專利名稱：多晶型物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及活性藥物成分伏立諾他(vorinostat)的結(jié)晶形式、它們的制備方法以及它們?cè)谒幬锝M合物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
很多藥物的制造方法受到以下事實(shí)所阻礙，即在制造過程中難于處理作為活性成分的有機(jī)化合物，并且會(huì)將不希望得到的特性賦予最終的藥物或劑型。此外，在整個(gè)制造過程中會(huì)難以控制活性藥物成分的多晶形式。對(duì)于活性成分能夠以多于一種多晶形式存在的藥物，確保該活性成分的制造方法提供具有一致水平的多晶型純度的單一的、純的多晶型物是尤其重要的。如果制造方法導(dǎo)致具有不同程度的多晶型純度的多晶型物和/或該方法不能控制多晶型的相互轉(zhuǎn)換，那么會(huì)導(dǎo)致含有該活性成分的制成藥物組合物中存在溶解和/或生物利用度方面的嚴(yán)重問題。伏立諾他由結(jié)構(gòu)式(I)表示，其化學(xué)名稱為N-羥基-N'-苯基-辛二酰胺或辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)，是抑制組蛋白脫乙?；?HDAC)的一大類化合物中的一員。組蛋白脫乙酰酶抑制劑(HDI)具有廣譜后成活性(表觀遺傳活性，印igenetic activity)并且伏立諾他在市場(chǎng)上以Zolinza 為商標(biāo)名出售，用于治療一種被稱作皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤 (CTCL)的皮膚癌。當(dāng)在用其他藥物治療期間或之后疾病仍然存在、惡化、或復(fù)發(fā)時(shí)，批準(zhǔn)使用伏立諾他。伏立諾他還已用來治療塞澤里病，另外，相對(duì)于復(fù)發(fā)性多形性成膠質(zhì)母細(xì)胞瘤具有一定的活性。
權(quán)利要求
1.伏立諾他晶型VI，其由包括下列2θ角度峰中的三個(gè)或多個(gè)的XRPD譜來表征 2Θ 角為 5. 01,7. 50,9. 23,9. 92,10. 51,12. 46,14. 90,17. 32,19. 35,19. 86,22. 36,23. 85, 24. 20，24. 74，25. 81，26. 93，27. 85士0. 2°。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的伏立諾他晶型VI，其由在約148.2 士 2. 0°C和約 163. 5士2. 0°C處具有吸熱峰的差示掃描量熱(DSC)跡線來表征。
3.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的伏立諾他晶型VI的方法，包括以下步驟(a)在有機(jī)溶劑和氨水中，混合伏立諾他或其鹽；以及(b)從混合物中分離所述伏立諾他晶型VI。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中，所述有機(jī)溶劑選自醇、腈、酯、酮、酰胺或它們的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述有機(jī)溶劑是醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，所述醇是直鏈、支鏈或環(huán)狀C1至C6醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述醇選自甲醇、異丙醇或它們的混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述有機(jī)溶劑是酮。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中，所述酮選自丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二乙基酮或它們的混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述有機(jī)溶劑是酰胺。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中，所述酰胺選自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或它們的混合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述有機(jī)溶劑是酯。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述酯選自乙酸乙酯、乙酸甲酯或它們的混合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述有機(jī)溶劑是腈。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中，所述腈選自乙腈、丙腈或它們的混合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求3至15中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述氨水的濃度為10至50% (w/w)ο
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中，所述氨水的濃度約為25%(w/w) 0
18.根據(jù)權(quán)利要求3至17中任一項(xiàng)所述的方法，其中，在步驟(a)中，加熱所述混合物以使所述伏立諾他或其鹽溶解。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中，在40至100°C加熱所述混合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中，在約60°C加熱所述混合物。
21.根據(jù)權(quán)利要求3至20中任一項(xiàng)所述的方法，其中，在分離所述伏立諾他晶型VI之前冷卻所述混合物。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中，所述混合物被冷卻到5至30°C。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述混合物被冷卻到約25°C。
24.伏立諾他晶型VI，其是根據(jù)權(quán)利要求3至23中任一項(xiàng)所述的方法制備的。
25.伏立諾他晶型VI，包含(a)少于10%的其他多晶形式的伏立諾他；或(b)少于5%的其他多晶形式的伏立諾他；或(c)少于的其他多晶形式的伏立諾他；或(d)少于0.5%的其他多晶形式的伏立諾他；或(e)少于0.2%的其他多晶形式的伏立諾他。
26.根據(jù)權(quán)利要求1、2、M或25中任一項(xiàng)所述的伏立諾他晶型VI，用于醫(yī)藥。
