專利名稱：：1,3-二羥基取代的苯基酰胺葡糖激酶激活劑的制作方法專利說(shuō)明1，3-二羥基取代的苯基酰胺葡糖激酶激活劑發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及為葡糖激酶激活劑的新的化合物，并因而用于治療糖尿病，以及涉及使用這樣的化合物治療糖尿病，尤其是II型糖尿病的方法。
背景技術(shù)：
：葡糖激酶(GK)(主要發(fā)現(xiàn)于胰腺β-細(xì)胞和肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞中)催化葡萄糖向葡萄糖-6-磷酸的轉(zhuǎn)化，這是葡萄糖代謝的第一步。葡糖激酶也是胰腺β-細(xì)胞和肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞中葡萄糖代謝的速率控制的酶，其在整個(gè)身體的葡萄糖體內(nèi)平衡方面起重要作用。Liag，Y.etal.(Biochem.J.，309167-173(1995))報(bào)道了這樣的發(fā)現(xiàn)，即青年II型(成熟-發(fā)病)糖尿病(MODY-2)由葡糖激酶基因中的功能突變的喪失引起，這提示葡糖激酶也作為人體中的葡萄糖感受器發(fā)揮功能。因此，激活葡糖激酶并因而增加葡糖激酶感受器系統(tǒng)的敏感性，由此引起胰島素分泌增加的化合物將用于治療高血糖癥和II型糖尿病。已證實(shí)葡糖激酶激活劑有效增強(qiáng)1)葡萄糖對(duì)從離體大鼠和人的胰島釋放的胰島素的作用，和2)在離體培養(yǎng)的大鼠胰島中的胰島葡糖激酶的葡萄糖感應(yīng)(如，Matschinsky，F(xiàn).M.etal.，糖尿病，551(2006)，和GlucokinaseandGlycemicDisease，fromBasicstoNovelTherapeutics，由Karger，Matschinsky，F(xiàn).M.etal.，eds.，Ch.6，pp.360-378(2004)發(fā)表)。在糖尿病動(dòng)物模型研究中，已證實(shí)葡糖激酶激活劑在胰腺夾(clamp)研究中刺激胰島素釋放，增強(qiáng)糖原合成和減少肝葡萄糖產(chǎn)生。重要的是，已證實(shí)葡糖激酶激活劑在2型糖尿病的不同的標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物模型，如ob/ob小鼠、db/db小鼠和Zucker的急性單次劑量研究中，劑量依賴地降低血糖水平并且還在口服葡萄糖耐量試驗(yàn)中有效改善兩種正常的C57/BL6J和ob/ob小鼠中的葡萄糖波動(dòng)(excursion)(如，在GlucokinaseandGlycemicDisease，fromBasicstoNovelTherapeutics，由Karger，Matschinsky，F(xiàn).M.etal.，eds.，Ch.6，pp.360-378(2004)發(fā)表，及Fyfe，M.C.etal.，Diabetologia，501277(2007)中)。也已證實(shí)葡糖激酶激活劑在慢性II型糖尿病動(dòng)物模型中的抗糖尿病的療效。例如，在ob/ob小鼠的9天研究中，葡糖激酶激活劑改善整個(gè)葡萄糖的分布模式，同時(shí)在口服葡萄糖耐量試驗(yàn)研究中自始至終顯示出可比較的抗高血糖藥效(Fyfe，M.C.etal.，Diabetologia，501277(2007))。在另一個(gè)例子中，在40-周的慢性研究中，葡糖激酶激活劑防止對(duì)葡萄糖不耐受的食物-誘導(dǎo)的肥胖小鼠中高血糖癥的發(fā)展。用葡糖激酶激活劑治療的食物-誘導(dǎo)的肥胖小鼠在口服葡萄糖耐量試驗(yàn)的研究結(jié)束時(shí)顯示出相對(duì)于對(duì)照組的葡萄糖波動(dòng)的顯著改進(jìn)(GlucokinaseandGlycemicDisease，fromBasicstoNovelTherapeutics，由Karger，Matschinsky，F(xiàn).M.etal.，eds.，Ch.6，pp.360-378(2004)發(fā)表)。發(fā)明概述依據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供具有結(jié)構(gòu)I的化合物、其立體異構(gòu)體、其前藥酯，或其藥學(xué)上可接受的鹽其中環(huán)中的表示一個(gè)或兩個(gè)雙鍵；R1選自烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，或雜芳基烷基；R2選自烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，或雜芳基烷基；X選自S，O，N，NR3，或CR3；Y選自N，CR4，或NR4；Z選自O(shè)，S，S(O)，S(O)2，或NR5a；R3、R4和R5為相同或不同的且獨(dú)立選自H，鹵素，烷基，芳基，雜芳基，芳基烷基，或雜芳基烷基；然而，當(dāng)X為NR3或Y為NR4時(shí)，R3和R4不是鹵素；R5a選自H，烷基，或芳基；R6和R7為相同或不同的且獨(dú)立選自氫，鹵素(優(yōu)選F)，或烷基；R8選自芳基，雜芳基，-PO(OR9)(OR10)，-PO(OR9)R10，或-PO(R9)R10；R9和R10為相同或不同的且獨(dú)立選自氫和烷基；m是0或1；n是0、1、2或3；前提是當(dāng)Z為O、S、S(O)或S(O)2時(shí)，則R8必須被選自以下的取代基取代5)烷氧基；6)四唑基；7)-SO2NRiRj；8)CN；11)鹵代(如Cl、F、CF3)；13)烷基；其中Rf和Rg獨(dú)立選自H、烷基和芳基；Rh為烷基或芳基；和Ri和Rj獨(dú)立選自H、烷基和芳基，前提是Ri和Rj中的至少一個(gè)不是H。應(yīng)該理解，當(dāng)Z為NR5a時(shí)，R8基團(tuán)可以被以上1)至15)基團(tuán)中的任何基團(tuán)以及本文公開(kāi)的其它取代基取代?？纱嬖谟谑絀化合物中的以下結(jié)構(gòu)部分的實(shí)例包括但不限于優(yōu)選為本發(fā)明的優(yōu)選的化合物具有結(jié)構(gòu)Ia其中R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、Z和n如以上對(duì)式I化合物的定義；和Z為O、S或S(O)2，或Z為O或NR5a。在本發(fā)明的更優(yōu)選的式I和Ia化合物中R4、R5、R6和R7各自為H；R8為苯基或雜芳基(如2-吡啶基、3-吡啶基，或2，4-嘧啶基)，其各自被選自以下的一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代CN、烷基、-CONRfRg、烷氧基、四唑基和SO2NRiRj，其中Z為O，R8可以如上被取代和/或被CO2H、CO2烷基、鹵素或取代；R1為烷氧基烷基、羥基烷基、烷基、雜芳基或鹵代雜芳基；R2為芳基、烷基磺?；蓟?、烷基、芳基烷基、雜環(huán)基羰基雜芳基或烷基磺酰基雜芳基；和Z為O、S或SO2。在甚至更優(yōu)選的本發(fā)明化合物中R1為烷氧基烷基、羥基烷基或烷基；R2為或雜環(huán)基羰基雜芳基；Z為S、O或SO2；為CH2或鍵；和R8為雜芳基如2-吡啶基、3-吡啶基或2，4-嘧啶基，或被一個(gè)或兩個(gè)選自以下基團(tuán)取代CN、-CONRfRg、烷氧基、四唑基、烷基、鹵代、CF3和-SO2NRiRj；其中Z為O，R8可以如上被取代和/或被CO2烷基、CO2H或鹵素取代。在甚至更優(yōu)選的本發(fā)明的式Ia化合物中R1為CH3OCH2CH(CH3)-、HOCH2CH(CH3)-、i-C3H7、CH3、R2為i-C3H7、CH3、R3為H；R4為H；R5為H；X為S；Y為C；m為0；Z為O；n是0或1；為CH2或鍵；和R8為優(yōu)選的本發(fā)明化合物的實(shí)例包括本發(fā)明的化合物激活或增強(qiáng)葡糖激酶的活性。因此，本發(fā)明的化合物可用于治療與葡糖激酶缺乏相關(guān)的多發(fā)性疾病或紊亂，如糖尿病及相關(guān)病癥、與糖尿病相關(guān)的微血管并發(fā)癥、與糖尿病相關(guān)的大血管并發(fā)癥、心血管疾病、代謝綜合征及其各組分病癥(componentconditions)，和其它疾病。可依據(jù)本發(fā)明預(yù)防、抑制或治療與葡糖激酶活性缺乏相關(guān)的疾病或紊亂的實(shí)例，包括但不限于，糖尿病、高血糖癥、受損的葡萄糖耐受性、胰島素抗性、高胰島素血癥、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病、腎病、延遲的傷口愈合、動(dòng)脈粥樣硬化及其后遺癥、異常的心臟功能、心肌缺血、中風(fēng)、代謝綜合征、高血壓、肥胖癥、異常血脂癥、高酯血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL、高LDL、非心臟缺血、感染、癌癥、血管再狹窄、胰腺炎、神經(jīng)退行性疾病、脂質(zhì)紊亂、認(rèn)知功能障礙和癡呆、骨病、HIV蛋白酶相關(guān)脂質(zhì)代謝障礙和青光眼。本發(fā)明提供式I化合物、使用這樣的化合物的藥用組合物，和使用這樣的化合物的方法，特別是，本發(fā)明提供含有治療有效量的式I化合物(單獨(dú)或與藥學(xué)上可接受的載體組合)的藥用組合物。此外，依據(jù)本發(fā)明，提供預(yù)防、抑制或治療與葡糖激酶活性缺乏相關(guān)的如上文和下文定義的疾病或紊亂的進(jìn)展或發(fā)病，其中治療有效量的式I化合物被給予哺乳動(dòng)物，即有需要的人、患者。本發(fā)明化合物可單獨(dú)、與其它本發(fā)明的化合物組合，或與一種或多種其它治療劑組合使用。此外，本發(fā)明提供預(yù)防、抑制或治療上文和下文定義的疾病的方法，其中式I化合物和另一種式I化合物和/或至少一種其它類型的治療劑的治療有效量的組合被給予哺乳動(dòng)物，即有需要的人、患者。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物選自在實(shí)施例中說(shuō)明的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包含治療有效量的本發(fā)明的化合物(單獨(dú)或任選與藥學(xué)上可接受的載體和/或一種或多種其它藥物組合)的藥用組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及增強(qiáng)葡糖激酶活性的方法，其包括給予有需要的哺乳動(dòng)物患者，例如，人類患者治療有效量的本發(fā)明化合物(單獨(dú)或任選與另一種本發(fā)明的化合物和/或至少一種其它類型的治療劑組合)的步驟。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及預(yù)防、抑制或治療與葡糖激酶活性缺乏相關(guān)的疾病或紊亂的進(jìn)展或發(fā)病的方法，其包括給予需要預(yù)防、抑制或治療的哺乳動(dòng)物患者，例如，人類患者治療有效量的本發(fā)明的化合物(單獨(dú)或任選與另一種本發(fā)明的化合物和/或至少一種其它類型的治療劑組合)的步驟。可依據(jù)本發(fā)明預(yù)防、抑制或治療與葡糖激酶活性缺乏相關(guān)的疾病或紊亂的實(shí)例，包括但不限于上文描述的那些疾病或紊亂。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及預(yù)防、抑制或治療糖尿病、高血糖癥、肥胖癥、異常血脂癥、高血壓和認(rèn)知功能障礙的進(jìn)展或發(fā)病的方法，其包括給予需要預(yù)防、抑制或治療的哺乳動(dòng)物患者，例如，人類患者治療有效量的本發(fā)明的化合物(單獨(dú)或任選與另一種本發(fā)明的化合物和/或至少一種其它類型的治療劑組合)的步驟。在還一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及預(yù)防、抑制或治療糖尿病的進(jìn)展或發(fā)病的方法，其包括給予需要預(yù)防、抑制或治療的哺乳動(dòng)物患者，例如，人類患者治療有效量的本發(fā)明的化合物(單獨(dú)或任選與另一種本發(fā)明的化合物和/或至少一種其它類型的治療劑組合)的步驟。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及預(yù)防、抑制或治療高血糖癥的進(jìn)展或發(fā)病的方法，其包括給予需要預(yù)防、抑制或治療的哺乳動(dòng)物患者，例如，人類患者治療有效量的本發(fā)明的化合物(單獨(dú)或任選與另一種本發(fā)明的化合物和/或至少一種其它類型的治療劑組合)的步驟。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及預(yù)防、抑制或治療肥胖癥的進(jìn)展或發(fā)病的方法，其包括給予需要預(yù)防、抑制或治療的哺乳動(dòng)物患者，例如，人類患者治療有效量的本發(fā)明的化合物(單獨(dú)或任選與另一種本發(fā)明的化合物和/或至少一種其它類型的治療劑組合)的步驟。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及預(yù)防、抑制或治療異常血脂癥的進(jìn)展或發(fā)病的方法，其包括給予需要預(yù)防、抑制或治療的哺乳動(dòng)物患者，例如，人類患者治療有效量的本發(fā)明的化合物(單獨(dú)或任選與另一種本發(fā)明的化合物和/或至少一種其它類型的治療劑組合)的步驟。發(fā)明詳述在此描述的化合物可具有不對(duì)稱中心。含有不對(duì)稱取代的原子的本發(fā)明的化合物可以以光學(xué)活性或外消旋形式分離。本領(lǐng)域熟知如何制備光學(xué)活性形式，如通過(guò)拆分外消旋形式或從光學(xué)活性的起始原料合成。烯烴、C＝N雙鍵等的許多幾何異構(gòu)體也可存在于在此描述的化合物中，且所有此類穩(wěn)定的異構(gòu)體均包括在本發(fā)明中。本發(fā)明化合物的順式和反式幾何異構(gòu)體均被描述且可作為異構(gòu)體的混合物或作為分離的異構(gòu)形式被分離。意欲包括所有的手性、非對(duì)映體的、外消旋形式和所有的幾何異構(gòu)形式的結(jié)構(gòu)，除非特別指明具體的立體化學(xué)或異構(gòu)形式。本文所用的術(shù)語(yǔ)“取代的”，意指任何指定原子或環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)氫被選自指定的具體替代，前提是不超過(guò)指定原子的正常化學(xué)價(jià)，且取代產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。當(dāng)取代基為酮基(即，＝O)時(shí)，則該原子上的2個(gè)氫被替代。當(dāng)任何變量(如，Ra)在化合物的任何組成或結(jié)構(gòu)式中出現(xiàn)不止一次時(shí)，它在每次出現(xiàn)時(shí)的定義獨(dú)立于其在另外每一次出現(xiàn)時(shí)的定義。因此，例如，如果表示基團(tuán)被0-2個(gè)Ra取代時(shí)，則所述基團(tuán)可任選被至多兩個(gè)Ra基團(tuán)取代，且Ra在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自Ra的定義。而且，取代基和/或變量的組合只有在這樣的組合產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物時(shí)才是允許的。