專利名稱：：穩(wěn)定化的眼用溶液的制作方法穩(wěn)定化的眼用溶液
背景技術(shù)：
：目前有多種市售眼用溶液。眼用溶液在其使用期限內(nèi)必須保持不受污染。為了滿足此要求，眼用溶液可以包含防腐劑組分，也可以以單次使用的用量進行無菌包裝。對于隱形眼鏡清潔護理液和非處方眼藥水，普遍采用多劑量容器。這些溶液要求含有防腐劑(用于眼藥水)和消毒組合物(用于隱形眼鏡清潔護理液)。過氧化氫已經(jīng)作為消毒劑或防腐劑用于眼用溶液中。然而，過氧化氫并不穩(wěn)定，其必須具有會對眼睛造成刺痛的濃度或者眼用溶液必須含有另外的組分以使過氧化氫穩(wěn)定。本發(fā)明所公開的可用作過氧化物穩(wěn)定劑的化合物包括有機磷酸鹽、磷酸鹽和錫酸鹽，具體例子包括磷酸的生理相容性鹽，例如二亞乙基三胺五亞甲基膦酸。還公開了氨基聚羧酸螯合劑，例如乙二胺四乙酸。二亞乙基三胺五亞甲基膦酸(PTPPA)和1，2-乙二胺四乙酸(EDTA)的細胞毒性處于相對較低的水平并且PH值較低。因此，可以只加入少量此類穩(wěn)定劑，并且需要添加中和劑來形成與人眼相容的眼用溶液。因此，對于直接滴入眼中的溶液或者對于無需在隱形眼鏡戴到眼睛上之前沖洗掉的隱形眼鏡清潔護理液來說，還需要附加的過氧化氫穩(wěn)定劑。
發(fā)明內(nèi)容一種眼用組合物，包含約50至約1000份每一百萬份(ppm)的過氧化氫和約0.005重量％(50ppm)至約0.05重量％(500ppm)的至少一種二亞乙基三胺五乙酸鹽，二亞乙基三胺五乙酸鹽選自二亞乙基三胺五乙酸的鈣鹽、二亞乙基三胺五乙酸的鋅鹽和二亞乙基三胺五乙酸的至少兩種鹽的混合鹽，所述二亞乙基三胺五乙酸的至少兩種鹽選自二亞乙基三胺五乙酸鈣鹽、鋅鹽和鈉鹽。一種眼用組合物，具有約6至約8的pH值，包含約50至約1000份每一百萬份(ppm)的過氧化氫和約0.005重量％(50ppm)至約0.05重量％(500ppm)的至少一種二亞乙基三胺五乙酸鹽，二亞乙基三胺五乙酸鹽選自二亞乙基三胺五乙酸的鈣鹽、二亞乙基三胺五乙酸的鋅鹽和二亞乙基三胺五乙酸的至少兩種鹽的混合鹽，所述二亞乙基三胺五乙酸的至少兩種鹽選自二亞乙基三胺五乙酸鈣鹽、鋅鹽和鈉鹽。本發(fā)明還涉及一種用于保存眼用組合物的方法，包括在所述溶液中提供約50至約IOOOppm的過氧化氫和約0.005重量％(50ppm)至約0.05重量％(500ppm)的至少一種二亞乙基三胺五乙酸鹽，二亞乙基三胺五乙酸鹽選自二亞乙基三胺五乙酸的鈣鹽、二亞乙基三胺五乙酸的鋅鹽和二亞乙基三胺五乙酸的鈣/鋅混合鹽。具體實施例方式本發(fā)明涉及一種用于穩(wěn)定包含低濃度過氧化氫的眼用溶液的方法。本發(fā)明還涉及包含低濃度過氧化氫的儲存穩(wěn)定性好的眼用溶液。如本文所用的“儲存穩(wěn)定性好”是指在儲存條件下，例如低于約40°C的溫度，三十天內(nèi)溶液的損失率少于30%，在一些實施例中，三十天內(nèi)損失率少于約25%。眼用組合物為可以直接滴入眼中或者能被用來浸泡、清潔、沖洗、儲存或者處理任何可以用于或置于眼睛內(nèi)或眼睛上的眼科裝置的任何組合物。眼用組合物的實例包括眼科裝置包裝液、清洗液、調(diào)和液、儲存液、眼藥水、洗眼劑、以及眼用混懸液、膠體和藥膏等。在本發(fā)明的一個實施例中，眼用組合物為眼用溶液。眼科裝置包括可以放在眼睛上或者眼睛任何部位上，例如，但不限于眼瞼下或者淚點里的任何裝置。眼科裝置的例子包括隱形眼鏡、眼用繃帶、眼用植入物、淚管栓塞等。本發(fā)明的眼用組合物包含約50至約IOOOppm的過氧化氫。在一些實施例中，過氧化氫以約100至約500ppm的濃度存在，并且在其他實施例中，以約100至約300ppm的濃度存在。作為另外一種選擇，組合物可包含過氧化氫源。合適的過氧化氫源是已知的，并且包括在水中可水解的過氧化合物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的是，包含具有上述含量的過氧化氫的眼用組合物可以通過包含約0.005重量％(50ppm)至約0.05重量％(500ppm)的至少一種二亞乙基三胺五乙酸鹽而穩(wěn)定化，該二亞乙基三胺五乙酸鹽包括二亞乙基三胺五乙酸的至少一種鈣鹽、鋅鹽或鈣鋅混合鹽。如本文所用，術(shù)語鈣鹽、鋅鹽或鈣鋅混合鹽是指DTPA含有至少一種指定的陽離子。例如，DTPA鈣鹽包括具有至少一種鈣離子的DTPA鹽。