專利名稱：二酰基甘油?；D(zhuǎn)移酶的抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用作二?；视王；D(zhuǎn)移酶("DGAT")抑制劑，特別是二?；视王；D(zhuǎn)移酶1 ("DGAT1")抑制劑的某些雜環(huán)化合物，包含該化合物的藥學(xué)組合物，和使用該化合物和組合物以治療或預(yù)防各種疾病，包括心血管疾病，血脂障礙，肥胖癥和糖尿病(例如II型糖尿病)的治療方法。
背景技術(shù)：
需要用于治療與新陳代謝綜合征，例如血脂障礙，心血管疾病，肥胖癥和糖尿病 (例如II型糖尿病)相關(guān)的疾病的額外方法。三酸甘油酯或甘油三酯是在真核生物中的能量存儲(chǔ)的主要形式。在哺乳動(dòng)物中， 這些化合物主要地在三個(gè)組織中合成小腸，肝臟，和脂肪細(xì)胞。三酸甘油酯或甘油三酯支持飲食脂肪吸收，新合成脂肪酸的包裝和在脂肪組織中存儲(chǔ)的主要功能(參見Subauste 禾口 Burant, Current Drug Targets-Immune, Endocrine & Metabolic Disorders
(2003)3,pp. 263-270)。二?；视?-?；D(zhuǎn)移酶，亦稱甘油二酸酯?；D(zhuǎn)移酶或DGAT，是在三酸甘油酯合成中的關(guān)鍵酶。DGAT催化從1，2-二?；视?DAG)和作為底物的長(zhǎng)鏈脂肪族脂肪酰輔酶A的甘油三酯合成中的最終和限速步驟。由此，DGAT在細(xì)胞二?；视偷拇x中起到必不可少的作用且對(duì)于三酸甘油酯生產(chǎn)和能量?jī)?chǔ)存動(dòng)態(tài)平衡是至關(guān)重要的(參見Mayorek 等人，European Journal of Biochemistry (1989) 182，pp. 395—400)。已經(jīng)克隆和命名了兩種形式的DGAT :DGAT1和DGAT2 [參見Cases等人， Proceedings of the National Academy of Science, USA (1998)95， pp. 13018-13023， Lardizabal 等人，Journal of Biological Chemistry (2001)276, pp. 38862—38869 禾口 Cases 等人，Journal of Biological Chemistry (2001)276, pp. 38870—38876]。雖然這兩種酶利用相同的底物，但是在DGATl和DGAT2之間沒有同源性。這兩種酶都廣泛地被表達(dá)，然而在各種組織中表達(dá)的相對(duì)豐度方面確實(shí)存在一些差異。在三酸甘油酯代謝，包括吸收以及從頭合成，中的病癥或不平衡已經(jīng)和許多疾病風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)病有關(guān)。這些包括肥胖癥，胰島素耐受性綜合征，II型糖尿病，血脂障礙，新陳代謝綜合征(綜合征X)和冠心病[參見Kahn, Nature Genetics (2000)25, pp. 6-7, Yanovski 禾口 Yanovski, New England Journal of Medicine (2002)346， pp. 591—602， Lewis 等人，Endocrine Reviews (2002)23，pp. 201, Brazil, Nature Reviews Drug Discovery (2002)1， pp. 408, Malloy 禾口 Kane, Advances in Internal Medicine (2001)47, pp. Ill, Subauste禾口Burant， Current Drug Targets-Immune, Endocrine & Metabolic Disorders (2003)3， pp. 263—270 以及 Yu 禾口 Ginsberg, Annals of Medicine
(2004)36,pp. 252-261]?？梢酝ㄟ^(guò)抑制或減少DGAT酶活性來(lái)降低從二酰基甘油到三酸甘油酯的合成的化合物將是用于治療與三酸甘油酯的異常代謝相關(guān)的疾病的有價(jià)值的治療劑。
已知的DGAT抑制劑包括dibenzoxaz印inones (參見Ramharack等人， EP1219716 禾口 Burrows 等人,26th National Medicinal Chemistry Symposium (1998)poster C-22)， substituted amino-pyrimidino-oxazines (參見 Fox 等人， W02004047755),查耳酮如黃腐酚(參見 Tabata 等人，Phytochemistry (1997)46，pp. 683-687 和 Casaschi 等人，Journal of Nutrition (2004) 134, pp. 1340-1346)， 取代的芐基-膦酸酯/鹽類(參見Kurogi等人，Journal of Medicinal Chemistry (1996)39， pp. 1433-1437, Goto 等人,Chemistry and Pharmaceutical Bulletin (1996)44, pp. 547-551, Ikeda 等人，Thirteenth International Symposium on Athersclerosis (2003),摘要 2P_0401,和 Miyata 等人，JP 2004067635),芳基燒基酸衍生物(參見Smith等人，W02004100881和US20040224997)，呋喃和噻吩衍生物(參見W02004022551)，吡咯并[1，2b]噠嗪衍生物(參見Fox等人，W02005103907)，和取代的磺酰胺(參見 Budd Haeberlein 和 Buckett, W020050442500)。