當(dāng)顯示連接取代基的鍵交叉連接于環(huán)中的兩個(gè)原子的鍵時(shí)，則這樣的取代基可以鍵結(jié)在環(huán)的任何原子上。當(dāng)列出一取代基，而未指明該取代基連接于給定結(jié)構(gòu)式的化合物的其余部分所經(jīng)過(guò)的原子時(shí)，則這樣的取代基可通過(guò)該取代基的任何原子連接。取代基和/或變量的組合只有在這樣的組合產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物時(shí)才是允許的。除非另外指明，術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”、“烷基”或“烷(alk)”在本文單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分使用時(shí)，包括在正鏈上含有1-20個(gè)碳，優(yōu)選1-10個(gè)碳，更優(yōu)選1-8個(gè)碳的直鏈和支鏈烴二者，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔-丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基-戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、其各種支鏈異構(gòu)體等；這樣的基團(tuán)可任選包括1-4個(gè)取代基如鹵代，例如F、Br、Cl或I，或CF3、烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基(芳基)或二芳基、芳基烷基、芳基烷基氧基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷基氧基、氨基、羥基、羥基烷基、?；?、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳基氧基烷基、烷硫基、芳基烷硫基、芳基氧基芳基、烷基酰氨基、烷?；被?、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫羥基、鹵代烷基、三鹵代烷基，和/或烷硫基，以及(＝O)，ORa、SRa、(＝S)、-NRaRb、-N(烷基)3+、-NRaSO2、-NRaSO2Rc、-SO2Rc-SO2NRaRb、-SO2NRaC(＝O)Rb、SO3H、-PO(OH)2、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-C(＝O)NRaRb、-C(＝O)(C1-4亞烷基)NRaRb、-C(＝O)NRa(SO2)Rb、-CO2(C1-4亞烷基)NRaRb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaCO2Rb、-NRa(C1-4亞烷基)CO2Rb、＝N-OH、＝N-O-烷基，其中Ra和Rb為相同或不同的且獨(dú)立選自氫、烷基、鏈烯基、CO2H、CO2(烷基)、C3-7環(huán)烷基、苯基、芐基、苯基乙基、萘基、4-7元雜環(huán)，或5-6元雜芳基，或當(dāng)連接于相同的氮原子時(shí)，可結(jié)合形成雜環(huán)基或雜芳基，和Rc選自與Ra和Rb相同的基團(tuán)，但不是氫。每個(gè)Ra和Rb基團(tuán)不是氫，和每個(gè)Rc基團(tuán)任選具有連接于Ra、Rb和/或Rc的任何可利用的碳或氮原子的至多3個(gè)另外的取代基時(shí)，所述取代基是相同的或不同的且獨(dú)立選自以下的基團(tuán)(C1-6)烷基、(C2-6)鏈烯基、羥基、鹵素，氰基、硝基、CF3、O(C1-6烷基)、OCF3、C(＝O)H、C(＝O)(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、NHCO2(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)、-NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、N(CH3)3+、SO2(C1-6烷基)、C(＝O)(C1-4亞烷基)NH2、C(＝O)(C1-4亞烷基)NH(烷基)、C(＝O)(C1-4亞烷基)N(C1-4烷基)2、C3-7環(huán)烷基、苯基、芐基、苯基乙基、苯基氧基、芐基氧基、萘基、4-7元雜環(huán)基，或5-6元雜芳基。當(dāng)取代的烷基被芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基，或雜芳基取代時(shí)，所述有環(huán)系統(tǒng)如在下文中定義并因而可具有0、1、2或3個(gè)也如在下文中定義的取代基。除非另外指明，本文所用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分時(shí)，包括飽和的或部分不飽和(含有1或2個(gè)雙鍵)的環(huán)狀烴基，其含有1-3個(gè)環(huán)，包括單環(huán)烷基、雙環(huán)烷基(或雙環(huán)烷基)和三環(huán)烷基，含有形成環(huán)的總共3-20個(gè)碳，優(yōu)選形成環(huán)的3-10個(gè)碳，且其可與1或2個(gè)如對(duì)芳基定義的芳族環(huán)稠合，所述環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基和環(huán)十二烷基、環(huán)己烯基、這些基團(tuán)中的任何一個(gè)可任選被1-4個(gè)取代基取代，所述取代基為例如鹵素、烷基、烷氧基、羥基、芳基、芳基氧基、芳基烷基、環(huán)烷基、烷基酰氨基、烷?；被?、氧代、?；?、芳基羰基氨基、氨基、硝基、氰基、硫羥基和/或烷硫基，和/或?qū)ν榛娜魏稳〈?。除非另外指明，本文所用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)鏈烯基”或“鏈烯基”自身或作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分時(shí)，指在正鏈上具有2-20個(gè)碳，優(yōu)選2-12個(gè)碳，和更優(yōu)選1-8個(gè)碳的直鏈或支鏈基團(tuán)，其在正鏈上包括1-6個(gè)雙鍵，如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基、4-癸烯基、3-十一碳烯基、4-十二碳烯基、4，8，12-十四碳三烯基等，且其可任選被1-4個(gè)以下的取代基取代即，鹵素、鹵代烷基、烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、氨基、羥基、雜芳基、環(huán)雜烷基、烷?；被⑼榛０被?、芳基羰基-氨基、硝基、氰基、硫羥基、烷硫基，和/或本文描述的任何烷基取代基。除非另外指明，本文所用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)炔基”或“炔基”自身或作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分時(shí)，指在正鏈上具有2-20個(gè)碳，優(yōu)選2-12個(gè)碳且更優(yōu)選2-8個(gè)碳的直鏈或支鏈基團(tuán)，其在正鏈上包括1個(gè)三鍵，如2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、3-十一碳炔基、4-十二碳炔基等，且其可任選被1-4個(gè)以下的取代基取代即，鹵素、鹵代烷基、烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、氨基、雜芳基、環(huán)雜烷基、羥基、烷?；被⑼榛０被?、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫羥基和/或烷硫基，和/或本文描述的任何烷基取代基。當(dāng)如上定義的烷基具有在兩個(gè)不同的碳原子上連接于其它基團(tuán)的單鍵時(shí)，它們被稱為“亞烷基”基團(tuán)且可任選如上對(duì)“烷基”的定義那樣被取代。當(dāng)如上定義的鏈烯基和當(dāng)如上定義的炔基分別具有連接在兩個(gè)不同的碳原子上的的單鍵時(shí)，它們被分別稱為“亞鏈烯基”和“亞炔基”，且可任選如上對(duì)“鏈烯基”和“炔基”的定義那樣被取代。本文所用的術(shù)語(yǔ)“鹵素”或“鹵代”單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分時(shí)，指氯、溴、氟和碘以及CF3，優(yōu)選氯或氟。除非另外指明，本文所用的術(shù)語(yǔ)“芳基”單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分時(shí)，指在環(huán)部分含有6-10個(gè)碳的單環(huán)和雙環(huán)芳族基團(tuán)(如苯基、聯(lián)苯基或萘基，包括1-萘基和2-萘基)且可任選包括1-3個(gè)稠合于碳環(huán)或雜環(huán)(如芳基、環(huán)烷基、雜芳基或環(huán)雜烷基環(huán))的另外的環(huán)例如芳基基團(tuán)可通過(guò)可利用的碳原子任選被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基有例如，氫、鹵代、鹵代烷基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、鏈烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、炔基、環(huán)烷基-烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、環(huán)雜烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、芳基烷氧基、芳硫基、芳基偶氮基、雜芳基烷基、雜芳基鏈烯基、雜芳基雜芳基、雜芳基氧基、羥基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基(其中氨基包括1或2個(gè)取代基(所述取代基為烷基、芳基，或在定義中提及的任何其它芳基化合物))、硫羥基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳硫基烷基、烷氧基芳硫基、烷基羰基、芳基羰基、烷基-氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基亞硫?；?、芳基亞硫酰基烷基、芳基磺酰基氨基，或芳基砜-氨基羰基，ORa、SRa、(＝S)、-NRaRb、-N(烷基)3+、-NRaSO2、-NRaSO2Rc、-SO2Rc、-SO2NRaRb、-SO2NRaC(＝O)Rb、SO3H、-PO(OH)2、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-C(＝O)NRaRb、-C(＝O)(C1-4亞烷基)NRaRb、-C(＝O)NRa(SO2)Rb、-CO2(C1-4亞烷基)NRaRb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaCO2Rb、-NRa(C1-4亞烷基)CO2Rb，其中Ra、Rb和Rc如以上對(duì)取代的烷基的定義，且還依次如上所述被任選取代。另外，兩個(gè)連接于芳基，特別是苯基的取代基，可結(jié)合形成另外的環(huán)如稠環(huán)或螺環(huán)，如環(huán)戊基或環(huán)己基，或稠合的雜環(huán)基或雜芳基。當(dāng)芳基被另外的環(huán)取代(或具有第二個(gè)稠合于其上的環(huán))時(shí)，所述環(huán)依次被一個(gè)或兩個(gè)以下基團(tuán)任選取代(C1-4)烷基、(C2-4)鏈烯基、鹵素、羥基、氰基、硝基、CF3、O(C1-4烷基)、OCF3、C(＝O)H、C(＝O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHCO2(C1-4烷基)、-S(C1-4烷基)、-NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4烷基)3+、SO2(C1-4烷基)、C(＝O)(C1-4亞烷基)NH2、C(＝O)(C1-4亞烷基)NH(烷基)和/或C(＝O)(C1-4亞烷基)N(C1-4烷基)2，和/或本文描述的任何烷基取代基。除非另外指明，本文所用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基”、“烷氧基”、“芳基氧基”或“芳烷氧基”單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分時(shí)，包括連接于氧原子的任何上述烷基、芳烷基或芳基基團(tuán)。除非另外指明，本文所用的術(shù)語(yǔ)“氨基”單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分時(shí)，指可被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的氨基，所述取代基可以是相同的或不同的，如烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)雜烷基、環(huán)雜烷基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基，或硫代烷基(thioalkyl)。這些取代基可被羧酸和/或任何R3基團(tuán)或如上對(duì)R3定義的取代基進(jìn)一步取代。此外，氨基取代基可以與它們連接的氮原子結(jié)合在一起，形成1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-氮雜基、4-嗎啉基、4-硫嗎啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基、4-芳基烷基-1-哌嗪基、4-二芳基烷基-1-哌嗪基、1-吡咯烷基、1-哌啶基或1-氮雜基，這些基團(tuán)任選被烷基、烷氧基、烷硫基、鹵代、三氟甲基或羥基取代。除非另外指明，本文所用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷硫基”、“烷硫基”、“芳硫基”或“芳烷硫基”單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分時(shí)，包括連接于硫原子的任何上述烷基、芳烷基或芳基基團(tuán)。除非另外指明，本文所用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基氨基”、“烷基氨基”、“芳基氨基”或“芳基烷基氨基”單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分時(shí)，包括連接于氮原子的任何上述烷基、芳基或芳基烷基基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“?；眴为?dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分時(shí)，指連接于有機(jī)基團(tuán)的羰基，更特別基團(tuán)C(＝O)Re，以及是連接于有機(jī)基團(tuán)的二價(jià)基團(tuán)-C(＝O)-或-C(＝O)Re-?