實例包括DTPA的二鈣鹽、DTPA的二鈣三鈉鹽以及它們的混合物。DTPA鋅鹽的實例包括，但不限于，DTPA單鋅鹽。本發(fā)明的鹽還可包含任何附加的眼用相容性陽離子，例如鈉、鎂和它們的組合等。在一個實施例中，DTPA鹽包括DTPA二鈣。二亞乙基三胺五乙酸鹽的濃度為約50至約300ppm。令人驚奇的是，已發(fā)現(xiàn)二亞乙基三胺五乙酸二鈣在穩(wěn)定含過氧化氫的眼用溶液方面至少是有效的，并且在某些濃度時，比二亞乙基三胺五亞甲基膦酸(DTPPA)更有效。二亞乙基三胺五乙酸二鈣的細胞毒性較低，并且其PH值比DTPPA的pH值更偏中性。本發(fā)明的眼用組合物也具有約6至8的pH值，并且在一些實施例中，為約6.5至約7.5。這使得本發(fā)明的組合物可以直接滴入眼中和用于放置在眼睛環(huán)境中的眼科裝置上。眼用組合物還可包含至少一種附加的過氧化物穩(wěn)定劑?？梢允褂萌魏我阎倪^氧化物穩(wěn)定劑，只要該穩(wěn)定劑在使用濃度下無細胞毒性，并且與其他眼用組合物組分相容。例如，附加的過氧化物穩(wěn)定劑不應(yīng)妨礙其他任何包含在此組合物中的組分的作用，并且不應(yīng)與任何其他組分發(fā)生反應(yīng)。合適的附加的過氧化物穩(wěn)定劑的例子包括有機磷酸鹽、磷酸鹽、乙二胺四乙酸、次氮基三乙酸、上述任何化合物的眼用相容性水溶性鹽和它們的混合物等。在一個實施例中，附加的過氧化物穩(wěn)定劑包括DTPPA或DTPPA的至少一種可藥用鹽。至少一種附加的過氧化物穩(wěn)定劑以高達約IOOOppm的濃度存在，并且在一些實施例中，為約100至約500ppm。當(dāng)附加的過氧化物穩(wěn)定劑包含DTPPA或DTPPA的至少一種可藥用的鹽時，其以高達約IOOOppm的濃度存在，并且在一些實施例中，為約IOOppm至約500ppmo本發(fā)明的眼用組合物還可包含其他組分，例如，但不限于pH調(diào)節(jié)劑、張力調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、活性劑、潤滑劑、消毒劑、粘性調(diào)節(jié)劑、表面活性劑和它們的混合物。當(dāng)眼用組合物為眼用溶液時，本發(fā)明的眼用溶液中所有組分都應(yīng)是水溶性的。如本文所用，“水溶性”是指單獨的或者與其他組分結(jié)合的組分不會在所選濃度下以及在整個制備、消毒和儲存眼用溶液時常用的溫度和PH值范圍內(nèi)形成肉眼可見的沉淀物和凝膠顆粒。眼用組合物的pH值可使用酸和堿進行調(diào)節(jié)，例如，諸如鹽酸之類的無機酸和諸如氫氧化鈉之類的堿。眼用組合物的張力可通過包含張力調(diào)節(jié)劑進行調(diào)節(jié)。在一些實施例中，期望眼用組合物相對于正常人的眼淚為等滲壓的，或者為近等滲壓的。合適的張力調(diào)節(jié)劑在本領(lǐng)域中是已知的，包括堿金屬鹵化物、磷酸鹽、磷酸氫鹽和硼酸鹽。張力調(diào)節(jié)劑的具體例子包括氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂、氯化鋅和它們的組合等。眼用組合物還可包含至少一種緩沖劑，該緩沖劑與二亞乙基三胺五乙酸鹽相容。合適的緩沖劑的例子包括硼酸鹽緩沖劑、硫酸鹽緩沖劑和它們的組合等。在一個實施例中，緩沖劑包括硼酸鹽緩沖劑。眼用組合物還可包含至少一種除過氧化氫外的消毒劑。消毒劑在使用濃度下不應(yīng)該對眼睛造成刺痛或傷害，并且相對于其他組合物組分應(yīng)是惰性的。合適的消毒組分包括多聚合雙胍、季銨聚合化合物、亞氯酸鹽、二雙胍、季銨化合物和它們的混合物。在一個實施例中，消毒組分包含至少一種亞氯酸化合物。合適的亞氯酸化合物包括水溶性堿金屬亞氯酸鹽、水溶性堿性金屬亞氯酸鹽和它們的混合物。亞氯酸化合物的具體實例包括亞氯酸鉀、亞氯酸鈉、亞氯酸鈣、亞氯酸鎂和它們的混合物。在一個實施例中，亞氯酸化合物包括亞氯酸鈉。亞氯酸化合物的合適濃度包括約100和約2000ppm之間的濃度，在一些實施例中在約100和約2000ppm之間，在約100和約IOOOppm之間，并且在其他實施例中在約100至約500ppm之間。眼用組合物中還可包含一種或多種潤滑劑。潤滑劑包括水溶性纖維質(zhì)化合物、透明質(zhì)酸及透明質(zhì)酸衍生物、脫乙酰殼多糖、包括水溶性聚氨酯、聚乙二醇的水溶性有機聚合物和它們的組合等。