專利名稱：：用于治療焦慮和抑郁癥的作為orl-1受體的配體的1,3,8-三取代-1,3,8-三氮雜-螺[4.5...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的1,3，8-三取代-1，3,8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮衍生物、含有它們的藥用組合物以及它們?cè)谥委?RL-1G-蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的障礙和病癥中的用途。更具體地講，本發(fā)明化合物可用于治療諸如焦慮、抑郁癥、恐慌、躁狂癥，癡呆癥、雙相性精神障礙、物質(zhì)濫用、神經(jīng)性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂癥、癲癇、高血壓、肥胖癥、進(jìn)食障礙、癮癖、糖尿病、心律失常、過敏性腸綜合征、節(jié)段性回腸炎、尿失禁、腎上腺失調(diào)、注意力缺陷障礙(ADD)、注意力不集中的過度反應(yīng)癥(AMD)、阿爾茨海默病之類的障礙和病癥，用于改善認(rèn)知或記憶和用于穩(wěn)定情緒。
背景技術(shù)：
：0RL-1(孤兒阿片受體)G-蛋白偶聯(lián)受體，又稱痛敏肽(nociceptin)受體，于1994首次報(bào)道，是基于其與典型的5-(0P-l)、m-(0P-3)和k-(0P-2)阿片受體的同源性而發(fā)現(xiàn)的。0RL-1G-蛋白偶聯(lián)受體與阿片配體結(jié)合的親和力不強(qiáng)。整體上，0RL-1的氨基酸序列與阿片受體有47%的同一性，而在跨膜結(jié)構(gòu)域中有64%的同一性(Nature,l"5，377,532)。在1995年，從組織提取液中分離出了0RL-1的內(nèi)源性配體(稱為痛敏肽，是一種強(qiáng)堿性的17個(gè)氨基酸的肽)。因?yàn)樵谧⑸溥M(jìn)小鼠大腦內(nèi)時(shí)增加對(duì)疼痛的敏感性，所以它被稱為痛敏肽，又因?yàn)槟┒说谋奖彼?F)和谷氨酸(Q)殘基分別在N-端和C-端處于該肽的兩側(cè)，所以又^f皮稱為孤啡肽(OFQ)(WO97/07212)。痛敏肽結(jié)合至0RL-1受體引起cAMP合成抑制、電壓門控鈣離子通道抑制和鉀傳導(dǎo)激活。在體內(nèi)，痛敏肽有時(shí)產(chǎn)生各種與阿片樣物質(zhì)相反的藥理作用，包括痛覺增敏和對(duì)嗎啡誘導(dǎo)的痛覺缺失的抑制。缺少痛敏肽受體的突變型小鼠在學(xué)習(xí)和記憶方面有很好的表現(xiàn)。這些突變型小鼠對(duì)痛性刺激也有正常的反應(yīng)。0RL-1受體在整個(gè)人體內(nèi)廣泛分布/表達(dá)，包括在腦和脊髓內(nèi)。在脊髓內(nèi)，0RL-1受體在后角和前角兩者中均存在，且在后角淺層內(nèi)已發(fā)現(xiàn)了前體mRNA,而傷害性感受器的初級(jí)傳入神經(jīng)終止于后角淺層內(nèi)。因此，0RL-1在脊髓中的傷害性知覺傳送方面起著重要的作用。最近的研究中證實(shí)了這一點(diǎn)，在最近的研究中，在將痛敏肽通過腦室內(nèi)注射施用給小鼠時(shí)，痛敏肽誘導(dǎo)了痛覺增敏和運(yùn)動(dòng)活性降低(Brit.J.Pharmacol.2000，129,1261.)。Ito等人在EP0997464中公開了作為0RL-1受體激動(dòng)劑的1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮化合物，該化合物可在哺乳動(dòng)物受試者中用作鎮(zhèn)痛劑等。Hohlweg等人在PCT公布W001/36418中公開了對(duì)阿片受體亞型具有高親和性的三氮雜螺癸烷酮，其可用于治療偏頭痛、非胰島素依賴性糖尿病、膿毒癥、炎癥、失禁和/或血管舒縮障礙。Tulshianet等人在PCT公布WO00/06545中公開了痛敏肽受體0RL-1的高度親和性配體以及所述化合物作為痛敏肽受體抑制劑的用途，其可用于治療疼痛、焦慮、咳嗽、哮喘、抑郁癥和酒精濫用。Higgins等人在于2000年6月24-28日在英國Brighton舉行的"歐洲2000年4申經(jīng)牙牛學(xué)i侖i云，，(EuropeanForumofNeuroscience2000)中的布告077.22中公開了8-[(lR,3aS)-2，3，3a,4，5，6-六氬-lH-非那烯(phenalen)-l-基]-1-苯基-1，3,8_三氮雜螺[4.5]癸-4-酮，其可用作認(rèn)知增強(qiáng)劑。Jordan等人在公布于2003年6月12日的美國專利公布US-2003-0109538-Al中公開了1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮衍生物，其可用于治療0RL-1G-蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的障礙和病癥。21Battista等人在公布于2004年7月22日的美國專利7>布US-2004-0142955-A1公開了1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮衍生物，其可用于治療0RL-1G-蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的障礙和病癥。我們現(xiàn)在描述新的0RL-1受體的小分子調(diào)節(jié)劑，其可用于治療ORL-1受體介導(dǎo)的障礙和病癥，例如焦慮、抑郁癥、恐慌、躁狂癥、癡呆癥、雙相性精神障礙、物質(zhì)濫用、神經(jīng)性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂癥、癲癇、高血壓、肥胖癥、進(jìn)食障礙、癮癖、糖尿病、心律失常、過敏性腸綜合征、節(jié)段性回腸炎、尿失禁、腎上腺失調(diào)、注意力缺陷障礙(ADD)、注意力不集中的過度反應(yīng)癥(ADHD)、阿爾茨海默病，用于改善認(rèn)知或記憶和用于穩(wěn)定情緒。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及式(I)化合物及其可藥用鹽,A，一R3*R,(I)其中R'是l-苊基；112是4-氟代苯基；A1選自—CH2—、—CH2CH2-、-CH2CH2CH2-*—CH2CH2CH2CH2-;R3選自22其中114選自羥基、環(huán)烷基、苯基、千基、咪唑基、吡夂基、-d"烷基-NRARB、-Ch坑基-0H、-Ch坑基-0-Ch坑基、-C(O)OH和-C(0)0-C,—4烷基;其中，苯基、咪唑基或吡啶基可任選被一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選一個(gè)至兩個(gè)，更優(yōu)選一個(gè))獨(dú)立地選自囟素和ch烷基的取代基取代；其中，RA和RB各自獨(dú)立地選自氫和ch烷基；并且其中，R5選自羥基、環(huán)烷基、苯基、千基、咪唑基、吡啶基、-C,-4烷基-NRf、-ch烷基-OH、-cm烷基-0-Ch坑基、-C(0)0H和-C(0)0-CV4烷基；其中，苯基、咪唑基或吡咬基可任選被一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選一個(gè)至兩個(gè)，更優(yōu)選一個(gè))獨(dú)立地選自卣素和Ch坑基的取代基取代；以及其中，Re和RD各自獨(dú)立地選自氫和C,—4烷基。本發(fā)明還涉及式(II)化合物及其可藥用鹽,A，、rO*r'(II)其中R'是l-苊基；112是4-氟代苯基；A'選自—CH廠、—CH2CH「、—CH2CH2CH2-和—CH2CH2CH2CH「；R。選自-CCH、羥基、-N3、-0-C(0)-d—4烷基、-0-S0廠Cw烷基、-0-(2-四氬吡喃基)。式(II)化合物是式(I)化合物合成的中間體。本發(fā)明還涉及制備式(I)化合物或式(II)化合物以及它們的可藥用鹽的方法。本發(fā)明還涉及根據(jù)任意本文所述的方法制備的產(chǎn)物。23本發(fā)明舉例說明包含可藥用載體和任意上述化合物的藥用組合物。本發(fā)明的例證為通過將上述化合物與可藥用載體混合而制備的藥用組合物。本發(fā)明舉例說明一種用于制備藥用組合物的方法，該方法包括上述化合物與可藥用載體混合。本發(fā)明舉例說明一種在有需要的受試者中治療0RL-1受體介導(dǎo)的障礙和病癥的方法，該方法包括給受試者施用治療有效量的任意上述化合物或藥用組合物。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例為在需要進(jìn)行治療的受試者中治療選自焦慮、抑郁癥、恐慌、躁狂癥、癡呆癥、雙相性精神障礙、物質(zhì)濫用、神經(jīng)性疼痛、急性疼痛、'f曼性疼痛、偏頭痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂癥、癲癇、高血壓、肥胖癥、進(jìn)食障礙、癮癖、糖尿病、心律失常、過敏性腸綜合征、節(jié)段性回腸炎、尿失禁、腎上腺失調(diào)、注意力缺陷障礙(ADD)、注意力不集中的過度反應(yīng)癥(ADHD)、阿爾茨海默病的病癥的方法，用于改善認(rèn)知或記憶和用于穩(wěn)定情緒，該方法包括給受試者施用治療有效量的任意上述化合物或藥用組合物。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)例是任意本文所述化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于在有需要的受試者中治療(a)焦慮、(b)抑郁癥、(c)恐慌、'(d)躁狂癥、(e)癡呆、(f)雙相性精神障礙、(g)物質(zhì)濫用、(h)神經(jīng)性疼痛、(i)急性疼痛、(j)慢性疼痛、(k)偏頭痛、(1)哮喘、(m)咳嗽、(n)精神病、(o)精神分裂癥、(p)癲癇、(q)高血壓、(r)肥胖癥、(s)進(jìn)食障礙、(t)癮癖、(u)糖尿病、(v)心率失常、(w)過^:性腸綜合征、(x)節(jié)段性回腸炎、(y)尿失禁、(z)腎上腺失調(diào)、(aa)注意力缺陷障礙(ADD)、(bb)注意力不集中的過度反應(yīng)癥(ADHD)、(cc)阿爾茨海默病，用于(dd)改善認(rèn)知、(ee)提高記憶和(ff)穩(wěn)定情緒。具體實(shí)施例方式本發(fā)明涉及式(I)化合物及其可藥用鹽其中，R1、R2、A^口W是如本文所定義的。式(I)化合物可用于治療0RL-1受體介導(dǎo)的障礙。更具體地講，式(I)化合物可用于治療焦慮、抑郁癥、恐慌、躁狂癥、癡呆、雙相性精神障礙、物質(zhì)濫用、神經(jīng)性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、嗜喘、咳嗽、精神病、精神分裂癥、癲癇、高血壓、月巴胖癥、進(jìn)食障礙、癮癖、糖尿病、心率失常、過敏性腸綜合征、節(jié)段性回腸炎、尿失禁、腎上腺失調(diào)、注意力缺陷障礙(ADD)、注意力不集中的過度反應(yīng)癥(ADHD)、阿爾茨海默病，用于改善認(rèn)知或記憶以及用于穩(wěn)定情緒。優(yōu)選地，式(I)化合物可用于治療焦慮、抑郁癥、物質(zhì)濫用、神經(jīng)性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、咳嗽、高血壓、心率失常、過敏性腸綜合征和節(jié)段性回腸炎。更優(yōu)選地，式(I)化合物可用于治療焦慮、抑郁癥、神經(jīng)性疼痛、急性疼痛、'隄性疼痛和偏頭痛。本發(fā)明還涉及式(II)化合物及其可藥用鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>其中，R1、R2、A、乂及R。是如本文所定義的。式(II)化合物可在式(I)化合物的合成中用作中間體。式(II)化合物還可用于治療0RL-1受體介導(dǎo)的障礙。更具體地講，式(II)化合物可用于治療焦慮、抑郁癥、恐慌、躁狂癥、癡呆、雙相性精神障礙、物質(zhì)濫用、神經(jīng)性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂癥、癲癇、高血壓、肥胖癥、進(jìn)食障礙、癮癖、糖尿病、心率失常、過敏性腸綜合征、節(jié)段性回腸炎、尿失禁、腎上腺失調(diào)、注意力缺陷障礙(ADD)、注意力不集中的過度反應(yīng)癥(ADHD)、阿爾茨海默病，用于改善認(rèn)知或記憶以及用于穩(wěn)定情緒。優(yōu)選地，式(II)化合物可用于治療焦慮、抑郁癥、物質(zhì)濫用、神經(jīng)性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、咳嗽、高血壓、心率失常、過敏性腸綜合征和節(jié)段性回腸炎。更優(yōu)選地，式(II)化合物可用于治療焦慮、抑郁癥、神經(jīng)性疼痛、急性疼痛、'隄性疼痛和偏頭痛。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，下面的式(I)化合物(I)中由符號(hào)標(biāo)出的立體中心以S立體構(gòu)型存在。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物中由"*"符號(hào)標(biāo)出的立體中心以R立體構(gòu)型存在。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物以外消旋體存在。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物以約80%的對(duì)映體過量存在，更優(yōu)選地，以約90%的對(duì)映體過量存在，還更優(yōu)選地，以約95%的對(duì)映體過量存在，還更優(yōu)選地，以約98%的對(duì)映體過量存在，最優(yōu)選地，以約99%的對(duì)映體過量存在。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(Ia)化合物及其可藥用鹽其中，R1、R2、A'和R^是如本文所定義的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(Ib)化合物及其可藥用鹽其中，R1、R2、A'和R5是如本文所定義的。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，A1選自-CH2CH2-、-CH2CH2CH廣和-CH2CH2CH2CH2-。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1選自-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，A'是-CH2CH廣。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，A'是-CH2C鳴-。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，W選自b\1NIR5R其中，114選自羥基、Cw環(huán)烷基、苯基、千基、咪唑基、吡咬基、-CH烷基-NRARB、-d—4烷基-0H、-Cw烷基-0-Ch烷基和-C(0)0-Ch烷基；其中，苯基、咪唑基或吡啶基可任選用一個(gè)至兩個(gè)獨(dú)立地選自卣素和C卜4烷基的取代基取代；并且其中，W和RB各自獨(dú)立地選自氫和d—4烷基；以及其中，W選自羥基、Ch壞坑基、苯基、節(jié)基、咪唑基、吡咬基、-d—4烷基-NRCRD、-C卜4烷基-0H、-CH烷基-0-CH烷基和-C(0)0-d-4烷基；其中，苯基、咪唑基或吡咬基可任選用一個(gè)至兩個(gè)獨(dú)立地選自卣素和Ch烷基的取代基取代；并且其中Re和RD各自獨(dú)立地選自氫和CH烷基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，113選自其中，R'選自羥基、C3-s環(huán)烷基、苯基、千基、咪唑基、吡咬基、-C卜2烷基-NRY、-CV2烷基-0H、-Cw烷基-0-C-2烷基和-C(0)0-C卜2烷基;其中，苯基或咪唑基可任選被選自卣素和C卜2烷基的取代基取代；并且其中W和Rb各自獨(dú)立地選自氬和Cw烷基；以及其中，115選自羥基、d環(huán)烷基、苯基、千基、咪唑基、吡啶基、-C卜2烷基-NRY、-Cw烷基-OH、-Cw烷基-0-d—2烷基和-C(0)0-d-2烷基；其中，苯基或咪唑基可任選被選自卣素和d—2烷基的取代基取代；并且其中，Re和RD各自獨(dú)立地選自氫和C卜2烷基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，W選自4-(1-芐基-1，2，3-三唑基)、1-(4-(甲基氨曱基-l,2，3-三唑基)、l-(4-羥基-l，2，3-三唑基)、1-(4-環(huán)丙基-1,2,3-三唑基)、1-(4-(曱氧基甲基)-1，2,3-三唑基)、l-(4-(二甲基氨甲基)-1,2,3-三唑基)、1-(4-(3-氟代苯基)-1，2，3-三唑基)、1-(4-(羥曱基)-1，2，3-三唑基)、l-(4-(乙氧基羰基)-l,2，3-三唑基)、l-(4-(2-(l-曱基-咪唑基))-1,2，3-三唑基)和1-(4-(3-吡咬基)-l,2,3-三唑基)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R'是4-(1-芐基-1，2,3-三唑基)。