 7. 17 (m， 1H) ， 7. 34—7. 43 (m， 2H) ， 7. 59—7. 69 (m，5H) ，8. 06(s， 1H， ) 10. 32(s， 1H) ;MS(ESI)m/z 459[M+H]+.
實(shí)施例52 {[1_(4-{6-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡啶-3_基}苯基)環(huán)戊基]氧基}乙酸 用實(shí)施例29A代替實(shí)施例28A，按照關(guān)于實(shí)施例30D所描述的方法，制得實(shí)施例52。 力畫R(300MHz， DMS0-d6) S ppm 1. 71 (s， 2H) ， 1. 79-1. 91 (m， 4H) ， 2. 08-2. 18 (m，2H) ， 3. 63 (s， 2H) ， 7. 36-7. 40 (m， 1H) ， 7. 50-7. 55 (m， 2H) ， 7. 55-7. 60 (m， 1H， ) 7. 62-7. 65 (m，1H) ， 7. 67-7. 71 (m， 3H) ， 8. 07—8. 13 (m， 2H) ， 8. 64—8. 68 (m， 1H) ， 9. 64 (s， 1H) ， 10. 72 (s， 1H)，12.42(s，lH) ;MS(ESI)m/z 500[M+H]+.
實(shí)施例53 2- (1- (2-氟-4- (6- (3- (3-(三氟甲基)苯基)脲基)妣啶-3-基)苯基)環(huán)丁氧基)乙酸 實(shí)施例53A 4-溴-2-氟苯甲酸甲酯將4-溴-2-氟苯甲酸(15.0g，68.5mmol)、碘甲烷(21. OmL， 342. 5,1)及碳酸鉀
(19. Og， 137mmo1)在N5N-二甲基甲酰胺(200mL)中的室溫溶液于室溫?cái)嚢?6h，然后及其
溶解在乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)中。將層分離，并且有機(jī)層用水(3X100mL)和鹽水
(lX100mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，并且減壓濃縮。將殘余物通過硅膠塞過濾，用在己烷中的
50%乙酸乙酯洗脫，獲得本標(biāo)題化合物，為固體。MS(ESI)m/z 233[M+H]+. 實(shí)施例53B 1- (4-溴-2-氟苯基)環(huán)戊醇 將100mL 3N圓底燒瓶裝載鎂(0. 700mg，23. 8,1)和四氫呋喃(30mL)。將懸浮液攪拌并冷卻至(TC。緩慢加入l，4-二溴丁烷(1.65mL，13.94mmol)，并將溶液加熱至室溫。30min之后，將溶液冷卻至(TC，并滴加在四氫呋喃(10mL)中的實(shí)施例53A(1. OOg，4. 29mmo1) 。 30min之后，將溶液加熱至室溫，并攪拌另外lh。過小心地加入飽和NH4C1溶液
58及乙酸乙酯(50mL)將溶液通中止。將層分離，并且有機(jī)層用水(2X50mL)和鹽水(1X50mL)洗滌，用無水Na2S04干燥，過濾，并減壓濃縮。殘余物通過硅膠色譜法純化，用在己烷中的3%乙酸乙酯洗脫，獲得本標(biāo)題化合物.MS(ESI)m/z 259[M+H]+.
實(shí)施例53C 2- (1- (4-溴-2-氟苯基)環(huán)戊基氧基)乙酸 用實(shí)施例53B代替實(shí)施例30A，按照關(guān)于實(shí)施例30B所描述的方法，制得實(shí)施例53C。 MS(ESI)m/z 317[M+H]+.
實(shí)施例53D 2- (1- (2-氟-4- (6- (3- (3-(三氟甲基)苯基)脲基)妣啶-3-基)苯基)環(huán)丁氧基)乙酸 將實(shí)施例29A(0. 37g，0. 31mmol)、實(shí)施例53C(0. 29g，0. 31mmol)、磷酸鉀(0. 474g，2.73mmol)及l(fā)，l' -二 ( 二 _叔丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II) (0. 03g， 0. 05mmol)在2:2:1 N，N-二甲基甲酰胺/乙醇/水(lOmL)的溶劑混合物中的混合物加熱至9(TC lh。將反應(yīng)冷卻室溫，并攪拌16h。所得懸浮液倒入水(200mL)中，并用1M HC1酸化至pH 1。將固體過濾，用水洗滌，干燥，并通過RP-HPLC (制備反相高壓液相色譜法)純化，使用ZorbaxSB-C 18 7M 21. 2X250mm柱，在220和254nM進(jìn)行UV檢測分析(制備方法含有O. 1%三氟乙酸的水和含有O. 1X三氟乙酸的CH3CN梯度5-95X CH^N，經(jīng)由30分鐘，以15mL/min.)，獲得本標(biāo)題化合物。 1H匪R (300MHz ， DMS0_d6) S ppm 1. 63-1. 75 (m， 2H) ， 1. 77-1. 97 (m， 4H)，2. 25-2. 40 (m， 2H) ， 3. 67 (s， 2H) ， 7. 32—7. 42 (m， 1H) ， 7. 49—7. 63 (m， 4H) ， 7. 63—7. 72 (m， 2H)，8. 02-8. 11 (m， 1H) ，8. 12-8. 22(m， 1H) ，8. 64-8. 75(m， 1H) ，9. 69(s， 1H) ， 10. 68(s， 1H);MS(ESI)m/z 518[M+H]+.
實(shí)施例54 1- (5- (4- (4-氧雜-1-氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛_5_基)苯基)吡啶_2_基)_3_苯基脲 實(shí)施例54A 3-(4-溴苯基)-3-羥基吡咯烷-1_甲酸叔丁酯 向1，4-二溴苯(3. 89g， 16. 49,1)在四氫呋喃(80mL)之間的冷(-78。C )溶液內(nèi)滴加正丁基鋰(10. 3mL， 16. 5,1， 1. 6M在己烷中)。15分鐘之后，用5分鐘加入3-氧代妣咯烷-I-甲酸叔丁酯(3. 05g， 16. 49mmo1)在四氫呋喃(10mL)。將反映于-78。C攪拌15分鐘，然后通過加入飽和NH4Cl(150mL)和乙醚(150mL)中止。加熱至室溫之后，將層分離，并將水層用另外的乙醚(2X100mL)萃取。合并的有機(jī)層用無水化2504干燥，過濾，并減壓濃縮。將殘余物通過MPLC(在己烷中的10%乙酸乙酯-在己烷中的50%乙酸乙酯)純化，獲得本標(biāo)題化合物。MS (ESI)m/z342 [M+H]+.
實(shí)施例54B 3-(4-溴苯基)-3-(2_乙氧基_2_氧代乙氧基吡咯烷_1_甲酸叔丁酯 用實(shí)施例54A代替實(shí)施例33A，按照關(guān)于實(shí)施例33B所描述的方法，制得實(shí)施例
51B。 MS(ESI)m/z 428[M+H]+. 實(shí)施例54C
3-(4-溴苯基)-3-(2-羥基乙氧基吡咯烷-1_甲酸叔丁酯 向?qū)嵤├?4B(0. 530g， 1. 24mmol)在甲醇(5mL)中的室溫溶液內(nèi)加入
NaB歸.188g，4. 96mmol)。將反映攪拌lh，然后通過加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)中
止。將層分離，并且水層用另外的乙酸乙酯萃取(2X20mL)。合并的有機(jī)層用無水化2504干
燥，過濾，并減壓濃縮，獲得本標(biāo)題化合物，將其無需進(jìn)一步純化用于下一步驟。MS (ESI)m/
z386[M+H]+. 實(shí)施例54D 3-(4-溴苯基)-3-(2-(甲苯磺?；趸?乙氧基吡咯烷-l-甲酸叔丁酯
向?qū)嵤├?4C(0. 450g， 1. 17,1)、三乙胺(0. 178mL， 1. 28,1)及4_ 二甲基 氨基吡啶(0.005g，0.041mmo1)在二氯甲烷(3mL)在中的室溫溶液內(nèi)加入對甲苯磺酰氯 (0. 224g， 1. 17,1)。將反映于室溫?cái)嚢?h，然后在水(lOmL)和乙醚(10mL)之間分配。將 層分離，并且水層用另外的乙醚(2X10mL)萃取。合并的有機(jī)層用無水化2504干燥，過濾， 并減壓濃縮。殘余物通過MPLC(在己烷中的10%乙酸乙酯-在己烷中的25%乙酸乙酯) 純化，獲得本標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z 541[M+H]+.