；鶊F(tuán)Re可選自如在本文定義的烷基、鏈烯基、炔基、氨基烷基、取代的烷基、取代的鏈烯基或取代的炔基，或在適當(dāng)時(shí)的相應(yīng)的二價(jià)基團(tuán)，如亞烷基、亞鏈烯基等。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”或“雜環(huán)基”或“雜環(huán)的”或“環(huán)雜烷基”指取代的和未取代的非-芳族3-7元單環(huán)基團(tuán)、7-11元雙環(huán)基團(tuán)，和10-15元三環(huán)基團(tuán)，其中至少一個(gè)環(huán)具有至少一個(gè)雜原子(O、S或N)(也稱為環(huán)雜烷基或雜環(huán)烷基)。含有雜原子的雜環(huán)基團(tuán)的每個(gè)環(huán)可含有一個(gè)或兩個(gè)氧或硫原子和/或1-4個(gè)氮原子，前提是每個(gè)環(huán)的雜原子總數(shù)為4個(gè)或更少，且進(jìn)一步的前提是所述環(huán)含有至少一個(gè)碳原子。形成稠合環(huán)的二環(huán)和三環(huán)基團(tuán)可只含有碳原子且可以是飽和的、部分飽和的或不飽和的。氮和硫原子可任選被氧化和氮原子可任選被季銨化。雜環(huán)基團(tuán)可連接于任何可利用的氮或碳原子上。雜環(huán)基環(huán)可含有0、1、2或3個(gè)取代基，所述取代基選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、硝基、氰基、氧代(＝O)，ORa、SRa、(＝S)、-NRaRb、-N(烷基)3+、-NRaSO2、-NRaSO2Rc、-SO2Rc-SO2NRaRb、-SO2NRaC(＝O)Rb、SO3H、-PO(OH)2、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-C(＝O)NRaRb、-C(＝O)(C1-4亞烷基)NRaRb、-C(＝O)NRa(SO2)Rb、-CO2(C1-4亞烷基)NRaRb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaCO2Rb、-NRa(C1-4亞烷基)CO2Rb、＝N-OH、＝N-O-烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和/或雜芳基，其中Ra、Rb和Rc如以上對(duì)取代的烷基的定義，且也依次如上所述任選被取代。當(dāng)雜環(huán)基被另外的環(huán)取代時(shí)，所述環(huán)依次被一個(gè)或兩個(gè)以下基團(tuán)任選取代(C1-4)烷基、(C2-4)鏈烯基、鹵素、羥基、氰基、硝基、CF3、O(C1-4烷基)、OCF3、C(＝O)H、C(＝O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHCO2(C1-4烷基)、-S(C1-4烷基)、-NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4烷基)3+、SO2(C1-4烷基)、C(＝O)(C1-4亞烷基)NH2、C(＝O)(C1-4亞烷基)NH(烷基)和/或C(＝O)(C1-4亞烷基)N(C1-4烷基)2。示例性單環(huán)基團(tuán)包括氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、氧雜環(huán)丁烷基、咪唑啉基、噁唑啉基，異噁唑啉基、噻唑烷基，異噻唑烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮雜基、氮雜基、4-哌啶酮基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞砜、硫嗎啉基砜、1，3-二氧戊環(huán)和四氫-1，1-二氧代噻吩基等。示例性雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)包括奎寧環(huán)基。式(I)化合物中的優(yōu)選的雜環(huán)基團(tuán)包括其可任選被取代。術(shù)語(yǔ)“雜芳基”單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分時(shí)，指取代的和未取代的芳族5或6元單環(huán)基團(tuán)、9或10元雙環(huán)基團(tuán)和11-14元三環(huán)基團(tuán)，所述環(huán)的至少一個(gè)環(huán)具有至少一個(gè)雜原子(O、S或N)。含有雜原子的雜芳基基團(tuán)的每個(gè)環(huán)含有一個(gè)或兩個(gè)氧或硫原子和/或1-4個(gè)氮原子，前提是每個(gè)環(huán)的雜原子總數(shù)為4個(gè)或更少且每個(gè)環(huán)具有至少一個(gè)碳原子。形成稠合環(huán)的二環(huán)和三環(huán)基團(tuán)可只含有碳原子且可以是飽和的、部分飽和的或不飽和的，且可包括芳基、環(huán)烷基、雜芳基或環(huán)雜烷基基團(tuán)。氮和硫原子可任選被氧化和氮原子可任選被季銨化。為雙環(huán)或三環(huán)的雜芳基必須包含至少一個(gè)完全芳族的環(huán)，但其它稠合的環(huán)可以是芳族或非-芳族的。雜芳基可連接于任何環(huán)的任何可利用的氮或碳原子上。雜芳環(huán)系統(tǒng)可含有0、1、2或3個(gè)取代基，所述取代基可以是對(duì)烷基描述的任何取代基且可選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、硝基、氰基，ORa、SRa、(＝S)、-NRaRb、-N(烷基)3+、-NRaSO2、-NRaSO2Rc、-SO2Rc-SO2NRaRb、-SO2NRaC(＝O)Rb、SO3H、-PO(OH)2、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-C(＝O)NRaRb、-C(＝O)(C1-4亞烷基)NRaRb、-C(＝O)NRa(SO2)Rb、-CO2(C1-4亞烷基)NRaRb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaCO2Rb、-NRa(C1-4亞烷基)CO2Rb、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和/或雜芳基，其中Ra、Rb和Rc如以上對(duì)取代的烷基的定義，且也依次如上所述任選被取代。當(dāng)雜芳基被另外的環(huán)取代時(shí)，所述環(huán)依次被一個(gè)或兩個(gè)以下的基團(tuán)任選取代(C1-4)烷基、(C2-4)鏈烯基、鹵素、羥基、氰基、硝基、CF3、O(C1-4烷基)、OCF3、C(＝O)H、C(＝O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHCO2(C1-4烷基)、-S(C1-4烷基)、-NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4烷基)3+、SO2(C1-4烷基)、C(＝O)(C1-4亞烷基)NH2、C(＝O)(C1-4亞烷基)NH(烷基)和/或C(＝O)(C1-4亞烷基)N(C1-4烷基)2.示例性單環(huán)雜芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基，異噁唑基、噻唑基、噻二唑基，異噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基等。示例性雙環(huán)雜芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氫異喹啉基，異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基(coumarinyl)、苯并吡喃基、肉啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氫異吲哚基、四氫喹啉基等。示例性三環(huán)雜芳基基團(tuán)包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、呫噸基等。在式(I)化合物中，優(yōu)選的雜芳基基團(tuán)包括本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基烷基”或“雜環(huán)烷基”或“環(huán)雜烷基烷基”單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分時(shí)，指通過(guò)C原子或雜原子連接于烷基鏈上的如上定義的雜環(huán)基。本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基烷基”或“雜芳基鏈烯基”單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分時(shí)，指通過(guò)C原子或雜原子連接于如上定義的烷基鏈、亞烷基，或亞鏈烯基上的如上定義的雜芳基。本文所用的術(shù)語(yǔ)“氰基”指-CN基團(tuán)。本文所用的術(shù)語(yǔ)“硝基”指-NO2基團(tuán)。本文所用的術(shù)語(yǔ)“羥基”指-OH基團(tuán)。除非另外指明，當(dāng)提及特別指定的芳基(如苯基)、環(huán)烷基(如環(huán)己基)、雜環(huán)基(如吡咯烷基)或雜芳基(如咪唑基)時(shí)，除非另外特別指明，所提及的基團(tuán)意欲包括具有0-3，優(yōu)選0-2個(gè)取代基的環(huán)，所述取代基適當(dāng)?shù)剡x自以上對(duì)芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和/或雜芳基描述的那些取代基。術(shù)語(yǔ)“雜原子”應(yīng)包括氧、硫和氮。術(shù)語(yǔ)“碳環(huán)基”意指飽和的或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)，其中所有環(huán)的所有原子為碳。因此，該術(shù)語(yǔ)包括環(huán)烷基和芳基環(huán)。碳環(huán)可以被取代，在該例子中取代基選自以上對(duì)環(huán)烷基和芳基描述的那些取代基。當(dāng)本文所用的術(shù)語(yǔ)“不飽和的”涉及環(huán)或基團(tuán)時(shí)，所述環(huán)或基團(tuán)可以是完全不飽和的或部分不飽和的?？v觀說(shuō)明書(shū)全文，其基團(tuán)和取代基可由本領(lǐng)域技術(shù)人員選擇，以提供穩(wěn)定的部分和化合物以及用作藥學(xué)上可接受的化合物和/或用于制備藥學(xué)上可接受的化合物的中間體化合物的化合物。短語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的”用于本文指這樣的化合物、物質(zhì)、組合物和/或劑型，它們?cè)诤侠淼尼t(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適合用于與人和動(dòng)物體組織接觸，而無(wú)過(guò)度的毒性、刺激性、過(guò)敏性反應(yīng)或其它問(wèn)題或并發(fā)癥，并與合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱。如本文所用的，“藥學(xué)上可接受的鹽”指所公開(kāi)的化合物的衍生物，其中本發(fā)明化合物通過(guò)制備其酸或堿鹽來(lái)修飾。術(shù)語(yǔ)藥學(xué)上可接受的“鹽”和“鹽類”可指由無(wú)機(jī)和有機(jī)堿形成的堿性鹽。這樣的鹽包括銨鹽；堿金屬鹽，如鋰、鈉，及鉀鹽(其為優(yōu)選的)；堿土金屬鹽，如鈣和鎂鹽；與有機(jī)堿形成的鹽，如胺類的鹽(如，二環(huán)己胺鹽、芐星青霉素、N-甲基-D-葡糖胺，和海巴明鹽)；和與氨基酸如精氨酸、賴氨酸等形成的鹽；和兩性離子，即所謂的“內(nèi)鹽”。優(yōu)選無(wú)毒的、藥學(xué)上可接受的鹽，雖然其它鹽也是有用的，如在分離或純化產(chǎn)物方面。術(shù)語(yǔ)藥學(xué)上可接受的“鹽”和“鹽類”也包括酸加成鹽。這些鹽由例如強(qiáng)無(wú)機(jī)酸，如礦物酸，例如硫酸、磷酸或氫鹵酸如HCl或HBr形成；由強(qiáng)有機(jī)羧酸，如1-4個(gè)碳原子的鏈烷羧酸，其為未取代的或取代的，例如，通過(guò)鹵素，例如乙酸，如飽和的或不飽和的二羧酸，例如草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、富馬酸、鄰苯二甲酸或?qū)Ρ蕉姿?，如羥基羧酸，例如抗壞血酸、羥基乙酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸，如氨基酸，(例如天冬氨酸或谷氨酸或賴氨酸或精氨酸)或苯甲酸形成，或由有機(jī)磺酸，如(C1-C4)烷基或芳基磺酸，其為未取代的或取代的，例如通過(guò)鹵素，例如甲磺酸或?qū)?甲苯磺酸形成。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽可由含有堿性或酸性部分的母體化合物，通過(guò)常規(guī)化學(xué)方法合成。一般來(lái)說(shuō)，這樣的鹽可通過(guò)這些化合物的游離酸或堿形式與化學(xué)計(jì)量的量的適宜堿或酸在水或在有機(jī)溶劑中，或在該二者的混合物中反應(yīng)來(lái)制備；一般來(lái)說(shuō)，非水性介質(zhì)如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈是優(yōu)選的。合適的鹽的一覽表可在Remington’sPharmaceuticalSciences，17thed.，MackPublishingCompany，Easton，PA，p.1418(1985)中發(fā)現(xiàn)，其公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)引用結(jié)合到本文中。縱觀說(shuō)明書(shū)全文，其基團(tuán)和取代基可由本領(lǐng)域技術(shù)人員選擇，以提供穩(wěn)定的部分和化合物以及用作藥學(xué)上可接受的化合物和/或用于制備藥學(xué)上可接受的化合物的中間體化合物的化合物?？稍隗w內(nèi)轉(zhuǎn)化以提供生物活性劑(即，式I化合物)的任何化合物為本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)的前藥。術(shù)語(yǔ)“前藥”指給予患者后，通過(guò)代謝或化學(xué)過(guò)程經(jīng)歷化學(xué)轉(zhuǎn)化，得到所述結(jié)構(gòu)式的化合物和/或其鹽和/或溶劑合物的化合物。例如，含有羧基的化合物可形成生理學(xué)上可水解的酯，其用作在體內(nèi)經(jīng)水解，得到式化合物本身的前藥。這樣的前藥優(yōu)選口服給予，因?yàn)樵谠S多情況下，水解主要發(fā)生在消化酶的影響下。當(dāng)酯本身有活性時(shí)，或在水解發(fā)生在血液中的情況下，可采用胃腸外給藥。本文所用的術(shù)語(yǔ)“前藥”包括通過(guò)采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，使式I化合物的一個(gè)或多個(gè)羥基與烷基、烷氧基或芳基取代的酰化劑反應(yīng)所形成的酯和碳酸酯，以生成乙酸酯、新戊酸酯、甲基碳酸酯、苯甲酸酯等。