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，^選自卜(4-(甲基氨甲基-1，2,3-三唑基)、1-(4-羥基-1，2，3-三唑基)、1-(4-環(huán)丙基-1，2，3-三唑基)、1-(4-(曱氧基甲基)-1，2，3-三唑基)、1-(4-(二甲基氨曱基)-1，2,3-三唑基)、1-(4-(3-氟代苯28基)-1，2,3-三唑基)、l-(4-(羥甲基)-l，2，3-三唑基)、l-(4-(乙氧基羰基)-1，2，3-三唑基)、1-(4-(2-(1-甲基-咪唑基))-l，2，3-三唑基)和1-(4-(3-吡啶基)-l，2，3-三唑基)。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，113選自1-(4-(曱基氨甲基-1,2,3-三唑基)、1-(4-羥基-1,2,3-三唑基)、1-(4-環(huán)丙基-1,2,3-三。坐基)、1-(4-(甲氧基甲基)-1，2,3-三唑基)、1-(4-(二甲基氨甲基)-1，2，3-三唑基)、1-(4-(3-氟代苯基)-1，2,3-三唑基)、1-(4-(羥甲基)-1，2，3-三唑基)、1-(4-(2-(1-甲基-咪唑基))-1,2,3-三唑基)和1-(4-(3-吡吱基)-1，2，3-三唑基)。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，W選自1-(4-(曱基氨甲基-1,2，3-三嗤基)、1-(4-羥基-1，2，3-三唑基)、1-(4-(甲氧基甲基)-l，2，3-三唑基)、l-(4-(二甲基氨甲基)-1，2，3-三唑基)和1-(4-(3-氟代苯基)-1，2，3-三唑基)。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，W選自1-(4-(曱基氨甲基-1,2,3-三唑基)和1-(4-(甲氧基曱基)-1，2,3-三唑基)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R。選自-CCH、羥基、-N3、-0-C(0)-Ch烷基、-0-S02-Ch烷基和-0-(2-四氫吡喃基)。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R。選自—CCH、-OH、-N3、-0-C(0)-CH3、-0-S02-CH3和-O-(2-四氫吡喃基)。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R。選自-0H、-N3、-0-C(0)-CH3和-O-(2-四氫吡喃基)。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R。是-0H。本發(fā)明另外的實(shí)施方案，包括其中選擇取代基用于本文所定義的一個(gè)或多個(gè)變量的那些(即R1、R2、A1、R3、114和R5被獨(dú)立地選擇為選自本文所定義的整個(gè)列表的任何單獨(dú)取代基或任何取代基子集)。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，是選自下表1中所列代表性化合物中的任意單個(gè)化合物或化合物子集。本發(fā)明的代表性化合物是如下表1中所列出的。除非另外指明，否則如果所列化合物中存在立構(gòu)(stereogenic)中心，如由位于表頭的結(jié)構(gòu)中的(*)所標(biāo)示的，則化合物是以立體構(gòu)型的混合物制備。其中，制備的化合物是一種立體異構(gòu)體過量，S和R標(biāo)號(hào)旨在表明哪種立體異構(gòu)體是以對(duì)映體過量制備。除非另外指明，否則該中心的確切立體構(gòu)型(如，旋光性)還沒有確定。表l:代表性的式(I)化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>表2:代表性的式(II)化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>如本文所用的，"囟素"將意指氯、溴、氟和碘。如本文所用的，術(shù)語"烷基"無論是單獨(dú)使用還是作為取代基的部分使用，均包括直鏈和支鏈。例如，烷基包括曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。除非另外指明，否則"Ch"在用于烷基時(shí)指具有1-4個(gè)碳原子的碳鏈組合物。如本文所用的，除非另外指明，否則術(shù)語"環(huán)烷基"將意指任何穩(wěn)定的3-8元單環(huán)飽和環(huán)系，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。當(dāng)某些基團(tuán)被"取代"時(shí)(如，烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基等)，該基團(tuán)可具有一個(gè)或多個(gè)取代基，優(yōu)選1-5個(gè)取代基，更優(yōu)選l-3個(gè)取代基，最優(yōu)選1-2個(gè)取代基。就取代基而言，術(shù)語"獨(dú)立地"意指在可能有不止一個(gè)這類取代基時(shí)，這些耳又代基彼此可以相同或者不同。如本文所用的，"*"標(biāo)號(hào)將指示立構(gòu)中心的存在。如本文所用的，除非另外指明，否則術(shù)語"分離的形式"將意指化合物以與和另外的化合物形成的任意混合物、溶劑體系或生物環(huán)境分開的形式存在。如果根據(jù)本發(fā)明的化合物具有至少一個(gè)手性中心，則它們因此可以對(duì)映體存在。如果化合物具有兩個(gè)或更多個(gè)手性中心，則它們還可以非對(duì)應(yīng)體存在。應(yīng)當(dāng)理解，所有這些異構(gòu)體以及它們的混合物均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。優(yōu)選地，如果化合物作為對(duì)映體存在，則對(duì)映體以大于或等于約80%的對(duì)映體過量存在，更優(yōu)選地，以大于或等于約90%的對(duì)映體過量存在，還更優(yōu)選地，以大于或等于約95%的對(duì)映體過量存在，還更優(yōu)選地，以大于或等于約98%的對(duì)映體過量存在，最優(yōu)選地，以大于或等于約99%的對(duì)映體過量存在。類似地，如果化合物作為非對(duì)映體存在，則非對(duì)應(yīng)體以大于或等于約80%的非對(duì)映體過量存在，更優(yōu)選地，以大于或等于約90%的非對(duì)映體過量存在，還更優(yōu)選地，以大于或等于約95°/。的非對(duì)映體過量存在，還更優(yōu)選地，以大于或等于約98%的非對(duì)映體過量存在，最優(yōu)選地，以大于或等于約99%的對(duì)映體過量存在。本領(lǐng)域技術(shù)人員還會(huì)認(rèn)識(shí)到，在式(I)化合物中，如果化合物以約等量的兩種在"*'，位置處的對(duì)映體的混合物存在時(shí)，則該化合物:故稱為是以外消旋體或外消旋混合物存在。此外，某些晶體形態(tài)的本發(fā)明化合物可以多晶型物存在，并因此同樣將包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。而且，某些本發(fā)明化合物可以與水形成溶劑化物(即水合物)或與普通有機(jī)溶劑形成溶劑化物，且這些溶劑化物也將包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。32在整個(gè)說明書中所用的標(biāo)準(zhǔn)命名法下，首先描述所指定的側(cè)鏈的末端部分，然后描述臨近連接點(diǎn)的官能團(tuán)。因此，例如，"苯基Ci'-C"烷基氨基羰基d-"烷基"取代基指下面化學(xué)式表示的基團(tuán)本說明書中，尤其是"方案"和"實(shí)施例，，中所用的縮寫如下:CBz=節(jié)氧基羰基DAMG0=Tyr-D-Ala-Gly-N-曱基-Phe-Gly-醇DIPEA=二異丙基乙胺匿=N,N-二曱基曱酰胺EDTA=乙二胺四乙酸EtOH=乙醇Fmoc=9-芴基曱氧羰基HEPES=4-(2-羥乙基)-1-哌溱乙磺酸K0-t-Bu=叔丁醇鐘LiHMDS=雙(三曱基甲硅烷基)氨基化鋰MeCN=乙腈MeOH=甲醇Na,S=雙(三曱基曱硅烷基)氨基化鈉證-N-曱基-2-吡咯烷酮PEI=聚乙烯亞胺t-BOC或Boc=叔-丁氧羰基Tf=三氟甲磺酰基(-SO廣CF3)Tea=三乙胺TFA=三氟乙酸THF=四氪p夫喃TMS=三曱基曱硅烷基TrisHC1=三[羥曱基]M曱基鹽酸鹽如本文所用的，術(shù)語"受試者"指已成為治療、觀察或試驗(yàn)對(duì)象的動(dòng)物，優(yōu)選指哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選指人。優(yōu)選地，受試者已經(jīng)經(jīng)歷和/或表現(xiàn)出待治療和/或待預(yù)防的疾病或障礙的至少一種癥狀。C廠C6烷基CrC6烷基l如本文所用的，術(shù)語"治療有效量，，意指在組織系統(tǒng)、動(dòng)物或人中引起生物或藥物反應(yīng)的活性化合物或藥劑的量，而這正是研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床醫(yī)師正在尋求的，包括緩解所治療疾病或障礙的癥狀。如本文所用的，術(shù)語"組合物"旨在涵蓋包含規(guī)定量的規(guī)定成分的產(chǎn)品，以及通過組合規(guī)定量的規(guī)定成分而直接或間4妾得到的任何產(chǎn)品。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，如果不另外指明，則反應(yīng)步驟是根據(jù)已知的方法在合適的條件下進(jìn)行，以提供所需的產(chǎn)品。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，如果本發(fā)明的反應(yīng)步驟可以在多種溶劑或溶劑體系中進(jìn)行，則所述反應(yīng)步驟也可以在合適的溶劑或溶劑體系的混合物中進(jìn)行。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，在本文所示的說明書和權(quán)利要求書中，如果試劑或試劑類別/類型(如，堿、溶劑等)在方法的不止一個(gè)步驟中敘述，則獨(dú)立地選擇各試劑用于每個(gè)反應(yīng)步驟并且各試劑可以彼此相同或不同。例如，如果方法的兩個(gè)步驟列舉了有機(jī)或無機(jī)堿作為試劑，則選擇用于第一個(gè)步驟的有機(jī)或無機(jī)堿可以與第二個(gè)步驟的有機(jī)或無機(jī)堿相同或不同。為了提供更筒潔的描述，本文所給定的某些定量表述沒有用術(shù)語"約，，來限定。應(yīng)當(dāng)理解，無論是否明確使用術(shù)語"約"，本文所給定的每個(gè)量意在指實(shí)際的給定值，并且其還意在指根據(jù)本領(lǐng)域一般技術(shù)將可合理推理得到的這些給定值的近似值，包括這些給定值的由實(shí)驗(yàn)和/或測(cè)量條件所引起的近似值。如本文所用的，除非另外指明，否則術(shù)語"離去基團(tuán)"將意指在取代或置換反應(yīng)期間脫離的帶電或不帶電的原子或基團(tuán)。合適的實(shí)例包括(但不限于)Br、Cl、I、曱磺酰基、甲苯磺酰基等。除非另外指明，否則術(shù)語"氮保護(hù)基團(tuán)"將意指可以連接至氮原子以保護(hù)所述氮原子避免參與反應(yīng)并且在反應(yīng)后可容易除去的基團(tuán)。合適的氮保護(hù)基團(tuán)包括(但不限于)氨基甲酸酯-式-C(0)0-R的基團(tuán)，其中R是例如甲基、乙基、叔丁基、千基、苯乙基、CH產(chǎn)CH-CH2-等；酰胺-式-C(0)-R，的基團(tuán)，其中R，是例如甲基、苯基、三氟曱基等；N-磺酰衍生物-式-S0廠R"的基團(tuán)，其中R"是例如甲苯基、苯基、三氟曱基、2,2，5，7，8-五甲基色滿-6-基-、2,3，6-三曱基-4-甲氧基苯等。其它合適的氮保護(hù)基團(tuán)34可以在如T.W.Greene&P.G.M.￥uts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons—'1991的原文中找到。如果用于制備根據(jù)本發(fā)明的化合物的方法產(chǎn)生立體異構(gòu)體的混合物，則這些異構(gòu)體可以通過諸如制備色譜之類的常規(guī)技術(shù)分離。化合物可以制備成夕卜消^走形式，或單獨(dú)的》t映體可以通過只;t映有擇(enantiospecific)4、成制備或通過拆分制備?？梢?例如)通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)將化合物拆分成其成分對(duì)映體，例如通過與光學(xué)活性酸(例如(-)-二-對(duì)甲苯甲酰-D-酒石酸和/或(+)-二-對(duì)甲苯甲酰-L-酒石酸)成鹽形成非對(duì)映體對(duì)，然后分級(jí)結(jié)晶并再生產(chǎn)生游離堿。也可以通過形成非對(duì)映異構(gòu)酯或酰胺，然后進(jìn)行色語分離并除去手性助劑來拆分化合物?；蛘?，可以用手性HPLC柱來拆分化合物。在本發(fā)明化合物的任何制備過程中，可能必要和/或需要保護(hù)所涉及的任何分子上的敏感基團(tuán)或反應(yīng)性基團(tuán)。這可通過常規(guī)保護(hù)基團(tuán)來實(shí)現(xiàn)，如在ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,J.F.W.Mc0mie編輯，Plenum出版社，1973;及T.W.Greene&P.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,1991中描述的那些保護(hù)基團(tuán)。保護(hù)基團(tuán)可在適當(dāng)?shù)暮罄m(xù)步驟用本領(lǐng)域已知的方法除去。為了用于藥物中，本發(fā)明化合物的鹽指非毒性的"可藥用鹽"。然而，其它鹽可用于制備本發(fā)明化合物或它們的可藥用鹽。化合物的合適的可藥用鹽包括酸加成鹽，其可以(例如)通過將化合物的溶液與諸如鹽酸、硫酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、苯曱酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸之類的可藥用酸的溶液混合而形成。此外，如果本發(fā)明的化合物攜帶酸性部分，則其合適的可藥用鹽可包括堿金屬鹽，如鈉鹽或鉀鹽；堿土金屬鹽，如鉤鹽或鎂鹽；以及與合適的有機(jī)配體形成的鹽，如季銨鹽。因而，代表性的可藥用鹽包括下列鹽醋酸鹽、苯磺酸鹽、苯曱酸鹽、碳酸氬鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、依地酸鈣鹽、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酰對(duì)氨基苯胂酸鹽、己基苯間二酚鹽、海巴明鹽、氫渙酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、異硫代硫酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、曱磺酸鹽、甲基溴化物、曱基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-曱基葡糖胺銨鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽(樸酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、碌J旨酸鹽、錄」酸鹽、《成式乙酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、1,8-氯茶堿鹽、曱苯磺酸鹽、三乙基碘化物和戊酸鹽?？