實(shí)施例54E 5- (4-溴苯基)-4-氧雜-1-氮雜二環(huán)[3. 2. 1J辛烷 向?qū)嵤├?4D(0. lOOg，O. 186mmo1)在二氯甲烷(lmL)中的室溫溶液內(nèi)加入三氟乙 酸(0. 5ml)。將反映攪拌0. 5h，然后把溶液小心地加到K2C03(3. 0g，21. 7mmo1)在二氯甲烷 (10mL)中的槳液中。在氣體選出之后，把混合物加熱至4(TC lh。將混合物冷卻至室溫，并 用水(lOmL)稀釋。將層分離，并且水層用另外的二氯甲烷(2X10mL)萃取。合并的有機(jī)層 用無水Na2S04干燥，過濾，并減壓濃縮，獲得本標(biāo)題產(chǎn)物，將其無需進(jìn)一步純化用于下一步 驟。MS(ESI)m/z 268[M+H]+.
實(shí)施例54F 1- (5- (4- (4-氧雜-1-氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛_5_基)苯基)吡啶_2_基)_3_苯基 脲 將實(shí)施例54E(0. 048g，0. 18,1)、實(shí)施例28A(0. 063g，0. 18,1) 、 CsF(O. 085g， 0. 559,1)及四(三苯基膦)鈀(0) (0.020g，0.017,1)在二甲氧基乙烷(0. 5mL)和甲醇 (0. 5mL)的溶劑混合物中的溶液加熱至9(TC 16h。將反應(yīng)冷卻室溫，并用H20 (2mL)和乙酸 乙酯(2mL)稀釋。將層分離，并且水層用另外的乙酸乙酯萃取(2X2mL)。合并的有機(jī)層用 無水化2504干燥，過濾，并減壓濃縮。殘余物通過RP-HPLC(制備反相高壓液相色譜法)純 化，使用Zorbax SB-C 18 7M 21. 2 X 250mm柱，在220和254nM進(jìn)行UV檢測分析(制備方 法含有0. 1%三氟乙酸的水和含有0. 1%三氟乙酸的CH^N梯度5-95% CH^N，經(jīng)由30分 鐘，以15mL/min.)。將含有所需產(chǎn)物的級分用飽和NaHC03水溶液稀釋，并用乙酸乙酯萃取。 有機(jī)層用無水Na2S04干燥，過濾并減壓濃縮，獲得本標(biāo)題化合物，為白色固體。
力匪R(500MHz， DMS0_d6) S ppm 2. 09-2. 17 (m， 1H) ， 2. 27-2. 38 (m， 1H)， 2. 53-2. 61 (m， 1H) ， 2. 81-2. 88 (m， 1H) ， 2. 91-2. 98 (m， 2H) ， 3. 02-3. 09 (m， 1H) ， 3. 10-3. 18 (m， 1H) ， 3. 69-3. 79 (m， 1H) ， 3. 94-4. 03 (m， 1H) ， 6. 99-7. 07 (m， 1H) ， 7. 28-7. 38 (m， 2H)， 7. 48-7. 57 (m， 4H) ， 7. 60-7. 69 (m， 3H) ， 8. 02-8. 12 (m， 1H) ， 8. 53-8. 67 (m， 1H) ， 9. 45-9. 58 (m， 1H) ， 10. 31-10. 44(m， 1H) ;MS(ESI)m/z 401[M+H]+.
實(shí)施例55 2-(l-(3-氟-4-(6-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)妣啶-3-基)苯基)環(huán)戊基
氧基)乙酸 實(shí)施例55A 1- (4-氯-3-氟苯基)環(huán)戊醇 用1-溴-3-氟-4-氯苯代替1 ， 4- 二溴苯，按照關(guān)于實(shí)施例30A所描述的方法，制 得實(shí)施例58A。 MS(ESI)m/z 215[M+H]+.
實(shí)施例55B 2- (1- (4-氯-3-氟苯基)環(huán)戊基氧基)乙酸 用實(shí)施例55A代替實(shí)施例30A，按照關(guān)于實(shí)施例30B所描述的方法，制得實(shí)施例 55B。 MS(ESI)m/z 273[M+H]+.
實(shí)施例55C 2- (1- (3-氟-4- (6- (3- (3-(三氟甲基)苯基)脲基)妣啶-3-基)苯基)環(huán)戊基 氧基)乙酸 將實(shí)施例55B(0. 094g，0. 346mmo1)、 實(shí)施例29A (0. 141g， 0. 346mmo1)、 K3P04 (0 . 2 20g， 1. 04mmo1) 、 二環(huán)己基(2 ' ， 6 ' _ 二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦(0. 019g， 0.046mmo1)及三(二亞芐基丙酮)二鈀(0) (0. Ollg，0. 012mmo1)在N， N-二甲基甲酰胺 /1-丁醇/^20(2/2/1 ，lmL)加熱至90。C 15h。將溶液冷卻至室溫，并用腦HCl(lmL)和乙 酸乙酯(lmL)稀釋。將層分離，并且水層用另外的乙酸乙酯(2X2mL)萃取。合并的有機(jī)物 用無水Na2S04干燥，過濾，并減壓濃縮。將殘余物通過RP-HPLC (制備反相高壓液相色譜法) 純化，使用Zorbax SB-C1 8 7M 21. 2 X 250mm柱，在220和254nM進(jìn)行UV檢測分析(制備 方法含有O. 1%三氟乙酸的水和含有0. 1X三氟乙酸的CH3CN梯度5-95X CH^N，經(jīng)由30 分鐘，以15mL/min.)，獲得本標(biāo)題化合物，為白色固體。 力匪R(300MHz， DMS0_d6) S ppm 1. 66-1. 77 (m， 2H) ， 1. 80-1. 91 (m， 4H)，
2. 05-2. 18 (m， 2H) ， 3. 69 (s， 2H) ， 7. 30—7. 41 (m， 3H) ， 7. 50—7. 64 (m， 2H) ， 7. 64—7. 73 (m， 2H)，
7. 94-8. 03(m， 1H) ，8. 09(s， 1H) ，8. 47-8. 56 (m， 1H) ，9. 69(s， 1H) ， 10. 65(s， 1H) ;MS(ESI)m/z
518[M+H]+. 實(shí)施例56 2-(l-(3-氟-4-(6-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)妣啶-3-基)苯基)環(huán)丁氧 基)乙酸 實(shí)施例56A 1- (4-氯-3-氟苯基)環(huán)丁醇 用5分鐘向4-溴-1-氯-2-氟苯(2. 99g， 14. 27,1)在四氫呋喃(50mL)中的冷 (-78。C)溶液內(nèi)加入正丁基鋰(5. 71mL，14. 27mmo1，2. 5m在己烷中)。將反映于-78。C攪拌 15min，并滴加環(huán)丁酮(1. 0g， 14. 27,1) 。 15分鐘之后，通過加入飽和NH4C1水溶液(50mL) 和乙醚(50mL)中止反應(yīng)。將層分離，并且水層用另外的乙醚(2X50mL)萃取。合并的有機(jī) 層用無水Na2S04干燥，過濾，減壓濃縮。將殘余物通過RP-HPLC (制備反相高壓液相色譜法) 純化，使用Zorbax SB-C 18 7M 21. 2 X 250mm柱，在220和254nM進(jìn)行UV檢測分析(制備 方法含有O. 1%三氟乙酸的水和含有0. 1X三氟乙酸的CH3CN梯度5-95X CH^N，經(jīng)由30
61分鐘，以15mL/min.)，獲得本標(biāo)題化合物，為固體。MS(ESI)m/z 201[M+H]+.