合適的潤滑劑的具體例子包括聚乙烯基吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、甘油、聚乙二醇和它們的混合物等。使用潤滑劑時，其含量可以為高達約5重量％，并且在一些實施例中，在約IOOppm至約2重量％之間。眼用溶液中也可摻入一種或多種活性劑?？梢允褂枚喾N治療劑，只要所選的活性劑在過氧化物的存在下處于惰性的狀態(tài)。合適的治療劑包括治療或靶向眼睛環(huán)境的任何部位，包括眼睛的前部和后部的那些治療劑，所述治療劑包括藥劑、維生素、營養(yǎng)物質(zhì)和它們的組合等。合適的活性劑類別包括抗組胺劑、抗生素、青光眼藥物、碳酸酐酶抑制劑、抗病毒齊U、抗炎劑、非留體抗炎藥物、抗真菌藥、麻醉劑、縮瞳劑、散瞳劑、免疫抑制劑、抗寄生蟲藥、抗原生蟲劑和它們的組合等。當(dāng)含有活性劑時，其含量足以產(chǎn)生所需的治療效果(“有效治療量”)。本發(fā)明的眼用組合物還可包含一種或多種表面活性劑。合適的實例包括泊洛沙姆((聚(環(huán)氧乙烷)-b-聚(環(huán)氧丙烷)-b-聚(環(huán)氧乙烷))型表面活性劑，可從BASF商購獲得；和泊洛沙胺型表面活性劑(基于環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷，終止于伯羥基的非離子型四官能嵌段共聚物，可以商品名Tetronic從BASF商購獲得)。具體實例是PluronicF-147和Tetronic1304。表面活性劑的用量可高達約5重量％，并且在一些實施例中，可高達約2重量％。另外，眼用組合物可包含一種或多種粘度調(diào)節(jié)劑或增稠劑。合適的粘度調(diào)節(jié)劑在本領(lǐng)域中是已知的，包括聚乙烯醇、聚乙二醇、瓜耳膠和它們的組合等。粘度調(diào)節(jié)劑可以采用實現(xiàn)期望的粘度所需的用量。本發(fā)明的眼用溶液可通過混合所選組分和水而形成。其他眼用組合物可通過混合所選組分和合適的載體而形成。為了闡述本發(fā)明，提供以下實例。這些實例并不限制本發(fā)明。它們只是為了提出實踐本發(fā)明的一種方法。具有豐富隱形眼鏡知識的人和其他專家可能會找到其他實踐本發(fā)明的方法。但是，應(yīng)將這些方法視作本發(fā)明范圍內(nèi)的方法。SM實例1-3和比較例1和2下面表1中的基液按照以下步驟進行制備。稱取HPMC(羥丙基甲基纖維素)，加入約IOOml的去離子水中，并溫和地加熱，使得所有材料溶解。讓HPMC溶液冷卻，再加入500ml去離子水。將NaCl、硼酸和泊洛沙姆按照表1所列出的量加至溶液中。按照表2所列出的量加入Dequest2060(CAS15827-60-8，得自FlukaSigmaAldrich)、DTPA的二鈣鹽(ISPColumbus)或兩者的混合物。徹底混合溶液，直到所有組分完全溶解于其中。用NaOH溶液(0.1N)滴定此溶液，直到pH為7.2至7.4。加入去離子水，使總量為約950ml。檢測pH值，如果必要，將其調(diào)整為7.2至7.4。按照表1所列出的量加入亞氯酸鈉和過氧化氫，并完全混合。重新檢測PH值，如果必要，用NaOH溶液進行中和。加入去離子水使總量達1000g。將溶液儲存于不透明聚丙烯或者高密度聚乙烯容器中。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>將包含如下面表2所示量的DTPPA、DTPA或兩者的IOOg等份溶液放置于不透明的塑料容器中并且貼上標(biāo)簽。根據(jù)Talanta，vol.66，issuel，pg86-91，March31，2005(Talanta，第66卷，第1期，86-91頁，2005年3月31日)中公開的方法，從每個容器取出5ml樣本并采用偏釩酸鹽比色法對其進行過氧化氫分析。記錄于下面表2的第四列中的是基線(t=0)過氧化氫濃度。對每個容器進行稱重，并且記錄基線重量。容器儲存于40°C下。在表2中所示的各個間隔下，對每個容器進行稱重并取出5ml樣本進行上述的過氧化氫測定。結(jié)果示于表2中。通過從該樣本的原過氧化氫濃度中減去在表2所示時間測得的各溶液的過氧化氫濃度計算Appm值。