專利名稱：：制備高純度的2,4′-二甲基-3-哌啶-苯丙酮(托哌酮)的方法,包含其的藥物組合物以及...的制作方法制備高純度的2，4'-二甲基-3-哌啶-苯丙酮(托哌酮)的方法，包含其的藥物組合物以及包含托哌酮的活性物質(zhì)配制劑本發(fā)明涉及制備高純度的2，4'-二甲基_3-哌啶-苯丙酮(托哌酮)、其醫(yī)藥學可接受的鹽、鹽酸化物和水合物的方法，涉及包含它們的藥物組合物以及包含托哌酮的活性物質(zhì)配制劑、包含托哌酮的局部用配制劑、包含托哌酮的控釋(CR)-配制劑和包含托哌酮的透皮治療系統(tǒng)如活性物質(zhì)貼劑。托哌酮是具有下式的肌肉松弛劑(Muskelrelaxans)托哌酮的主要適應癥是伴隨疼痛性肌肉痙攣的疾病，例如脊柱綜合征、退行性疾病中肌肉疼痛、職業(yè)和運動引起的過勞綜合征和纖維瘤疼痛綜合征。用托哌酮治療的優(yōu)點是，還改善患者的功能性指標例如運動性。長期攝入托哌酮的患者由于沒有中樞副作用通常具有良好的治療行為并具有對于成功治療所必要的進一步使用該藥的信任基礎。對此前提條件是盡可能以純凈的形式制備活性物質(zhì)托哌酮，并由此保持盡可能少的不希望的副產(chǎn)物的含量。用于制備托哌酮的方法已知于AT413539，美國專利申請公開號20060041141;Ditriech等人，(1999)J.LabeledCpd.Radiopharm42:1125-1134;日本專利0400528319920109;日本專利5403248019790309;日本專利5403627419790316;日本專利5403017819790306;日本專利5402757119790301;Kazuharu等人，(1994)Chem.Pharm.Bulletin42(8)1676;日本專利20.390(1965);和Hung.Pat.144,997(1956)。然而，這些均沒有描述能持續(xù)貧化和穩(wěn)定化特別棘手的雜質(zhì)2-甲基-1-(4_甲基苯基)-丙烯酮(4-匪PP0)的方法，更沒有描述以卯!11-范圍貧化雜質(zhì)2-甲基-1-(4-甲基苯基)-丙烯酮(4-匪PP0)。這些合成途徑的基本缺陷在于，由于副反應和化學雜質(zhì)在所獲得的包含托哌酮的終產(chǎn)物中以對用托哌酮治療的患者有毒的濃度包含并可以在儲存條件下生成不希望的物質(zhì)，特別是4-MMPP0。取決于所使用的合成方法，在活性物質(zhì)托哌酮中有以下雜質(zhì)哌啶鹽酸化物、2_甲基-1-(3_甲基苯基)-3-(l-哌啶基)-丙酮鹽酸化物(3-托哌酮鹽酸化物)、1-(4-甲基苯基)_丙酮(4-甲基苯丙酮)、2-甲基-1-(4-甲基苯基)_丙烯酮(4-匪PP0)，以及2-甲基-l-(2-甲基苯基)-3-(l-哌啶基)-丙酮鹽酸化物(2-托哌酮鹽酸化物)。所涉及的可能的雜質(zhì)的總覽參見下表描述化學名稱化學結(jié)構旅咬hc1哌咬鹽酸化物c2-甲基-l-(3-曱基苯基)-3-(l-哌啶基)-丙酮-鹽酸化物或者3-托哌酮鹽酸化物YCH3UCH3Cl4-MPPl-(4-曱基苯基)-丙酮或者4-曱基苯丙酮4-MMPPO2-甲基-l-(4-曱基苯基)-丙烯酉同0D2-甲基-l-(2-曱基苯基)-3-(l-哌啶基)-丙酮鹽酸化物或者2-托艱酮鹽酸化物iH3icl_hCH3O在此必須特別注意雜質(zhì)2-甲基-l-(4_甲基苯基)-丙烯酮(4-畫PP0)，因為由于其化學結(jié)構和臨床前體外試驗歸類為具有潛在遺傳毒性的。針對遺傳毒性物質(zhì)的最新FDA禾口EMEA指導(GuidelineonthelimitsofgenotoxicimpuritiesCPMP/SWP/5199/02)定義這種物質(zhì)在醫(yī)藥活性物質(zhì)中的最大含量為<1.5ig/天，其導致在托哌酮的常規(guī)治療劑量的情形下在活性物質(zhì)和終產(chǎn)品中4-匪PP0的潛在界限值介于最大25和lppm。FDA只可能許可在該界限值以下的托哌酮配制劑。不依賴于各種至今己知的合成，總是產(chǎn)生所述已知的不希望的具有下式的副產(chǎn)物2-甲基-1-(4-甲基苯基)-丙烯酮(4-匪PP0):O所述副產(chǎn)物4-匪PP0由托哌酮經(jīng)P_消除生成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>所述不希望的副反應不僅在托哌酮的制備中還在其存儲過程中進行。不僅對于活性物質(zhì)而且對于醫(yī)藥配制劑都是這樣，在其制備和存儲中同樣可以產(chǎn)生作為分解產(chǎn)物的4-MMPP0。下表給出商購托哌酮_配制劑中關于4-MMPP0濃度的總覽<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>本發(fā)明的任務因此是建議一種用于制備高純度的2，4'_二甲基-3-哌啶-苯丙酮(托哌酮)、其醫(yī)藥學可接受的鹽、鹽酸化物和水合物的方法，其中2-甲基-l-(4-甲基苯基)_丙烯酮(4-匪PP0)的含量同樣達到在FDA和EMEA所要求的最高值以下。