捎糜谥苽淇伤幱名}的代表性酸和堿包括如下酸，包括乙酸、2,2-二氯乙酸、乙酰化的氨基酸、己二酸、藻酸、抗壞血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯曱酸、4-乙酰氨基苯曱酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(lS)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基-乙磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、a-氧代-戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、馬來酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(士)-DL-扁桃酸、曱磺酸、萘-2-石黃酸、萘-1,5-二磺酸、1-羥基-2-萘?xí)跛?、煙酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、樸酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水楊酸、4-氨基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對(duì)-曱苯璜酸和十一碳烯酸；以及堿，包括氨、L-精氨酸、苯乙芐胺、芐星(benzathine)、氫氧化鈣、膽堿、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、膽胺、乙二胺、N-曱基-葡萄糖胺、海巴明(hydrabamine)、1H-咪唑、L-賴氨酸、氫氧化鎂、4-(2-羥乙基)-嗎啉、哌。秦、氫氧化鉀、1-(2-羥乙基)-吡咯烷、仲胺、氬氧化鈉、三乙醇胺、氨基丁三醇和氫氧化鋅。式(II)化合物(其中R。選自-CCH、鹵素、羥基、-N3、-0C(0)-CV4烷基-0S0廣CH烷基和-0-(2-四氫吡喃基)是合成式(I)化合物(其中113選自的中間體。式(I)的化合物(其中W是36<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>可根據(jù)方案1中描述的方法制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>因此，將適當(dāng)取代的式(V)化合物(已知的化合物或根據(jù)已知方法制備的化合物)在如麗P、DMF、THF等有機(jī)溶劑中，在存在如NaH、KO-t-Bu、K2C03、NaHMDS、LiHMDS等堿的情況下，與適當(dāng)取代的式(VI)化合物(其中Xi是適當(dāng)選擇的離去基團(tuán)，例如Cl、Br、I、曱苯磺?；?，優(yōu)選曱苯磺?；?，并且其中PGi是適當(dāng)取代的保護(hù)基團(tuán)，例如三曱基曱硅烷基、三乙基甲硅烷基等，優(yōu)選三甲基曱硅烷基)反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式(VII)化合物。根據(jù)已知的方法將式(vn)化合物去保護(hù)，以產(chǎn)生相應(yīng)的式(vni)化合物。例如，如果PGi是三甲基甲硅烷基或三乙基曱硅烷基時(shí)，則通過將其在<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>如MeOH、THF、H20等有機(jī)溶劑中，與如K2C03、NaOH、LiOH、KF等堿反應(yīng)來去保護(hù)，以產(chǎn)生相應(yīng)的式(VIII)化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，可或者將式(V)化合物與式(VI)化合物(其中PG'是氫)反應(yīng)以產(chǎn)生相應(yīng)的式(vin)化合物而無需經(jīng)歷去保護(hù)步驟。將式(VIII)化合物在約3(TC至約12(TC下，優(yōu)選在約室溫至約4(TC的溫度范圍下，在如水、MeOH、EtOH、MeCN等有機(jī)溶劑中，在存在如Cul、CuOTf等銅(I)源、存在堿，優(yōu)選有機(jī)堿(例如2,6-二曱基吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺等)的情況下，與適當(dāng)取代的疊氮化物(式(IX)化合物，已知的化合物或通過已知方法制備的化合物)反應(yīng)，以產(chǎn)生相應(yīng)的式(Ia)化合物?；蛘撸?I)化合物(其中W是可根據(jù)方案2中描述的方法制備。因此，將適當(dāng)取代的式(V)化合物(已知的化合物或通過已知方法制備的化合物)在如畫P、DMF、THF等有機(jī)溶劑中，在存在如NaH、K0-1-Bu、K2C03、NaHMDS、LiHMDS等堿的情況下，與適當(dāng)取代的式(X)化合物(其中X2是適當(dāng)選擇的離去基團(tuán)，例如Cl、Br、I、甲苯磺?；?、甲磺酰基等，為已方案238知的化合物或通過已知方法制備的化合物)反應(yīng)，以產(chǎn)生相應(yīng)的式(Ia)化合物。式(I)化合物(其中R3是4nft可根據(jù)方案3描述的方法制備。^M廠nhx3—a1—nr、\一r、,a，-n-n、n-N〇(lb)方案3因此，將適當(dāng)取代的式(V)化合物(已知的化合物或根據(jù)已知方法制備的化合物)在存在如麗P、DMF、THF等有機(jī)溶劑中，在存在如NaH、KO-t-Bu、K2C03、NaHMDS、LiHMDS等石成的情況下，與適當(dāng)取代的式(XI)化合物(其中X3是適當(dāng)選擇的離去基團(tuán)，例如C1、Br、I、甲苯磺?；趸酋；龋瑸橐阎幕衔锘蛲ㄟ^已知方法制備的化合物)反應(yīng)，以產(chǎn)生相應(yīng)的式(Ib)化合物?；蛘?，式(I)化合物(其中W是39可根據(jù)方案4中描述的方法制備(<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>因此，將適當(dāng)取代的式(v)化合物(已知的化合物或通過已知方法制備的化合物)在如畫P、DMF、THF等有機(jī)溶劑中，在存在如NaH、K0-t-Bu、K2C03、NaHMDS、LiHMDS等堿的情況下，與適當(dāng)取代的式(XII)化合物(其中X4是適當(dāng)選擇的離去基團(tuán)，例如Cl、Br、I、甲苯磺酰基、曱磺?；?，為已知的化合物或通過已知方法制備的化合物)反應(yīng)，以產(chǎn)生相應(yīng)的式(xni)化合物。將式(XIII)化合物在約3(TC至約120。C的范圍的溫度下，在如水、MeOH、EtOH、MeCN等有機(jī)溶劑中，在存在如Cul、CuOTf等銅(I)源、存在如2,6-二曱基吡咬、TEA、DIPEA等堿的情況下，與適當(dāng)取代的乙炔(式(XIV)化合物)反應(yīng)，以產(chǎn)生相應(yīng)的式(Ib)化合物。或者，式(I)化合物(其中W是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>可根據(jù)方案5中描述的方法制備。國NH<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>因此，將適當(dāng)取代的式(IV)化合物(已知的化合物或通過已知方法制備的化合物)在如麗P、DMF、THF等有機(jī)溶劑中，在存在如NaH、KO-t-Bu、K2C03、NaHMDS、LiHMDS等堿的情況下，與適當(dāng)取代的式(XV)化合物(其中X5是合適的離去基團(tuán)，例如C1、Br、I、曱苯磺?；⒓谆酋；?，并且其中PGZ是適當(dāng)選擇的保護(hù)基團(tuán)，例如甲基、乙酰基、2-四氫吡喃基等，為已知的化合物或通過已知方法制備的化合物)反應(yīng)，以產(chǎn)生相應(yīng)的式(XVI)化合物。根據(jù)已知的方法，使式(XVI)化合物去保護(hù)以產(chǎn)生相應(yīng)的式(XVII)化合物。例如，可通過在如MeOH、THF、H20等有機(jī)溶劑中，與如K2C03、NaOH、LiOH、KF等堿反應(yīng)，或與如HC1、TFA等酸反應(yīng)，而將式(XVI)化合物去保護(hù)，以產(chǎn)生對(duì)應(yīng)的式(xvn)化合物。將式(XVII)化合物在如二氯甲烷、THF、二乙醚等有機(jī)溶劑中，可任選在存在如K2C03、三乙胺、吡p定等堿的情況下，與適當(dāng)選擇的可引入親核離去基團(tuán)的試劑(例如甲基磺酰氯、對(duì)曱苯基磺酰氯、三溴化磷等，優(yōu)選曱基石黃酰氯)反應(yīng)，以產(chǎn)生相應(yīng)的式(XVIII)化合物(其中Q是相應(yīng)的親核離去基團(tuán))。例如，當(dāng)可引入親核離去基團(tuán)的試劑是甲基磺酰氯時(shí)，則式(xvni)化合物中的q是-0-S02-ch3。類似地，當(dāng)可引入親核離去基團(tuán)的試劑是對(duì)曱苯基磺酰氯時(shí)，則式(xvni)化合物中的q是-o-so廣(對(duì)曱苯基)。將式(XVIII)化合物在約3(TC至約12(TC的范圍內(nèi)的溫度下，在如二氯曱烷、甲醇、DMF等有機(jī)溶劑中，與如疊氮化鈉、三氟甲磺?；B氮化物等疊氮(N3)源反應(yīng)，以產(chǎn)生相應(yīng)的式(xin)化合物。將式(XIII)化合物在約3(TC至約120。C的范圍內(nèi)的溫度下，在如水、MeOH、EtOH、MeCN等有機(jī)溶劑中，在存在如Cul、CuOTf等銅(I)源、存在如2,6-二甲基吡咬、三乙胺、二異丙基乙胺等堿的情況下，與適當(dāng)取代的乙炔(式(XIV)化合物)反應(yīng)，以產(chǎn)生相應(yīng)的式(Ib)化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，式(II)化合物(其中R^選自-CCH,-0-C(0)-Ch烷基、-0-SO廣C卜4烷基和-O-(2-四氫吡喃基))是制備式(I)化合物(其中113選自的中間體；并且可通過選擇適當(dāng)取代的試劑和保護(hù)基團(tuán)PG'和/或PG2，根據(jù)任意上述方法制備。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，在上面描述的任何方法中，位于1，3,8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮的8號(hào)位處的N原子可任選用適當(dāng)選擇的氮保護(hù)基團(tuán)(如B0C、Fmoc、CBz、苯甲酰、二苯曱基等)，根據(jù)已知的方法進(jìn)行保護(hù)。本領(lǐng)域技術(shù)人員還將認(rèn)識(shí)到，當(dāng)利用這種保護(hù)基團(tuán)時(shí)，在合成相應(yīng)的式(Ia)化合物或式(Ib)化合物中的合適時(shí)間點(diǎn)，根據(jù)已知的方法將所述保護(hù)基團(tuán)除去。本領(lǐng)域技術(shù)人員還將認(rèn)識(shí)到，本文所述的方法是位置選擇性的(regioselective)(即本文所述方法產(chǎn)生的1，2,3-三唑的所需位置異構(gòu)體相對(duì)于不希望有的位置異構(gòu)體過量)。本領(lǐng)域技術(shù)人員還將認(rèn)識(shí)到，如果在上面方案1-5中所述的方法中，式(V)化合物以對(duì)映體過量(在"*"位置)存在，則式(I)產(chǎn)物因而被制備成相應(yīng)的對(duì)映體。本發(fā)明還包括藥用組合物，該藥用組合物含有一種或多種式(I)化合物和可藥用栽體。可以根據(jù)常規(guī)的藥物配混技術(shù)，通過將化合物與藥用載體緊密混合而制備含有一種或多種本文所述的本發(fā)明化合物作為活性成分的藥用組合物。取決于所需的給藥途徑(如口服、腸胃外給藥)載體可以采取各種各樣的形式。因而，對(duì)于諸如混懸劑、酏劑和溶液劑之類的液體口服制劑，合適的載體和添加劑包括水、二醇類、油類、醇類、調(diào)味劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、著色劑等；對(duì)于固體口服制劑，例如散劑、膠嚢劑和片劑，合適的載體包括淀粉、糖、稀釋劑、?；瘎櫥瑒?、粘結(jié)劑、崩解劑等。固體口服制劑還可以涂覆有諸如糖之類的物質(zhì)或包覆有腸溶衣，以便調(diào)節(jié)主要的吸收位點(diǎn)。對(duì)于腸胃外給藥，栽體將通常由無菌水組成，并且可以加入其它成分以增加可溶性或防腐性?？勺⑸浠鞈覄┗蛉芤簞┮部梢岳煤泽w連同合適的添加劑制備。為了制備本發(fā)明的藥用組合物，根據(jù)常規(guī)的藥物配混技術(shù)，將作為活性成分的一種或多種本發(fā)明組合物與藥用載體緊密混合，取決于所需制劑的給藥形式(如口服或諸如肌內(nèi)注射之類的腸胃外給藥)，所述載體可采取各種各樣的形式。在制備口服劑型的組合物時(shí)，可以采用任何可用的藥用介質(zhì)。因而，對(duì)于液體口服制劑，例如混懸劑、酏劑和溶液劑，合適的載體和添加劑包括水、二醇類、油類、醇類、調(diào)味劑、防腐劑、著色劑等；對(duì)于固體口服制劑，例如散劑、膠嚢劑、小膠囊劑(caplet)、軟膠嚢劑和片劑，合適的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、粒化劑、潤滑劑、粘結(jié)劑、崩解劑等。由于它們?cè)诮o藥方面的方便性，片劑和膠嚢劑代表了最有利的口服單位劑型，在該情形中顯然采用固體藥用載體。如果需要，片劑可通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)用糖包覆或用腸溶衣包覆。對(duì)于腸胃外給藥劑型，載體將通常包含無菌水，但還可包含其它成分，例如用于諸如幫助溶解或防腐之類的目的。還可以制備可注射混懸劑，在該情形中，可以采用合適的液態(tài)栽體、助懸劑等。本文的藥用組合物每計(jì)量單位(如每片、每粒膠嚢、每份散劑、每支注射劑、每茶匙等)將包含足以遞送上述有效劑量的量的活性成分。本文的藥用組合物每計(jì)量單位(如每片、每粒膠嚢、每份散劑、每支注射劑、每支栓劑、每茶匙等)將包含約0.1-1000mg或其中的任意范圍，并且可以約0.01-300mg/kg/天，或其中的任意范圍，優(yōu)選約0.5-50mg/kg/天，或其中的任意范圍的劑量給藥。然而，取決于患者的要求、正在治療的病癥的嚴(yán)重性和所采用的化合物，劑量可以變化。可以采用每日給藥或post-periodic投藥。優(yōu)選地，這些組合物為單位劑型，例如片劑、丸劑、膠嚢劑、散劑、粒劑、腸胃外無菌溶液劑或混懸劑、計(jì)量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿劑、自動(dòng)注射裝置或栓劑；用于腸胃外口服給藥、鼻內(nèi)給藥、舌下或直腸給藥，或用于經(jīng)吸入或吹入給藥?；蛘?，組合物可適用于每周一次或每月一次給藥的形式存在；例如活性成分的不溶解鹽，如癸酸鹽，可適于提供用于肌內(nèi)注射的貯庫型制劑(depotpreparation)。對(duì)制備諸如片劑之類的固體組合物，將主要的活性成分與藥用載體(如常規(guī)的制備片劑的成分，例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或樹膠)以及其它藥用稀釋劑(如水)混合以形成含有本發(fā)明化合物或其可藥用鹽的均勻混合物的固體預(yù)配制(preformulation)組合物。當(dāng)預(yù)配制組合物稱為均勻時(shí)，其意指活性成分在整個(gè)組合物中均勻分散，以便該組合物可容易細(xì)分成等效劑型，例如片劑、丸劑和膠嚢劑。這種預(yù)配制組合物于是細(xì)分成含有0.1至約500mg本發(fā)明活性成分的上述類型的單位劑型?？梢酝扛苍撔陆M合物的片劑或丸劑或者將其進(jìn)行配混，以得到提供長效優(yōu)勢(shì)的劑型。例如，片劑或丸劑可包含內(nèi)劑量組分和外劑量組分，后者為前者外面的包層的形式。