通過將在表2所示時間測得的各溶液的過氧化氫濃度除以該樣本的原過氧化氫濃度，從而計算％八。實例4-9和比較例3-4重復(fù)實例1-3和比較例1，不同的是在加入穩(wěn)定劑之后但是在加入亞氯酸之前加入5ppm的硫酸鐵或硫酸銅。按照實例1-3中的方法評估過氧化物穩(wěn)定性，結(jié)果示于下面的表3(銅)和表4(鐵)中。<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>上面表2的數(shù)據(jù)顯示，用DTPA二鈣鹽穩(wěn)定化的過氧化物溶液損失的過氧化物少于未穩(wěn)定化的溶液或用DTPPA穩(wěn)定化的溶液。本發(fā)明的穩(wěn)定化的溶液在40°C下約30天的時間段損失的過氧化物少于25%，并且在一些情況下，少于約20%。表3和表4中的數(shù)據(jù)顯示，用DTPA二鈣鹽穩(wěn)定化的過氧化物溶液損失的過氧化物大大低于未穩(wěn)定化的溶液。沒有一種溶液在評估過程中由于蒸發(fā)而使得損失超過0.4g。實例10-11重復(fù)實例2，不同的是DTPA二鈣鹽的濃度如下面表3所示進行變化，并且在加入DTPA鹽之后不調(diào)節(jié)pH值。在下面表3所列出的間隔下，取出樣本并按照實例2進行試驗。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>權(quán)利要求眼用組合物，具有約6至約8的pH值，包含約50至約1000ppm的過氧化氫和約0.005重量％(50ppm)至約0.05重量％(500ppm)的至少一種二亞乙基三胺五乙酸鹽，所述二亞乙基三胺五乙酸鹽選自二亞乙基三胺五乙酸鈣鹽、二亞乙基三胺五乙酸鋅鹽和二亞乙基三胺五乙酸的至少兩種鹽的混合鹽，所述二亞乙基三胺五乙酸的至少兩種鹽的混合鹽選自二亞乙基三胺五乙酸鈣鹽、鋅鹽和鈉鹽。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的溶液，其中所述過氧化氫以約100至約500ppm的濃度存在。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的溶液，其中所述過氧化氫以約100至約300ppm的濃度存在。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的溶液，其中所述PH為約6.5至約7.5。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的溶液，其中所述二亞乙基三胺五乙酸以約50至約300ppm的濃度存在。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的溶液，還包含水。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的溶液，還包含二亞乙基三胺五亞甲基膦酸。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的溶液，其中所述二亞乙基三胺五亞甲基膦酸以高達約IOOOppm的濃度存在。9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的溶液，其中所述二亞乙基三胺五亞甲基膦酸以約IOOppm至約500ppm的濃度存在。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的溶液，還包含至少一種附加的穩(wěn)定劑。11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的溶液，其中所述至少一種附加的穩(wěn)定劑選自有機磷酸鹽、磷酸鹽、乙二胺四乙酸、次氨基三乙酸、上述任何化合物的眼用相容性水溶性鹽和它們的混合物。12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的溶液，還包含至少一種附加組分，所述附加組分選自張力調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、活性劑、潤滑劑、消毒劑、表面活性劑和它們的混合物。13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的溶液，還包含至少一種緩沖劑，所述緩沖劑與所述二亞乙基三胺五乙酸的二鈣鹽相容。