還已知的DGAT抑制劑是2-溴-棕櫚酸(參見Colman等人，Biochimicaet Biophysica Acta (1992) pp. 1125，203-9)，2-溴-辛酸(參見 Mayorek 和 Bar-Tana, Journal of Biological Chemistry (1985)260，pp. 6528-6532)，roselipins (參見 Noriko 等人，(Journal of Antibiotics (1999)52， pp. 815—826)， amid印sin (參見 Tomoda 等人，Journal of Antibiotics (1995) 48, pp. 42-7), isochromophilone, prenylflavonoids (參見 Chung 等人，Planta Medica (2004)70, v58_260)，多聚乙炔(參見 Lee 等人，Planta Medica (2004)70, pp. 97—200)，cochlioquinones (參見 Lee 等人，JournalofAntibiotics (2003)56, pp. 967-969)，丹參酮(參見 Ko 等人， Archives of Pharmaceutical Research (2002)25, pp. 446-448),Zhu 等人，Atherosclerosis (2002) 164, pp. 221-228)，和取代的 2-羥基喹啉(參見 Ko 等人，Planta Medica (2002)68，pp. 1131-1133)。還已知的DGAT活性調(diào)節(jié)劑是反義寡核苷酸(參見 Monia 和 Graham, US20040185559)。特別提及的是PCT出版物TO 2007/060140 (2007-5-31出版；申請(qǐng)人F.
Hoffmann-La Roche AG)。其中的權(quán)利要求1公開了下式的化合物
權(quán)利要求
1.化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，該化合物由通式I表示 其中
2.化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中該化合物選自以 下
3.—種藥學(xué)組合物，其包含有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和藥學(xué)上可接受的載體。
4.一種藥學(xué)組合物，其包含有效量的至少一種權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和藥學(xué)上可接受的載體。
5.治療患者中的心血管疾病、代謝紊亂、肥胖癥、肥胖癥相關(guān)病癥、血脂障礙、糖尿病、 糖尿病并發(fā)癥、受損的葡萄糖耐量或受損的空腹血糖的方法，包括向該患者給藥有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
6.治療患者中的心血管疾病、代謝紊亂、肥胖癥、肥胖癥相關(guān)病癥、血脂障礙、糖尿病、 糖尿病并發(fā)癥、受損的葡萄糖耐量或受損的空腹血糖的方法，包括向該患者給藥有效量的至少一種權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.權(quán)利要求5的方法，其中該被治療的疾病是糖尿病。
8.權(quán)利要求6的方法，其中該糖尿病是II型糖尿病。
9.權(quán)利要求5的方法，其中該被治療的疾病是肥胖癥。
10.權(quán)利要求5的方法，其中該被治療的疾病是代謝紊亂。
11.權(quán)利要求5的方法，進(jìn)一步包括向該患者給藥有效量的至少一種額外的治療劑， 其中該額外的治療劑選自抗糖尿病劑或抗肥胖癥劑。
12.權(quán)利要求11的方法，其中該被治療的疾病是糖尿病。
13.權(quán)利要求12的方法，其中該糖尿病是II型糖尿病。
14.權(quán)利要求6的方法，其中該被治療的疾病是代謝紊亂。
15.權(quán)利要求6的方法，進(jìn)一步包括向該患者給藥有效量的至少一種額外的治療劑， 其中該額外的治療劑選自抗糖尿病劑或抗肥胖癥劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及作為二?；视王；D(zhuǎn)移酶("DGAT")抑制劑的新型雜環(huán)化合物，包括該雜環(huán)化合物的藥學(xué)組合物和該化合物用于治療或預(yù)防心血管疾病、代謝紊亂、肥胖癥或肥胖癥-相關(guān)的病癥、糖尿病、血脂障礙、糖尿病并發(fā)癥、受損的葡萄糖耐量或受損的空腹血糖的用途。例證性的本發(fā)明的化合物顯示如下。
文檔編號(hào)C07D413/12GK102282132SQ200980154909
公開日2011年12月14日 申請(qǐng)日期2009年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月19日
發(fā)明者F. 李 J., A. 卡普倫 M., C. 丁 P., G. 阿斯拉尼安 R., 曹建華, 武和平, 覃天佑, 鄺榮澤, 金炫進(jìn), 金載勛 申請(qǐng)人:先靈公司