根據(jù)本發(fā)明建議一種文端所述的領域的方法，其中將4-甲基苯丙酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>與哌啶鹽酸化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>和l，2-二氧雜環(huán)戊烷<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>在一種或多種酸作為催化劑的存在下反應并將托哌酮作為粗產(chǎn)物以游離形式或以其醫(yī)藥學相容性的鹽酸化物、水合物和加成鹽的形式在冷卻后從反應混合物中濾出并在此通過托哌酮_粗產(chǎn)物的重結(jié)晶減小2-甲基-1-(4_甲基苯基)-丙烯酮(4-匪PP0)的含量。使用根據(jù)本發(fā)明的方法可以大幅減小4-匪PP0的含量并且特別是縮小到"零"，以使得根據(jù)本發(fā)明所獲得的托哌酮不含4-MMPP0或只以低于檢測極限的含量含有4-MMPP0。例如根據(jù)本發(fā)明所獲得的托哌酮的4-匪PP0含量可以基于100重量％粗產(chǎn)物減小到低于O.15重量％。根據(jù)本發(fā)明的方法還能將2-甲基-1-(4_甲基苯基)-丙烯酮(4-匪PP0)的含量基于100重量％托哌酮_粗產(chǎn)物減小到低于0.15重量％，特別是低于0.002重量％。其中可能的是，將2-甲基-1-(4-甲基苯基)-丙烯酮(4-匪PP0)的含量減小到低于10卯m。特別是2-甲基-1-(4-甲基苯基)-丙烯酮(4-匪PP0)的含量可以減小到低于7ppm或低于3ppm。最后根據(jù)本發(fā)明的方法能將2-甲基-1-(4-甲基苯基)-丙烯酮(4-匪PP0)的含量減小到低于1.5ppm或O卯m(即低于檢測極限)。該方法的優(yōu)選實施方式是根據(jù)從屬權利要求公開的。此外，根據(jù)本發(fā)明的方法能將雜質(zhì)哌啶鹽酸化物的含量降低到低于100ppm至Oppm(檢測極限)的值，雜質(zhì)哌啶鹽酸化物不僅作為原料使用而且是與4-匪PP0—起產(chǎn)生的分解產(chǎn)物。本發(fā)明此外涉及藥物配制劑，其包含與一種或多種醫(yī)藥學相容性的載體結(jié)合的游離形式或醫(yī)藥學可接受的鹽、鹽酸化物和水合物形式的根據(jù)本發(fā)明的方法制備的活性物質(zhì)托哌酮?？赡艿氖┯眯问绞瞧瑒?、膠囊、顆粒劑、懸浮液、糖漿、凝膠、軟膏和霜劑以及透皮治療系統(tǒng)如活性物質(zhì)貼劑。根據(jù)本發(fā)明將作為活性物質(zhì)的托哌酮以純的形式，以其鹽、鹽酸化物或水合物的形式以及基于100重量％活性物質(zhì)計低于50卯m，優(yōu)選低于10卯m，特別優(yōu)選低于7ppm并極其優(yōu)選低于3ppm或0卯m(即低于檢測極限)的2-甲基-1_(4_甲基苯基)-丙烯酮(4-匪PP0)含量使用。作為片劑建議優(yōu)選具有速釋特性的膜衣片劑，其中所述活性物質(zhì)托哌酮，其鹽、鹽酸化物和水合物與醫(yī)藥學載體和至少一種添加劑(即醫(yī)藥學相容性的酸，優(yōu)選無水檸檬酸)結(jié)合地存在。為了制備這種膜衣片劑，在無水的條件下借助溶劑進行加工。提供了特別優(yōu)選的藥物配制劑，如果所述活性物質(zhì)托哌酮包埋地存在于基質(zhì)中以實現(xiàn)有目的的活性物質(zhì)釋放(控釋)。提供了進一步特別優(yōu)選的藥物配制劑，如果包含根據(jù)本發(fā)明的方法制備的活性物質(zhì)托哌酮、托哌酮的鹽、托哌酮的鹽酸化物和水合物的配制劑是在穩(wěn)定化的醫(yī)藥學相容性的酸優(yōu)選檸檬酸的添加下，基于卡波姆、氫氧化鈉溶液、醇和水的混合物形成凝膠地制備的。提供了進一步特別優(yōu)選的藥物配制劑，如果包含根據(jù)本發(fā)明的方法制備的活性物質(zhì)托哌酮、托哌酮的鹽、托哌酮的鹽酸化物和水合物的配制劑是在穩(wěn)定化的醫(yī)藥學相容性的酸優(yōu)選檸檬酸的添加下，基于鯨蠟基硬脂醇、羊毛蠟醇和凡士林的混合物形成軟膏地制備的。提供了進一步特別優(yōu)選的藥物配制劑，如果包含根據(jù)本發(fā)明的方法制備的活性物質(zhì)托哌酮、托哌酮的鹽、托哌酮的鹽酸化物和水合物的配制劑是在穩(wěn)定化的醫(yī)藥學相容性的酸優(yōu)選檸檬酸的添加下，基于聚山梨醇酯、鯨蠟基硬脂醇、甘油、凡士林、羊毛蠟醇和水的混合物形成霜劑地制備的。因為托哌酮作為肌肉松弛劑用于慢性疾病如多發(fā)性硬化(MS)，對施用形式的要求是確?；钚晕镔|(zhì)緩慢、持續(xù)地釋放。