實(shí)施例56B 2- (1- (4-氯-3-氟苯基)環(huán)丁氧基)乙酸 向NaH(O. 341g，8. 52mmol，60 %在礦物油中的分散體)在N， N_ 二甲基甲酰 胺(7mL)中的室溫懸浮液內(nèi)滴加在N， N-二甲基甲酰胺(lmL)中的實(shí)施例56A(0. 342g， 1.71mmol)。將反應(yīng)攪拌0. 5h，并滴加入2-溴乙酸(0. 474g， 3. 41mmol)在N， N-二甲基甲 酰胺(2mL)中的溶液。將反應(yīng)于室溫?cái)嚢?4h，然后通過緩慢加入H20(10mL)和乙醚(15mL) 中止。將層分離，并棄去有機(jī)層。將水層用10XHCl酸化至pH 4-5，并用乙醚(3xl5mL) 萃取。合并的有機(jī)物用無水硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮，獲得黃色油狀物，將其無需進(jìn)一 步純化用于下一步驟。MS(ESI)m/z 259[M+H]+.
實(shí)施例56C 2-(l-(3-氟-4-(6-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)妣啶-3-基)苯基)環(huán)丁氧 基)乙酸 用實(shí)施例56B替代實(shí)施例55B，按照關(guān)于實(shí)施例55C所描述的方法，制得實(shí)施例 56C。 力匪R(300MHz， DMS0_d6) S ppm 1. 56-1. 74 (m， 1H) ， 1. 84-2. 01 (m， 1H)，
2. 33-2. 45 (m， 4H) ， 3. 68 (s， 2H) ， 7. 34—7. 44 (m， 3H) ， 7. 52—7. 64 (m， 2H) ， 7. 64—7. 73 (m， 2H)，
7. 95-8. 05(m， 1H) ，8. 09(s， 1H) ，8. 52—8. 57(m， 1H) ，9. 67(s， 1H) ， 10. 64(s， 1H) ;MS(ESI)m/z
504[M+H]+. 實(shí)施例57 [(1_{5-[4-({[(2-氟苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]吡啶_2-基}環(huán)戊基)氧 基]乙酸 實(shí)施例57A 1- (5- (4-硝基苯基)吡啶-2-基)環(huán)戊醇 用10分鐘向5-溴-2-碘吡啶(10g， 35. 22mmo1)在四氫呋喃(50mL)中的冷 (-2(TC )溶液內(nèi)滴加異丙基氯化鎂(20mL，38. 74mmol， 2M在四氫呋喃中的溶液)。將反應(yīng)用 1小時(shí)加熱至0。C，然后冷卻至-15。C。滴加環(huán)戊酮(2. 7mL，30mmo1)在四氫呋喃(25mL)中 的溶液，并將反應(yīng)用3小時(shí)加熱至15°C。然后通過滴加飽和NH4C1中止反應(yīng)。將層分離，并 且水層用乙酸乙酯(3X30mL)萃取。合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，用無水MgS(^干燥，過 濾并減壓濃縮，獲得粗制的醇，將其無需進(jìn)一步純化用于下一步驟。 將該粗制醇(1. 05g，4. 34mmol) 、4-硝基苯基硼酸頻哪醇酯(1. 4g，5. 64mmol)、氟 化鉀(0. 76g，13mmo1)和四(三苯基膦)鈀(0. 87g，0. 43mmol)在溶劑混合物(二甲氧基乙
烷乙醇水甲苯，io :6:3: i，somL)加熱至9(rc io小時(shí)。將反應(yīng)冷卻室溫，用水
稀釋，并用乙酸乙酯(3X50mL)萃取。合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，用無水MgS(^干燥，過 濾并減壓濃縮。殘余物通過硅膠色譜法純化(在己烷中的30%乙酸乙酯)，獲得本標(biāo)題化 合物。 力匪R(300MHz， DMS0_d6) S ppm 1. 70-1. 82 (m， 4H) ， 1. 84-1. 93 (m， 2H)， 2. 08-2. 18 (m， 2H) ， 5. 15 (s， 1H) ， 7. 81 (m， 1H) ， 8. 02 (m， 2H) ， 8. 17 (m， 1H) ， 8. 32 (m， 2H)， 8.91(m，lH).
實(shí)施例57B 2-(l-(5-(4-硝基苯基)吡啶-2-基)環(huán)戊基氧基)乙酸甲酯 向氫化鈉(0. 2g，60X在礦物油中，4. 85mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的室
溫懸浮液內(nèi)于室溫加入實(shí)施例57A(0. 46g， 1. 6mmo1)在N， N- 二甲基甲酰胺(4mL)中的溶
液。20分鐘之后，加入烯丙基溴(0. 42mL，4. 85mmol)，并將反應(yīng)于室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后通
過加入飽和NH4C1中止反應(yīng)。將層分離，并且水層用乙酸乙酯(3X50mL)萃取。合并的有
機(jī)層用水、鹽水洗滌，用無水MgS04干燥，過濾并減壓濃縮，獲得粗烯丙基醚，將其無需進(jìn)一
步純化用于下一步驟。 將得自以前步驟的粗產(chǎn)物溶解在冰乙酸(20mL)中，并加入冷的((TC )高錳酸鉀溶 液(lg，6.44mmo1)在水(20mL)中的溶液。將用20分鐘反應(yīng)加熱至室溫，然后通過加入苯 (25mL)和固體亞硫酸鈉(15g)中止反應(yīng)。將該雙相混合物通過加入3N HC1酸化至pH 3， 并用乙酸乙酯(3X50mL)萃取。合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，用h無水MgS(^干燥，過濾 并減壓濃縮，獲得粗制的酸，將其無需進(jìn)一步純化用于下一步驟。 將該粗酸溶解在苯(25mL)和甲醇(15mL)中，并于室溫用10分鐘滴加(三甲基甲 硅烷基)二重氮甲烷(1.61mL，2M在己烷中的溶液)。然后通過滴加乙酸中止反應(yīng)，并減壓 除去溶劑。將殘余物用飽和碳酸氫鈉水溶液處理，并用乙酸乙酯(3X30mL)純化。合并的 有機(jī)層用水、鹽水洗滌，用無水MgS04干燥，過濾并減壓濃縮。殘余往往通過感覺色譜法純 化(在己烷中的30%乙酸乙酯)，獲得本標(biāo)題化合物。 力匪R(400MHz， DMS0_d6) S ppm 1. 70-1. 79 (m， 2H) ， 1. 81-1. 91 (m， 2H)， 2. 03-2. 15 (m， 4H) ， 3. 62 (s， 3H) ， 3. 91 (s， 2H) ， 7. 69 (m， 1H) ， 8. 05 (m， 2H) ， 8. 24 (m， 1H)， 8. 33(m，2H) ，8. 97(寬s， 1H) ;MS(ESI)m/z 357[M+H]+.