各種形式的前藥是本領(lǐng)域熟知的并描述于a)醫(yī)用化學(xué)實(shí)踐(ThePracticeofMedicinalChemistry)，CamilleG.Wermuthetal.，Ch.31(AcademicPress，1996)；b)前藥的設(shè)計(jì)(DesignofProdrugs)，由H.Bundgaard(Elsevier，1985)編輯；c)藥物設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)教科書(shū)(ATextbookofDrugDesignandDevelopment)，P.Krogsgaard-Larson和H.Bundgaard，eds.Ch.5，pp.113-191(HarwoodAcademicPublishers，1991)；和d)藥物和前藥代謝的水解(HydrolysisinDrugandProdrugMetabolism)，BernardTesta和JoachimM.Mayer，(Wiley-VCH，2003).所述參考文獻(xiàn)通過(guò)引用結(jié)合到本文中。式(I)化合物的生理學(xué)上可水解的酯的實(shí)例包括C1-6烷基芐基、4-甲氧基芐基、茚滿基、苯二甲?；?、甲氧基甲基、C1-6烷?；趸?C1-6烷基如乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基或丙酰氧基甲基、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基如甲氧基羰基-氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基、甘氨酰氧基甲基、苯基甘氨酰氧基甲基、(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-甲基，以及例如用于青霉素和頭孢菌素領(lǐng)域的其它熟知的生理學(xué)上可水解的酯。這樣的酯可通過(guò)本領(lǐng)域已知的常規(guī)技術(shù)制備。前藥酯的實(shí)例包括以下基團(tuán)(1-烷酰基氧基)烷基如，其中Rz、Rt和Ry為H、烷基、芳基，或芳基烷基；然而，RzO不是HO。這樣的前藥酯的實(shí)例包括CH3CO2CH2-，t-C4H9CO2CH2-，或合適的前藥酯的其它實(shí)例包括其中Rz可以是H、烷基(如甲基或叔-丁基)、芳基烷基(如芐基)或芳基(如苯基)；Rv為H、烷基、鹵素或烷氧基，Ru為烷基、芳基、芳基烷基或烷氧基，和n1為0、1或2。術(shù)語(yǔ)“互變異構(gòu)體”指可以以其互變異構(gòu)形式存在的式I化合物及其鹽，其中氫原子被移位至分子的其它部分，而此后分子的原子之間的化學(xué)鍵被重排。應(yīng)該理解，所有的互變異構(gòu)形式，當(dāng)它們可能存在時(shí)，都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。此外，式I化合物，及其隨后的制備，優(yōu)選被分離和純化以獲得含有以重量計(jì)等于或大于99％量的式I化合物的組成(“基本純”的化合物I)，然后將其如本文所述的那樣使用或配制。這樣的“基本純”的式I化合物也期望包括在本發(fā)明中作為本發(fā)明的一部分。本發(fā)明化合物的所有立體異構(gòu)體，無(wú)論是作為混合物或作為純態(tài)形式或基本純的形式，均包括在本發(fā)明中。本發(fā)明的化合物在任何碳原子包括任何一個(gè)R取代基上可具有不對(duì)稱中心和/或顯示出多晶型現(xiàn)象。因此，式I化合物可以以對(duì)映體形式或非對(duì)映體形式，或作為其混合物的形式存在。制備方法可利用外消旋體，對(duì)映體，或非對(duì)映體作為起始原料。當(dāng)制備非對(duì)映體或?qū)τ丑w產(chǎn)物時(shí)，它們可通過(guò)常規(guī)方法例如，層析或分級(jí)結(jié)晶來(lái)分離?！胺€(wěn)定的化合物”和“穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)”意指足夠牢固以便經(jīng)受得住從反應(yīng)混合物分離至有用的純度的，并配制為有效的治療劑的化合物。本發(fā)明意欲包括穩(wěn)定的化合物?！爸委熡行Я俊币庥ㄓ行е委熁蝾A(yù)防糖尿病和/或肥胖癥的單獨(dú)的本發(fā)明化合物的量或要求保護(hù)的化合物的組合的量，或本發(fā)明的化合物與其它活性劑組合的量。如本文所用的，“治療”或“處理”覆蓋哺乳動(dòng)物，尤其是人類的疾病狀態(tài)的治療，并包括(a)預(yù)防發(fā)生于哺乳動(dòng)物中的疾病狀態(tài)，尤其是，當(dāng)這樣的哺乳動(dòng)物有易患該疾病狀態(tài)的傾向，但尚未被診斷為患有該疾病時(shí)；(b)抑制該疾病狀態(tài)，即阻止其發(fā)展；和/或(c)緩解該疾病狀態(tài)，即引起該疾病狀態(tài)的消退。合成式I和Ia化合物可如下面的反應(yīng)流程及其描述中所示制備，以及按照本領(lǐng)域技術(shù)人員可采用的相關(guān)文獻(xiàn)方法制備。用于這些反應(yīng)的示例性試劑和程序在下文和工作實(shí)施例中示出。流程1流程1描述制備本發(fā)明的式IA、IB和IC化合物的方法(本發(fā)明的式I化合物的亞組)。5-氰硫基噻唑-2-胺III可通過(guò)用硫氰酸鉀處理2-氨基-5-溴代噻唑氫溴酸鹽II而獲得。酰胺V可由胺III與酸IV的反應(yīng)而獲得，例如通過(guò)按照在WO02/46173中的描述的程序，使用合適的酰胺偶合試劑，如DEPBT、BOP、EDAC/HOBT、EDAC/HOAT或PyBOP，或在肽合成實(shí)踐(ThePracticeofPeptideSynthesis)(Springer-Verlag，2ndEd.，Bodanszky，Miklos(1993))中描述的那些試劑。用硼氫化鈉還原中間體硫氰酸酯V，接著處理氯化物或溴化物VI(其可經(jīng)市售獲得或通過(guò)文獻(xiàn)已知的方法或通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員采用的其它方法容易地制備)，提供相應(yīng)的硫化物，其為式IA化合物(式I化合物的亞組)。隨后用合適的氧化劑如H2O2/對(duì)-甲苯磺?；溥蚧蚧虮绢I(lǐng)域技術(shù)人員使用的其它試劑氧化化合物IA，提供相應(yīng)的砜，其為式IB化合物(式I化合物的亞組)。另外，用合適的氧化劑如間-氯過(guò)苯甲酸，或本領(lǐng)域技術(shù)人員使用的其它試劑氧化化合物IA，提供相應(yīng)的亞砜，其為式IC化合物(式I化合物的亞組)。流程2流程2描述制備本發(fā)明的式IA化合物(本發(fā)明的式I化合物的亞組)的備選方法。用硼氫化鈉還原中間體硫氰酸酯III，接著處理氯化物或溴化物VI(其可通過(guò)文獻(xiàn)已知的方法或通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員采用的其它方法容易地合成)，提供中間體硫代烷基噻唑VII。酰胺IA可由胺VII與酸IV的反應(yīng)而獲得，例如通過(guò)按照在WO02/46173中描述的程序，使用合適的酰胺偶合試劑，如DEPBT、BOP、EDAC/HOBT、EDAC/HOAT、PyBOP，或在肽合成實(shí)踐(ThePracticeofPeptideSynthesis)(Springer-Verlag，2ndEd.，Bodanszky，Miklos(1993))中描述的那些試劑，得到式IA化合物(式I化合物的亞組)。流程3Q＝N，CHR15＝CO2H，四唑，烷基，烷氧基，鹵素，氨基，oH，cN，CO2Ra，CONRaRb，或PO(OEt)2其中Ra和Rb相同或不同且為H或烷基流程3描述制備本發(fā)明的式ID化合物(本發(fā)明的式I化合物的亞組)的方法。氨基噻唑中間體VIII可通過(guò)用適當(dāng)取代的羥基苯或羥基雜芳基化合物XXI(其可通過(guò)文獻(xiàn)已知的方法或通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員采用的其它方法容易地合成)，在堿的存在下(例如在回流的丙酮中的碳酸銫；在WO02/50071中描述的程序)處理2-氨基-5-溴代噻唑一氫溴酸鹽II而獲得。所需的酰胺ID可通過(guò)胺VIII與酰氯或酰氟IX(通過(guò)用草酰氯/DMF或氰尿酰氟/吡啶處理相應(yīng)的酸IV制備)的反應(yīng)，使用合適的堿，如吡啶、吡啶/DMAP或NaHCO3而獲得，得到式ID化合物(式I化合物的亞組)。作為選擇，酰胺1D可由胺VIII與相應(yīng)的羧酸IV的反應(yīng)，使用合適的酰胺偶合試劑，如BOP、EDAC/HOBT或EDAC/HOAT、PyBOP等而獲得。流程4流程4描述制備本發(fā)明的式IE化合物(本發(fā)明的式I化合物的亞組)的方法。2-氨基-5-溴代噻唑X可轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的2-硝基-5-溴代噻唑XI(例如，在典型的Sandmeyer型條件下，如，Bioorg.Med.Chem.Lett.，145521-5525(2004))。然后可使溴代噻唑XI與各種胺XII(包括伯胺，其中R5a＝H和仲胺，其中R5a＝烷基)以置換反應(yīng)方式進(jìn)行反應(yīng)，得到5-氨基-2-硝基-噻唑XIII?？赏ㄟ^(guò)各種方法，例如氫化或用連二亞硫酸鈉，將硝基噻唑XIII還原為相應(yīng)的氨基噻唑XIV。然后所需的酰胺IE可由氨基噻唑XIV與羧酸IV反應(yīng)，例如通過(guò)按照在WO2002/46173中描述的程序，使用合適的酰胺偶合試劑，如DEPBT、BOP、EDAC/HOBT、EDAC/HOAT、PyBOP，或在肽合成實(shí)踐(ThePracticeofPeptideSynthesis)(Spring-Verlag，2ndEd.，Bodanszky，Miklos(1993))中描述的那些試劑而獲得。作為選擇，酰胺IE可由氨基噻唑XIV與從酸IV獲得的相應(yīng)的酰氯IX(通過(guò)，如草酰氯)的反應(yīng)而獲得。流程5羧酸IV可通過(guò)下面在流程5中所示的兩條路徑之一制備。在路徑1(當(dāng)R1＝R2)中，酸IV通過(guò)2-步驟程序制備，包括1)用鹵化物XVI在堿(如，碳酸銫、碳酸鉀等)的存在下，使3，5-二羥基苯甲酸酯XV烷基化，和2)在堿性或酸性條件下水解烷基化羧酸衍生物。在路徑2中，當(dāng)R1不同于R2時(shí)，通過(guò)用芐基溴在碳酸鉀的存在下，使3，5-二羥基苯甲酸酯XV烷基化，如在WO2005/121110所述，接著通過(guò)Mitsunobu反應(yīng)引入R1基團(tuán)[關(guān)于綜述，見(jiàn)Synthesis，1(1981)；Org.React.，42335(1992)]，可實(shí)現(xiàn)對(duì)苯酚基團(tuán)之一的選擇性一保護(hù)(monoprotection)。使芐基醚XVIII去保護(hù)，接著烷基化或與鹵化物R2-X(XIX)進(jìn)行Mitsunobu反應(yīng)，酯水解提供酸IV。流程6Q＝N，CHR15＝CO2H，四唑，烷基，烷氧基，鹵素，氨基，cN，CO2Ra，或CONRaRb其中Ra和Rb相同或不同且為H或烷基流程6描述制備本發(fā)明的式IF化合物(本發(fā)明的式I化合物的亞組)的方法。氨基嘧啶中間體XXII可通過(guò)用適當(dāng)取代的羥基苯或羥基雜芳基化合物(XXI)(其可通過(guò)文獻(xiàn)已知的方法或通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員采用的其它方法容易地合成)在堿的存在下(例如DMF中的碳酸銫，同時(shí)加熱；如在Bioorg.Med.Chem.Lett.，112185-2188(2001)中所述的程序)，處理2-氨基-鹵代嘧啶XX而獲得。所需的酰胺IF可由氨基嘧啶XXII與酸IV的反應(yīng)，例如通過(guò)按照在WO2002/46173中描述的程序，使用合適的酰胺偶合試劑，如DEPBT、BOP、EDAC/HOBT、EDAC/HOAT、PyBOP，或在肽合成實(shí)踐(ThePracticeofPeptideSynthesis)(Spring-Verlag，2ndEd.，Bodanszky，Miklos(1993))中描述的那些試劑而獲得。作為選擇，酰胺IF可由氨基嘧啶XXII與得自酸IV的相應(yīng)的酰氯IX的反應(yīng)(通過(guò)與例如草酰氯的反應(yīng))而獲得。流程7流程7描述制備本發(fā)明的式IG化合物(本發(fā)明的式I化合物的亞組)的方法。氨基嘧啶中間體XXIV可通過(guò)在加熱下，用適當(dāng)取代的醇(XXIII)的醇鹽(alkoxide)(該醇鹽可由醇與合適的堿的反應(yīng)來(lái)制備，如NaN(TMS)2)處理2-氨基-鹵代嘧啶XX而獲得；如在J.Chem.Res.，747-749(2005)中所概述的。所需的酰胺IG可由氨基嘧啶XXIV與酸IV的反應(yīng)，例如通過(guò)按照在WO2002/46173中描述的程序，使用合適的酰胺偶合試劑，如在流程6中所述的DEPBT、BOP、EDAC/HOBT、EDAC/HOAT或PyBOP等而獲得。作為選擇，酰胺IG可由氨基嘧啶XXIV與得自酸IV的相應(yīng)的酰氯IX的反應(yīng)(通過(guò)與例如草酰氯反應(yīng))而獲得。流程8流程8描述制備本發(fā)明的式IH、II和IJ化合物(本發(fā)明的式I化合物的亞組)的方法。氨基嘧啶中間體XXVI可通過(guò)用硫醇鹽(thiolate)(使用合適的堿如NaH或NaN(TMS)2，由取代的硫醇XXV生成)處理2-氨基-鹵代嘧啶XX而獲得。酰胺1H可得自胺XXVI與酸IV的反應(yīng)，例如通過(guò)按照在WO02/46173中描述的程序，使用合適的酰胺偶合試劑，如DEPBT、BOP、EDAC/HOBT、EDAC/HOAT或PyBOP，或在肽合成實(shí)踐(ThePracticeofPeptideSynthesis)(Spring-Verlag，2ndEd.，Bodanszky，Miklos(1993))中描述的那些試劑。作為選擇，酰胺IH可由胺XXVI與得自酸IV的相應(yīng)的酰氯IX的反應(yīng)(通過(guò)與例如草酰氯的反應(yīng))而獲得。隨后用合適的氧化劑如或本領(lǐng)域技術(shù)人員使用的其它試劑氧化含硫化合物IH，提供相應(yīng)的砜，其為式II化合物(式I化合物的亞組)。另外，用合適的氧化劑如間-氯過(guò)苯甲酸，或本領(lǐng)域技術(shù)人員使用的其它試劑氧化化合物IH，提供相應(yīng)的亞砜，其為式IJ化合物(式I化合物的亞組)。流程9流程9描述制備本發(fā)明的式IK化合物(本發(fā)明的式I化合物的亞組)的方法。氨基嘧啶中間體XXVII可通過(guò)在叔胺的存在及加熱下，用伯胺或仲胺處理2-氨基-鹵代嘧啶XX而獲得(例如，如在J.Am.Chem.Soc.，1241594-1596(2002)中所述)。所需的酰胺IK可由氨基嘧啶XXVII與酰氯IX(通過(guò)用草酰氯/DMF處理相應(yīng)的酸IV制備)在合適的堿的存在下的反應(yīng)而獲得。作為選擇，酰胺IK可如在流程6中所述，使用合適的酰胺偶合試劑，如BOP、EDAC/HOBT、EDAC/HOAT或PyBOP，由氨基嘧啶XXVII與相應(yīng)的羧酸IV反應(yīng)而獲得。