TTS，透皮治療系統(tǒng)是對此適宜的施用形式。9TTS由活性物質(zhì)不通透的背襯例如聚合物箔片或金屬(優(yōu)選鋁)箔片構成。涂覆于所述背襯的貯庫層由聚合物基質(zhì)和其中包埋的活性物質(zhì)構成。根據(jù)本發(fā)明作為活性物質(zhì)的托哌酮以純的形式，以其鹽、鹽酸化物或水合物的形式以及基于100重量％活性物質(zhì)計低于50卯m、優(yōu)選低于10卯m、特別優(yōu)選低于7ppm并極其優(yōu)選低于3ppm或O卯m(即低于檢測極限)的2-甲基-1-(4-甲基苯基)-丙烯酮(4-匪PP0)含量使用。所述聚合物基質(zhì)在此由基本聚合物和常規(guī)添加劑構成。例如聚合物是橡膠、合成的均聚物、嵌段聚合物和共聚物、聚丙烯酸酯、聚氨酯和硅酮。所述基本聚合物被加入軟化劑如高級醇、甘油酯以及聚乙氧化的醇。作為滲透助劑使用生理上無顧慮的羧酸。通過將活性物質(zhì)與粘附性貯庫層的組分一起任選地在溶液中均勻混合并涂覆到活性物質(zhì)不通透的背襯上來制備所述根據(jù)本發(fā)明的透皮治療系統(tǒng)，其中任選地去除溶劑。隨即將該粘附層配以相應的保護層。本發(fā)明還涉及用于制備包含根據(jù)本發(fā)明的方法制備的活性物質(zhì)托哌酮，其鹽、鹽酸化物和水合物的藥物配制劑的方法，其中將活性物質(zhì)在無水的條件下在一種或多種溶劑中與至少一種無水添加劑(即醫(yī)藥學相容性的酸，優(yōu)選檸檬酸)混合，涂覆到醫(yī)藥學載體上并轉(zhuǎn)化成各種所希望的給藥形式。酸的使用以及無水條件下的加工確保了在配制劑制備過程中4-匪PP0含量的貧化以及在儲存過程中產(chǎn)品的穩(wěn)定化。此外，本發(fā)明涉及以純的形式，以其鹽、鹽酸化物或水合物的形式以及基于100重量％活性物質(zhì)配制劑計低于50卯m、優(yōu)選低于10卯m、特別優(yōu)選低于7ppm并極其優(yōu)選低于3ppm或O卯m(即低于檢測極限)的2-甲基_1_(4_甲基苯基)-丙烯酮(4-匪PP0)含量包含托哌酮的活性物質(zhì)配制劑。特別優(yōu)選的是酸性穩(wěn)定劑的加入，因為在活性物質(zhì)配制劑儲存時在堿的存在下存在根據(jù)以下反應圖示生成2-甲基-1-(4_甲基苯基)-丙烯酮(4-匪PP0)的危險'實托'底百同'4-MMPP0如果活性物質(zhì)配制劑使用酸性穩(wěn)定劑，如對人體而言相容性的無機或有機酸作為穩(wěn)定劑，則可以防止這種不希望的副反應<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>此外，本發(fā)明涉及根據(jù)本發(fā)明的活性物質(zhì)配制劑用于制備處理和治療神經(jīng)退行性疾病如阿爾茨海默病的藥物組合物的用途。令人驚奇的是，在治療患有阿爾茨海默病的患者時，確認根據(jù)本發(fā)明的包含托哌酮的活性物質(zhì)配制劑與用于治療阿爾茨海默病的已知制劑聯(lián)合顯著改善患者的身體和精神狀態(tài)。在一位84歲女患者(其由于漸進性疾病不再能言語)的治療情況下，將美金剛與根據(jù)本發(fā)明的包含托哌酮的活性物質(zhì)配制劑聯(lián)合施用。約兩周后，該患者開始說話并且還能識別護理人員，毫無疑問地歸因于所應用的聯(lián)合治療，其也可以與其它用于治療阿爾茨海默病的已知制劑如乙酰膽堿酯酶_抑制劑聯(lián)用。此外，本發(fā)明涉及局部用配制劑，其包含以純的形式，以其鹽、鹽酸化物或水合物的形式以及基于100重量％活性物質(zhì)計低于50卯m、優(yōu)選低于10卯m、特別優(yōu)選低于7ppm并極其優(yōu)選低于3ppm或O卯m(即低于檢測極限)的2-甲基_1_(4_甲基苯基)-丙烯酮(4-MMPP0)含量的托哌酮作為活性物質(zhì)和用于局部用配制劑的常規(guī)添加劑。此外，本發(fā)明涉及控釋(CR)-配制劑，其包含一個核和至少一種涂覆在核上的阻滯涂層，其中所述核包含其中包埋有純的形式的，以托哌酮的鹽、鹽酸化物或水合物的形式的以及基于100重量％的活性物質(zhì)計低于50卯m、優(yōu)選低于10卯m、特別優(yōu)選低于7ppm并極其優(yōu)選低于3ppm或O卯m(即低于檢測極限)的2-甲基_1_(4_甲基苯基)-丙烯酮(4-匪PP0)含量的活性物質(zhì)托哌酮的組分。此外，本發(fā)明涉及透皮治療系統(tǒng)，如包含貯庫層的活性物質(zhì)貼劑，其中包埋以純的形式，托哌酮的鹽、鹽酸化物或水合物的形式以及基于100重量％的活性物質(zhì)計低于50卯m、優(yōu)選低于10卯m、特別優(yōu)選低于7ppm并極其優(yōu)選低于3ppm或O卯m(即低于檢測極限)的2-甲基-1-(4-甲基苯基)-丙烯酮(4-匪PP0)含量的所述活性物質(zhì)托哌酮。