實(shí)施例57C [(1_{5-[4-({[(2-氟苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]吡啶_2-基}環(huán)戊基)氧 基]乙酸 將實(shí)施例57B(0. 15g，0.42mmol)、鐵粉(0. 047g，0. 84mmo1)和氯化銨(0. 026g， 0. 46mmo1)在乙醇(10mL)和水(5mL)中的懸浮液加熱至回流lh。將反應(yīng)冷卻并通過濕硅 藻土墊過濾。將濾液用乙酸乙酯稀釋，并將層分離。合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，用無水 MgS04干燥，過濾并減壓濃縮，獲得粗制酯，將其無需純化用于下一步驟。
向得自前面不知道的粗酯(0.05g，0. 15mmol)在四氫呋喃(5mL)中的室溫溶液內(nèi) 加入2-氟苯基異氰酸酯(0. 034mL， 0. 3mmo1)。將反應(yīng)于室溫?cái)嚢?5小時(shí)，用水稀釋，并用 乙酸乙酯(3X25mL)萃取。合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，用無水MgS04干燥，過濾并減壓 濃縮，獲得殘余物，將其無需進(jìn)一步純化用于下一步驟。 把一水合氫氧化鋰(0.02g)加到該粗產(chǎn)物在四氫呋喃(10mL)和水(5mL)中的溶 液內(nèi)，并于室溫?cái)嚢?2小時(shí)。將反應(yīng)通過加入3N HCl酸化(pH l)，并用乙酸乙酯(3X25mL) 萃取。合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，用無水MgS04干燥，過濾并減壓濃縮，獲得黃色固體。 將該固體用甲醇/乙酸乙酯重結(jié)晶，獲得本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。
力匪R(400MHz， DMS0_d6) S ppm 1. 68-1. 78 (m， 2H) ， 1. 81-1. 90 (m， 2H)， 2. 01-2. 15(m，4H) ，3. 77(s，2H) ，7. 00—7. 04(m， 1H) ，7. 15(m， 1H) ， 7. 24(m， 1H) ， 7. 59(d， J = 8. 55Hz，2H) ，7. 62 (m， 1H) ，7. 70(m，2H) ，8. 07 (m， 1H) ，8. 16(m， 1H) ，8. 60 (m， 1H) ，8. 81 (m， 1H)，12.62(寬s，lH) ;MS(ESI)m/z 450.1[M+H]+.
實(shí)施例58 [1_(4-{6-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡啶-3_基}苯基)環(huán)
戊基]乙酸 實(shí)施例58A 2-氰基-2-亞環(huán)戊烯基乙酸乙酯 向六甲基二硅氮烷(17. 7mL，84. Ommol)在乙酸(56mL)或者的溶液內(nèi)依次加入環(huán) 戊酮(5. 0mL，56. 3,1)和2-氰基乙酸乙酯(12. OmL， 113,1)。將溶液加熱至70°C 15小 時(shí)。將反應(yīng)冷卻室溫，并用水(lOOmL)和乙酸乙酯(lOOmL)稀釋。將層分離，并且水層用另 外的乙酸乙酯(2X100mL)萃取。合并的有機(jī)物用無水N S04干燥，過濾，并減壓濃縮。殘 余物通過硅膠色譜法純化，用100%己烷-在己烷中的5%乙酸乙酯洗脫，獲得本標(biāo)題化合 物，為白色固體。MS(ESI)m/z 180[M+H]+.
實(shí)施例58B 2-(l-(4-氯苯基)環(huán)戊基)-2-氰基乙酸 向鎂屑(0. 43g， 17. 7mmo1)在四氫呋喃(20mL)中的懸浮液內(nèi)加入4-溴-1-氯-苯 (0.4g，2.08mmo1)及少量晶體碘。將反應(yīng)緩和地用熱風(fēng)槍加熱。在紫色消散之后，把剩余 的4-溴-l-氯-苯(2. Og， 15. 6mmo1)在四氫呋喃(20mL)中的溶液以保持平緩回流的速 度滴加到反應(yīng)中。lh之后，將Grignard的4-溴-1-氯-苯溶液冷卻至室溫，并滴加到冷 (0°C )的CuI(O. 237g，l. 24mmol)和實(shí)施例58A(3. 18g， 17. 7mmo1)在四氫呋喃(20mL)中 的混合物內(nèi)。將反應(yīng)于Ot:攪拌0. 5h。除去冷卻浴，并將反應(yīng)于室溫?cái)嚢?5h。然后通過 加入NH4CI (lOOmL)和乙酸乙酯(lOOmL)中止反應(yīng)。將層分離，并且水層用另外的乙酸乙酯 (2X50mL)萃取。合并的有機(jī)層用無水化2504干燥，過濾并減壓濃縮。殘余物通過硅膠色 譜法純化，用100%己烷-在己烷中的10%乙酸乙酯洗脫，獲得本標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z 293[M+H]+.
實(shí)施例58C 2- (1- (4-氯苯基)環(huán)戊基)乙酸 把實(shí)施例58B(3. Og， 10. 3mmo1)溶解在15% w/w KOH在乙二醇(50mL)中的溶液 內(nèi)，并加熱至19(TC4小時(shí)。將反應(yīng)冷卻室溫，用水(100mL)稀釋，并用HCl將pH調(diào)整至 3。 將水層用二氯甲烷(3X50mL)萃取。合并的有機(jī)層用無水化2504干燥，過濾并減壓濃縮。殘 余物通過RP-HPLC(制備反相高壓液相色譜法)純化，使用Zorbax SB-C 18 7M21.2X250mm 柱，在220和254nM進(jìn)行UV檢測分析(制備方法含有O. 1 %三氟乙酸的水和含有0. 1%三 氟乙酸的CH^N梯度5-95% CH3CN，經(jīng)由30分鐘，以15mL/min.)獲得本標(biāo)題化合物，為米色 固體。MS(ESI)m/z 238[M-H]—.
實(shí)施例58D [1_(4-{6-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡啶-3-基}苯基)環(huán) 戊基]乙酸 用實(shí)施例58C代替實(shí)施例55B，按照關(guān)于實(shí)施例55C所描述的方法，制得實(shí)施例 58D。 力匪R(300MHz， DMS0_d6) S ppm 1. 52-1. 84 (m， 4H) ， 1. 85-2. 14 (m， 4H)，
642. 56-2. 67 (m， 2H) ， 7. 35-7. 51 (m， 3H) ， 7. 53-7. 65 (m， 3H) ， 7. 67-7. 73 (m， 1H) ， 7. 76-7. 85 (m， 1H) ， 8. 05-8. 16 (m， 2H) ， 8. 63 (m， 1H) ， 9. 56-9. 68 (m， 1H) ， 10. 66-10. 81 (m， 1H) ， 11. 80 (s， 1H);
MS(ESI)m/z 484[M+H]+.
實(shí)施例59 (1-{4-[6-({[(2_氟苯基)氨基]羰基}氨基)吡啶_3_基]苯基}環(huán)戊基)乙 酸 實(shí)施例59A 1_(2-氟苯基)-3-(5-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡 啶_2-基)脲 用2-氟苯基異氰酸酯代替苯基異氰酸酯，按照關(guān)于實(shí)施例28A所描述的方法，制 得實(shí)施例59A。 MS(ESI)m/z 358[M+H]+.
實(shí)施例59B (1_{4-[6-({[(2-氟苯基)氨基]羰基}氨基)吡啶-3-基]苯基}環(huán)戊基)乙 酸 用實(shí)施例58C代替實(shí)施例55B，并且用實(shí)施例59A代替實(shí)施例29A，按照關(guān)于實(shí)施 例55C所描述的方法，制得實(shí)施例59B。 力匪R(300MHz， DMS0_d6) S ppm 1. 46-1. 83 (m， 4H) ， 1. 85-2. 11 (m， 4H)， 2. 54-2. 69 (m， 2H) ， 7. 00-7. 11 (m， 1H) ，7.17 (m， 1H) ， 7. 23-7. 32 (m， 1H) ， 7. 43 (m， 2H) ， 7. 54 (m， 1H) ，7. 61(m，2H)8. 09 (m， 1H， )8. 16-8. 33 (m， 1H) ，8. 58 (m， 1H) ，9. 89(s， 1H) ， 10. 76(s， 1H)， 11.82(s，lH) ;MS(ESI)m/z 434[M+H]+.