這兩種組分可通過腸溶層分開，該腸溶層起到防止在胃中崩解的作用，進(jìn)而使內(nèi)組分完整地進(jìn)入十二指腸或延遲藥物釋放。多種材料可用于這種腸溶層或包衣，這種材料包括諸如紫膠、鯨蠟醇和醋酸纖維素之類的多種聚合酸材料。可摻入本發(fā)明新組合物用于口服或注射給藥的液體制劑包括水溶液劑、適當(dāng)調(diào)味的糖漿劑、水性或油性混懸劑和用可食用油(棉籽油、芝蔴油、椰子油或花生油)調(diào)味的乳劑，以及酏劑和類似藥用溶々某。適用于水性混懸劑的合適分散劑或助懸劑包括合成膠或天然膠(例如黃蓍膠、阿拉伯樹膠、藻酸鹽、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯基-吡咯烷酮或明膠。治療本發(fā)明所述的疾病的方法也可以用包含任意本文所定義的組合物和可藥用載體的藥用組合物來進(jìn)行。藥用組合物可含有約0.Olmg至1000mg之間，或其中任意范圍的化合物；優(yōu)選含有約10-500mg的化合物，并且可以配成任何適合于所選給藥模式的形式。載體包括必要的和惰性的藥用賦形劑，包括(但不限于)粘結(jié)劑、助懸劑、潤滑劑、調(diào)味劑、甜味劑、防腐劑、染料和包衣材料。適用于口服給藥的組合物包括固體形式，例如丸劑、片劑、小膠嚢劑、膠嚢劑(各包括速釋型、定時(shí)釋放型和持續(xù)釋放型)、粒劑和散劑；以及液體形式，如溶液劑、糖漿劑、酏劑、乳劑和混懸劑?？捎糜谀c胃外給藥的形式包括無菌溶液劑、乳劑和混懸劑。有利的是，本發(fā)明的組合物可以單日劑量給藥，或總的日劑量可以每曰兩次、三次或四次的分劑量給藥。此外，本發(fā)明的化合物可通過局部使用合適的鼻內(nèi)溶々某經(jīng)鼻內(nèi)形式給藥，或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的透皮藥貼給藥。以透皮遞送系統(tǒng)的形式施用時(shí)，在整個(gè)給藥方案中給藥當(dāng)然會(huì)是連續(xù)的而不是間斷的。例如，對(duì)于以片劑或膠囊劑形式口服給藥，可以將活性藥物組分與口服、無毒性的可藥用惰性栽體(例如乙醇、甘油、水等)組合。此外，在希望或必須時(shí)，也可以將合適的粘結(jié)劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑摻入混合物中。合適的崩解劑包括(不限于)淀粉、明膠、天然糖(例如葡萄糖或P-乳糖)、玉米甜味劑、天然的和合成的樹膠(例如阿拉伯樹膠、黃蓍膠)或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括(但不限于)淀粉、曱基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。液體形式可包括適當(dāng)調(diào)味的例如天然和合成膠的助懸劑或分散劑，如黃蓍膠、阿拉伯樹膠、曱基纖維素等。對(duì)于腸胃外給藥，無菌混懸劑和溶液劑是所需的。當(dāng)靜脈內(nèi)給藥是所需的時(shí)，采用等滲制劑，其通常包含合適的防腐劑。本發(fā)明的化合物也可以脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)(例如小單層脂質(zhì)體、大單層脂質(zhì)體和多層脂質(zhì)體)的形式施用。可以用多種磷脂(例如膽固醇、硬脂酰胺或磷脂酰膽堿)來形成脂質(zhì)體。本發(fā)明的化合物也可以利用單克隆抗體作為單獨(dú)的載體來遞送，其中所述化合物分子連接至該載體上。也可以將本發(fā)明的化合物與作為靶向(targetable)給藥載體的可溶性聚合物連接。這類聚合物可包括用聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚鞋丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚鞋基乙基天冬酰胺苯酚或棕櫚酰殘基取代的聚環(huán)氧乙烷聚賴氨酸。此外，可將本發(fā)明化合物連接至可用于實(shí)現(xiàn)藥物控制釋放的一類可生物降解的聚合物上，例如聚乳酸、聚s-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交聯(lián)或水凝膠的兩性嵌段共聚物。為了制備本發(fā)明的藥用組合物，根據(jù)常規(guī)的藥物配混技術(shù)，將式(I)化合物與藥用載體緊密混合，取決于期望施用(如口服或腸胃外施用)的制劑形式，該載體可采取各種各樣的形式。合適的可藥用載體是本領(lǐng)域所熟知的。對(duì)某些這類可藥用栽體的描述可在美國藥學(xué)協(xié)會(huì)和英國藥學(xué)會(huì)出版的TheHandbookofPharmaceuticalExcipients中找到。配制藥用組合物的方法已經(jīng)在許多出版物中有所描述，例如MarcelDekker公司出版的Lieberman等人編輯的PharmaceuticalDosageForms:Tablets,第二版，修訂和擴(kuò)展版本，第1-3巻；Avisl等人編輯的46PharmaceuticalDosageForms:ParenteralMedications,第l-2巻；以及Lieberman等人編輯的Pharmaceutical:DosageForms:DisperseSystems,第1-2巻。只要需要治療本發(fā)明方法中所述的疾病，就可以任何上述組合物并根據(jù)本領(lǐng)域確定的給藥方案施用本發(fā)明的化合物。產(chǎn)品的日劑量可以在0.01-1,OOOmg的寬范圍內(nèi)變化，或在其中的任何范圍內(nèi)變化。對(duì)于口服給藥，組合物優(yōu)選以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克的活性成分的片劑的形式提供給待治療的患者，用于根據(jù)癥狀來調(diào)節(jié)劑量。有效量的藥物通常是以每天每千克體重約0.Olmg-約300mg,或其中的任意范圍的劑量水平提供。優(yōu)選地，該范圍是每天每千克體重約0.5-約50.0mg，或其中的任意范圍。更優(yōu)選地，該范圍是每天每千克體重約1.0-約5.0mg,或其中的任意范圍。可以將化合物按每天1-4次的用藥方案給藥。本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地確定待施用的最佳劑量，并且最佳劑量將隨所使用的具體化合物、給藥模式、制劑規(guī)格、給藥模式和疾病癥狀的嚴(yán)重程度而變化。此外，與正在治療的具體患者相關(guān)的因素，包括患者年齡、體重、飲食以及給藥時(shí)間，將導(dǎo)致有需要調(diào)節(jié)劑量。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，使用合適的、已知的且通常接受的細(xì)胞和/或動(dòng)物模型，體內(nèi)和體外試驗(yàn)兩者均能預(yù)測(cè)試驗(yàn)化合物治療或預(yù)防給定障礙的能力。本領(lǐng)域技術(shù)人員還將認(rèn)識(shí)到，人體臨床試驗(yàn)(包括在健康患者和/或遭受給定疾病的患者中的人體首次使用、劑量探索和效力試驗(yàn))可以根據(jù)臨床和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域所熟知的方法完成。示出下面的實(shí)施例以助于理解本發(fā)明，但無意于且不應(yīng)該理解為以任何方式限制實(shí)施例后的本發(fā)明的權(quán)利要求。在隨后的實(shí)施例中，列出了已經(jīng)作為殘余物分離的一些合成產(chǎn)物。本領(lǐng)域一般技術(shù)人員應(yīng)該理解，"殘余物，，不限制產(chǎn)物被分離時(shí)的物理狀態(tài)，并且可包括(例如)固體、油狀物、泡沫、膠狀物、漿狀物等。實(shí)施例18-(S)-苊-1-基-3-[2-(1-芐基-IH-[I,2，3]三唑-4-基)-乙基]-1-(4-氟-苯基)-1，3,8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮(化合物#8)N將8-苊-l-基-1-(4-氟-苯基)-l,3,8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮(2.0g，4.98咖o1)溶解于THF(30mL)中。然后在(TC的氮氛下加入氬化鈉(在礦物油中為60。/。，219mg，5.47mmo1)至該反應(yīng)混合物中，將反應(yīng)混合物在0°C下攪拌1小時(shí)。隨后加入甲苯-4-磺酸丁-3-炔酯(1.2mL,5.47mmo1)至該混合物中。將混合物在(TC下攪拌，然后在氮氛下升溫至室溫10小時(shí)，冷卻至(TC,然后在水和乙酸乙酯中分配。用鹽水洗滌有機(jī)層，將其用Na2S04干燥、過濾并在真空中蒸發(fā)溶劑以產(chǎn)生油狀粗品。將油狀粗品通過快速色譜法(1.0%曱醇/二氯曱烷)純化，產(chǎn)生泡沫狀8-(S)-苊-1-基-3-丁-3-炔基-1-(4-氟-苯基)-1，3,8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮。麗R(400MHz,CDC13)57.68-7.66(1H，m),7.61-7.59(1H，m)，7.54-7.50(2H,m)，7.46-7.42(1H,m),7.27-7.25(1H,m)，7.05-7.00(2H，m),6.98-6.94(2H,m)，4.97-4.94(1H,m)，4.75-4.73(2H,m),3.58—3.49(3H，m)，3.39-3.32(1H，m)，3.15-3.03(2H，m),2.82-2.79(1H,m)，2.54-2.50(2H,m),2.44-2.36(2H,m)，2.29-2.21(1H.m),1.99-1.97(1H,m)，1.78-1.74(1H，m)，1.68-1.63(1H，m)MS(ES+)m/z454.2(M+H)+.將8-(S)-苊-1-基-3-丁-3-炔基-1-(4-氟-苯基)-1,3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮(20mg,0.044隨o1)和千基疊氮(5.85mg，0.044隨o1)懸浮于乙V248醇和水的1:1混合物(0.3mL)中。加入抗壞血酸鈉(0.0044mmo1,5mL新鮮制備的水中的l.GM溶液)，之后加入硫酸銅(II)五水合物(O.lmg，在10juL水中為0.4jumo1)。在室溫下劇烈攪拌所得異質(zhì)混合物15小時(shí)，然后在水和二氯曱烷中分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌、用Na2S0,干燥、過濾并在真空中蒸發(fā)溶劑以產(chǎn)生油狀粗品。將油狀粗品通過快速色譜法"0%乙酸乙酯/己烷)純化以產(chǎn)生膠狀8-(S)-危-1-基-3-丁-3-炔基-l-(4-氟-苯基)-l，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮。麗R(400隨z，CDC13)57.70-7.68(1H,m)，7.62—7.60(1H,m)，7.55-7.43(3H，m)，7.31(1H,s)，7.28-7.27(1H,m)，7.13-7.12(5H，m)，7.01-6.97(2H，m)，6.87—6.84(2H,m)，5.38-5.36(m,2H),4.94-4.91(1H,m)，4.52-4.51(2H，m)，3.75-3.67(2H，m)，3.52-3.47(1H,m)，3.38-3.31(1H，m)，3.43-3.02(2H,t，J=Hz),3.0-2.89(2H，m)，2.73—2.70(1H，m)，2.34-2.25(2H,m),2.16—2.09UH，m)，1.53—1.35(2H，m)MS(ES+)m/z587.1(M+H)+.實(shí)施例28-(S)-苊-1-基-3-(3-疊氮基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-1,3,8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮(化合物#14)如OrganicLetters2001,3(25),409卜4094中所述制備曱苯-4-石黃酸3-疊氮基-丙酯。49將3-溴-丙-l-醇(5.56g，40mmo1)和三乙基胺(5,56g，55mmo1)溶解于二氯曱烷中。然后，在(TC的氮氛下加入乙酰氯(3.6g，44mmo1)至該反應(yīng)混合物中，隨后將反應(yīng)混合物在(TC下攪拌1小時(shí)并在室溫下攪拌3小時(shí)。然后用舍水的1NHC1、含水的1NNaOH洗滌反應(yīng)混合物，將其用Na2S04干燥、過濾并在真空中蒸發(fā)溶劑以產(chǎn)生乙酸3-溴-丙酯(7.2g)，其無需進(jìn)一步純化就可用于下一步驟。將乙酸3-溴-丙酯(6.7g,37mmo1)懸浮于水(50mL)和叔丁醇(20mL)中。然后向所得混合物中加入疊氮化鈉(2.幾g，42.6隱01)，將反應(yīng)混合物加熱至回流18小時(shí)，隨后濃縮至其體積的一半。將反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯中分配。將有機(jī)層用水洗滌，用Na2S04干燥、過濾并在真空中蒸發(fā)溶劑以產(chǎn)生油狀乙酸3-疊氮基-丙酯(3.16g),其無需進(jìn)一步純化就可用于下一步驟。將乙酸3-疊氮基-丙酯(3.16g,22.lmmol)溶解于水(25mL)和曱醇(25mL)中。然后向所得混合物中加入碳酸鉀(3.81g,".6隱01)，將所得溶液在室溫下攪拌2小時(shí)，減少至其體積的三分之一，用MgS0W吏其飽和，將其過濾并在水和二氯甲烷中分配。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥、過濾并轉(zhuǎn)移至千的圓底燒并瓦中。然后向該濾液中加入(3.35g，".lmmol)和甲苯石黃酰氯(4.6g，24.3mmo1),將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)混合物在含水的INHC1和二氯甲烷中分配。將有機(jī)層用Na2S04干燥、過濾并在真空中蒸發(fā)溶劑以產(chǎn)生油狀粗品。將油狀粗品通過快速色譜法(10%乙酸乙酯/己烷)純化以產(chǎn)生油狀甲苯-4-磺酸3-疊氮基-丙酯(2.03g)。將8-(S)-苊-l-基-l-(4-氟-苯基)-l，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮(l.Og，2.5卿o1)溶解于THF(UmL)中。然后在0。C的氮氛下向反應(yīng)混合物中加入氫化鈉(在礦物油中為60%，110mg，2.74mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌0.5小時(shí)。隨后向該反應(yīng)混合物中加入THF(2mL)中的甲苯-4-石黃酸3-疊氮基-丙酯(0.66g,2.61mmo1)，之后加入碘化四丁基銨(0.18g，0.5mmo1)和,(2mL)。隨后將反應(yīng)混合物在60。C下加熱4小時(shí)，在4(TC下加熱15小時(shí)，然后在水和二氯曱烷中分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌、用Na2S04干燥、過濾并在真空中蒸發(fā)溶劑以產(chǎn)生油狀粗品。將油狀粗品通過快速色譜法(1%甲醇/二氯甲烷)純化，產(chǎn)生泡沫狀8-(S)-苊-1-基-3-(3-疊氮基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-l，3,8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮(0.94g)。NMR(400MHz,CDC13)57.69-7.67(1H，m),7.61-7.59(1H，m),7.53-7.50(2H，m)，7.46-7.42(1H,m)，7.28-7.27(1H,m)，7.06-7,01(2H,m)，6.97-6.94(2H,m)，4.97-4.95(1H，m)，4.62(2H，s),3.57-3.50(2H，m)，3.47(2H,t,J=8.0Hz),3.37(2H,t，J=6,3Hz)，3.17—3.05(2H，m)，2.86—2.82(1H，m),2.46—2.39(2H，m)，2.29-2.26(1H，m)，1.9卜1.84(2H，m)，1.75—1.62(2H，m)MS(ES+)m/z485.1(M+H)+.8-(R)-苊-1_基-3-(3-疊氮基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-1,3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮(化合物#16)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>根據(jù)上面實(shí)施例2中所述步驟制備8-(R)-苊-1-基-3_(3-疊氮基-丙基)-卜(4-氟-苯基)-l，3,8-三氮雜-螺K5]癸-4-酮。