本發(fā)明在下文中借助用于實施本發(fā)明的可能的實施形式闡述。本發(fā)明可能的實施形式的實例和與根據(jù)AT413539的現(xiàn)有技術的對比參見下表變化方案重結(jié)晶條件洗滌條件干燥4-匪PP0以ppm計現(xiàn)有技術在MEK/IPA中加熱用MEK洗滌45-85°C=500ppmI加熱MEK/IPA+吸附劑+2.重結(jié)晶用MEK洗滌45-85°C=130ppmII在MEK/IPA中加熱用具有1XHC1的IPA洗滌45-85°C《10卯m，即1，5一10ppmIII在MEK/IPA+1XHC1中加熱用MEK洗滌45-85°C《10卯m，即0(不能檢測到)-lOppmIIIa在MEK/IPA+1XHC1+5%檸檬酸中加熱用MEK洗滌45-85°C《10卯m，即0(不能檢測到)-lOppm11<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>lppm所述托哌酮_粗產(chǎn)物依照以下合成圖示制備作為起始材料使用4-甲基苯丙酮、哌啶鹽酸化物和作為反應伴用物也作為溶劑的1，2-二氧雜環(huán)戊烷。1，2-二氧雜環(huán)戊烷替代甲醛的使用和直接分離托哌酮-粗產(chǎn)物后的高產(chǎn)率使得所述一步反應以工業(yè)規(guī)模也是經(jīng)濟的。托哌酮-粗產(chǎn)物通過重結(jié)晶的純化借助以下可能的變化方案以及根據(jù)現(xiàn)有技術的對比實施例闡明根據(jù)ATPS413539的現(xiàn)有技術將所述托哌酮-粗產(chǎn)物在85:15的2_丁酮(MEK)與異丙醇的混合物中回流溶解30分鐘。將溫度降低到8(TC，并將溶液熱過濾。將溶液冷卻至5t:并攪拌7小時。將所獲得的晶體沉淀過濾出來，用2-丁酮洗滌并隨即在真空中于45-85。C干燥。通過借助HPLC-MS/MS的分析檢測到500ppm的4-匪PP0含量。該方法由此提供托哌酮_終產(chǎn)物，其在較長的儲存中還具有額外升高的4-匪PP0值。用于根據(jù)本發(fā)明的方法的可能變化方案變化方案I)一次或多次重結(jié)晶將所述托哌酮-粗產(chǎn)物在85:15的2-丁酮(MEK)與異丙醇的混合物中回流溶解30分鐘。將溫度降低到8(TC，并將溶液熱過濾。將溶液冷卻至5t:并攪拌7小時。將所獲得的晶體沉淀過濾出來，用2-丁酮洗滌并隨即在真空中于45-85t:干燥。所述過濾可以在加入吸附劑如活性炭或硅膠的情況下進行。通過借助HPLC-MS/MS的分析檢測到0.14重量％的4-匪PP0含量，其通過進一步的重結(jié)晶可以降低到130ppm。變化方案II):用lX濃度的HCl-異丙醇-混合物重結(jié)晶并洗滌將所述托哌酮-粗產(chǎn)物在85:15的2-丁酮(MEK)與異丙醇的混合物中回流溶解12小時。將溫度降低到80°C，并將溶液熱過濾。將溶液冷卻至5t:并于5t:下攪拌7小時。將所獲得的晶體沉淀過濾出來并用1^濃度的HCl-異丙醇-混合物洗滌并隨即在真空中于45-85。C干燥。通過借助HPLC-MS/MS的分析檢測到在1.5至10卯m范圍內(nèi)的4-匪PP0含量。變化方案III):用1%濃度的HC1-IPA-MEK混合物重結(jié)晶將所述托哌酮-粗產(chǎn)物在85:15的2-丁酮(MEK)與異丙醇的混合物中和1%濃度的HC1的加入下回流溶解12小時。將溫度降低到8(TC，并將溶液熱過濾。將溶液冷卻至5t:并于5t:下攪拌7小時。將所獲得的晶體沉淀過濾出來，用MEK洗滌并隨即在真空中于45-85。C干燥。通過借助HPLC-MS/MS的分析檢測到在Oppm(不能檢測到)至10卯m范圍內(nèi)的4-匪PP0含量。變化方案IIIa):用1%濃度的HC1-IPA-MEK+5X檸檬酸混合物重結(jié)晶將所述托哌酮_粗產(chǎn)物在85:15的2-丁酮(MEK)與異丙醇的混合物中和1%濃度的HC1和5%檸檬酸的加入下回流溶解12小時。將溫度降低到80°C，并將溶液熱過濾。將溶液冷卻至5t:并于5t:下攪拌7小時。將所獲得的晶體沉淀過濾出來，用MEK洗滌并隨即在真空中于45-85t:干燥。通過借助HPLC-MS/MS的分析檢測到在Oppm(不能檢測到)至10卯m范圍內(nèi)的4-匪PP0含量。該方法變化方案顯示出檸檬酸在托哌酮-終產(chǎn)物中存在的特別優(yōu)點，并據(jù)此可以證實穩(wěn)定化作用。變化方案IV):用1%濃度的HC1-IPA-MEK混合物加5%檸檬酸重結(jié)晶并隨即用酸添加物洗滌將所述托哌酮-粗產(chǎn)物在85:15的2-丁酮(MEK)與異丙醇(IPA)的混合物中以及1%濃度的HC1和5重量％(基于活性物質(zhì)計)檸檬酸的加入下回流溶解12小時。將溫度降低到8(TC，并將溶液熱過濾。將溶液冷卻至5t:并攪拌7小時。