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的溶液，其中所述緩沖劑選自硼酸鹽緩沖劑和硫酸鹽緩沖劑。15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的溶液，其中所述緩沖劑包括硼酸鹽緩沖劑。16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的溶液，還包含至少一種消毒劑，所述消毒劑選自聚合雙胍、季銨聚合化合物、亞氯酸鹽、二雙胍、季銨化合物和它們的混合物。17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的溶液，還包含至少一種亞氯酸化合物。18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的溶液，其中所述亞氯酸化合物選自水溶性亞氯酸堿金屬鹽、水溶性亞氯酸堿性金屬鹽和它們的混合物。19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的溶液，其中所述亞氯酸化合物選自亞氯酸鉀、亞氯酸鈉、亞氯酸鈣、亞氯酸鎂和它們的混合物。20.根據(jù)權(quán)利要求17所述的溶液，其中所述亞氯酸化合物包括亞氯酸鈉。21.根據(jù)權(quán)利要求17所述的溶液，其中所述亞氯酸化合物以含量為約100至約2000ppm存在。22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的溶液，其中所述亞氯酸化合物以含量為約100至約2000ppm存在。23.根據(jù)權(quán)利要求20所述的溶液，其中所述亞氯酸化合物以含量為約100至約lOOOppm存在。24.根據(jù)權(quán)利要求20所述的溶液，其中所述亞氯酸化合物以含量為約100至約500ppm存在。25.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物為眼用溶液。26.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述二亞乙基三胺五乙酸鹽選自二亞乙基三胺五乙酸的二鈣鹽、二亞乙基三胺五乙酸的二鈣_三鈉鹽、二亞乙基三胺五乙酸單鋅鹽和它們的混合物。27.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述二亞乙基三胺五乙酸鹽為二亞乙基三胺五乙酸的二鈣鹽。28.保存眼用溶液的方法，包括在所述溶液中提供約50至約lOOOppm的過氧化氫和約0.005重量％(50ppm)至約0.05重量％(500ppm)的至少一種二亞乙基三胺五乙酸鹽，所述二亞乙基三胺五乙酸鹽選自二亞乙基三胺五乙酸的鈣鹽、二亞乙基三胺五乙酸的鋅鹽和包括至少兩種二亞乙基三胺五乙酸鹽的混合鹽，所述至少兩種二亞乙基三胺五乙酸鹽的混合物選自二亞乙基三胺五乙酸的鈣鹽、鋅鹽和鈉鹽。29.眼用組合物，包含約50至約lOOOppm的過氧化氫和約0.005重量％(50ppm)至約0.05重量％(500ppm)的至少一種二亞乙基三胺五乙酸鹽，所述二亞乙基三胺五乙酸鹽選自二亞乙基三胺五乙酸的鈣鹽、二亞乙基三胺五乙酸的鋅鹽和包括至少兩種二亞乙基三胺五乙酸鹽的混合鹽，所述至少兩種二亞乙基三胺五乙酸鹽的混合物選自二亞乙基三胺五乙酸的鈣鹽、鋅鹽和鈉鹽。全文摘要本發(fā)明涉及包含至少一種過氧化物的穩(wěn)定化眼用溶液。在一個實施例中，本發(fā)明涉及一種眼用溶液，所述眼用溶液具有約6至約8的pH值，并且包含約50至約1000ppm的過氧化氫和約0.005重量％(50ppm)至約0.05重量％(500ppm)的至少一種二亞乙基三胺五乙酸鹽，所述二亞乙基三胺五乙酸鹽選自二亞乙基三胺五乙酸的鈣鹽、二亞乙基三胺五乙酸的鋅鹽和二亞乙基三胺五乙酸的鈣/鋅混合鹽。本發(fā)明還涉及一種保存包含至少一種過氧化物的眼用溶液的方法。文檔編號A61K33/40GK101808652SQ200880022792公開日2010年8月18日申請日期2008年6月19日優(yōu)先權(quán)日2007年6月29日發(fā)明者加里·L·科林,小弗蘭克·F·莫洛克,希弗庫馬·馬哈德萬申請人:莊臣及莊臣視力保護公司