流程10流程10描述制備本發(fā)明的式IL化合物(本發(fā)明的式I化合物的亞組)的方法。氨基嘧啶中間體XXIX可通過(guò)用適當(dāng)取代的苯胺或氨基雜芳基化合物(XXVIII)(其可通過(guò)文獻(xiàn)已知的方法或通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員采用的其它方法容易地合成)在堿和使用合適的配體(例如碳酸銫和Pd2(dba)3/DPPF，同時(shí)加熱；如在J.MedChem.，484892-4909(2005)中描述的程序)的鈀催化劑的存在下，處理2-氨基-鹵代嘧啶XX而獲得。所需的酰胺IL可由氨基嘧啶XXIX與得自酸IV的酰氯IX(通過(guò)與例如草酰氯的反應(yīng))在堿的存在下反應(yīng)而獲得。作為選擇，酰胺IL可通過(guò)按照來(lái)自WO2002/46173的程序，使用合適的酰胺偶合試劑，如DEPBT、BOP、EDAC/HOBT、EDAC/HOAT或PyBOP，或在肽合成實(shí)踐(ThePracticeofPeptideSynthesis)(Spring-Verlag，2ndEd.，Bodanszky，Miklos(1993)中描述的那些試劑)，由氨基嘧啶XXIX與酸IV反應(yīng)而獲得。應(yīng)該意識(shí)到，在流程1-10中，如上定義的任何環(huán)系統(tǒng)可用于代替噻唑環(huán)系統(tǒng)和嘧啶環(huán)系統(tǒng)以產(chǎn)生相應(yīng)的本發(fā)明化合物I。效用和組合A.效用本發(fā)明的化合物具有作為葡糖激酶活性的增強(qiáng)劑的活性，因而可用于與治療葡糖激酶活性有關(guān)的疾病。因此，本發(fā)明的化合物可給予哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人，用于治療各種病癥和紊亂包括，但不限于治療、預(yù)防或延緩糖尿病及相關(guān)病癥、與糖尿病相關(guān)的微血管并發(fā)癥、與糖尿病相關(guān)的大血管并發(fā)癥、心血管疾病、代謝綜合征及其各組分病癥，和其它疾病的進(jìn)展。因此，相信本發(fā)明的化合物可用于預(yù)防、抑制或治療糖尿病、高血糖癥、受損的葡萄糖耐受性、胰島素抗性、高胰島素血癥、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病、腎病、延遲的傷口愈合、動(dòng)脈粥樣硬化及其后遺癥、異常的心臟功能、心肌缺血、中風(fēng)、代謝綜合征、高血壓、肥胖癥、異常血脂癥、高酯血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL、高LDL、非心臟缺血、感染、癌癥、血管再狹窄、胰腺炎、神經(jīng)退行性疾病、脂質(zhì)紊亂、認(rèn)知功能障礙和癡呆、骨病、HIV蛋白酶相關(guān)脂質(zhì)代謝障礙和青光眼。代謝綜合征或“綜合征X”如在Fordetal.，J.Am.Med.Assoc.，287356-359(2002)和Arbeenyetal.，Curr.Med.Chem.-Imm.，Endoc.&Metab.Agents，11-24(2001)中所述。B.組合本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括藥用組合物，其含有作為活性組分的治療有效量的至少一種式I化合物(單獨(dú)或與藥用載體或稀釋劑組合)。任選地，本發(fā)明的化合物可單獨(dú)，與其它本發(fā)明化合物組合，或與一種或多種其它治療劑，如抗糖尿病藥或其它藥用活性物質(zhì)組合使用。本發(fā)明的化合物可與其它葡糖激酶活性增強(qiáng)劑或一種或多種其它合適的治療劑組合使用，所述治療劑用于治療前述紊亂包括抗糖尿病藥、抗高血糖癥藥、抗高胰島素血癥藥、抗視網(wǎng)膜病藥、抗神經(jīng)病藥、抗腎病藥、抗動(dòng)脈粥樣硬化藥、抗感染藥、抗局部缺血藥、抗高血壓藥、抗肥胖癥藥、抗血脂異常藥、抗高脂血癥藥、抗高甘油三酯血癥藥、抗高膽固醇血癥藥、抗局部缺血藥、抗癌藥、抗細(xì)胞毒性劑、抗再狹窄藥、抗胰腺藥、降脂藥、食欲抑制藥、記憶增強(qiáng)劑和促智藥(cognitiveagents)。與本發(fā)明的化合物組合使用的合適的抗糖尿病藥的實(shí)例包括胰島素和胰島素類似物L(fēng)ysPro胰島素，含有胰島素的吸入制劑；胰高血糖素樣肽；磺酰脲及類似物氯磺丙脲、格列本脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、格列吡嗪、格列本脲、谷胱甘肽、瑞格列奈、美格列奈；雙胍類二甲雙胍、苯乙雙胍、丁雙胍；α2-拮抗劑和咪唑啉咪格列唑、伊格列哚、德格列哚、咪唑克生、依法克生、氟洛克生；其它胰島素促分泌劑利諾格列、促胰島素藥、毒蜥唾液類、BTS-67582、A-4166；噻唑烷二酮(PPARγ激動(dòng)劑)環(huán)格列酮、吡格列酮、曲格列酮、羅西格列酮；非-噻唑烷二酮PPARγ激動(dòng)劑；選擇性PPARγ調(diào)節(jié)劑(SPPARMs；如，來(lái)自Metabolex的美他格列森)；PPAR-α激動(dòng)劑；PPARα/γ雙重激動(dòng)劑；PPARδ激動(dòng)劑、PPARα/γ/δ全激動(dòng)劑(panagonists)；SGLT2抑制劑；二肽基肽酶-IV(DPP4)抑制劑；醛糖還原酶抑制劑；RXR激動(dòng)劑JTT-501、MX-6054、DRF2593、LG100268；脂肪酸氧化抑制劑氯莫克舍、乙莫克舍；α-葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖片劑、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯、伏格列波糖、MDL-25，637、卡格列波糖、MDL-73，945；β-激動(dòng)劑BRL35135、BRL37344、Ro16-8714、ICID7114、CL316，243、TAK-667、AZ40140；磷酸二酯酶抑制劑、cAMP和cGMP兩種類型西地那非、L686398L-386，398；支鏈淀粉拮抗劑普蘭林肽、AC-137；脂氧合酶抑制劑馬索羅酚；促生長(zhǎng)素抑制素類似物BM-23014、司格列肽、奧曲肽；胰高血糖素拮抗劑BAY276-9955；胰島素信號(hào)傳導(dǎo)激動(dòng)劑、擬胰島素，PTP1B抑制劑L-783281、TER17411、TER17529；糖原異生抑制劑GP3034；促生長(zhǎng)素抑制素類似物和拮抗劑；抗脂肪分解藥煙酸、阿西莫司、WAG994；葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)刺激劑BM-130795；葡萄糖合酶激酶抑制劑氯化鋰、CT98014、CT98023；和甘丙肽受體激動(dòng)劑。其它合適的噻唑烷二酮包括Mitsubishi’s的MCC-555(公開(kāi)于美國(guó)專利號(hào)5,594,016)、Glaxo-Wellcome’s的法格列扎(GI-262570)、恩格列酮(CP-68722，Pfizer)，或達(dá)格列酮(CP-86325，Pfizer)、isaglitazone(MIT/J&J)、JTT-501(JPNT/P&U)、L-895645(Merck)、R-119702(Sankyo/WL)、NN-2344或巴格列酮(Dr.Reddy/NN)或YM-440(Yamanouchi)。合適的PPARα/γ雙重激動(dòng)劑包括莫格列扎(Bristol-MyersSquibb)、替格列扎(Astra/Zeneca)、那格列扎(Lilly/Ligand)；AVE-0847(Sanofi-Aventis)；TAK-654(Takeda)，以及由Murakamietal.，“一種用作過(guò)氧物酶體增殖-激活的受體α(PPARα)和PPARγ的共配體的新的胰島素增敏劑(ANovelInsulinSensitizerActsAsaColigandforPeroxisomeProliferation-ActivatedReceptorAlpha(PPARalpha)andPPARgamma)；PPARα激活對(duì)Zucker肥胖大鼠肝中異常脂質(zhì)代謝的影響(EffectofPPARalphaActivationonAbnormalLipidMetabolisminLiverofZuckerFattyRats)”，糖尿病，471841-1847(1998)，WO01/21602和US6,414,002中公開(kāi)的那些，其公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)引用結(jié)合到本文中，使用其中提出的劑型，其中作為優(yōu)選的指定化合物優(yōu)選用于本發(fā)明中。合適的PPARδ激動(dòng)劑包括，例如，GW-501516(Glaxo)。合適的PPARα/γ/δ全激動(dòng)劑包括，例如，GW-677954(Glaxo)。合適的α2拮抗劑也包括公開(kāi)于WO00/59506中的那些，使用其中描述的劑型。合適的SGLT2抑制劑包括T-1095、根皮苷、WAY-123783，和在WO01/27128中描述的那些。合適的DPP4抑制劑包括沙格列汀(Bristol-MyersSquibb)、維格列汀(Novartis)和西格列汀(Merck)以及公開(kāi)于WO99/38501、WO99/46272、WO99/67279(PROBIODRUG)、WO99/67278(PROBIODRUG)、WO99/61431(PROBIODRUG)中的那些，如由Hughesetal.，Biochemistry，38(36)11597-11603(1999)公開(kāi)的NVP-DPP728A(1-[[[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基]氨基]乙?；鵠-2-氰基-(S)-吡咯烷)(Novartis)，如由Yamadaetal.，Bioorg.&Med.Chem.Lett.，81537-1540(1998)公開(kāi)的TSL-225(色氨酰-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸)，如由Ashworthetal.，Bioorg.&Med.Chem.Lett.，6(22)1163-1166和2745-2748(1996)公開(kāi)的2-氰基吡咯烷類化合物(pyrrolidides)和4-氰基吡咯烷類化合物(pyrrolidides)，使用以上參考文獻(xiàn)中描述的劑型。合適的醛糖還原酶抑制劑包括公開(kāi)于WO99/26659中的那些。合適的氯茴苯酸類包括那格列奈(Novartis)或KAD1229(PF/Kissei)。胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)的實(shí)例包括GLP-1(1-36)酰胺、GLP-1(7-36)酰胺、GLP-1(7-37)(如公開(kāi)于授權(quán)給Habener的美國(guó)專利號(hào)5,614,492)，以及AC2993(Amylin)和LY-315902(Lilly)?？捎糜谂c本發(fā)明化合物組合的其它抗糖尿病藥包括溴隱亭和D-chiroinositol.合適的抗局部缺血藥包括，包括但不限于，在臨床醫(yī)師案頭參考書(shū)(Physicians’DeskReference)中描述的那些和NHE抑制劑，包括公開(kāi)于WO99/43663中的那些。合適的抗感染藥的實(shí)例為抗生素藥物包括，但不限于臨床醫(yī)師案頭參考書(shū)(Physicians’DeskReference)中描述的那些。用于與本發(fā)明化合物組合的合適降脂藥的實(shí)例包括一種或多種MTP抑制劑、HMGCoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、貝特酸(fibricacid)衍生物、ACAT抑制劑、脂氧合酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、回腸Na+/膽酸共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(cotransporter)抑制劑、LDL受體活性上調(diào)劑(upregulators)、膽酸螯合劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑(如，托塞匹布(Pfizer))和/或煙酸及其衍生物?？扇缟纤鍪褂玫腗TP抑制劑包括公開(kāi)于美國(guó)專利號(hào)5,595,872、美國(guó)專利號(hào)5,739,135、美國(guó)專利號(hào)5,712,279、美國(guó)專利號(hào)5,760,246、美國(guó)專利號(hào)5,827,875、美國(guó)專利號(hào)5,885,983和美國(guó)專利號(hào)5,962,440中的那些。可以與一種或多種式I化合物組合使用的HMGCoA還原酶抑制劑包括如公開(kāi)于美國(guó)專利號(hào)3,983,140中的美伐他汀及相關(guān)化合物、如公開(kāi)于美國(guó)專利號(hào)4,231,938中的洛伐他汀(美維諾林)和相關(guān)化合物，和如公開(kāi)于美國(guó)專利號(hào)4,346,227中的普伐他汀和相關(guān)化合物，如公開(kāi)于美國(guó)專利號(hào)4,448,784和4,450,171中的辛伐他汀和相關(guān)化合物。可用于本發(fā)明中的其它HMGCoA還原酶抑制劑包括，包括但不限于，公開(kāi)于美國(guó)專利號(hào)5,354,772中的氟伐他汀；如公開(kāi)于美國(guó)專利號(hào)5,006,530和5,177,080中的西立伐他?。蝗绻_(kāi)于美國(guó)專利號(hào)4,681,893、5,273,995、5,385,929和5,686,104中的阿托伐他汀；如公開(kāi)于美國(guó)專利號(hào)5,011,930中的atavastatin(Nissan/Sankyo’snisvastatin(NK-104))；如公開(kāi)于美國(guó)專利號(hào)5,260,440中的visastatin(Shionogi-Astra/Zeneca(ZD-4522))；和公開(kāi)于美國(guó)專利號(hào)5,753,675中的相關(guān)他汀類化合物；如公開(kāi)于美國(guó)專利號(hào)4,613,610中的甲羥戊基內(nèi)酯(mevalonolactone)衍生物的吡唑類似物；如公開(kāi)于PCT申請(qǐng)WO86/03488中的甲羥戊基內(nèi)酯(mevalonolactone)衍生物的茚類似物；如公開(kāi)于美國(guó)專利號(hào)4,647,576中的6-[2-(取代的-吡咯-1-基)烷基)吡喃-2-酮及其衍生物；Searle’s的SC-45355(3-取代的戊二酸衍生物)二氯代乙酸酯；如公開(kāi)于PCT申請(qǐng)WO86/07054中的甲羥戊基內(nèi)酯(mevalonolactone)的咪唑類似物；如公開(kāi)于法國(guó)專利號(hào)2,596,393中的3-羧基-2-羥基-丙烷-膦酸衍生物；如公開(kāi)于歐洲專利申請(qǐng)?zhí)?221025中的2，3-二取代的吡咯、呋喃和噻吩衍生物；如公開(kāi)于美國(guó)專利號(hào)4,686,237中的甲羥戊基內(nèi)酯(mevalonolactone)的萘基類似物；如公開(kāi)于美國(guó)專利號(hào)4,499,289中的八氫萘；如公開(kāi)于歐洲專利申請(qǐng)?zhí)?142146A2中的美維諾林(洛伐他汀)的酮基類似物；以及如公開(kāi)于美國(guó)專利號(hào)5,506,219和5,691,322中的喹啉和吡啶衍生物。