化合物60 {[1_(2-氟-4-{6-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡啶_3_基}
苯基)環(huán)丁基]氧基}乙酸 實(shí)施例60A 1- (4-溴-2-氟苯基)環(huán)丁醇 將A 100mL 3頸圓底燒瓶裝載4_溴_2_氟_1_碘苯(1000mg， 3. 32mmo1)和乙醚 (30mL)。將溶液冷卻至_78°C ，并滴加正丁基鋰(1. 329mL， 3. 32mmo1)，將溫度保持在_68°C 以下。攪拌15min之后，滴加環(huán)丁酮(0. 249mL，3. 32mmol)，將溫度保持在-68t:以下。將溶 液攪拌-78t: 15min分鐘。通過加入飽和氯化銨(25mL)中止反應(yīng)。將層分離，并且水層用 水(lX10mL)和鹽水(lX10mL)洗滌。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘余物通過 快速色譜法純化(硅膠)，用3%乙酸乙酯/己烷洗脫，獲得所需產(chǎn)物。
力匪R(300MHz， DMS0_d6) S ppm 1. 55-1. 69 (m， 1H) ， 1. 91. 2. 05 (m， 1H)， 2. 19-2. 28 (m， 2H) ， 2. 46-2. 55 (m， 2H) ， 5. 59 (s， 1H) ， 7. 33-7. 40 (m， 2H) ， 7. 44-7. 48 (m， 2H).
實(shí)施例60B {[1_(4-溴-2-氟苯基)環(huán)丁基]氧基}乙酸 將50mL圓底燒瓶裝載NaH(361mg，9. 04mmo1)和N，N- 二甲基乙酰胺(5mL)。滴加 自實(shí)施例60A的產(chǎn)物(443mg， 1. 808mmo1)在N，N-二甲基乙酰胺(5mL)中的溶液，并將反應(yīng) 于22溫度攪拌30min。滴加2-溴乙酸(502mg，3. 62mmo1)在N，N- 二甲基乙酰胺(5mL)中 的溶液。將反應(yīng)于22t:攪拌16小時(shí)，然后通過加入水(15mL)中止反應(yīng)。將水層用1 : 1乙醚/己烷(2X20mL)萃取，并棄去有機(jī)層。將水層用1M HC1酸化至pH l，并用乙酸乙酯 (2X75mL)萃取。合并的有機(jī)物用水(4X20mL)和鹽水(1X20mL)洗滌，用無水硫酸鈉干 燥，過濾，并減壓濃縮，獲得本標(biāo)題化合物。 力匪R(300MHz， DMS0_d6) S ppm 1. 54-1. 70 (m， 1H) ， 1. 91-2. 10 (m， 1H)， 2. 34-2. 47 (m， 4H) ， 3. 65 (s， 2H) ， 7. 34-7. 43 (m， 2H) ， 7. 49-7. 53 (m 1H) ， 12. 45 (s， 1H)
實(shí)施例60C N-[5-(4，4，5，5-四甲基_1，3，2_二氧雜硼雜環(huán)戊烷_2_基)吡 啶-2-基]-N' _[3-(三氟甲基)苯基]脲 向5-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶-2-胺(0. 350g， 1.59mmo1)在四氫呋喃(4mL)中的室溫溶液內(nèi)加入3-三氟甲基苯基異氰酸酯(1. 59mmo1)。 將溶液于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后減壓濃縮。將固體用乙醚(2mL)洗滌，并風(fēng)干，獲得本標(biāo)題 化合物.MS (ESI) m/z 408 [M+H] +.
實(shí)施例60D {[1_(2-氟-4-{6-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡啶-3-基} 苯基)環(huán)丁基]氧基}乙酸 將25mL管型瓶裝載得自實(shí)施例60C的產(chǎn)物(459mg， 1. 128mmo1)、得自實(shí)施例60B 的產(chǎn)物(342mg，1. 128mmol)、磷酸氫二鉀(590mg， 3. 38mmo1)及l(fā)，l' -二 ( 二 _叔丁基膦 基)二茂鐵二氯化鈀(II) (7. 38mg，0.011mmol)、N，N-二甲基乙酰胺(4mL)、乙醇(4. OOml) 和水(2mL)。將懸浮液攪拌并加熱至9(TC，于是反應(yīng)變均勻。于9(TC加熱1小時(shí)之后，將反 應(yīng)冷卻至室溫。所得懸浮液倒入水(200mL)中。把混合物用1M HCl酸化至pH 1。將固體 過濾，用水洗滌，并空氣干燥，獲得本標(biāo)題化合物。 力匪R(300MHz， DMS0_d6) S ppm 1. 62-1. 71 (m， 1H) ， 1. 96-2. 07 (m， 1H)， 2. 39-2. 49 (m， 4H) ， 3. 69 (s， 2H) ， 7. 38 (d， J = 7. 12Hz， 1H) ， 7. 47-7. 61 (m， 4H) ， 7. 65-7. 71 (m， 2H) ，8. 07(s， 1H) ，8. 17(dd， J = 2. 7和8. 8Hz， 1H) ， 8. 71 (d， J = 2. 7Hz， 1H) ， 9. 68 (s， 1H)， 10. 65(s， 1H) ， 12. 5(br s， 1H). MS (ESI)m/z 504[M+H]+.
實(shí)施例61 [(1_{2-氟-4-[6-({[3-(三氟甲基)苯基]乙?；鶀氨基)妣啶_3_基]苯基}
環(huán)丁基)氧基]乙酸
實(shí)施例61A 6- ({[3-(三氟甲基)苯基]乙?；鶀氨基)吡啶-3-基硼酸
將250mL圓底燒瓶裝載2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸(2. 319g， 11. 36mmo1) 、5_(4， 4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶-2-胺(2. 5g， 11. 36,1) 、 1-乙 基_3-[3- ( 二甲基氨基)丙基]_碳二亞胺鹽酸鹽(2. 178g， 11. 36mmo1)、水合1-羥基苯并 三唑(1. 740g， 11. 36mmol) 、N-甲基嗎啉(5. OOmL， 45， 4mmo1)和N，N-二甲基乙酰胺(50mL)。 將反應(yīng)于5(TC攪拌16小時(shí)。然后將反應(yīng)通過加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)中止。將 層分離，并將預(yù)測用水(3X50mL)和鹽水(1X50mL)洗滌。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，并 減壓濃縮。將殘余物通過反相HPLC純化，用15%水(0. 1%三氟乙酸)至95%乙腈(0. 1% 三氟乙酸)梯度洗脫，獲得硼酸，為白色固體。 力畫R(300MHz， DMS0-d6) S ppm 3. 88 (s， 2H) ， 7. 54-7. 66 (m， 3H) ， 7. 72 (s， 1H)，7. 96(d， J = 8. 5Hz， 1H) ，8. 12(dd， J = 1. 7禾口 8. lHz， 1H) ，8. 4(br s， 1H) ， 10. 94 (s， 1H)
實(shí)施例6 IB [(1_{2-氟-4-[6-({[3-(三氟甲基)苯基]乙?；鶀氨基)吡啶-3-基]苯基} 環(huán)丁基)氧基]乙酸 將4mL管型瓶裝載得自實(shí)施例61A的產(chǎn)物(17. 7mg，0. 055mmo1)及得自實(shí)施例 60B的產(chǎn)物(16. 56mg，0. 055mmo1)、磷酸氫二鉀(28. 5mg， 0. 164,1) 、 1， 1' -二 (二-叔 丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II) (0. 357mg，0. 546mmol)、N， N-二甲基乙酰胺(lml)、乙醇 (1. OOOmL)和水(0. 500mL)。將懸浮液攪拌并加熱至90°C ，于是反應(yīng)變均勻。于9(TC加熱1 小時(shí)之后，將反應(yīng)冷卻至室溫。然后將反應(yīng)在乙酸乙酯(2mL)與水(2mL)之間分配。將層 分離，并且有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，并減壓濃縮。將殘余物通過反相HPLC純化(流 動(dòng)相在O. lX三氟乙酸水溶液中的10X-100X乙腈，洗脫60min，C 18柱)，獲得本標(biāo)題化 合物。 力匪R(300MHz， DMS0_d6) S ppm 1. 59-1. 72 (m， 1H) ， 1. 95-2. 07 (m， 1H)，
2. 38-2. 45 (m， 4H) ， 3. 65 (s， 2H) ， 3. 89 (s， 2H) ， 7. 46-7. 52 (m， 1H) ， 7. 55-7. 67 (m， 5H) ， 7. 73 (s，
1H)，8. 11-8. 18(m，2H) ，8. 73(br s， 1H) ， 10. 94 (s， 1H) MS (ESI)m/z 503[M+H]+. 應(yīng)當(dāng)理解，上述詳細(xì)描述及附隨實(shí)施例只是例證說明性的，而不是對本發(fā)明范圍
的限制。，在不背離本發(fā)明的精神及其反應(yīng)的情況下，可以進(jìn)行包括但不限于化學(xué)結(jié)構(gòu)、取
代基、衍生物、中間體、合成法、制劑及/或本發(fā)明的使用方法的各種變化及修改。