將所獲得的晶體沉淀過濾出來，用MEK、0.5%HC1和5%檸檬酸洗滌并隨即在真空中于45-85。C干燥。通過借助HPLC-MS/MS的分析檢測到在Oppm(不能檢測到)至8ppm范圍內(nèi)的4-匪PP0含量。變化方案V):用1%濃度的HC1-IPA-MEK混合物加5%檸檬酸重結(jié)晶并額外用易揮發(fā)的醚類溶劑洗滌將所述托哌酮-粗產(chǎn)物在85:15的2-丁酮(MEK)與異丙醇(IPA)的混合物中和1%濃度的HC1和5重量％檸檬酸的加入下回流溶解12小時。將溫度降低到80°C，并將溶液熱過濾。將溶液冷卻至5t:并于5t:下攪拌7小時。將所獲得的晶體沉淀過濾出來，用MEK、0.5%HC1和5%擰檬酸洗滌，再用等體積量的叔-丁基甲基醚洗滌一次并隨即在真空中于45-85。C干燥。通過借助HPLC-MS/MS的分析檢測到在Oppm(不能檢測到)至10卯m范圍內(nèi)的4-匪PP0含量。變化方案Va):用1%濃度的HC1-IPA-MEK混合物加5%檸檬酸重結(jié)晶并額外用易13揮發(fā)的醚類溶劑+5%檸檬酸洗滌將所述托哌酮_粗產(chǎn)物在85:15的2-丁酮(MEK)與異丙醇(IPA)的混合物中和1%濃度的HC1和5重量％檸檬酸的加入下回流溶解12小時。將溫度降低到80°C，并將溶液熱過濾。將溶液冷卻至5t:并于5t:下攪拌7小時。將所獲得的晶體沉淀過濾出來，用MEK、0.5XHC1洗滌，再用等體積量的叔-丁基甲基醚、5X擰檬酸洗滌一次并隨即在真空中于5(TC干燥。通過借助HPLC-MS/MS的分析檢測到在<l卯m范圍內(nèi)的4-匪PP0含量。哌啶鹽酸化物的含量借助HPLC檢測，其中檢測到低于100ppm至O卯m(即不能檢測到)的值。變化方案Vb)工業(yè)方法實施例用1%濃度的HC1-IPA-MEK混合物加5%檸檬酸重結(jié)晶并額外用易揮發(fā)的醚類溶劑+5%檸檬酸洗滌將165.4kg托哌酮_粗產(chǎn)物在85:15的2_丁酮(MEK，900kg)與異丙醇(IPA，75kg)的混合物中和1%濃度的HC1(6.6L)和5重量％擰檬酸(8kg)的加入下回流溶解12小時。將溫度降低到8(TC，并將溶液熱過濾。將溶液冷卻至5t:并于5t:下攪拌7小時。將所獲得的晶體沉淀過濾出來，用MEK(501)、0.5%HC1洗滌，再用等體積量的叔_丁基甲基醚、5%檸檬酸洗滌一次并隨即在真空中于5(TC干燥。產(chǎn)率99.9kg(60.4%)。通過借助HPLC-MS/MS的分析檢測到在<lppm范圍內(nèi)的4-匪PP0含量和<100ppm的哌啶鹽酸化物含量。根據(jù)實施例所獲得的活性物質(zhì)托哌酮可在分析后以常規(guī)方法用于制備藥物配制劑，其中所述活性物質(zhì)與各種醫(yī)藥學載體混合、造粒和制片或納入其中以形成懸浮液或糖漿。用于制備具有速釋特性的膜衣片劑，例如選擇以下操作規(guī)則實施例1:通過濕法造粒的制片制備無水檸檬酸、丁酮和異丙醇的溶液。將所述根據(jù)本發(fā)明制備的托哌酮_鹽酸化物導入造粒機，其中導入已經(jīng)制備的溶液。將該混合物均化并隨即在干燥機中于6(TC干燥。將所形成的顆粒通過1.8mm篩過篩。加入二氧化硅和滑石并同樣進行混合。隨即與硬脂酸鎂混合。制備直徑為8mm且重量為155.8-172.2g的片劑。在55-6(TC下，將所制得的顆粒用由乙醇/水中的羥丙甲纖維素/鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素、顏料和添加劑構成的懸浮液在涂層鍋中涂覆。隨即于室溫下干燥經(jīng)涂覆的片劑。實施例2:直接壓制法制備具有以下組成的混合物<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>Aerosil2000.5用1.8mm篩過篩混合物并在壓片機中直接壓制。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>將所述活性物質(zhì)和混合物組分在干燥壓縮機中預壓縮并隨即破碎。用壓片機將顆粒壓制成片芯。用于形成控釋的藥物配制劑可以例如依照以下配方操作將具有低于50卯m4-匪PP0的外消旋托哌酮與EudragitRS的2_丁酮溶液一起制粒。隨即均勻攪入EudragitS和EudragitL。向混合物中加入基于100重量％托哌酮和4-匪PP0計的5重量X擰檬酸。將混合物干燥并過篩。所篩過的?；牧吓c其它添加劑如阻滯劑混合并制片，以便獲得片芯。所述片芯具有約8mm的直徑和190mg的重量。將所述片芯隨即用溶于丁醇的EudragitL、色素和其它添加劑構成的膜涂覆。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>在制片過程中使用酸以及確保在無水的條件下操作，至少是維持或甚至額外地降低了4-MMPP0的含量。