MS(ES+)m/z485.1(M+H)+.實(shí)施例2和實(shí)施例3中制備的化合物的核磁共振和質(zhì)譜相同，因?yàn)樗鼈兪潜舜说膶?duì)映體。實(shí)施例48-(R)-苊-l-基-3-(2-疊氮基-乙基)-1-(4-氟-苯基)-1,3,8-三氮雜-螺[4.5〗癸-4-酮(化合物#19)實(shí)施例3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>將8-(S)-荒-l-基-l-(4-氟-苯基)-l，3,8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮(l.Og，2.5mmo1)溶解于DMF(lOmL)中。在O'C的氮氛下向反應(yīng)混合物中加入氫化鈉(在礦物油中為60°/。，110mg,2.74mmo1)，將反應(yīng)混合物在0'C下攪拌0.5小時(shí)。然后在(TC下向反應(yīng)混合物中加入2-(2-溴-乙氧基)-四氫-吡喃(0.54g,2.61mmo1)。將反應(yīng)混合物在(TC下攪拌1小時(shí)，在室溫下攪拌16小時(shí)，然后在水和二氯甲烷中分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌、用Na2S04干燥、過濾并在真空中蒸發(fā)溶劑以產(chǎn)生油狀粗品。將油狀粗品通過快速色譜法(1%甲醇/二氯甲烷)純化以產(chǎn)生泡沫狀8-(R)-苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-[2-(四氫-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮(0.735g)。'HNMR(400MHz,CDC13)57.68—7.66(1H,m)，7.61—7.59(1H，m):7.52-7.50(2H，m),7.46-7.42(1H，m)，7.27-7.25(1H，m)，7.04-6.99(2H,m)，6.97-6.92(2H，m),4.97-4.94(1H，m)，4.73(2H，s),4.58(1H,brs)，3.94-3.90(1H，m)，3.81-3.76(1H，m)，3.67-3.47(5H，m),3,39-3.29(1H，m)，3.15-3.04(2H，m),2.82-2.79(1H，m),2.43-2.36(2H，m)，2.28—2.21(1H，m)，1.75-1.71(2H，m)，1.70—1.62(2H，m),1.56-1.46(4H，m)MS(ES')m/z530.1(M+H)'.將8-(R)-苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-[2-(四氫-吡喃-2-基氧基)—乙基]-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮(0.735g，1.37mmo1)溶解于曱醇(35mL)中。然后向反應(yīng)混合物中加入含水的INHC1(HmL)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物在真空中濃縮，用含水的碳酸鈉飽和溶液中和水層。將所得溶液在水和二氯甲烷中分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌、用Na2S04千燥、過濾并在真空中蒸發(fā)溶劑以產(chǎn)生泡沫狀8-(R)-苊-l-基-1-(4-氟-苯基)-3-(2-羥基-乙基)-l，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮(0.636g)。'H麗R(400MHz,CDC13)57.68-7.66(1H，m)，7.61-7.59(1H,m)7.54-7.50(2H,m)，7.46-7.42(1H,m),7.26-7.25(1H，m)，7.04-6.99(2H，m),6.97-6.95(2H,m),4.96-4.93(1H，m)，4.72-4,70(2H，m)，3.86-3.83(2H,m)，3.56-3.49(3H，m)，3.39-3.33(1H，m)，3.14-3.02(2H,m)，2.82-2.79(1H,m),2.51(1H，brs)，2.44-2.35(2H，m)，2.27—2.20(1H，m)，1.78—1.75(1H,m)，1.68—1.65(1H，m)MS(ES+)m/z446.1(M+H)+.將8-(R)-荒-l-基-l-(4-氟-苯基)-3-(2-羥基-乙基)-l，3,8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮(0.7g,1.57mmo1)和三乙基胺(0.25g,2.51mmo1)溶解于二氯甲烷(15mL)中。然后在O'C的氮氛下向反應(yīng)混合物中加入甲磺酰氯(0.225g,1.96誦o1)，將反應(yīng)混合物在(TC下攪拌0.5小時(shí)，然后在室溫下攪拌1小時(shí)。將所得溶液在含水的飽和NaHC03和二氯曱烷中分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌、用Na2S04干燥、過濾并在真空中蒸發(fā)溶劑以產(chǎn)生油狀粗品。將油狀粗品通過快速色譜法(3%曱醇/二氯甲烷)純化以產(chǎn)生泡沫狀曱磺酸2-[8-苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-4-氧-l，3，8-三氮雜-螺[4,5]癸-3-基〗—乙酯(0.75g)。'H麗R(400MHz,CDC13)57.68—7.66(1H，m)，7.61—7.59(1H，m):7.53-7.50(2H，m),7.46-7.42(1H，m)，7.27-7.25(1H，m),7.05-6.96(4H，m),4.95-4.94(1H,m)，4.72(2H,s),4.42-4.40(2H,m)，3.74-3.71(2H,m)，3,53-3.47(1H，m)，3.39-3.33(1H，m),3.10-3.02(2H，m)，3.01(3H，s)，2.85-2.79(1H，m),2.45-2.42(1H，m)，2.35—2.30(1H，m)，2.21-2.16(1H,m),1.78-1.75(1H，m),1.69-1.66(1H,m)MS(ES*)m/z524.1(M+H)+.53將甲磺酸2-[8-苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-4-氧-l，3,8-三氮雜-螺[4.5]癸-3-基]-乙酯(0.75g,1.43mmo1)溶解于DMF(16mL)中。然后向反應(yīng)混合物中加入疊氮化鈉溶液(0.28g,4.29mmo1)，并將所得混合物在IO(TC的加壓容器中加熱2小時(shí)，將其冷卻至室溫，隨后在水水/鹽水和二氯甲烷中分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌、用Na2S04干燥、過濾并在真空中蒸發(fā)溶劑以產(chǎn)生油狀粗品。將油狀粗品通過快速色譜法(2%曱醇/二氯甲烷)純化以產(chǎn)生泡沫狀8-(R)-苊-l-基-3-(2-疊氮基-乙基)-l-(4-氟-苯基)-1，3,8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮(0.65g)。'HNMR(400MHz,CDC13)57.68—7.66(1H，m)，7.61—7.59(1H,m)，7.54-7,50(2H,m),7.46-7.42(1H,m)，7.27-7,26(1H，m)，7.05-6.95(4H，m)，4.96-4.94(1H，m)，4.71-4.69(2H,m)，3.57-3.50(5H，m),3.39-3.33(1H,m)，3.14-3.03(2H，m),2.83—2.80(1H，m),2.45—2.34(2H,m)，2.26-2.20(1H,m)，1.79-1.64(2H，m)MS(ES+)m/z471.1(M+H)+.8-(S)-苊-1-基-3-(2-疊氮基-乙基)-1-(4-氟-苯基)-1,3,8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮(化合物#18)如上面實(shí)施例4中所述步驟制備8-(S)-苊-l-基-3-(2-疊氮基-乙基)-l-(4-氟-苯基)-1,3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮。MS(ES+)m/z471.1(M+H)+.實(shí)施例實(shí)施例4和實(shí)施例5中制備的化合物的核磁共振和質(zhì)譜相同，因?yàn)樗鼈兪擎ご说膶?duì)映體。實(shí)施例68-(S)-苊-l-基-l-(4-氟-苯基)-3-{3-[4-(3-氟-苯基)[1，2,3]三唑-l-基]-丙基}-1,3,8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮(化合物#30)將8-(S)-苊-l-基-3_(3-疊氮基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-l，3,8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮(25mg,0,051mmo1)和卜乙炔基-3-氟-苯(6.18mg，0.051隨o1)懸浮于乙醇(0.3mL)和硫酸銅(II)五水合物水溶液(0.lmg，在150|uL水中為0.5nmol)的混合物中。然后向所得混合物中加入抗壞血酸鈉(0.005mmo1，5yL新鮮制備的水中的1.0M溶液)。將所得異質(zhì)混合物在約25-30。C下劇烈攪拌15小時(shí)，然后在水和二氯曱烷中分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌、用Na2S04干燥、過濾并在真空中蒸發(fā)溶劑以產(chǎn)生油狀粗品。將油狀粗品通過快速色譜法(70%乙酸乙酯/己烷)純化以產(chǎn)生膠狀8-(S)-苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-{3-[4-(3-氟-苯基)[1，2,3]三唑-l-基]-丙基}—1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮(0.019g)。'H麗R(400MHz,CDC13)57.97(1H，s),7.69—7.67(1H,m)，7.62-7.56(3H，m)，7.55-7.50(2H，m),7.46-7.43(1H，m)，7.37-7.32(1H，m),7.28-7.26(1H,m),7.05-7.00(3H,m),6.97-6.93(2H,m)，4.97-4.94(1H，m)，4.64-4.62(2H，m),4.44(2H,t,J=6.6Hz),3.54-3.46(3H，m)，3.41-3.35(1H,m)，3.11-3.06(2H,m)，2,80-2.77(1H，m)，2.44-2.22(5H，m)，1.74-1.60(2H,m)MS(ES+)m/z605.2(M+H)+.實(shí)施例78-(R)-苊-l-基-l-(4-氟-苯基)-3-{3-[4-(3-氟-苯基)[1，2,3]基]-丙基}-1,3,8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮(化合物#31)三哇—l一根據(jù)上面實(shí)施例6中所述步驟制備8-(R)-苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-(3-[4-(3-氟-苯基)[1，2，3]三唑-l-基]-丙基}-l,3,8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮。MS(ES+)m/z471.1(M+H)+,實(shí)施例88-(R)-苊-l-基-1-(4-氟-苯基)-3-[3-(4-羥曱基-[1,2,3]三唑-1-基)丙基]-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酉同(化合物#33)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>根據(jù)上面實(shí)施例6中所述步驟制備8-(R)-苊-1-基-l-(4-氟-苯基)-3-[3-(4-羥甲基-[1，2，3]三唑-l-基)-丙基]-l,3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮。^畫R(400MHz，CDC13)57.70(1H,s)，7.69—7.67(1H，m),7,62-7.60(1H，m),7.54-7.51(2H，m)，7.46-7.42(1H，m),7.28-7.26(1H，m)，7.05—7.01(2H,m)，6.97-6.94(2H,m),4.96—4.94(1H，m),4,79(2H，s)，4.63-4.61(2H，m)，4.40-4.37(2H，m),3.55-3.49(1H，m)，3.42-3.33(3H，m)，3.12-3.02(2H，m)，2.83-2.780(1H，m)，2.45-2.35(2H，m)，2.27-2.20(3H，m)，1.73-1.61(2H，m)MS(ES+)m/z541.2(M+H)+.實(shí)施例98-(S)-苊-1-基-卜(4-氟-苯基)-3-[3-(4-羥甲基-[1,2,3]三唑-l-基)二丙基]-l,3,8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮(化合物#32)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>根據(jù)上面實(shí)施例6中所述步驟制備8-(S)-苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-[3-(4-羥甲基-[1,2，3]三唑-l-基)-丙基]-1，3,8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮。MS(ES+)m/z541.2(M+H)+.實(shí)施例108-(S)-苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-[3-(4-曱基氨曱基-[1，2，3]三唑-1-基)-丙基]-1,3,8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮(化合物#34)/NH根據(jù)上面實(shí)施例6中所述步驟制備8-(S)-苊-l-基-l-(4-氟-苯基)-3-[3-(4-甲基氨甲基-[1,2，3]三唑-l-基)-丙基]-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮。'H麗R(400MHz,CDC13)57.69-7.67(1H，m)，7.61—7.59(2H,m),7.52-7.51(2H，m)，7.46-7.42(1H,m)，7.28-7.26(1H，m)，7.05-7.01(2H，m)，6.97-6.94(2H,m)，4.97-4.94(1H，m)，4.63-4.61(2H，m),4.40-4.37(2H,m),3.86(2H,brs)，3.55-3.50(1H,m),3,48-3.34(3H，m)，3.11—3.03(2H，m),2.83—2.81(1H，m),2.47-2.37(5H，m)，2,29-2.22(2H,m)，1.74-1.61(2H，m)MS(ES+)m/z554.2(M+H)+.實(shí)施例11588-(R)-苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-[3-(4-甲基氨甲基-[1,2,3]三唑-1-基)-丙基]-1,3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮(化合物#35)/NH根據(jù)上面實(shí)施例6中所述步驟制備8-(R)-苊-l-基-1-(4-氟-苯基)-3-[3-(4-曱基氨曱基-[1,2,3]三唑-l-基)-丙基]-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮。MS(ES+)m/z554.2(M+H)+.實(shí)施例121-{3-[8-(S)-苊-l-基-1-(4-氟-苯基)-4-氣-1,3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-3-基]-丙基}-1H-[1,2，3]三唑-4-羧酸乙酯(化合物#36)根據(jù)上面實(shí)施例6中所述步驟制備1-{3-[8-(S)-苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-4-氧-1，3,8-三氮雜-螺[4.5]癸-3-基]-丙基)-lH-[1,2,3]三唑-4-羧酸乙酯。MS(ES+)m/z583.2(M+H)+.實(shí)施例13l-{3-[8-(R)-荒-1-基-1-(4-氟-苯基)-4-氧-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-3-基]-丙基}-1H-[1,2，3]三唑-4-羧酸乙酯(化合物#37)根據(jù)上面實(shí)施例6中所述步驟制備1-(3-[8-(R)-苊-1-基-l-(4-氟-苯基)-4-氧-1,3,8-三氮雜-螺[4.5]癸-3-基]-丙基}-1H-[1,2,3]三唑-4-羧酸乙酯。MS(ES+)m/z583.2(M+H)+.實(shí)施例148-(R)-荒-l-基-l-(4-氟-苯基)-3-{2-[4-(3-曱基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-l-基]-乙基)-1,3,8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮(化合物#38)將8-(R)-苊-l-基-3-(2-疊氮基-乙基)-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮(40mg，0.085mmo1)和5-乙炔基-l-甲基-1H-咪唑(9mg，0.085mmo1)懸浮于乙醇(0.6mL)和石克酸銅(II)五水合物水溶液(0.5mg，在0.4mL水中為2jumo1)的混合物中。然后將所得混合物加入抗壞血酸鈉U.7mg,lOjumol,10juL新鮮制備的水中的1.0M溶液)中。將所得異質(zhì)混合物在約25-30。C下劇烈攪拌15小時(shí)，然后在水和二氯甲烷中分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌、用Na2S(h千燥、過濾并在真空中蒸發(fā)溶劑以產(chǎn)生油狀粗品。將油狀粗品通過快速色語法(2.0M氨水中2.5%的Me0H/CH2C12)純化以產(chǎn)生膠狀8-(R)-苊-l-基-l-(4-氟-苯基)-3-{2-[4-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，2,3]三唑-1-基]-乙基}-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮(0.026g)。!H麗R(400MHz，CDCh)57.73(1H,s),7.68—7.66(1H，m)，7.62-7.60(1H,m)，7.52-7.48(1H,m)，7.47-7.42(3H，m)，7.27-7.25(1H，m)，7.19(1H，brs)，7.02-6.97(2H，m),6.91-6.88(2H,m)，4.92-4.89(1H，m)，4.70-4.66(2H,m)，4.46(2H，s)，3.95—3.91(2H，m)，3.70(3H，s),3.49-3.30(2H，m)，2.99-2.90(2H，m),2.74-2.71(1H，m),2.39—2.36(1H，m)，2.26-2.19(1H，m)，2.12—2.05(1H，m)，1.64-1.54(1H，m)MS(ES，m/z577.2(M+H)+.實(shí)施例158-(S)-苊-l-基-l-(4-氟-苯基)-3-{2-[4-(3-曱基-3H-咪唑-4-基)-[1,2,3]三唑-l-基]-乙基}-1,3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮(化合物#39)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>根據(jù)上面實(shí)施例14中所述步驟制備8-(S)-苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-{2-[4-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1,2，3]三唑-l-基]-乙基}-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮。MS(ES》m/z577.2(M+H)+.實(shí)施例168-(R)-苊-l-基-1-(4-氟-苯基)-3-[2-(4-吡啶_3-基-[1,2,3]三唑-l-基)-乙基]-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮(化合物#40)根據(jù)上面實(shí)施例14中所述步驟制備8-(R)-苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-[2-(4-吡啶-3-基-[1,2，3]三唑-l-基)—乙基]-1,3,8-三氮雜-螺[4.5]癸-4_酮。MS(ES+)m/z574.2(M+H)+.實(shí)施例178-(S)-苊-l-基-l-(4-氟-苯基)-3-[2-(4-吡啶-3-基_[1,2,3]三唑-1-基)-乙基]-1,3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮(化合物#41)根據(jù)上面實(shí)施例14中所述步驟制備8-(S)-苊-l-基-l-(4-氟-苯基)-3-[2-(4-吡啶-3-基-[1，2，3]三唑-1-基)—乙基]-1，3,8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮。MS(ES+)m/z574,2(M+H)十.實(shí)施例188-(S)-荒-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-[2-(4-曱基氨甲基-[1，2,3]三唑-l-基)-乙基]-l,3,8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮(化合物#21)根據(jù)上面實(shí)施例14中所述步驟制備8-(S)-苊-1-基-l-(4-氟-苯基)-3-[2-(4-曱基氨甲基-[1,2，3]三唑-l-基)-乙基]-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮。畫R(400MHz,CDCU57.68-7.66(1H,m),7.61-7.59(1H，m),7.53-7.47(3H，m),7.46-7.42(1H，m)，7.27-7.25(1H,m)，7.01-6.97(2H，m)，6.90-6.86(2H，m),4.93-4.91(1H，m)，"1-4.58(2H，m)，4.38-4.35(2H,m),3.89-3,86(2H，m)，3.76(3H，s),3.46(2H，s),3.38-3.32(1H，m)，3.02-2.94(2H，m)，2.78—2.75(1H，m)，2.41-2.35(1H，m),2.15-2.07(1H，m)，1.66-1.62(1H,m)，1.56-1.53(1H,m)MS(ES+)m/z5復(fù)4(M+H)+.實(shí)施例198-(R)-苊-l-基-1-(4-氟-苯基)-3-[2-(4-曱基氨曱基-[1,2,3]三唑-l-基)-乙基]-1，3,8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮(化合物#20)根據(jù)上面實(shí)施例14中所述步驟制備8-(R)-苊-l-基-l-(4-氟-苯基)-3-[2-(4-甲基氨甲基-[1，2，3]三唑-l-基)-乙基]-l，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮。MS(ES+)m/z540.4(M+H)+.實(shí)施例208-(R)-苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-[2-(4-羥曱基-[1,2,3]三唑-l-基)-乙基]-l，3,8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酉同(化合物#22)根據(jù)上面實(shí)施例14中所述步驟制備8-(R)-苊-l-基-l-(4-氟-苯基)-3-[2-(4-羥甲基-[1，2，3〗三唑-l-基)-乙基]-1，3,8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮。麗R(400MHz，CDCl])57.68-7.66(1H，m),7.61-7.59(1H，m)7.56(1H,s),7.52-7.42(3H,m)，7.26-7.25(1H，m)，7.00-6.96(2H,m)，6.90-6.86(2H,m),4.92-4.89(1H，m)，4.66(2H，s)，4.60-4.57(2H，m),4.40-4.37(2H，m)，3.89-3.81(2H，m)，3.49-3.43(1H,m)，3.38—3.32(1H，m),2.98—2.90(2H，m)，2.75-2.72(1H,m)，2.24—2.16(1H，m),2.11-2.03(1H,m)，1.63-1.60(1H，m)，1.56-1.52(1H，m)MS(ES+)m/z527.2(M+H)+.實(shí)施例218-(S)-苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-[2-(4-羥曱基-[1,2,3]三唑-1-基)-乙基]-1,3,8-三氮雜-螺[4.5〗癸-4-酉同(化合物#23)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>根據(jù)上面實(shí)施例14中所迷步驟制備8-(S)-苊-l-基-1-(4-氟-苯基)-3-[2-(4-羥甲基-[1，2,3]三唑-1_基)-乙基]-1，3，8-三氮雜-螺[4,5]癸-4-酮。MS(ES+)m/z527.2(M+H)+.實(shí)施例228-(S)-苊-1-基-3-[2-(4-環(huán)丙基-[1，2,3]三唑-l-基)-乙基]-1-(4-氟-苯基)-l，3,8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮(化合物#25)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>根據(jù)上面實(shí)施例14中所述步驟制備8-(S)-苊-l-基-3-[2-(4-環(huán)丙基-[1，2,3]三唑-l-基)-乙基]-l-(4-氟-苯基)-l，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮。lH麵R(400MHz,CDC13)57.68-7.66(1H，m),7.61—7.59(1H，m)7.53-7.47(3H,m)，7.45-7.42(1H，m),7.26-7.25(1H，m),7.01-6.97(2H，m),6.89-6.86(2H，m),4.93-4.91(1H,m)，4.56-4.53(2H,m),4.35-4.33(2H，m)，3.90-3.82(2H,m)，3.51-3.46(1H,m),3.38-3.32(1H，m),3.02-2.93(2H，m)，2.77-2.74(1H,m),2.40—2.37(1H,m),2.23—2.16(1H,m)，2.10-2.02(1H,m)，1.85-1.78(1H,m)，1.62-1.58(1H,m)，1.53-1.49(1H,m)，0.84-0.77(2H,m)，0.75-0.69(2H，m)MS(ES+)m/z537.2(M+H)+.實(shí)施例238-(R)-苊-1-基-3-[2-(4-環(huán)丙基-[1,2,3]三唑-l-基)-乙基]-1-(4-氟-苯基)-l,3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮(化合物#24)根據(jù)上面實(shí)施例14中所述步驟制備8-(R)-苊-l-基-3-[2-(4-環(huán)丙基-[1,2，3]三唑-1-基)-乙基]-1-(4-氟-苯基)-l,3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮。MS(ES+)m/z537.2(M+H)+.實(shí)施例248-(R)-荒-l-基-l-(4-氟-苯基)-3-[2-(4-曱氣基甲基-[1，2,3]三唑-l-基)_乙基]-1,3,8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮(化合物#26)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>根據(jù)上面實(shí)施例14中所述步驟制備8-(R)-苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-[2-(4-甲氧基甲基-[1，2,3]三唑-1-基)-乙基]-1，3,8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮。^麗R(400MHz,CDC13)57.68—7.66(1H,m)，7,61-7.59(1H，m),7.56(1H，s)，7.53-7.42(3H，m)，7.27-7.25(1H，m),7.01-6.97(2H，m)，6.90—6.86(2H,m)，4.93-4.91(1H,m)，4.63-4.61(2H，m),4.47(2H,s),4.38-4.35(2H,m)，3.90-3.87(2H，m)，3.50—3.45(1H，m)，3.38-3.32(1H，m)，3.29(3H,s)，3.02—2.94(2H,m)，2.77—2.74(1H，m),2.40-2.37(1H，m),2.26-2.19(1H，m)，2.12-2,05(1H，m),1.66-1.62(1H,m)，1.56-1.52(1H,m)MS(ES+)m/z541.2(M+H)+.實(shí)施例258-(S)-苊-l-基-l-(4-氟-苯基)-3-[2-(4-曱氧基甲基-[1,2,3]三唑-l-基)-乙基]-l，3,8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮(化合物#27)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>根據(jù)上面實(shí)施例14中所述步驟制備8-(S)-苊-1-基-l-(4-氟-苯基)-3-[2-(4-曱氧基甲基-[l,2，3]三唑-1-基)-乙基]-1，3,8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮。MS(ES+)m/z541.2(M+H)+.實(shí)施例268-(R)-苊-1-基-3-[2-(4-二甲基氨曱基-[1,2,3]三唑-l-基)-乙基]-1-(4-氟-苯基)-1,3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酉同(化合物#28)根據(jù)上面實(shí)施例14中所述步驟制備8-(R)-苊-l-基-3-[2-(4-二甲基氨曱基-[1,2,3]三唑-l-基)—乙基]-l-(4-氟_苯基)-l,3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮。MS(ES+)m/z554.2(M+H)+.實(shí)施例278-(S)-苊-1-基-3-[2-(4-二甲基氨曱基-[1，2,3]三唑-1-基)-乙基]-1-(4-氟-苯基)-l，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮(化合物#29)根據(jù)上面實(shí)施例14中所述步驟制備8-(S)-苊-1-基-3-[2-(4-二甲基氨曱基-[1，2,3]三唑-l-基)—乙基]-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮。MS(ES+)m/z554.2(M+H)+.