權(quán)利要求
式(I)化合物，或其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或其組合，其中G1是苯基或單環(huán)雜芳基，每一所述基團(tuán)任選進(jìn)一步被1、2、3或4個(gè)由T表示的取代基取代；G2是苯基或單環(huán)雜芳基，每一所述基團(tuán)任選進(jìn)一步被1、2、3或4個(gè)由T表示的取代基取代；T在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、鹵素、-CN、-NO2、-OR1、-OC(O)(R2)、-N(Rw)(R1)、-N(Rw)C(O)(R1)、-N(Rw)-C(O)O(R1)、-N(Rw)-C(O)N(Rw)(R1)、-N(Rw)-S(O)2(R2)、-C(O)O(R1)、-C(O)N(Rw)(R1)、-C(O)R1、-SR1、-S(O)R2、-S(O)2R2、-S(O)2N(Rw)(R1)、-(CRaRb)r-CN、-(CRaRb)r-NO2、-(CRaRb)r-OR1、-(CRaRb)r-OC(O)(R2)、-(CRaRb)r-N(Rw)(R1)、-(CRaRb)r-N(Rw)C(O)(R1)、-(CRaRb)r-N(Rw)-C(O)O(R1)、-(CRaRb)r-N(Rw)-C(O)N(Rw)(R1)、-(CRaRb)r-N(Rw)-S(O)2(R2)、-(CRaRb)r-C(O)O(R1)、-(CRaRb)r-C(O)N(Rw)(R1)、-(CRaRb)r-C(O)R1、-(CRaRb)r-SR1、-(CRaRb)r-S(O)R2、-(CRaRb)r-S(O)2R2、-(CRaRb)r-S(O)2N(Rw)(R1)和鹵代烷基；或者兩個(gè)相鄰的取代基T與它們所連接的碳原子一起形成選自苯基、雜環(huán)和雜芳基的單環(huán)，其中所述每個(gè)環(huán)任選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)選自下列的取代基取代氧代基、烷基、烯基、炔基、鹵素、-CN、-NO2、-OR1、-OC(O)(R2)、-N(Rw)(R1)、-N(Rw)C(O)(R1)、-N(Rw)-C(O)O(R1)、-N(Rw)-C(O)N(Rw)(R1)、-N(Rw)-S(O)2(R2)、-C(O)O(R1)、-C(O)N(Rw)(R1)、-C(O)R1、-SR1、-S(O)R2、-S(O)2R2、-S(O)2N(Rw)(R1)、-(CRaRb)r-CN、-(CRaRb)r-NO2、-(CRgRh)t-OR1、-(CRaRb)r-OC(O)(R2)、-(CRaRb)r-N(Rw)(R1)、-(CRaRb)r-N(Rw)C(O)(R1)、-(CRaRb)r-N(Rw)-C(O)O(R1)、-(CRaRb)r-N(Rw)-C(O)N(Rw)(R1)、-(CRaRb)r-N(Rw)-S(O)2(R2)、-(CRaRb)r-C(O)O(R1)、-(CRaRb)r-C(O)N(Rw)(R1)、-(CRaRb)r-C(O)R1、-(CRaRb)r-SR1、-(CRaRb)r-S(O)R2、-(CRaRb)r-S(O)2R2、-(CRaRb)r-S(O)2N(Rw)(R1)和鹵代烷基；G3是式(a)或式(b)W1是-C(R3)(R4)-或-C(R3)(R4)-C(R3)(R4)-，并且W2是-C(R7)-或N；或者W1是N(H)、N(烷基)、O、S(O)或S(O)2，并且W2是-C(R7)-；W3是N(H)、N(烷基)或O；W4是-C(R3)(R4)-或-C(R3)(R4)-C(R3)(R4)-；R3和R4在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是氫或C1-6烷基；R5和R6獨(dú)立地是氫或C1-6烷基；或者R5和R6與它們所連接的碳一起是C(＝O)；R7在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是氫、C1-6烷基或-C(O)OH；Rc和Rd與它們所連接的碳原子一起是3-6元環(huán)烷基或式(c)的單環(huán)雜環(huán)；其中連接到環(huán)烷基和單環(huán)雜環(huán)的環(huán)碳上的1、2、3或4個(gè)氫原子任選被選自下列的基團(tuán)替代烷基、鹵素、-CN、鹵代烷基、-C(O)O(R8)、-C(O)N(R8)(R9)、-(CReRf)t-C(O)O(R8)和-(CReRf)t-C(O)N(R8)(R9)；W5是-CH2-或-CH2-CH2-；W6是O、S、S(O)、S(O)2、N(Rx)、-C(O)N(Ry)-或-N(Ry)C(O)-；其中Rx是氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基、-C(O)O(Rz)、-C(O)Rz或-C(O)N(Rw)(Rm)；Ry和Rm在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是氫、烷基、鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基；Rz在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是烷基、鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基；R8和R9在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是氫、烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)、鹵代烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基；或者R8和R9與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)任選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)選自烷基、鹵素和鹵代烷基的取代基取代；L1是O、N(H)或N(烷基)；并且X是-(CRgRh)u-四唑基、雜環(huán)烷基、雜芳基烷基、氫、烷基、鹵代烷基、-C(O)O(R10)、-C(O)N(R10)(R11)、-(CRgRh)u-OR10、-(CRgRh)u-N(R10)(R11)、-(CRgRh)u-CN、-(CRgRh)u-C(O)O(R10)或-(CRgRh)u-C(O)N(R10)(R11)；或者L1是-(CRpRq)s-，并且X是-C(O)OH或四唑基；R10和R11在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、芳基、雜環(huán)、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、雜環(huán)烷基或鹵代烷基；或者R10和R11與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)任選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)選自烷基、鹵素和鹵代烷基的取代基取代；Q是烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、G4、-Y1-Y3或-Y1-(CRjRk)v-Y2-Y4；或者Q是式(d)其中Z是烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、G4、-Y1-Y3或-Y1-(CRjRk)v-Y2-Y4；G4是環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基烷基或芳基烷基；Y1在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(Rw)-、-S(O)2-、-S(O)2-N(Rw)-，其中-C(O)O-、-C(O)N(Rw)-和-S(O)2-N(Rw)-部分的右端與Y3或(CRjRk)v連接，Y2在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是O、N(Rw)或C(O)；Y3在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基烷基或芳基烷基；Y4在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基烷基或芳基烷基；其中由X、G4、Y3、Y4、Rx、Ry、Rz、Rm、R8、R9、R10和R11所代表的環(huán)烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、芳基烷基的芳基部分、雜芳基烷基的雜芳基部分、環(huán)烷基烷基的環(huán)烷基部分、雜環(huán)烷基烷基的雜環(huán)部分以及環(huán)烯基烷基的環(huán)烯基部分各自任選進(jìn)一步被1、2、3、4或5個(gè)選自下列的取代基取代烷基、烯基、炔基、鹵素、氧代基、亞乙二氧基、亞甲二氧基、-CN、-NO2、-OR1、-OC(O)(R2)、-N(Rw)(R1)、-N(Rw)C(O)(R1)、-N(Rw)-C(O)O(R1)、-N(Rw)-C(O)N(Rw)(R1)、-N(Rw)-S(O)2(R2)、-C(O)O(R1)、-C(O)N(Rw)(R1)、-C(O)R1、-SR1、-S(O)R2、-S(O