根據(jù)本發(fā)明的透皮治療系統(tǒng)例如作為活性物質(zhì)貼劑制備，其中將所述具有低于lOppm的4-匪PP0含量的活性物質(zhì)托哌酮和粘附性貯庫層的成分任選地均勻混合成溶液并刷涂在活性物質(zhì)不通透的背襯上，其中任選地去除溶劑。隨即將粘附層配以相應的保護層?！N可能的制備方法總結(jié)如下各10.0g辛酸和10.0g異丙基肉豆蔻酸酯在攪拌下混合。隨即加入具有低于50ppm的10.0g托哌酮鹽酸化物，在此攪拌直至完全溶解所述固體。隨后將130.Og由2-乙基己基丙烯酸酯、乙烯乙酸酯和丙烯酸組成的自交聯(lián)的丙烯酸酯共聚物以46%濃度加入到溶劑混合物(乙酸乙酯庚烷異丙醇甲苯乙酰丙酮=37:26:26:4:i)中；均化。然后在攪拌下再額外地撒入10g甲基丙烯酸酯共聚物(基于二甲基氨基甲基丙烯酸酯和中性甲基丙烯酸酯)并在室溫下攪拌3小時。獲得150g52.8%濃度的含活性物質(zhì)的粘合劑溶液，將其刷涂到鍍鋁和硅酮化的聚乙烯箔片上。于6(TC的干燥后覆蓋具有聚酯膜的粘附膜。用適宜的剪切機沖壓出單個的活性物質(zhì)貼劑。根據(jù)本發(fā)明包含具有低于10卯m4-匪PP0含量的托哌酮的局部用配制劑可以作為凝膠、霜劑或軟膏施用到皮膚上。為了提高生物利用度和同時使配制劑穩(wěn)定化可以使用羧酸作為添加劑。在此可能的是活性物質(zhì)與其它止痛劑的聯(lián)合使用。用于制備凝膠，將水(145g)和氫氧化鈉溶液(6g/5X濃度的溶液)混合。在該混合物中緩慢攪入卡波姆(lg)。隨即攪入2-丙醇(50g)并且攪入具有低于10卯m4-匪PP0含量的托哌酮鹽酸化物形式的活性物質(zhì)(2g)。16用于制備霜劑，將凡士林(50g)和鯨蠟基硬脂醇(20g)—起熔融直至產(chǎn)生清澈的相。同時將由聚山梨醇酯(10g)、甘油(20g)和水(98g)加檸檬酸(3g)和具有低于50卯m4-匪PP0含量的托哌酮鹽酸化物(2g)構成的混合物攪拌并加入所述熔融的物質(zhì)并攪拌至冷。用于托哌酮軟膏，將白凡士林(92.5g)、鯨蠟基硬脂醇(0.5g)、羊毛蠟醇(6g)、檸檬酸(1.5g)和具有低于50卯m4-匪PP0含量的托哌酮鹽酸化物(lg)—起熔融并攪拌至冷?？偠灾?，鑒于目前適用的涉及在藥物活性物質(zhì)中引起副作用的物質(zhì)含量的準則，通過根據(jù)本發(fā)明的方法首次使4-匪PP0的含量低于許可的最高值。就此而言是有意義的，因為鑒于具有遺傳毒性的物質(zhì)的最新FDA和EMEA準則(具有遺傳毒性的雜質(zhì)的限額指導CPMP/SWP/5199/02)規(guī)定在藥物活性物質(zhì)中具有遺傳毒性的物質(zhì)的希望含量值為<1.5ig/天并且超出該值則妨礙了新的藥物許可。因為如果4-匪PP0的遺傳毒性或致癌作用在體外得以證實并且因此推測在體內(nèi)也是如此，則存在要求，只有在藥物配制劑中低于10ppm范圍的值是可接受的。即使這種極其嚴格的規(guī)定，也可以首次通過根據(jù)本發(fā)明的方法以及通過在至少一種無水添加劑(優(yōu)選無水檸檬酸)存在下的藥物配制劑制備的無水條件得以滿足。如果對于確定需儲存的包含托哌酮的活性物質(zhì)配制劑加入酸性穩(wěn)定劑，則可以阻止形成4-匪PP0的不希望的副反應。權利要求制備高純度的2，4′-二甲基-3-哌啶-苯丙酮(托哌酮)、其醫(yī)藥學可接受的鹽、鹽酸化物和水合物的方法，其中將4-甲基苯丙酮與哌啶鹽酸化物和1，2-二氧雜環(huán)戊烷在一種或多種酸作為催化劑的存在下反應并將托哌酮-粗產(chǎn)物以游離形式或以其醫(yī)藥學相容性的鹽酸化物、水合物和加成鹽的形式在冷卻后從反應混合物中過濾出來并在此通過托哌酮-粗產(chǎn)物的重結(jié)晶減小2-甲基-1-(4-甲基苯基)-丙烯酮(4-MMPPO)含量F2008800192790C00011.tif,F2008800192790C00012.tif,F2008800192790C00013.tif,F2008800192790C00014.tif2.根據(jù)權利要求l的方法，其特征在于，所述反應在催化量的氯化氫水溶液的存在下進行。3.根據(jù)權利要求1或2的方法，其特征在于，所述反應在溶劑中進行。4.根據(jù)權利要求3的方法，其特征在于，所述反應在作為溶劑的1，2-二氧雜環(huán)戊烷中進行，所述溶劑的濃度范圍是1至6，優(yōu)選3.6摩爾/升。5.根據(jù)權利要求1至4任一項的方法，其特征在于，所述托哌酮_粗產(chǎn)物作為加成鹽通過加入至少一種抗衡溶劑，如乙酸乙酯和甲基_叔_丁基_醚從反應混合物中析出。6.根據(jù)權利要求1至5任一項的方法，其特征在于，所述重結(jié)晶在由醚和醇構成的溶劑混合物中進行。7.根據(jù)權利要求1至6任一項的方法，其特征在于，在所述重結(jié)晶中加入酸。8.