實(shí)施例28生物測(cè)定對(duì)0rl-1受體的親和力痛敏肽受體結(jié)合測(cè)定可檢測(cè)[亮氨酰-3，4，5-3H]-痛敏肽(90Ci/mmol，PerkinElmer)與HEK293細(xì)月包膜(Perkin-Elmer)上的重組人痛身文肽受體(0RL-1，GeneBank登錄號(hào)X77130)的結(jié)合。將細(xì)胞膜解凍、重構(gòu)并以1:20(v/v)均質(zhì)化于含有50mMHEPES、ImMedta和10mMMgCl2(pH7.4)的測(cè)定緩沖液中。向容納有50ml/孔化合物的96-孔平板中加入5GjuL/孔的細(xì)胞膜。一些孔裝有5juM痛敏肽用以說明非特異性結(jié)合。以100nL/孔的體積加入濃度為0.4nM的放射性配體。將混合物在25。C下孵育2小時(shí)。孵育階段過后，用Filtermate采集器(Perkin-Elmer)將樣品收集至PEI-預(yù)浸漬的玻璃纖維96-孔過濾平板上。將每個(gè)平板用冰冷的測(cè)定緩沖液洗滌9次以移除游離的放射性配體。干燥后，加入30mU孔的Microscint-20(Perkin-Elmer)。將平才反密封并在PackardTopCount閃爍計(jì)數(shù)器上計(jì)數(shù)以確定結(jié)合至膜的放射性強(qiáng)度。對(duì)于每種測(cè)試化合物，測(cè)量若干濃度下的總的結(jié)合，并使用如下計(jì)算公式從X=濃度的對(duì)數(shù)對(duì)Y=響應(yīng)的圖示確定IC5。(50%的結(jié)合受抑制時(shí)的濃度)Y=(最小值)+(最大值-最小值)(l+10'。"V")對(duì)于某些測(cè)試化合物，使用下面的Cheng-Prussoff方程通過非線性曲線擬合確定Ki:Ki=(IC5。)/(+[放射性配體]/Kd)72200880019437.2對(duì)于ORL-l結(jié)合，Kd為O.2nM。[放射性配體]與Kd相同。根據(jù)上面實(shí)施例28中所述步驟測(cè)試本發(fā)明的代表性化合物，結(jié)果在表3中列出。(注意，對(duì)測(cè)試過多于一次的化合物，表3中列出的值是計(jì)算所得的平均值)。表3:0RL-1結(jié)合<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>實(shí)施例29生物測(cè)定大鼠腦5阿片受體結(jié)合用C02對(duì)雄性斯普拉-道來大鼠(150-250g，無病毒抗原，CharlesRiver,Kingston,NY)實(shí)施安樂死，移出它們的腦并立即置于水冷的TrisHCL緩沖液(50mM，pH7.4)中。在背側(cè)從丘開始，向腹側(cè)經(jīng)過中腦-腦橋接合處，通過大腦冠狀橫切，將前腦與腦的其余部分分離。解剖后，將前腦在Teflon-玻璃勻化器中的大約30mlTrisHC1緩沖液中勻化。將勻漿物以40,000xg離心15分鐘并棄去上清液。在Polytron勻化器中通過幾次短:暫的脈沖，將沉淀顆粒再懸浮成每80mlTrisHC1緩沖液(含5mMMgCl2)1克前腦組織的濃度。將該顆粒狀制劑用于5阿片結(jié)合測(cè)定。在96孔板中于25。C下與5選擇性肽配體(~.lnM[3H]Naltrindole孵育2.5小時(shí)，總體積為lmL，然后將板的內(nèi)容物濾過Tomtec96孔細(xì)月包收集器上的WallacfiltermatB過慮墊片。用2mL10mMHEPES(pH7.4)將該過濾片沖洗三次，并在650W微波烘箱中干燥1.75分鐘兩次。將2X50mLBetaplateScint閃爍液(LKB)加至每個(gè)樣品區(qū)域,并在LKB(Wallac)1205BetaPlate液體閃爍計(jì)數(shù)器上定量放射性強(qiáng)度。將從閃爍計(jì)數(shù)器得到的數(shù)據(jù)用于計(jì)算相對(duì)于對(duì)照結(jié)合的％抑制(當(dāng)僅評(píng)價(jià)試驗(yàn)化合物的單個(gè)濃度時(shí))或者計(jì)算Ki值(當(dāng)試驗(yàn)一系列濃度時(shí))。百分比抑制按如下計(jì)算％抑制=[(總dpm-試驗(yàn)化合物的dpm)/(總dpm-非特異性dpm)]X100。Kd和Ki值用GraphPadPRISM數(shù)據(jù)分析程序計(jì)算。實(shí)施例30生物測(cè)定大鼠腦u阿片受體結(jié)合用C02對(duì)雄性斯普拉-道來大鼠(150-250g，無病毒抗原，CharlesRiver,Kingston,NY)實(shí)施安樂死，移出它們的腦并立即置于冰冷的TrisHCL緩沖液(50mM，pH7.4)中。在背側(cè)從丘開始，向腹側(cè)經(jīng)過中腦-腦橋接合處，通過大腦冠狀橫切，將前腦與腦的其余部分分離。解剖后，將前腦在Teflon-玻璃勻化器中的大約30mlTrisHC1緩沖液中勻化。將勻漿物以<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>328.88341510.5082.283518.023641.363866.7239120.304013.67實(shí)施例31k(KOP)受體結(jié)合(體外)本測(cè)定法評(píng)價(jià)試驗(yàn)化合物對(duì)豚鼠小腦中的k阿片受體的激動(dòng)位點(diǎn)的親和性。步驟將小腦的細(xì)胞膜勻漿物(250]ug蛋白質(zhì))在含有50mMTris-HC1(pH=7.4)、10mMMgCh和lmMEDTA的緩沖液中，在不存在或存在試驗(yàn)化合物時(shí)，與O.7nM[3H]U-69593在22。C下孵育80分鐘。在存在10juM納洛酮時(shí)測(cè)定非特異性結(jié)合。孵育后，使用96孔細(xì)胞收集器(Unifilter，Packard),將樣品在真空下快速濾過0.3%PEI預(yù)浸漬過的玻璃纖維過濾器(GF/B,Packard)并用水冷的50mMTris-HC1沖洗數(shù)次。干燥過濾器，然后使用閃爍混合物(Microscint0，Packard)在閃爍計(jì)數(shù)器(Topcount,Packard)中計(jì)算放射性強(qiáng)度。將結(jié)果(如下)表示為對(duì)照放射性配體特異性結(jié)合的百分比抑制。所用的標(biāo)準(zhǔn)參照化合物為U-50488,在每個(gè)試驗(yàn)中測(cè)試幾種濃度的U-50488以獲得竟?fàn)幥€，從該曲線計(jì)算出其IC5Q值(Kinouchi，K.和Pasternak,G.W.(1991)EvidenceforKlopioidreceptormultiplicityintheguineapigcerebellum,Eur.J.Pharmacol.,207:135.)。分析與受體的特異性配體結(jié)合被定義為總的結(jié)合與存在過量的未標(biāo)記配體時(shí)所測(cè)得的非特異性結(jié)合之間的差值。下面的結(jié)果表示為在存在試驗(yàn)化合物時(shí)的對(duì)照特異性結(jié)合的百分?jǐn)?shù)((測(cè)得的特異性結(jié)合/對(duì)照特異性結(jié)合)x100)以及表示為在存在試驗(yàn)76化合物時(shí)的對(duì)照特異性結(jié)合的百分比抑制(ioo-((測(cè)得的特異性結(jié)合/對(duì)照特異性結(jié)合)X100))。ICs。值(引起對(duì)照特異性結(jié)合最大抑制的一半時(shí)的濃度)和希爾系數(shù)(nH)是利用希爾方程曲線擬合(Y=D+[(A-D)/(l+(C/C5。)nH)]，其中Y=特異性結(jié)合，D=最小特異性結(jié)合，A=最大特異性結(jié)合，C=化合物濃度，C5。=IC5。，以及nH=坡度因子))，通過對(duì)用平均重復(fù)值產(chǎn)生的竟?fàn)幥€的非線性回歸分析來測(cè)定。該分析用Cerep(Hill軟件)開發(fā)的軟件進(jìn)行，并通過與商業(yè)軟件Windows版本的SigmaPlot4.0(1"7，SPSS公司)產(chǎn)生的數(shù)據(jù)比較來驗(yàn)證。抑制常數(shù)(Ki)用ChengPrusoff方程(Ki=IC5。/(1+(L/U)，其中L=測(cè)定法中放射性配體的濃度，KD=放射性配體對(duì)受體的親和性)計(jì)算。本發(fā)明的代表性化合物根據(jù)上述方法進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)果列于下面的表5中。表5:k結(jié)合IDNo.kKi(nM)319420682145實(shí)施例32作為口服組合物的具體實(shí)施方案，將lOOmg如實(shí)施例19制備的化合物與足夠細(xì)的乳糖一起配制，提供總量580-590mg來填充0號(hào)硬膠嚢。雖然上述說明書闡述了本發(fā)明的原則，并且提供了舉例說明目的的實(shí)施例，但應(yīng)該理解，本發(fā)明的實(shí)施涵蓋所有常規(guī)變型形式、調(diào)整形式和/或修改，并在本權(quán)利要求書及其等價(jià)內(nèi)容的范圍內(nèi)。7權(quán)利要求1.一種式(I)化合物或其可藥用鹽其中R1是1-苊基；R2是4-氟代苯基；A1選自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2-；R3選自其中R4選自羥基、環(huán)烷基、苯基、芐基、咪唑基、吡啶基、-C1-4烷基-NRARB、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-C(O)OH和-C(O)O-C1-4烷基；其中所述苯基、咪唑基或吡啶基可任選被一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選一個(gè)至兩個(gè)，更優(yōu)選一個(gè))獨(dú)立地選自鹵素和C1-4烷基的取代基取代；其中RA和RB各自獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基；并且其中R5選自羥基、環(huán)烷基、苯基、芐基、咪唑基、吡啶基、-C1-4烷基-NRCRD、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-C(O)OH和-C(O)O-C1-4烷基；其中所述苯基、咪唑基或吡啶基可任選被一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選一個(gè)至兩個(gè)，更優(yōu)選一個(gè))獨(dú)立地選自鹵素和C1-4烷基的取代基取代；并且其中RC和RD各自獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中R'是l-苊基；R2是4-氟代苯基；A1選自-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和—CH2CH2CH2CH2-;113選自其中R'選自羥基、C"環(huán)烷基、苯基、芐基、咪唑基、吡啶基、-d—4烷基-NRV、-CH烷基-0H、-CH烷基-0-Cw烷基和-C(0)0-Cw烷基；其中所述苯基、咪唾基或吡啶基可任選被一個(gè)至兩個(gè)獨(dú)立地選自鹵素和d"烷基的取代基取代；并且其中RA和RB各自獨(dú)立地選自氫和C,—4烷基；其中R5選自羥基、Cw環(huán)烷基、苯基、芐基、咪唑基、吡啶基、-Ch烷基-NRT、-Cw烷基-0H、-Cw烷基-0-C^烷基和-C(0)0-CH烷基；其中所述苯基、咪唑基或吡啶基可任選^&一個(gè)至兩個(gè)獨(dú)立地選自鹵素和Ch坑基的取代基取代；并且其中Re和RD各自獨(dú)立地選自氫和C卜4烷基。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其可藥用鹽，其中W是l-苊基；R2是4-氟代苯基；A'選自-CH2C^XH2CH2CH「；R3選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R4選自羥基、C3—s環(huán)烷基、苯基、芐基、咪唑基、吡咬基、-d—2烷基-NRARB、-Cw烷基-0H、-CH烷基-O-Cw烷基和-C(0)0-C卜2烷基；其中所述苯基或咪唑基可任選被選自卣素和d-2烷基的取代基取代；并且其中RA和RB各自獨(dú)立地選自氫和C,-2烷基；并且其中R5選自羥基、C3—8環(huán)烷基、苯基、芐基、咪唑基、吡啶基、-CH烷基-NRCRD、-Cw烷基-0H、-C-2烷基-O-C卜2烷基和-C(0)0-C卜2其中所述苯基或咪唑基可任選被選自卣素和C卜2烷基的取代基取代；并且其中Re和RD各自獨(dú)立地選自氫和d-2烷基。4.根據(jù)權(quán)利要求3所迷的化合物或其可藥用鹽，其中W是l-苊基；R2是4-氟代苯基；A1選自-CH2CH2XH2CH2CH「；R'選自4-(1-芐基-1,2,3-三唑基)、1-(4-(甲基氨甲基-l,2,3-三唑基)、1-(4-羥基-1，2，3-三唑基)、1-(4-環(huán)丙基-1,2，3-三唑基)、l-(4-(甲氧基甲基)-1，2，3-三唑基)、1-(4-(二甲基氨甲基)-1,2,3-三唑基)、1-(4-(3-氟代苯基)-1，2，3-三唑基)、1-(4-(羥甲基)-1,2,3-三唑基)、l-(4-(乙氧基羰基)-1,2，3-三唑基)、1-(4-(2-(1-甲基-咪唑基))-l，2，3-三唑基)和1-(4-(3-吡啶基)-l，2,3-三唑基)。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物或其可藥用鹽，其中W是l-苊基；112是4-氟代苯基；A1選自—CH2CH2—和—CH2CH2CH2—;113選自1-(4-(曱基氨甲基-1,2，3-三唑基)、1-(4-羥基-1,2，3-三唑基)、1-(4-環(huán)丙基-1，2，3_三唑基)、1-(4-(甲氧基曱基)-1，2,3-三唑基)、1-(4-(二甲基氨甲基)-l，2，3-三唑基)、1-(4-(3-氟代苯基)-1,2,3-三唑基)、1-(4-(羥甲基)-1，2，3-三唑基)、1-(4-(2-(l-甲基-咪唑基))-1，2，3-三唑基)和1-(4-(3-吡啶基)-1，2，3_三唑基)。6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物或其可藥用鹽，其中R'是l-苊基；R2是4-氟代苯基；A1選自—CH2CH2—和—CH2CH2CH2-;R3選自1-(4-(曱基氨甲基-l,2，3-三唑基)、1-(4-羥基-l，2,3-三唑基)、1-(4-(甲氧基甲基)-l，2,3-三唑基)、1-(4-(二甲基氨甲基)-1，2，3-三唑基)和1-(4-(3-氟代苯基)-l，2,3-三唑基)。7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物或其可藥用鹽，其中R)是l-苊基；112是4-氟代苯基；A1選自-CH2CH2-和-CH線CH廠；W選自1-(4-(甲基氨甲基-1，2,3-三唑基)和1-(4-(甲氧基甲基)-1,2，3-三唑基)。8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物或其可藥用鹽，其中R'是1-苊基；R2是4-氟代苯基；A'選自-CH2C&—a-CH2CH2CH2-;并且W是4-(l-芐基-1，2，3-三唑基)。9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中所述式(I)化合物以大于或等于約95%的S-對(duì)映體過量存在。10.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中所述式(I)化合物以大于或等于約95%的R-對(duì)映體過量存在。11.一種式(II)化合物或其可藥用鹽其中W是l-苊基；R2是4-氟代苯基；A'選自-CH廣、-CH線-、-CH2CH2CH2-和-CH廣；R。選自-CCH、羥基、-N3、-0-C(0)-Ch烷基、-0-SO廣C,—4烷基、-0-(2-四氬吡喃基)。12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物或其可藥用鹽，其中R'是l-苊基；W是4-氟代苯基；A'選自—CH2CH2—和—CH2CH2CH2—;R。選自-CCH、-0H、-N3、-O-C(O)-CH3、-0-S02-CH3和-0-(2-四氫吡喃基)。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物或其可藥用鹽，其中R'是l-苊基；R2是4-氟代苯基；A'選自-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-;11°選自-0H、-N3、-0-C(0)-CH3和-0-(2-四氫吡喃基)。