優(yōu)選的降血脂藥為普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、atavastatin和ZD-4522。此外，用于抑制HMGCoA還原酶的次膦酸化合物，如公開(kāi)于GB2205837中的那些，適合用于與本發(fā)明的化合物的組合中。適合用于本發(fā)明的角鯊烯合成酶抑制劑包括，包括但不限于，公開(kāi)于美國(guó)專利號(hào)5,712,396中的α-膦酰基-磺酸酯、由Billeretal.，J.Med.Chem.，31(10)1869-1871(1988)公開(kāi)的那些，包括類異戊二烯(氧膦基-甲基)膦酸酯，以及其它已知的角鯊烯合成酶抑制劑，例如，如在美國(guó)專利號(hào)4,871,721和4,924,024以及在Biller，S.A.etal.，當(dāng)代藥物設(shè)計(jì)(CurrentPharmaceuticalDesign)，21-40(1996)中所公開(kāi)的。此外，適合用于本發(fā)明的其它角鯊烯合成酶抑制劑包括由OrtizdeMontellano，P.etal.，J.Med.Chem.，20243-249(1977)公開(kāi)的焦磷酸萜類化合物，如由Coreyetal.，J.Am.Chem.Soc.，981291-1293(1976)公開(kāi)的法呢基二磷酸酯類似物A和焦磷酸前角鯊烯(presqualene)(PSQ-PP)類似物，由McClard，R.W.etal.，J.Am.Chem.Soc.，1095544(1987)報(bào)道的氧膦基膦酸酯和由Capson，T.L.，Ph.D.dissertation，June，1987，Dept.Med.Chem.UofUtah，Abstract，TableofContents，pp.16，17，40-43，48-51，Summary報(bào)道的環(huán)丙烷類?？梢耘c一種或多種式I化合物組合使用的貝特酸(firicacid)衍生物包括非諾貝特、吉非貝特、氯貝丁酯、苯扎貝特、環(huán)丙貝特、克利貝特等、普羅布考，以及如公開(kāi)于美國(guó)專利號(hào)3,674,836中的相關(guān)化合物(優(yōu)選普羅布考和吉非貝齊)、膽酸螯合劑如考來(lái)烯胺、考來(lái)替泊和DEAE-Sephadex(交聯(lián)葡聚糖)以及卵磷脂抽脂針(Rhone-Poulenc)，EisaiE-5050(N-取代的乙醇胺衍生物)、伊馬昔爾(HOE-402)，tetrahydrolipstatin(THL)、istigmastanyl磷酸膽堿(SPC，Roche)、氨基環(huán)糊精(TanabeSeiyoku)、AjinomotoAJ-814(甘菊環(huán)衍生物)、亞油甲氨(melinamide)(Sumitomo)、Sandoz58-035、AmericanCyanamidCL-277,082和CL-283,546(二取代的脲衍生物)、煙酸、阿西莫司、阿昔呋喃、新霉素、p-氨基水楊酸、阿司匹林、如公開(kāi)于美國(guó)專利號(hào)4,759,923中的聚(聯(lián)丙烯甲基胺)衍生物、如公開(kāi)于美國(guó)專利號(hào)4,027,009中的季胺聚(聯(lián)丙烯二甲基銨氯化物)和紫羅烯，和其它已知的降血清膽固醇藥?？梢耘c一種或多種式I化合物組合使用的ACAT抑制劑包括公開(kāi)于未來(lái)的藥物(DrugsoftheFuture)，249-15(1999)(Avasimibe)中的那些；Nicolosietal.，“ACAT抑制劑，Cl-1011有效預(yù)防和減少人主動(dòng)脈脂肪斑塊面積(TheACATinhibitor，Cl-1011iseffectiveinthepreventionandregressionofaorticfattystreakareainhamsters)”，Atherosclerosis(Shannon，Irel.)，137(1)77-85(1998)；Ghiselli，G.，“FCE27677的藥理學(xué)模式一種具有由選擇性抑制肝分泌的含ApoB100的組蛋白極大的強(qiáng)效降血脂活性的新的ACAT抑制劑(ThepharmacologicalprofileofFCE27677anovelACATinhibitorwithpotenthypolipidemicactivitymediatedbyselectivesuppressionofthehepaticsecretionofApoB100-containinglipoprotein”，Cardiovasc.DrugRev.，16(1)16-30(1998)；Smith，C.etal.，“RP73163一種可生物利用的烷基亞硫?；?二苯基咪唑ACAT抑制劑(RP73163abioavailablealkylsulfinyl-diphenylimidazoleACATinhibitor”，Bioorg.Med.Chem.Lett.，6(1)47-50(1996)；Krause，B.R.etal.，第6章“ACAT抑制劑在試驗(yàn)動(dòng)物中的降血脂和抗動(dòng)脈粥樣硬化活性的生理學(xué)機(jī)制(ACATinhibitorPhysiologicMechanismsforHypolipidemicandAnti-AtheroscleroticActivitiesinExperimentalAnimals”，InflammationMediatorsandPathways，CRCPress，Inc.，publ.，Ruffolo，Jr.，R.R.etal.，eds.，pp.173-198(1995)；Sliskovicetal.，“ACAT抑制劑有效的抗動(dòng)脈粥樣硬化藥(ACATinhibitorpotentialanti-atheroscleroticagents”，Curr.Med.Chem.，1(3)204-225(1994)；Stoutetal.，“?；?CoA抑制劑作為降膽固醇血癥藥的膽固醇O-?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)(Inhibitorsofacyl-CoAcholesterolO-acyltransferase(ACAT)ashypocholesterolemicagents。6.具有脂質(zhì)調(diào)節(jié)活性的第一種水溶性ACAT抑制劑(Thefirstwater-solubleACATinhibitorwithlipid-regulatingactivity。酰基-CoA抑制劑膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(Inhibitorsofacyl-CoAcholesterolacyltransferase)(ACAT)。7.具有增強(qiáng)的降膽固醇血癥活性的一系列取代的N-苯基-N’-[(1-苯基環(huán)戊基)甲基]脲的開(kāi)發(fā)(DevelopmentofaseriesofsubstitutedN-phenyl-N’-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureaswithenhancedhypocholesterolemicactivity”，ChemtractsOrg.Chem.，8(6)359-362(1995)，或TS-962(TaishoPharmaceuticalCo.Ltd.)。降血脂藥可以是LD2受體活性的上調(diào)劑(upregulator)，如MD-700(TaishoPharmaceuticalCo.Ltd)和LY295427(EliLilly)。適用于與本發(fā)明化合物組合的合適膽固醇吸收抑制劑的實(shí)例包括SCH48461(Schering-Plough)，以及公開(kāi)于Atherosclerosis，11545-63(1995)和J.Med.Chem.，41973(1998)中的那些。用于與本發(fā)明化合物組合的合適回腸Na+/膽酸共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑的實(shí)例包括如公開(kāi)于DrugsoftheFuture，24425-430(1999)中的化合物?？梢耘c一種或多種式I化合物組合使用的脂氧合酶抑制劑包括15-脂氧合酶(15-LO)抑制劑，如公開(kāi)于WO97/12615中的苯并咪唑衍生物、如公開(kāi)于WO97/12613中的15-LO抑制劑、如公開(kāi)于WO96/38144中的異噻唑酮，和由Sendobryetal.，“用缺乏明顯的抗氧化劑特性的高度選擇性15-脂氧合酶抑制劑減輕兔的食物誘導(dǎo)的動(dòng)脈粥樣硬化(Attenuationofdiet-inducedatherosclerosisinrabbitswithhighlyselective15-lipoxygenaseinhibitorlackingsignificantantioxidantproperties)”，Brit.J.Pharmacology，1201199-1206(1997)，和Cornicellietal.，“15-脂氧合酶及其抑制作用針對(duì)血管病的新的治療靶(15-lipoxygenaseanditsInhibitionANovelTherapeuticTargetforVascularDisease)”，當(dāng)代藥物設(shè)計(jì)(CurrentPharmaceuticalDesign)，511-20(1999)公開(kāi)的15-LO抑制劑。用于與本發(fā)明化合物組合的合適抗高血壓藥的實(shí)例包括β腎上腺素能阻滯劑、鈣通道阻滯劑(L-型和T-型；如，地爾硫維拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和mybefradil)、利尿劑(如氯噻嗪、雙氫氯噻嗪、氟甲噻嗪、氫氟甲噻嗪、芐氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯噻嗪、泊利噻嗪、芐噻嗪、利尿酸t(yī)ricrynafen、氯噻酮、呋喃苯胺酸、musolimine、布美他尼、氨苯蝶啶、阿米洛利、安體舒通)、腎素抑制劑、ACE抑制劑(如，卡托普利、佐芬普利、福辛普利、伊拉普利、ceranopril、西拉普利、地拉普利、噴托普利、喹普利拉、雷米普利、賴諾普利)、AT-1受體拮抗劑(如，氯沙坦、厄貝沙坦、纈沙坦)、ET受體拮抗劑(如，西他生坦、atrsentan，以及公開(kāi)于美國(guó)專利號(hào)5,612,359和6,043,265中的化合物)、ET/AII雙重拮抗劑(如，公開(kāi)于WO00/01389中的化合物)、中樞肽鍵內(nèi)切酶(NEP)抑制劑、血管肽酶抑制劑(NEP-ACE雙重抑制劑)(如，奧馬曲拉和gemopatrilat)，和硝酸酯。用于與本發(fā)明化合物組合的合適抗肥胖癥藥物的實(shí)例包括大麻素類受體1拮抗劑或反相激動(dòng)劑、β3腎上腺素能激動(dòng)劑、脂酶抑制劑、血清素(和多巴胺)重?cái)z取抑制劑、甲狀腺受體β藥和/或食欲抑制劑。可任選與本發(fā)明化合物組合使用的大麻素類受體1拮抗劑和反相激動(dòng)劑包括重組體，SLV319，和在Hertzog，D.L.，ExpertOpin.Ther.Patents，141435-1452(2004)中討論的那些?？扇芜x與本發(fā)明化合物組合使用的β3腎上腺素能激動(dòng)劑包括AJ9677(Takeda/Dainippon)、L750355(Merck)，或CP331648(Pfizer)或如公開(kāi)于美國(guó)專利號(hào)5,541,204、5,770,615、5,491,134、5,776,983和5,488,064中的其它已知的β3激動(dòng)劑，以及AJ9677、L750,355，優(yōu)選CP331648。可任選與式I化合物組合使用的脂酶抑制劑的實(shí)例包括奧利司他或ATL-962(Alizyme)，優(yōu)選奧利司他?？扇芜x與式I化合物組合使用的血清素(和多巴胺)重?cái)z取抑制劑可以是西布曲明、托吡酯(Johnson&Johnson)，或axokine(Regeneron)，優(yōu)選西布曲明和托吡酯。可任選與本發(fā)明化合物組合使用的甲狀腺受體β化合物的實(shí)例包括甲狀腺受體配體，如公開(kāi)于WO97/21993(U.CalSF)、WO99/00353(KaroBio)和WO00/039077(KaroBio)中公開(kāi)的那些，優(yōu)選KaroBio申請(qǐng)中的化合物?？扇芜x與本發(fā)明化合物組合使用的食欲抑制劑包括右旋安非他明、苯丁胺、苯基丙醇胺或馬吲哚，優(yōu)選右旋安非他明。可與本發(fā)明的化合物組合使用的其它化合物包括CCK受體激動(dòng)劑(如，SR-27895B)；甘丙肽受體拮抗劑；MCR-4拮抗劑(如，HP-228)；瘦素(leptin)或擬似物；11-β-羥基甾體脫氫酶1型抑制劑；尿皮質(zhì)素(urocortin)擬似物、CRF拮抗劑，和CRF結(jié)合蛋白(如，RU-486、尿皮質(zhì)素(urocortin))。此外，本發(fā)明的化合物可與抗癌藥和細(xì)胞毒性劑組合使用，這些藥物包括但不限于烷化劑如氮芥、烷基磺酸酯、亞硝基脲、氮雜環(huán)丙烷和三氮烯；抗代謝劑如葉酸拮抗劑、嘌呤類似物，和嘧啶類似物；抗生素如蒽環(huán)霉素、博來(lái)霉素、絲裂霉素、放線菌素和普卡霉素；酶如L-天門冬酰胺酶；法呢基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑；5α還原酶抑制劑；17β-羥基甾體脫氫酶3型的抑制劑；激素藥物如糖皮質(zhì)激素、雌激素/抗雌激素藥、雄激素/抗雄激素藥、黃體酮，和黃體激素-釋放激素拮抗劑、乙酸奧曲肽；微血管-破壞劑(disruptoragents)，如海鞘素或其類似物和衍生物；微血管-穩(wěn)定劑如紫杉烷類，例如，紫杉醇多西他賽及其類似物，和大環(huán)內(nèi)酯類抗腫瘤藥，如大環(huán)內(nèi)酯A-F及其類似物；來(lái)自植物的產(chǎn)品，如長(zhǎng)春花屬生物堿、表鬼臼脂素、紫杉烷類；和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑；異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑；和其它藥物如羥基脲、丙卡巴肼、米托坦、六甲蜜胺、鉑配體絡(luò)合物如順鉑和卡鉑；和用作抗癌藥和細(xì)胞毒性劑的其它藥物如生物反應(yīng)修飾劑、生長(zhǎng)因子；免疫調(diào)節(jié)劑；和單克隆抗體。另外的抗癌藥公開(kāi)于EP1177791中。本發(fā)明化合物也可與放射療法聯(lián)合使用。用于與本發(fā)明化合物組合的合適記憶增強(qiáng)劑、抗癡呆藥，或促智藥的實(shí)例包括，包括但不限于，多奈哌齊、利伐斯的明、加蘭他敏、美盧君、他克林、美曲膦酯、蕈毒堿、呫諾美林、得普尼林和毒扁豆堿。上述專利和專利申請(qǐng)通過(guò)引用結(jié)合到本文中。以上其它治療劑，當(dāng)與本發(fā)明的化合物組合使用時(shí)，可以以例如在臨床醫(yī)師案頭教科書(shū)(Physicians’DeskReference)，如在以上提及的專利申請(qǐng)的指定的那些量使用，或者由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員另外確定。