27.一種藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1、2、24、25或沈中任一項(xiàng)所述的伏立諾他晶型VI。
28.根據(jù)權(quán)利要求沈所述的伏立諾他晶型VI或根據(jù)權(quán)利要求27所述的藥物組合物，用于治療癌癥。
29.根據(jù)權(quán)利要求觀所述的伏立諾他晶型VI或藥物組合物，用于治療皮膚癌。
30.根據(jù)權(quán)利要求四所述的伏立諾他晶型VI或藥物組合物，用于治療皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤(CTCL)。
31.根據(jù)權(quán)利要求沈所述的伏立諾他晶型VI或根據(jù)權(quán)利要求27所述的藥物組合物在制備用于治療癌癥的藥物中的應(yīng)用。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的應(yīng)用，是在制備用于治療皮膚癌的藥物中的應(yīng)用。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的應(yīng)用，是在制備用于治療皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤(CTCL)的藥物中的應(yīng)用。
34.一種治療癌癥的方法，包括向有需要的患者給予治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求沈所述的伏立諾他晶型VI或根據(jù)權(quán)利要求27所述的藥物組合物。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中，所述方法用于治療皮膚癌。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中，所述方法用于治療皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤 (CTCL)。
37.根據(jù)權(quán)利要求34至36中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述患者為哺乳動(dòng)物。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中，所述哺乳動(dòng)物是人。
39.一種用于制備伏立諾他晶型III的方法，包括(a)在乙醇和氨水中混合伏立諾他晶型VI；以及(b)分離所形成的所述伏立諾他晶型III。
40.一種用于制備伏立諾他晶型III的方法，包括(a)在乙腈和氨水中混合伏立諾他晶型VI；以及(b)分離所形成的所述伏立諾他晶型III。
41.根據(jù)權(quán)利要求39或40所述的方法，其中，在40至100°C加熱所述混合物。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中，在約60°C加熱所述混合物。
43.根據(jù)權(quán)利要求39至42中任一項(xiàng)所述的方法，其中，在分離所述伏立諾他晶型III 之前冷卻所述混合物。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中，所述混合物被冷卻到5至30°C。
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中，所述混合物被冷卻到約25°C。
46.伏立諾他晶型III，其是根據(jù)權(quán)利要求39至45中任一項(xiàng)所述的方法制備的。
47.伏立諾他晶型III，包含(a)少于2%的其他多晶形式的伏立諾他；或(b)少于的其他多晶形式的伏立諾他；或(c)少于0.5%的其他多晶形式的伏立諾他；或(d)少于0.2%的其他多晶形式的伏立諾他；或(e)少于0.的其他多晶形式的伏立諾他。
48.根據(jù)權(quán)利要求46或47所述的伏立諾他晶型III，用于醫(yī)藥。
49.一種藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求46至48中任一項(xiàng)所述的伏立諾他晶型III。
50.根據(jù)權(quán)利要求48所述的伏立諾他晶型III或根據(jù)權(quán)利要求49所述的藥物組合物， 用于治療癌癥。
51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的伏立諾他晶型III或藥物組合物，用于治療皮膚癌。
52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的伏立諾他晶型III或藥物組合物，用于治療皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤(CTCL)。
53.根據(jù)權(quán)利要求48所述的伏立諾他晶型III或根據(jù)權(quán)利要求49所述的藥物組合物在制備用于治療癌癥的藥物中的應(yīng)用。
54.根據(jù)權(quán)利要求53所述的應(yīng)用，是在制備用于治療皮膚癌的藥物中的應(yīng)用。
55.根據(jù)權(quán)利要求討所述的應(yīng)用，是在制備用于治療皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤(CTCL)的藥物中的應(yīng)用。
56.一種治療癌癥的方法，包括向有需要的患者給予治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求48所述的伏立諾他晶型III或根據(jù)權(quán)利要求49所述的藥物組合物。
57.根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，其中，所述方法用于治療皮膚癌。
58.根據(jù)權(quán)利要求57所述的方法，其中，所述方法用于治療皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤 (CTCL)。
59.根據(jù)權(quán)利要求56至58中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述患者為哺乳動(dòng)物。
60.根據(jù)權(quán)利要求59所述的方法，其中，所述哺乳動(dòng)物是人。
全文摘要
本發(fā)明涉及活性藥物成分伏立諾他的晶型，它們的制備方法以及它們?cè)谒幬锝M合物中的應(yīng)用。式(I)。
文檔編號(hào)C07C239/14GK102282126SQ200980154918
公開日2011年12月14日 申請(qǐng)日期2009年11月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月26日
發(fā)明者拉胡爾·巴勒拉奧, 維納亞克·戈雷, 赫曼特·曼德, 馬杜卡爾·帕蒂爾 申請(qǐng)人:基因里克斯(英國)有限公司