)2R2、-S(O)2N(Rw)(R1)、鹵代烷基、-(CRaRb)r-CN、-(CRaRb)r-NO2、-(CRaRb)r-OR1、-(CRaRb)r-OC(O)(R2)、-(CRaRb)r-N(Rw)(R1)、-(CRaRb)r-N(Rw)C(O)(R1)、-(CRaRb)r-N(Rw)-C(O)O(R1)、-(CRaRb)r-N(Rw)-C(O)N(Rw)(R1)、-(CRaRb)r-N(Rw)-S(O)2(R2)、-(CRaRb)r-C(O)O(R1)、-(CRaRb)r-C(O)N(Rw)(R1)、-(CRaRb)r-C(O)R1、-(CRaRb)r-SR1、-(CRaRb)r-S(O)R2、-(CRaRb)r-S(O)2R2、-(CRaRb)r-S(O)2N(Rw)(R1)和鹵代烷基；Ra、Rb、Re、Rf、Rg、Rh、Rj、Rk、Rp和Rq在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是氫、鹵素、烷基或鹵代烷基；R1和Rw在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是氫、烷基或鹵代烷基；R2在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是烷基或鹵代烷基；并且r、s、t、u和v在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是1、2、3、4、5或6。F2008800229070C00011.tif,F2008800229070C00021.tif,F2008800229070C00022.tif,F2008800229070C00031.tif
2.具有式(II)的權(quán)利要求1的化合物，(n),或其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或其組合。
3. 權(quán)利要求2的化合物或其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或其組合，其中W2是N。
4. 具有式(III)的權(quán)利要求1的化合物， <formula>formula see original document page 4</formula>則，或其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或其組合。
5. 權(quán)利要求4的化合物或其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或其組合，其中1^是0，并且X是氫或烷基。
6. 權(quán)利要求4的化合物或其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或其組合，其中L1是0，并且X 是-(CRgRh)u-C(0)0(R10)。
7. 權(quán)利要求6的化合物或其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或其組合，其中Rg和Rh各自獨(dú) 立地是氫或烷基，u是1，且R1Q是氫。
8. 權(quán)利要求6的化合物或其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或其組合，其中R。和Rd與它 們所連接的碳原子一起是3-6元環(huán)烷基，其中與環(huán)烷基環(huán)的環(huán)碳連接的1、2、3或4個(gè)氫 原子任選被選自下列的基團(tuán)替代烷基、鹵素、-CN、鹵代烷基、-C(0)0(R8) 、 -C(0)N(R8) (R9) 、 - (CReRf) t-C (0) 0 (R8)禾口 - (CReRf) t_C (0) N (R8) (R9)。
9. 權(quán)利要求6的化合物或其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或其組合，其中RE和Rd與它們 所連接的碳原子一起是式(c)的單環(huán)雜環(huán)，其中與單環(huán)雜環(huán)的環(huán)碳連接的1、2、3或4個(gè) 氫原子任選被選自下列的基團(tuán)替代烷基、鹵素、-c隊(duì)鹵代烷基、-C(0)0(R8)、 -C(0)N(R8) (R9) 、 - (CReRf) t-C (0) 0 (R8)禾口 - (CReRf) t_C (0) N (R8) (R9)。
10. 權(quán)利要求9的化合物或其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或其組合，其中W6是0或N(RX)。
11. 權(quán)利要求4的化合物或其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或其組合，其中L1是-(CRpRq) s-，且X是-C(O) 0H。
12. 選自下列的權(quán)利要求1的化合物N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' _{4-[2-(4-羥基四氫-211-吡喃-4-基)-1，3-噻 唑-5-基]苯基}脲；N- {4-[2- (1-乙基-4-羥基哌啶-4-基)-1 ， 3-噻唑-5-基]苯基} -N' -[2-氟-5-(三 氟甲基)苯基]脲；4- (5- {4- [ (5， 7- 二甲基-1 ， 3-苯并噁唑-2-基)氨基]-3-氟苯基} -1 ， 3-噻唑-2-基) 四氫-2H-吡喃-4-醇；4_(5-{4-[(7-甲基-l，3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)四 氫-2H-吡喃-4-醇；4- (5_ {2_氯-4- [ (7_氯-1 ， 3_苯并噁唑_2_基)氨基]苯基} -1 ， 3_噻唑_2_基)四 氫-2H-吡喃-4-醇；4-(5-{4-[(7-氯-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]_2-甲基苯基}-1， 3-噻唑-2-基)四 氫-2H-吡喃-4-醇；N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' _{6-[2-(4-羥基四氫-211-吡喃-4-基)-1，3-噻 唑-5-基]吡啶-3-基}脲；N-{4-[2-(l-乙基-4-羥基哌啶-4-基)-1，3-噻唑-5-基]_2_氟苯 基卜N' _[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；N-(2，5- 二氟苯基)-N ' -{4-[2-(1-乙基-4-羥基哌啶-4-基)_1，3_噻 唑-5-基]-2-氟苯基}脲；N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' -{6-[2-(1-羥基環(huán)戊基)-1，3-噻唑-5-基]吡 啶_3-基}脲；4-[2-(4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)_1，3-噻唑-5-基]苯基氨基甲酸苯酯；N-(4-[2-(4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)-l，3-噻唑-5-基]苯基}哌啶_1_甲酰胺；3_(5-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-1，3-噻 唑-2-基)-3-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' -{4-[2-(3-羥基吡咯烷-3-基)-1，3-噻 唑-5-基]苯基}脲；N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' -{4-[2-(3-羥基-1-甲基吡咯烷-3-基)-l， 3-噻唑-5-基]苯基}脲；N-{4-[2-(l-乙基-3-羥基吡咯烷-3-基)-1，3-噻唑-5-基]苯 基卜N' _[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' -{4-[2-(1-羥基環(huán)戊基)-1，3-噻唑-5-基]苯 基}脲；N-(4-[2-(l-羥基環(huán)戊基)-l，3-噻唑-5-基]苯基卜N' _[3-(三氟甲基)苯基]脲； N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' -{4-[2-(1-羥基環(huán)丁基)-1，3-噻唑-5-基]苯 基}脲；N-(4-[2-(l-羥基環(huán)丁基)-l，3-噻唑-5-基]苯基卜N' _[3-(三氟甲基)苯基]脲； (±)-順式-3-羥基-3-{4' _[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]-l，1'-聯(lián)苯_4-基}環(huán)戊烷甲酸；N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' -{4-[2-(1-甲氧基環(huán)戊基)-l，3-噻唑-5-基]苯基}脲；{[1_(5-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-1，3-噻 唑-2-基)環(huán)戊基]氧基}乙酸；{[1_(5-{4-[(二環(huán)[4. 