制劑和劑量式I化合物可以以任何合適的方式給予本文描述的任何使用者，例如，口服，如以片劑、膠囊、顆粒劑或散劑的形式；舌下給藥；頰下給藥；胃腸外，如經(jīng)皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或胸骨內(nèi)注射，或輸注技術(shù)(如，作為無(wú)菌可注射水性溶液或非-水性溶液或懸浮液)；經(jīng)鼻給藥，包括給藥至鼻粘膜，如通過(guò)吸入噴霧劑；局部給藥，如以霜?jiǎng)┗蜍浉鄤┑男问?；或直腸給藥如以栓劑的形式；以含有非-毒性的藥學(xué)上可接受的溶媒或稀釋劑的劑量單位制劑給藥。在實(shí)施本發(fā)明的治療糖尿病和相關(guān)疾病的方法時(shí)，將使用含有與藥用溶媒或稀釋劑組合的式I化合物(有或無(wú)其它抗糖尿病藥和/或抗高脂血癥藥和/或其它類型的治療劑)的藥用組合物?？墒褂贸Ｒ?guī)固體或液體溶媒或稀釋劑和適合所需給藥模式的類型的藥用添加劑，如藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑。粘合劑等，配制藥用組合物?？赏ㄟ^(guò)口服途徑，例如，以片劑、膠囊、珠粒、顆粒劑或散劑的形式給予哺乳動(dòng)物患者，包括人、猴、狗等所述化合物。對(duì)于成人的劑量在0.2-2,000mg每日，優(yōu)選0.25-250mg每日之間，其可以以單次劑量或以每日1-4次的分劑量的形式給予。用于口服給予的典型膠囊含有結(jié)構(gòu)I的化合物(25mg)、乳糖(75mg)和硬脂酸鎂(15mg)。將該混合物通過(guò)60目篩并裝入1號(hào)明膠膠囊中。通過(guò)將25mg結(jié)構(gòu)I的化合物經(jīng)無(wú)菌操作放置于管制瓶中，無(wú)菌冷凍干燥和密封，制備典型的注射制劑。為使用，將管制瓶中的內(nèi)容物與2mL生理鹽水混合，以制備注射制劑?？s寫在實(shí)施例和本文的其它地方使用下面的縮寫Ph＝苯基Bn＝芐基t-Bu＝叔丁基i-Bu＝異-丁基Me＝甲基Et＝乙基Pr＝丙基iPr＝異丙基Bu＝丁基AIBN＝2，2’-偶氮二異丁腈TMS＝三甲基甲硅烷基TMSCHN2＝(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷TMSN3＝三甲基甲硅烷基疊氮化物TBS＝叔-丁基二甲基甲硅烷基FMOC＝芴基甲氧基羰基Boc或BOC＝叔-丁氧基羰基Cbz＝芐氧基羰基或芐氧羰基或芐基氧基羰基THF＝四氫呋喃Et2O＝乙醚hex＝己烷EtOAc＝乙酸乙酯DMF＝二甲基甲酰胺MeOH＝甲醇EtOH＝乙醇DCM＝二氯甲烷i-PrOH＝異丙醇DMSO＝二甲亞砜DME＝1，2-二甲氧基乙烷DMA＝N，N-二甲基乙酰基酰胺DCE＝1，2-二氯乙烷HMPA＝六甲基磷酰三胺HOAc或AcOH＝乙酸TFA＝三氟乙酸DIEA或DIPEA或i-Pr2NEt或Hunig’s堿＝二異丙基乙胺TEA或Et3N＝三乙胺NMM＝N-甲基嗎啉NBS＝N-溴代琥珀酰亞胺NCS＝N-氯代琥珀酰亞胺DMAP＝4-二甲基氨基吡啶DEPBT＝3-二乙氧基磷酰氧基-1，2，3-苯并三嗪-4[3H]-酮mCPBA＝3-氯過(guò)氧苯甲酸NaBH4＝硼氫化鈉NaBH(OAc)3＝三乙酰氧基硼氫化鈉NaN3＝鈉疊氮化物DIBALH＝二異丁基氫化鋁LiAlH4＝氫化鋰鋁n-BuLi＝正-丁基鋰Pd/C＝披鈀碳PXPd2＝二氯(氯代二-叔-丁基膦)鈀(II)二聚體或[PdCl2(t-Bu)2PCl]2PtO2＝氧化鉑KOH＝氫氧化鉀NaOH＝氫氧化鈉LiOH＝氫氧化鋰LiOH.H2O＝氫氧化鋰一水合物HCl＝鹽酸H2SO4＝硫酸H2O2＝過(guò)氧化氫Al2O3＝氧化鋁K2CO3＝碳酸鉀Cs2CO3＝碳酸銫NaHCO3＝碳酸氫鈉ZnBr2＝溴化鋅MgSO4＝硫酸鎂Na2SO4＝硫酸鈉KSCN＝硫氰酸鉀NH4Cl＝氯化銨DBU＝1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯EDC(或EDC.HCl)或EDCI或EDCI.HCl)或EDAC＝3-乙基-3’-(二甲基氨基)丙基-碳二亞胺鹽酸鹽(或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)HOBT或HOBT.H2O＝1-羥基苯并三唑水合物HOAT＝1-羥基-7-氮雜苯并三唑PyBOP試劑或BOP試劑＝苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻NaN(TMS)2＝六甲基二甲硅烷基氨基鈉或雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉Ph3P＝三苯膦Pd(OAc)2＝乙酸鈀(Ph3P)4Pdo＝四(三苯膦)鈀Pd2(dba)3＝三(二芐基丙酮)二鈀DPPF＝1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵HATU＝2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽，2-(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-1，1，3，3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V)DEAD＝偶氮二羧酸二乙酯DIAD＝偶氮二羧酸二異丙基酯Cbz-Cl＝氯代甲酸芐基酯CAN＝硝酸高鈰銨SAX＝強(qiáng)陰離子交換劑SCX＝強(qiáng)陽(yáng)離子交換劑H2＝氫Ar＝氬N2＝氮Equiv＝當(dāng)量min＝分鐘h或hr＝小時(shí)L＝升mL＝毫升μL＝微升g＝克mg＝毫克mol＝摩爾mmol＝毫摩爾meq＝毫當(dāng)量RT或R.T.＝室溫AT＝環(huán)境溫度sat或sat’d＝飽和的aq.＝含水的TLC＝薄層層析HPLC＝高效液相層析HPLCRt＝HPLC保留時(shí)間LC/MS＝高效液相層析/質(zhì)譜MS或MassSpec＝質(zhì)譜法NMR＝核磁共振NMR光譜數(shù)據(jù)s＝單峰；d＝雙峰；m＝多重峰；br＝寬峰；t＝三重峰mp＝熔點(diǎn)實(shí)施例下面的實(shí)施例是優(yōu)選的本發(fā)明化合物的示例。實(shí)施例1向3-羥基芐腈(137mg，1.15mmol)的丙酮(3mL)溶液中，加入5-溴代噻唑-2-胺氫溴酸鹽(300mg，1.15mmol)和Cs2CO3(749mg，2.30mmol)。將反應(yīng)混合物于55℃攪拌12小時(shí)，然后冷卻至RT。過(guò)濾該混合物并用丙酮洗滌。真空濃縮合并的濾液，然后分配于EtOAc和H2O之間。有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，并真空濃縮。殘留物經(jīng)制備型HPLC純化(PhenomenexLuna5uC1821.2x100mm柱；于220nm檢測(cè)；流速＝20mL/min；連續(xù)梯度從0％B至100％B，經(jīng)8min+7min保留時(shí)間(holdtime)(于100％B中)，其中A＝90∶10∶0.1H2O∶MeOH∶TFA和B＝90∶10∶0.1MeOH∶H2O∶TFA)，得到部分A化合物(70mg，28％收率)，為固體。按照在WO2005/121110中描述的程序，制備3-{(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基}-5-{[4-(甲基磺?；?苯基]氧基}苯甲酸。向部分B酸(250mg，0.66mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液中加入草酰氯(723μL，1.45mmol，2M在CH2Cl2中)和DMF(10drops)。將得到的混合物于RT下攪拌1h，然后真空濃縮。使殘留物溶于THF(2mL)，并緩慢加入到部分A化合物(313mg，1.45mmol)和NaHCO3(166mg，1.97mmol)的THF∶H2O(1∶1，4mL)溶液中。將該反應(yīng)混合物于RT下攪拌3小時(shí)，然后分配于EtOAc和H2O之間。有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，并真空濃縮。殘留物經(jīng)制備型HPLC純化(PhenomenexLunaAXIA5uC1830x100mm柱；于220nm檢測(cè)；流速＝40mL/min；連續(xù)梯度從50％B至100％B，經(jīng)10min+2min保留時(shí)間(于100％B中)，其中A＝90∶10∶0.1H2O∶MeOH∶TFA和B＝90∶10∶0.1MeOH∶H2O∶TFA)，得到標(biāo)題化合物(240mg，63％收率)，為白色固體。[M+H]+＝580.2，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.95(d，J＝9.23Hz，2H)，7.66-7.70(m，1H)，7.57-7.66(m，2H)，7.54-7.58(m，1H)，7.48-7.54(m，1H)，7.43(s，1H)，7.32-7.38(m，1H)，7.26(d，J＝8.79Hz，2H)，7.02(t，J＝2.20Hz，1H)，4.72-4.85(m，1H)，3.43-3.57(m，2H)，3.29(s，3H)，3.22(s，3H)，1.25(d，J＝6.15Hz，3H).實(shí)施例2向?qū)嵤├?部分C化合物(53mg，0.092mmol)的水(3mL)溶液中加入NaN3(18mg，0.28mmol)和ZnBr2(62mg，0.28mmol)。攪拌下，將反應(yīng)物于100℃回流46小時(shí)，然后冷卻至RT。加入1NHCl水溶液(2mL)和EtOAc(5mL)；將含水層調(diào)節(jié)至pH1。劇烈攪拌30min后，含水層用EtOAc(6mL)洗滌。真空濃縮合并的有機(jī)提取物，殘留物經(jīng)制備型HPLC純化(PhenomenexLunaAXIA5uC1830x100mm柱；于220nm檢測(cè)；流速＝40mL/min；連續(xù)梯度從40％B-100％B，經(jīng)10min+2min保留時(shí)間(于100％B中)，其中A＝90∶10∶0.1H2O∶MeOH∶TFA和B＝90∶10∶0.1MeOH∶H2O∶TFA)，得到標(biāo)題化合物(24mg，42％收率)，為白色固體。[M+H]+＝623.4，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.94(d，J＝8.79Hz，2H)，7.83(d，J＝7.91Hz，1H)，7.75(t，J＝2.64Hz，1H)，7.64(t，J＝8.13Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.44(s，1H)，7.39(dd，J＝8.35，2.20Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.25(d，J＝8.79Hz，2H)，6.97-7.05(m，1H)，4.71-4.85(m，1H)，3.44-3.55(m，2H)，3.28(s，3H)，3.21(s，3H)，1.24(d，J＝6.15Hz，2H).實(shí)施例3向?qū)嵤├?部分C化合物(65mg，0.11mmol)的THF(2mL)溶液中加入1NNaOH水溶液(1mL)。攪拌下，將反應(yīng)物于70℃加熱94h。然后使反應(yīng)物冷卻至RT，用EtOAc稀釋，并用1NHCl水溶液中和。有機(jī)層用H2O和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，并真空濃縮。殘留物經(jīng)制備型HPLC純化(PhenomenexLunaAXIA5uC1830x100mm柱；于220nm檢測(cè)；流速＝40mL/min；連續(xù)梯度從50％B至100％B，經(jīng)10min+2min保留時(shí)間(于100％B中)，其中A＝90∶10∶0.1H2O∶MeOH∶TFA和B＝90∶10∶0.1MeOH∶H2O∶TFA)，得到標(biāo)題化合物(13mg，19％收率)，為白色固體。[M+H]+＝598.2，1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.96(d，J＝9.23Hz，2H)，7.60-7.68(m，2H)，7.43-7.51(m，2H)，7.27-7.34(m，2H)，7.22(d，J＝8.79Hz，2H)，7.19(s，1H)，6.96(t，J＝2.20Hz，1H)，4.64-4.77(m，1H)，3.48-3.63(m，2H)，3.38(s，3H)，3.12(s，3H)，1.31(d，J＝6.15Hz，3H).實(shí)施例4向5-溴代噻唑-2-胺氫溴酸鹽(1.4g，5.3mmol)的丙酮(26mL)的RT溶液中加入3-羥基苯甲酸甲基酯(888mg，5.8mmol)和Cs2CO3(3.8g，11.7mmol)。將該反應(yīng)混合物于55℃攪拌5小時(shí)，然后冷卻至RT，并于RT下攪拌另外10h。過(guò)濾該混合物并用丙酮洗滌。真空濃縮合并的濾液，使殘留物分配于EtOAc和H2O之間。干燥(MgSO4)有機(jī)相，過(guò)濾，并真空濃縮。使殘留物分配于EtOAc和1NNaOH水溶液之間；有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，并真空濃縮，得到粗品部分A化合物，為油狀物(445mg，34％)。向部分B化合物(51mg，0.13mmol)的CH2Cl2(1.5mL)溶液中加入草酰氯(147μL，0.30mmol，2M在CH2Cl2中)和DMF(4滴)。將得到的混合物于RT下攪拌1h，然后真空濃縮。使殘留物溶于THF(1mL)，然后緩慢加入到部分A化合物(50mg，0.20mmol)和NaHCO3(34mg，0.40mmol)的THF∶H2O(1∶1，2mL)溶液中。將反應(yīng)混合物于RT下攪拌2小時(shí)，然后分配于EtOAc和H2O之間。有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，并真空濃縮。殘留物無(wú)須進(jìn)一步純化而用于下一步驟。向粗品部分B化合物(0.13mmol)的THF∶H2O(2∶1，1.5mL)溶液中加入LiOH.H2O(28.1mg，0.67mmol)。將反應(yīng)物于RT下攪拌40小時(shí)，然后用EtOAc稀釋，用1NHCl水溶液酸化至pH1～2，用H2O和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，并真空濃縮。殘留物經(jīng)制備型HPLC純化(PhenomenexLunaAXIA5uC1830x100mm柱；于220nm檢測(cè)；流速＝40mL/min；連續(xù)梯度從50％B至100％B，經(jīng)10min+2min保留時(shí)間(于100％B中)，其中A＝90∶10∶0.1H2O∶MeOH∶TFA和B＝90∶10∶0.1MeOH∶H2O∶TFA)，得到標(biāo)題化合物(15mg，19％收率，經(jīng)兩步)，為白色固體。[M+H]+＝599.2，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.94(d，J＝8.79Hz，2H)，7.72(d，J＝7.91Hz，1H)，7.54-7.59(m，2H)，7.51-7.54(m，1H)，7.43(dd，J＝7.47，2.64Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.33-7.37(m，1H)，7.25(d，J＝8.79Hz，2H)，7.00(t，J＝2.20Hz，1H)，4.72-4.85(m，1H)，3.42-3.57(m，2H)，3.28(s，3H)，3.20(s，3H)，1.24(d，J＝6.15Hz，3H).