14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物及其可藥用鹽，其中R'是l-苊基；W是4-氟代苯基；A丄是-CH2CH2-;R。是-0H。15.—種藥用組合物，所述藥用組合物包含可藥用載體和權(quán)利要求1所述的化合物。16.—種藥用組合物，所述藥用組合物通過將權(quán)利要求1所述的化合物與可藥用載體混合制備。17.—種制備藥用組合物的方法，所述方法包括將權(quán)利要求1所述的化合物與可藥用載體混合。18.—種在有需要的受試者中治療0RL-1受體介導(dǎo)的障礙的方法，所述方法包括給所述受試者治療施用有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述0RL-1受體介導(dǎo)的障礙選自焦慮、抑郁癥、恐慌、躁狂癥、癡呆、雙相性精神障礙、物質(zhì)濫用、神經(jīng)性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂癥、癲癇、高血壓、肥胖癥、進(jìn)食障礙疾病、癮癖、糖尿病、心率失常、過敏性腸綜合征、節(jié)段性回腸炎、尿失禁、腎上腺失調(diào)、注意力缺陷障礙(ADD)、注意力不集中的過度反應(yīng)癥(ADHD)、阿爾茨海默病，用于改善認(rèn)知、提高記憶和穩(wěn)定情緒。.20.—種在有需要的受試者中治療0RL-1受體介導(dǎo)的障礙的方法，所述方法包括給所述受試者施用治療有效量的權(quán)利要求15所述的組合物。21.—種在有需要的受試者中治療病癥的方法，所述病癥選自焦慮、抑郁癥、恐慌、躁狂癥、癡呆、雙相性精神障礙、物質(zhì)濫用、神經(jīng)性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂癥、癲癇、高血壓、肥胖癥、進(jìn)食障礙疾病、癮癖、糖尿病、心率失常、過敏性腸綜合征、節(jié)段性回腸炎、尿失禁、腎上腺失調(diào)、注意力缺陷障礙(ADD)、注意力不集中的過度反應(yīng)癥(ADHD)、阿爾茨海默病，用于改善認(rèn)知、提高記憶和穩(wěn)定情緒，所述方法包括給所述受試者施用治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。22.—種在有需要的受試者中治療病癥的方法，所述病癥選自焦慮、抑郁癥、恐慌、躁狂癥、癡呆、雙相性精神障礙、物質(zhì)濫用、神經(jīng)性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂癥、癲癇、高血壓、肥胖癥、進(jìn)食障礙疾病、癮癖、糖尿病、心率失常、過敏性腸綜合征、節(jié)段性回腸炎、尿失禁、腎上腺失調(diào)、注意力缺陷障礙(ADD)、注意力不集中的過度反應(yīng)癥(ADHD)、阿爾茨海默病，用于改善認(rèn)知、提高記憶和穩(wěn)定情緒，所述方法包括給所述受試者施用治療有效量的權(quán)利要求15所述的組合物。23.權(quán)利要求1所述的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于在有需要的受試者中治療(a)焦慮、(b)抑郁癥、(c)恐慌、(d)躁狂癥、(e)癡呆、(f)雙相性精神障礙、(g)物質(zhì)濫用、(h)神經(jīng)性疼痛、(i)急性疼痛、(j)慢性疼痛、(k)偏頭痛、(1)哮喘、(m)咳嗽、(n)精神病、(o)精神分裂癥、(p)癲癇、(q)高血壓、(r)肥胖癥、(s)進(jìn)食障礙疾病、(t)癮痺、(u)糖尿病、(v)心率失常、(w)過敏性腸綜合征、(x)節(jié)段性回腸炎、(y)尿失禁、(z)腎上腺失調(diào)、(aa)注意力缺陷障礙(ADD)、(bb)注意力不集中的過度反應(yīng)癥(ADHD)、(cc)阿爾茨海默病，用于(dd)改善認(rèn)知、(ee)提高記憶或(ff)穩(wěn)定情緒。24.—種藥用組合物，所述藥用組合物包含可藥用載體和權(quán)利要求11所述的化合物。25.—種藥用組合物，所述藥用組合物通過將權(quán)利要求11所述的化合物與可藥用栽體混合制備。26.—種用于制備藥用組合物的方法，所述方法包括將權(quán)利要求11所述的化合物與可藥用載體混合。27.—種在有需要的受試者中治療0RL-1受體介導(dǎo)的障礙的方法，所述方法包括給所述受試者施用治療有效量的權(quán)利要求11所述的化合物。28.根據(jù)權(quán)利要求27所迷的方法，其中所述0RL-1受體介導(dǎo)的障礙選自焦慮、抑郁癥、恐慌、躁狂癥、癡呆、雙相性精神障礙、物質(zhì)濫用、神經(jīng)性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂癥、癲癇、高血壓、肥胖癥、進(jìn)食障礙疾病、癮癖、糖尿病、心率失常、過敏性腸綜合征、節(jié)段性回腸炎、尿失禁、腎上腺失調(diào)、注意力缺陷障礙(ADD)、注意力不集中的過度反應(yīng)癥(ADHD)、阿爾茨海默病，用于改善認(rèn)知、提高記憶和穩(wěn)定情緒。29.—種在有需要的受試者中治療0RL-1受體介導(dǎo)的障礙的方法，所述方法包括給所述受試者施用治療有效量的權(quán)利要求24所述的組合物。30.—種在有需要的受試者中治療病癥的方法，所述病癥選自焦慮、抑郁癥、恐慌、躁狂癥、癡呆、雙相性精神障礙、物質(zhì)濫用、神經(jīng)性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、哞喘、咳嗽、精神病、精神分裂癥、癲癇、高血壓、肥胖癥、進(jìn)食障礙疾病、癮癖、糖尿病、心率失常、過敏性腸綜合征、節(jié)段性回腸炎、尿失禁、腎上腺失調(diào)、注意力缺陷障礙(ADD)、注意力不集中的過度反應(yīng)癥(ADHD)、阿爾茨海默病，用于改善認(rèn)知、提高記憶和穩(wěn)定情緒，所述方法包括給所述受試者施用治療有效量的權(quán)利要求11所述的化合物。31.—種在有需要的受試者中治療病癥的方法，所述病癥選自焦慮、抑郁癥、恐慌、躁狂癥、癡呆、雙相性精神障礙、物質(zhì)濫用、神經(jīng)性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、哞喘、咳嗽、精神病、精神分裂癥、癲癇、高血壓、肥胖癥、進(jìn)食障礙疾病、癮癖、糖尿病、心率失常、過敏性腸綜合征、節(jié)段性回腸炎、尿失禁、腎上腺失調(diào)、注意力缺陷障礙(ADD)、注意力不集中的過度反應(yīng)癥(ADHD)、阿爾茨海默病，用于政善認(rèn)知、提高記憶和穩(wěn)定情緒，所述方法包括給所述受試者施用治療有效量的權(quán)利要求24所述的組合物。32.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于在有需要的受試者中治療(a)焦慮、(b)抑郁癥、(c)恐慌、(d)躁狂癥、(e)癡呆、(f)雙相性精神障礙、(g)物質(zhì)濫用、(h)神經(jīng)性疼痛、(i)急性疼痛、(j)慢性疼痛、(k)偏頭痛、(1)哮喘、(m)咳嗽、(n)精神病、(o)精神分裂癥、(p)癲癇、(q)高血壓、(r)肥胖癥、(s)進(jìn)食障礙疾病、(t)癮癖、(u)糖尿病、(v)心率失常、(w)過敏性腸綜合征、(x)節(jié)段性回腸炎、(y)尿失禁、(z)腎上腺失調(diào)、(aa)注意力缺陷障礙(ADD)、(bb)注意力不集中的過度反應(yīng)癥(ADHD)、(cc)阿爾茨海默病，用于(dd)改善認(rèn)知、(ee)提高記憶或(ff)穩(wěn)定情緒。33.—種用于制備式(Ia)化合物或其可藥用鹽的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中W是l-荒基；112是4-氟代苯基；A'選自-CH廣、-CH2CH「、-CH2CH2CH廠和一CH2CH2CH2CH廠;W是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中R"選自羥基、環(huán)烷基、苯基、千基、咪唑基、吡啶基、-Cw烷基-NRARB、-Cw烷基-0H、-"-4烷基-0-Cw烷基、-C(0)OH和-C(0)O-(V其中所述苯基、咪唑基或吡啶基可任選被一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選一個(gè)至兩個(gè)，更優(yōu)選一個(gè))獨(dú)立地選自卣素和Cw烷基的取代基取代；并且其中RA和RB各自獨(dú)立地選自氫和Cw烷基；所述方法包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>將式(v)化合物與式(VI)化合物在有機(jī)溶劑中，在存在堿的情況下反應(yīng)，以產(chǎn)生相應(yīng)的式(vn)化合物，其中x'是離去基團(tuán)，并且其中PG1是保護(hù)基團(tuán)；使所述式(VII)化合物去保護(hù)，以產(chǎn)生相應(yīng)的式(VIII)化合物;將所述式(VIII)化合物與式(IX)化合物在有機(jī)溶劑中，在存在銅(I)源、存在堿的情況下反應(yīng)，以產(chǎn)生相應(yīng)的式(Ia)化合物。34.—種用于制備式(Ia)化合物或其可藥用鹽的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中W是l-苊基；R2是4-氟代苯基；A!選自—CH廠、—CH2CH2—、-CH2CH2CH2—和—CH2CH2CH2CH「;W是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中114選自羥基、環(huán)烷基、苯基、芐基、咪唑基、吡啶基、-CH烷基-NRY、-Cw烷基-0H、-CH烷基-O-Ch坑基、-C(0)0H和-C(0)0-d—其中所述苯基、咪唑基或吡啶基可任選被一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選一個(gè)至兩個(gè)，更優(yōu)選一個(gè))獨(dú)立地選自卣素和Cw烷基的取代基取代；并且其中R"和RB各自獨(dú)立地選自氫和Cw烷基；所述方法包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>將式(V)化合物與式(X)化合物在有機(jī)溶劑中，在存在堿的情況下反應(yīng)，以產(chǎn)生相應(yīng)的式(Ia)化合物，其中XZ是離去基團(tuán)。35.—種制備式(Ib)化合物或其可藥用鹽的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中W是l-苊基；112是4-氟代苯基；A'選自—CH廠、—CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和—CH2CH2CH2CH2—;W是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中115選自羥基、環(huán)烷基、苯基、千基、咪唑基、吡啶基、-(V,烷基-NRCrd、-d—4烷基-0H、-Cm坑基-O-C,—4烷基、-C(0)OH和-C(0)0-d—4坑^^其中所述苯基、咪唑基或吡咬基可任選被一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選一個(gè)至兩個(gè)，更優(yōu)選一個(gè))獨(dú)立地選自卣素和d"烷基的取代基取代；并且其中W和rd各自獨(dú)立地選自氫和Ch烷基；所述方法包括將式(V)化合物與式(XI)化合物在有機(jī)溶劑中，在存在堿的情況下反<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>應(yīng)，以產(chǎn)生相應(yīng)的式(Ib)化合物，其中乂3是離去基團(tuán)。36.—種制備如下式(Ib)化合物及其可藥用鹽的方法其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>W是l-苊基；R2是4-氟代苯基；A'選自—CH廣、—CH2C&—、—CH2CH2CH2—^o—CH2CH2CH2CH2-;bW是其中r5選自羥基、環(huán)烷基、苯基、芐基、咪唑基、吡啶基、-ch烷基-NRCRD、-ch烷基-0H、-c,—4烷基-0-Ch坑基、-c(0)0H和-c(0)0-d—4坑基;其中所述苯基、咪唑基或吡啶基可任選被一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選一個(gè)至兩個(gè)，更優(yōu)選一個(gè))獨(dú)立地選自卣素和d"烷基的取代基取代；并且其中W和RD各自獨(dú)立地選自氫和Cw烷基；所述方法包括將式(V)化合物與式(XII)化合物在有機(jī)溶劑中，在存在堿的情況下反應(yīng)，以產(chǎn)生相應(yīng)的式(XIII)化合物，其中^是離去基團(tuán)；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>源、存在堿的情況下反應(yīng)，以產(chǎn)生相應(yīng)的式(Ib)化合物。37.—種制備式(Ib)化合物及其可藥用鹽的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中W是l-荒基；112是4-氟代苯基；A'選自-CH廠、—CH2CH廠、—CH2CH2CH2—和—CH2CH2CH2CH2—;W是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中115選自羥基、環(huán)烷基、苯基、千基、咪唑基、吡啶基、-Ch坑基-Nut-d—4烷基-0H、-C,—4烷基-0-d"烷基、-C(0)0H和-C(0)O-CV4坑基5其中所述苯基、咪唑基或吡啶基可任選被一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選一個(gè)至兩個(gè)，更優(yōu)選一個(gè))獨(dú)立地選自鹵素和d"烷基的取代基取代；并且其中W和R。各自獨(dú)立地選自氫和C卜4坑基；所述方法包括,1—0-PG2將式(IV)化合物與式(XV)化合物在有機(jī)溶劑中，在存在堿的情況下反應(yīng)，以產(chǎn)生相應(yīng)的式(xvi)化合物，其中xs是離去基團(tuán)，并且其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>將所述式(xvn)化合物與可引入親核離去基團(tuán)的試劑在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，以產(chǎn)生相應(yīng)的式(xvni)化合物，其中Q是相應(yīng)的所述親核離去基團(tuán)；將所述式(xvi11)化合物與疊氮(n3)源在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，以產(chǎn)生相應(yīng)的式(xni)化合物;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>，在存在銅(I)源、存在石成的情況下反應(yīng)，以產(chǎn)生相應(yīng)的式(Ib)化合物。全文摘要本發(fā)明涉及新的1，3，8-三取代的-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮衍生物、含有這些衍生物的藥用組合物，以及它們?cè)谥委烵RL-1G-蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的障礙和病癥中的用途。R³選自；R⁰選自-CCH、羥基、-N₃、-O-C(O)-C_1-4烷基、-O-SO₂-C_1-4烷基、-O-(2-四氫吡喃基)；R¹是1-苊基；R²是4-氟代苯基；A¹選自-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂-和-CH₂CH₂CH₂CH₂-。文檔編號(hào)A61P25/22GK101679430SQ200880019437公開日2010年3月24日申請(qǐng)日期2008年2月14日優(yōu)先權(quán)日2007年4月9日發(fā)明者D·J·赫拉斯塔,G·C·比南,R·R·賴安申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司