2.0]辛-l，3，5-三烯-7-基羰基)氨基]苯基}-1，3_噻 唑-2-基)環(huán)丁基]氧基}乙酸；({1_[5-(4-{[(2-氟苯基)乙?；鵠氨基}苯基)-l，3-噻唑-2-基]環(huán)丁基}氧基) 乙酸；{[1_(5-{4-[(苯胺基羰基)氨基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)環(huán)戊基]氧基}乙酸； {[1_(5-{4-[(苯胺基羰基)氨基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)環(huán)丁基]氧基}乙酸； {[1_(5-{6-[(苯胺基羰基)氨基]吡啶-3-基}-1，3-噻唑-2-基)環(huán)戊基]氧基} 乙酸；{[1-(5_{6-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡啶_3-基}-1，3-噻唑_2-基)環(huán)戊基]氧基}乙酸；{[1_(4-{6-[(苯胺基羰基)氨基]吡啶_3-基}苯基)環(huán)戊基]氧基}乙酸； (±)-順式-3-(4' _{[(2-氟苯基)乙?；鵠氨基卜l，l'-聯(lián)苯-4-基)-3-羥基環(huán)戊烷甲酸；[(1_{5-[4-({2-[(4-氯苯基)氨基]_3，4-二氧代環(huán)丁-1-烯-1-基}氨基)苯基]-l， 3-噻唑-2-基}環(huán)丁基)氧基]乙酸；{[1_(5-{4-[(苯胺基羰基)氨基]苯基}-4-甲基-l，3-噻唑-2-基)環(huán)戊基]氧基} 乙酸；{[1-(4_甲基_5-{4-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-1，3_噻 唑_2-基)環(huán)戊基]氧基}乙酸；{[1_(5-{6-[(苯胺基羰基)氨基]吡啶-3-基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)環(huán)戊基] 氧基}乙酸；{[1-(4_甲基_5-{6-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡啶_3-基}-1， 3-噻唑-2-基)環(huán)戊基]氧基}乙酸；{[1_(5-{6-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡啶-3-基}-1， 3-噻唑-2-基)環(huán)戊基]氧基}乙酸；2-{[1-(5-{6-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡啶-3-基}-1，3-噻 唑-2-基)環(huán)戊基]氧基}丙酸；2- {[ 1- (5- {6-[(苯胺基羰基)氨基]吡啶-3-基} -1 ， 3-噻唑-2-基)環(huán)戊基]氧基} 丙酸；{[1_(5-{4-[(7_甲基-1，3-苯并噁唑-2_基)氨基]苯基}-1，3-噻唑-2_基)環(huán)戊 基]氧基}乙酸；N-{4-[2-(4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)_1，3_噻唑-5-基]苯基}-2_[3_(三氟甲 基)苯基]乙酰胺；2- (2， 4- 二氟苯基)-N- {4-[2- (4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)_1 ， 3-噻唑_5_基]苯 基}乙酰胺；2-(2， 5- 二氟苯基)-N-{4-[2-(4-羥基四氫_2H_吡喃-4-基)_1， 3-噻唑-5-基]苯 基}乙酰胺；[(l-仏-[4-(苯甲?；被?苯基]-1，3-噻唑-2_基}環(huán)丁基)氧基]乙酸； ({1-[5_(4-{[(3-氟苯基)乙?；鵠氨基}苯基)-l，3-噻唑-2-基]環(huán)丁基}氧基) 乙酸；({1-[5_(4-{[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠氨基}苯基)-1，3-噻唑-2_基]環(huán)丁基}氧 基)乙酸；[(1-{5_[4-({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙?；鶀氨基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} 環(huán)丁基)氧基]乙酸；{[1-(5_{6-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基 唑-2-基)環(huán)戊基]氧基}乙酸；({1_[5-(4-{[(2，5-二氟苯基)乙酰基]氨基 基)乙酸；({1-[5_(4-{[(3，5-二氟苯基)乙酰基]氨基 基)乙酸；({1-[5_(4-{[(3，4-二氟苯基)乙?；鵠氨基 基)乙酸；{[1-(4_{6-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡啶-3_基}苯基)環(huán)戊 基]氧基}乙酸；2-(1-(2-氟-4-(6-(3-(3_(三氟甲基)苯基)脲基)吡啶-3-基)苯基)環(huán)丁氧基) 乙酸；羰基)氨基]吡啶_3-基}-1，3-噁 苯基)-l，3-噻唑-2-基]環(huán)丁基}氧 苯基)-l，3-噻唑-2-基]環(huán)丁基}氧 苯基)-l，3-噻唑-2-基]環(huán)丁基}氧1- (5- (4- (4-氧雜-1-氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛-5-基)苯基)妣啶-2-基)-3-苯基脲；2- (l-(3-氟-4-(6-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)吡啶-3-基)苯基)環(huán)戊基氧 基)乙酸；2- (i- (3_氟-4- (e- (3_ (3_ (三氟甲基)苯基)脲基)吡啶_3_基)苯基)環(huán)丁氧基) 乙酸；[(1-{5_[4-({[(2-氟苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]吡啶_2-基}環(huán)戊基)氧基] 乙酸；[1-(4_{6-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡啶-3_基}苯基)環(huán)戊 基]乙酸；(1_{4-[6-({[(2_氟苯基)氨基]羰基}氨基)吡啶-3-基]苯基}環(huán)戊基)乙酸； {[1-(2-氟-4-{6-[({[3_(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡啶_3-基}苯基)環(huán)丁基]氧基}乙酸；[(1-{2-氟-4-[6-({[3_(三氟甲基)苯基]乙?；鶀氨基)吡啶-3-基]苯基}環(huán)丁基)氧基]乙酸；禾口{[1-(3-氟_4' _{[6-(三氟甲氧基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基卜l，l'-聯(lián) 苯-4-基)環(huán)丁基]氧基}乙酸；或其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或其組合。
13. 治療疾病的方法，所述疾病選自2型糖尿病、肥胖癥、血漿甘油三酯升高、代謝綜合 征、非酒精性脂肪性肝炎和非酒精性脂肪肝病，所述方法包括給有此需要的個(gè)體施用權(quán)利 要求1的化合物或其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或其組合的步驟。
14. 權(quán)利要求13的方法，所述方法還包括與一種或多種選自DPPIV抑制劑、腸降血糖素 模擬齊U、二甲雙胍、非諾貝特、利莫那班、西布曲明、奧利司他、煙酸和他汀類藥物的藥劑共 同給藥的步驟。
15. 藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的權(quán)利要求l的化合物或其可藥用鹽、前 藥、前藥的鹽或其組合與可藥用載體。
16. 藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的權(quán)利要求l的化合物或其可藥用鹽、前 藥、前藥的鹽或其組合，一種或多種選自DPPIV抑制劑、腸降血糖素模擬劑、二甲雙胍、非諾 貝特、利莫那班、西布曲明、奧利司他、他汀類藥物和煙酸的藥劑，以及可藥用載體。
17. 治療疾病的方法，所述疾病選自2型糖尿病、肥胖癥、血漿甘油三酯升高、代謝綜合征、非酒精性脂肪性肝炎和非酒精性脂肪肝病，所述方法包括給有此需要的個(gè)體施用權(quán)利 要求15的藥物組合物的步驟。
18. 治療疾病的方法，所述疾病選自2型糖尿病、肥胖癥、血漿甘油三酯升高、代謝綜合 征、非酒精性脂肪性肝炎和非酒精性脂肪肝病，所述方法包括給有此需要的個(gè)體施用權(quán)利 要求16的藥物組合物的步驟。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物其中Q、G1、G2和G3如本文中所定義。本發(fā)明還公開了藥物組合物以及用于治療DGAT-1相關(guān)疾病或病癥的方法。
文檔編號A61K31/427GK101743234SQ200880022907
公開日2010年6月16日 申請日期2008年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月30日
發(fā)明者A·J·索爾斯, A·S·朱德, M·M·穆爾赫恩, P·R·凱姆, R·R·尹如 申請人:雅培制藥有限公司