根據(jù)權利要求1至7任一項的方法，其特征在于，所述重結(jié)晶以多步驟進行。9.根據(jù)權利要求1至8任一項的方法，其特征在于，在所述重結(jié)晶后進行干燥步驟，優(yōu)選真空干燥。10.根據(jù)權利要求1至9任一項的方法，其特征在于，在所述重結(jié)晶中使用吸附劑，優(yōu)選活性炭或硅膠。11.根據(jù)權利要求1至10任一項的方法，其特征在于，托哌酮，及其鹽、水合物和鹽酸化物作為外消旋物、作為S-或R-對映異構體或作為手性混合物獲得。12.根據(jù)權利要求1至11任一項的方法，其特征在于，2-甲基-l-(4-甲基苯基)-丙烯酮(4-匪PP0)的含量基于100重量％托哌酮-粗產(chǎn)物計減少到低于0.15重量％，特別是低于0.002重量％。13.根據(jù)權利要求12的方法，其特征在于，2-甲基-1-(4-甲基苯基)-丙烯酮(4-匪PP0)的含量減少到低于10卯m。14.根據(jù)權利要求13的方法，其特征在于，2-甲基-1-(4-甲基苯基)-丙烯酮(4-匪PP0)的含量減少到低于7卯m。15.根據(jù)權利要求14的方法，其特征在于，2-甲基-1-(4-甲基苯基)-丙烯酮(4-匪PP0)的含量減少到低于3卯m。16.根據(jù)權利要求15的方法，其特征在于，2-甲基-1-(4-甲基苯基)-丙烯酮(4-匪PP0)的含量減少到低于1.5ppm或0卯m(即低于檢測極限)。17.根據(jù)權利要求1至16任一項的方法，其特征在于，其它雜質(zhì)特別是哌啶鹽酸化物的含量，貧化到低于100卯m，優(yōu)選0卯m(即低于檢測極限)。18.包含根據(jù)權利要求1至17之一的方法制備的托哌酮、托哌酮的鹽、托哌酮鹽酸化物或水合物作為活性物質(zhì)與一種或多種醫(yī)藥學載體結(jié)合的藥物配制劑。19.根據(jù)權利要求18的藥物配制劑，其為片劑、膠囊、顆粒劑、懸浮液或糖漿的形式。20.根據(jù)權利要求19的藥物配制劑，其為具有速釋特性的膜衣片劑的形式，其特征在于，除了活性物質(zhì)托哌酮和其醫(yī)藥學載體外至少還存在一種以醫(yī)藥學相容性的酸、優(yōu)選檸檬酸形式的醫(yī)藥學載體。21.根據(jù)權利要求18的藥物配制劑，其活性物質(zhì)釋放是可控的，其特征在于，所述活性物質(zhì)托哌酮、托哌酮的鹽、托哌酮鹽酸化物或水合物包埋于由合成和/或天然聚合物和/或共聚物構成的醫(yī)藥學相容性的基質(zhì)中。22.根據(jù)權利要求21的藥物配制劑，其特征在于，所述活性物質(zhì)托哌酮包含至少一種以醫(yī)藥學相容性的酸、優(yōu)選無水檸檬酸形式的添加物。23.根據(jù)權利要求21或22的藥物配制劑，其特征在于，所述聚合物和/或共聚物選自丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯，優(yōu)選(甲基)丙烯酸甲酯和/或(甲基)丙烯酸乙酯類，以及它們的混合物。24.根據(jù)權利要求21至23任一項的藥物配制劑，其特征在于，所述活性物質(zhì)托哌酮、托哌酮的鹽、托哌酮鹽酸化物或水合物包埋于由醫(yī)藥學相容性的基質(zhì)構成的片芯中，并且該片芯由延遲活性物質(zhì)釋放的殼包裹。25.根據(jù)權利要求18至24任一項的藥物配制劑，其特征在于，托哌酮、托哌酮的鹽、托哌酮鹽酸化物或水合物的活性物質(zhì)劑量范圍在50至1800mg，優(yōu)選150至300mg內(nèi)。26.根據(jù)權利要求18至25任一項的藥物配制劑，其特征在于，所述活性物質(zhì)托哌酮、托哌酮的鹽、托哌酮鹽酸化物或水合物以外消旋形式存在。27.根據(jù)權利要求18至25任一項的藥物配制劑，其特征在于，所述活性物質(zhì)托哌酮、托哌酮的鹽、托哌酮鹽酸化物或水合物，主要以(+)-對映異構體存在。28.根據(jù)權利要求18至25任一項的藥物配制劑，其特征在于，所述活性物質(zhì)托哌酮、托哌酮的鹽、托哌酮鹽酸化物或水合物，主要以(-)-對映異構體存在。29.根據(jù)權利要求18至28任一項的藥物配制劑，其特征在于，2-甲基-1-(4-甲基苯基)-丙烯酮(4-匪PP0)的含量基于100重量％托哌酮計為低于0.15重量％。30.根據(jù)權利要求29的藥物配制劑，其特征在于，2-甲基-1-(4-甲基苯基)-丙烯酮(4-匪PP0)的含量為低于0.05重量％。31.根據(jù)權利要求30的藥物配制劑，其特征在于，2-甲基-1-(4-甲基苯基)-丙烯酮(4-匪PP0)的含量為低于10卯m。32.根據(jù)權利要求31的藥物配制劑，其特征在于，2-甲基-1-(4-甲基苯基)-丙烯酮(4-匪PP0)的含量為低于7ppm。33.根據(jù)權利要求32的藥物配制劑，其特征在于，2-甲基-1-(4-甲基苯基)-丙烯酮(4-匪PP0)的含量為低于3ppm。34.根據(jù)權利要求33的藥物配制劑，其特征在于，2-甲基-1-(4-甲基苯基)-丙烯酮(4-匪PP0)的含量為低于1.5ppm或0卯m(即低于檢測極限)。35.制備根據(jù)權利要求18至34任一項的藥物配制劑的方法，其特征在于，所述活性物質(zhì)托哌酮在無水條件下于一種或多種溶劑中與至少一種以醫(yī)藥學相容性的酸優(yōu)選檸檬酸形式的無水添加劑混合并轉(zhuǎn)化為各種希望的施用形式。36.活性物質(zhì)配制劑，其包含以純的形式，以托哌酮的鹽、鹽酸化物或水合物的形式以及基于100重量％的活性物質(zhì)配制劑計低于50卯m的2-甲基-1-(4-甲基苯基)-丙烯酮(4-匪PP0)含量的托哌酮。37.根據(jù)權利要求36的活性物質(zhì)配制劑，其特征在于，基于100重量％活性物質(zhì)配制劑計，2-甲基-1-(4-甲基苯基)-丙烯酮(4-匪PP0)的含量為低于10卯m。38.根據(jù)權利要求36的活性物質(zhì)配制劑，其特征在于，基于100重量％活性物質(zhì)配制劑計，2-甲基-1-(4-甲基苯基)-丙烯酮(4-匪PP0)的含量為低于7ppm。39.根據(jù)權利要求36的活性物質(zhì)配制劑，其特征在于，基于100重量％活性物質(zhì)配制劑計，2-甲基-1-(4-甲基苯基)-丙烯酮(4-匪PP0)的含量為低于3ppm。40.根據(jù)權利要求36的活性物質(zhì)配制劑，其特征在于，基于100重量％活性物質(zhì)配制劑計，2-甲基-1-(4-甲基苯基)-丙烯酮(4-匪PP0)的含量為低于1.5ppm或0ppm(即低于檢測極限)。41.根據(jù)權利要求36至40任一項的活性物質(zhì)配制劑，其特征在于，包含酸穩(wěn)定劑。42.根據(jù)權利要求41的活性物質(zhì)配制劑，其特征在于，所述酸穩(wěn)定劑是人體相容的無機或有機酸。43.劑根據(jù)權利要求41或42的活性物質(zhì)配制，其特征在于，基于100重量％活性物質(zhì)配制劑計，所述酸穩(wěn)定劑以0.5至2重量％的含量存在。44.根據(jù)權利要求36至43任一項的活性物質(zhì)配制劑的用途，其用于制備處理和治療神經(jīng)退行性疾病如阿爾茨海默病的藥物。45.局部用配制劑，其包含純的形式的，以托哌酮的鹽、鹽酸化物或水合物的形式以及基于100重量％的活性物質(zhì)計低于50卯m、優(yōu)選低于10卯m、特別優(yōu)選低于7ppm并極其優(yōu)選低于3ppm或Oppm(即低于檢測極限)的2-甲基_1_(4_甲基苯基)-丙烯酮(4-匪PP0)含量的托哌酮作為活性物質(zhì)和用于局部用配制劑的常規(guī)添加劑。46.控釋的(CR)-配制劑，其包含核和至少一種涂覆于核上的阻滯涂層，其特征在于，所述核包含其中包埋有純的形式的，以托哌酮的鹽、鹽酸化物或水合物的形式的以及基于100重量％的活性物質(zhì)計低于50卯m、優(yōu)選低于10卯m、特別優(yōu)選低于7ppm并極其優(yōu)選低于3ppm或O卯m(即低于檢測極限)的2-甲基_1_(4_甲基苯基)-丙烯酮(4-匪PP0)含量的活性物質(zhì)托哌酮的組分。47.透皮治療系統(tǒng)，如包含貯庫層的活性物質(zhì)貼劑，其中包埋以純的形式的，托哌酮的鹽、鹽酸化物或水合物的形式以及基于100重量％的活性物質(zhì)計低于50ppm、優(yōu)選低于10卯m、特別優(yōu)選低于7ppm并極其優(yōu)選低于3ppm或O卯m(即低于檢測極限)的2-甲基-1-(4-甲基苯基)-丙烯酮(4-MMPP0)含量的所述活性物質(zhì)托哌酮。全文摘要本發(fā)明涉及制備高純度的2，4′-二甲基-3-哌啶-苯丙酮(托哌酮)、其醫(yī)藥學可接受的鹽、鹽酸化物和水合物的方法，其中不希望的副產(chǎn)物2-甲基-1-(4-甲基苯基)-丙烯酮(4-MMPPO)的含量相比已知方法實質(zhì)性地減小。本發(fā)明還涉及包含托哌酮的活性物質(zhì)-配制劑，其尤其適用于制備用于治療和處理阿爾茨海默病患者的聯(lián)合-制劑。本發(fā)明還包括局部用配制劑、控釋(CR)-配制劑和透皮治療系統(tǒng)如活性物質(zhì)貼劑，其基于100重量％活性物質(zhì)計，包含含量低于50ppm，優(yōu)選低于10ppm，特別優(yōu)選低于7ppm并極其優(yōu)選低于3ppm或0ppm(即低于檢測極限)的不希望的副產(chǎn)物2-甲基-1-(4-甲基苯基)-丙烯酮(4-MMPPO)。文檔編號A61K31/4453GK101754958SQ200880019279公開日2010年6月23日申請日期2008年4月24日優(yōu)先權日2007年4月26日發(fā)明者B·卡爾茨,F·蓋伊塔,J·岡格爾,J·羅森伯格,K·哥德斯,S·威爾茨格申請人:薩諾化學藥物股份公司