實(shí)施例5按照用于制備實(shí)施例4的相同的通用程序，由4-羥基苯甲酸甲基酯制備標(biāo)題化合物，得到標(biāo)題化合物(13mg，16％收率)，為白色固體。[M+H]+＝599.2，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.89-8.00(m，4H)，7.51-7.60(m，1H)，7.43(s，1H)，7.32-7.38(m，1H)，7.25(d，J＝9.23Hz，2H)，7.21(d，J＝8.79Hz，2H)，7.01(t，J＝2.20Hz，1H)，4.71-4.86(m，1H)，3.47-3.55(m，2H)，3.28(s，3H)，3.21(s，3H)，1.24(d，J＝6.15Hz，3H).實(shí)施例6向5-溴代噻唑-2-胺氫溴酸鹽(300mg，1.15mmol)的丙酮(3mL)溶液中，加入4-羥基苯甲酸甲基酯(175mg，1.15mmol)和Cs2CO3(749mg，2.30mmol)。將該反應(yīng)混合物于55℃攪拌12小時(shí)，然后冷卻至RT。過(guò)濾該混合物并用丙酮洗滌。真空濃縮合并的濾液，然后分配于EtOAc和H2O之間。有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，并真空濃縮。殘留物經(jīng)制備型HPLC純化(PhenomenexLuna5uC1821.2x100mm柱；于220nm檢測(cè)；流速＝20mL/min；連續(xù)梯度從0％B至100％B，經(jīng)8min+7min保留時(shí)間(于100％B中)，其中A＝90∶10∶0.1H2O∶MeOH∶TFA和B＝90∶10∶0.1MeOH∶H2O∶TFA)，得到部分A化合物(62mg，22％收率)，為固體。按照在WO2005/121110中描述的程序，制備3-羥基-5-(4-(甲基磺?；?苯氧基)苯甲酸甲基酯(10g，50％收率，白色固體)。ii.經(jīng)15min，向部分B(i)化合物(3.7g，0.012mol)、(R)-(-)-1-芐基氧基-2-丙醇(2.5g，0.015mol)和Ph3P樹(shù)脂(30g，0.031mol)的THF(150mL)的0℃溶液中滴加入DIAD(3.5g，0.017mol)。將該反應(yīng)混合物于0℃攪拌30min，然后使之升溫至RT，并于RT下攪拌3h。過(guò)濾反應(yīng)物，并真空濃縮濾液。殘留物用EtOAc/己烷(1∶1，10mL)稀釋，濾除固體，并真空濃縮濾液。殘留物用EtOAc/己烷(1∶1，10mL)再稀釋1次，濾除固體，并真空濃縮濾液。殘留物經(jīng)層析(SiO2；EtOAc/Hex，1∶2)，得到部分B(ii)化合物，為無(wú)色油狀物(6.0g)。將部分B(ii)的化合物(6.0g，0.013mol)和LiOH.H2O(1.6g，0.065mol)在MeOH/THF/H2O(3/3/5，110mL)中的溶液于RT下攪拌3h。真空濃縮反應(yīng)物，殘留物用H2O洗滌，用濃HCl調(diào)節(jié)至pH4，然后用EtOAc提取。有機(jī)層用H2O洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，并真空濃縮，得到部分B(iii)化合物，為白色固體(5.0g).iv.向部分B(iii)化合物(1.0g，2.3mmol)的EtOAc(5mL)溶液中加入10％Pd/C(100mg)。使用氣囊引入H2(g)氣氛，將反應(yīng)物于RT下攪拌72h。過(guò)濾該反應(yīng)混合物，并用MeOH洗滌催化劑。真空濃縮濾液，得到部分B(iv)化合物，為無(wú)色油狀物(0.82g)。向叔-丁基二甲基甲硅烷基氯(1.0g，6.7mmol)和部分B(iv)化合物(0.82g，2.2mmol)的DMF(6mL)溶液中加入咪唑(0.91g，13.4mmol)。將反應(yīng)物于RT下攪拌1小時(shí)，然后在冰箱中貯存過(guò)夜。第二天，使反應(yīng)物升溫至RT并分配于EtOAc和飽和的NH4Cl水溶液之間。分離有機(jī)相，用飽和的NH4Cl水溶液和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，并真空濃縮。殘留物經(jīng)層析(SiO2；EtOAc∶己烷，從0％-100％，經(jīng)14min)，得到部分B(v)化合物(725mg，68％收率)，為白色泡沫狀物。C.向部分A化合物(60mg，0.24mmol)、HOBT(43mg，0.31mmol)和Et3N(0.05mL，0.36mmol)的CH2Cl2(6mL)溶液中加入部分B(v)化合物(116mg，0.24mmol)。將該反應(yīng)混合物于RT下攪拌10min，加入EDC(60mg，0.31mmol)。將反應(yīng)物于RT下攪拌12小時(shí)，然后真空濃縮，殘留物經(jīng)制備型HPLC純化(PhenomenexLunaAXIA5uC1830x100mm柱；于220nm檢測(cè)；流速＝40mL/min；連續(xù)梯度從50％B至100％B，經(jīng)10min+2min保留時(shí)間(于100％B中)，其中A＝90∶10∶0.1H2O∶MeOH∶TFA和B＝90∶10∶0.1MeOH∶H2O∶TFA)，得到部分C化合物(10mg，6％收率)，為橙色固體。向部分C化合物(10mg，0.02mmol)的THF∶H2O(2∶1，3mL)溶液中加入LiOH(2mg，0.08mmol)。將反應(yīng)物于RT下攪拌12h。反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋并用1NHCl水溶液酸化至pH2?；旌衔镉肏2O和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過(guò)濾，并真空濃縮。殘留物經(jīng)制備型HPLC純化(PhenomencxLunaAXIA5uC1830x100mm柱；于220nm檢測(cè)；流速＝40mL/min；連續(xù)梯度從50％B至100％B，經(jīng)10min+2min保留時(shí)間(于100％B中)，其中A＝90∶10∶0.1H2O∶MeOH∶TFA和B＝90∶10∶0.1MeOH∶H2O∶TFA)，得到標(biāo)題化合物(4mg，41％收率)，為白色固體。[M[+H]+＝585.2，1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.05-6.98(m，12H)，3.72(m，2H)，3.70(m，1H)，3.29(s，3H)，1.31(m，3H).實(shí)施例7向?qū)嵤├?部分B(v)化合物(200mg，0.42mmol)的CH2Cl2(5mL)的-10℃溶液中加入吡啶(0.04mL，0.5mmol)和氰尿酰氟(0.11mL，1.25mmol)。將反應(yīng)物于-10℃攪拌30min，然后升溫至RT并攪拌90min。將反應(yīng)混合物傾入冰水中并用CH2Cl2提取。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過(guò)濾，并真空濃縮。使酰氟殘留物溶于THF(3mL)并加入到實(shí)施例1部分A化合物(99mg，0.46mmol)和吡啶(0.14mL，1.67mmol)在THF(6mL)中的混合物中。將反應(yīng)物于RT下攪拌72小時(shí)，然后真空濃縮，殘留物經(jīng)制備型HPLC純化(PhenomenexLunaAXIA5uC1830x100mm柱；于220nm檢測(cè)；流速＝40mL/min；連續(xù)梯度從50％B至100％B，經(jīng)10min+2min保留時(shí)間于100％B，其中A＝90∶10∶0.1H2O∶MeOH∶TFA和B＝90∶10∶0.1MeOH∶H2O∶TFA)。在濃縮含有TFA的流分期間裂解TBS基團(tuán)，以使醇?xì)埩粑锝?jīng)制備型HPLC純化(PhenomenexLunaAXIA5uC1830x100mm柱；于220nm檢測(cè)；流速＝40mL/min；連續(xù)梯度從50％B至100％B，經(jīng)10min+2min保留時(shí)間(于100％B中)，其中A＝90∶10∶0.1H2O∶MeOH∶TFA和B＝90∶10∶0.1MeOH∶H2O∶TFA)，得到標(biāo)題化合物(2.7mg，1％收率)，為白色固體。[M+H]+＝566.1，1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.97-6.98(m，12H)，3.68(m，2H)，3.49(m，1H)，3.12(s，3H)，1.30(m，3H).實(shí)施例8向?qū)嵤├?化合物(58mg，0.10mmol)的THF(3mL)溶液中加入1NNaOH水溶液(1mL)。將反應(yīng)物于70℃攪拌48小時(shí)，然后冷卻至RT并攪拌72h。真空濃縮反應(yīng)混合物，殘留物經(jīng)制備型HPLC純化(PhenomenexLunaAXIA5uC1830x100mm柱；于220nm檢測(cè)；流速＝40mL/min；連續(xù)梯度從50％B至100％B，經(jīng)10min+2min保留時(shí)間(于100％B中)，其中A＝90∶10∶0.1H2O∶MeOH∶TFA和B＝90∶10∶0.1MeOH∶H2O∶TFA)，得到標(biāo)題化合物(2mg，4％收率)，為白色凍干物(lyophilate)。[M+H]+＝585.1，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.03-6.98(m，12H)，3.95(m，1H)，3.79(m，2H)，3.22(s，3H)，1.18(m，3H).實(shí)施例9向?qū)嵤├?部分B(v)化合物(44mg，0.09mmol)的CH2Cl2(3mL)的-10℃溶液中加入吡啶(0.01mL，0.11mmol)和氰尿酰氟(0.03mL，0.28mmol)。將反應(yīng)物于-10℃攪拌30min，然后升溫至RT并攪拌90min。將反應(yīng)混合物傾入冰水中并用CH2Cl2提取。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過(guò)濾，并真空濃縮。使酰氟殘留物溶于THF(1mL)并加入到實(shí)施例4部分A化合物(25mg，0.10mmol)和吡啶(0.03mL，0.37mmol)在THF(3mL)的混合物中。將反應(yīng)物于RT下攪拌72小時(shí)，然后真空濃縮。殘留物經(jīng)制備型HPLC純化(PhenomenexLunaAXIA5uC1830x100mm柱；于220nm檢測(cè)；流速＝40mL/min；連續(xù)梯度從50％B至100％B，經(jīng)10min+2min保留時(shí)間(于100％B中)，其中A＝90∶10∶0.1H2O∶MeOH∶TFA和B＝90∶10∶0.1MeOH∶H2O∶TFA)。在濃縮含有TFA的流分期間裂解TBS基團(tuán)，以使醇?xì)埩粑锝?jīng)制備型HPLC純化(PhenomenexLunaAXIA5uC1830x100mm柱；于220nm檢測(cè)；流速＝40mL/min；連續(xù)梯度從50％B至100％B，經(jīng)10min+2min保留時(shí)間(于100％B中)，其中A＝90∶10∶0.1H2O∶MeOH∶TFA和B＝90∶10∶0.1MeOH∶H2O∶TFA)，得到部分A化合物(25mg，50％收率)，為白色固體。向部分A化合物(25mg，0.04mmol)的THF∶H2O(2∶1，3mL)溶液中加入LiOH.H2O(5mg，0.21mmol)。將反應(yīng)物于RT下攪拌12h。用EtOAc稀釋反應(yīng)物，用1NHCl水溶液酸化至pH2，用H2O和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過(guò)濾，并真空濃縮。殘留物經(jīng)制備型HPLC純化(PhenomenexLunaAXIA5uC1830x100mm柱；于220nm檢測(cè)；流速＝40mL/min；連續(xù)梯度從50％B至100％B，經(jīng)10min+2min保留時(shí)間(于100％B中)，其中A＝90∶10∶0.1H2O∶MeOH∶TFA和B＝90∶10∶0.1MeOH∶H2O∶TFA)，得到標(biāo)題化合物(3.9mg，16％收率)，為白色凍干物。[M+H]+＝585.2，1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.01(m，2H)，7.81(m，1H)，7.72(s，1H)，7.45(m，2H)，7.33(m，2H)，7.24(m，3H)，7.03(s，1H)，4.62(broads，OH)，3.72(m，2H)，3.21(s，3H)，2.98(s，1H)，1.31(m，3H).實(shí)施例10向6-氟代吡啶-3-醇(43.5mg，0.385mmol)和5-溴代噻唑-2-胺氫溴酸鹽(100mg，0.385mmol)的丙酮(5mL)溶液中加入Cs2CO3(276mg，0.846mmol)。將反應(yīng)物于55℃攪拌16小時(shí)，然后冷卻至RT。過(guò)濾該混合物并用丙酮洗滌。真空濃縮合并的濾液，然后分配于EtOAc和水之間。有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，并真空濃縮。殘留物經(jīng)制備型HPLC純化(PhenomenexLunaAXIA5uC1830x100mm柱；于220nm檢測(cè)；流速＝40mL/min；連續(xù)梯度從10％B-100％B，經(jīng)10min+2min保留時(shí)間(于100％B中)，其中A＝90∶10∶0.1H2O∶MeOH∶TFA和B＝90∶10∶0.1MeOH∶H2O∶TFA)，得到部分A化合物(45mg，55％收率)，為白色固體。向?qū)嵤├?部分B化合物(75mg，0.197mmol)、部分A化合物(54.1mg，0.256mmol)和HOAT(33.5mg，0.246mmol)在DMF(2mL)的混合物中加入Hunig’s堿(0.045mL，0.256mmol)和EDC(47.2mg，0.246mmol)。將反應(yīng)物于RT下攪拌16小時(shí)，然后分配于EtOAc和水之間。有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，并真空濃縮。殘留物經(jīng)制備型HPLC純化(PhenomenexLunaAXIA5μmC1830x100mm柱；于220nm檢測(cè)；流速＝40mL/min；連續(xù)梯度從30％B-100％B，經(jīng)10min+2min保留時(shí)間(于100％B中)，其中A＝90∶10∶0.1H2O∶MeOH∶TFA和B＝90∶10∶0.1MeOH∶H2O∶TFA)，得到標(biāo)題化合物(25mg，22％收率)，為黃色泡沫狀固體。[M+H]+＝574.2，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16(s，1H)，7.95(m，2H)，7.85(m，1H)，7.55(s，1H)，7.39(m，2H)，7.25(m，3H)，7.01(s，1H)，4.78(m，1H)，3.48(m，2H)，3.28(s，3H)，3.20(s，3H)，1.23(s，3H).實(shí)施例11向3，5-二羥基苯甲酸甲基酯(1.5g，8.9mmol)的MeCN(20mL)溶液中加入異丙基溴(4.2mL，44.6mmol)和Cs2CO3(8.7g，26.7mmol)。將反應(yīng)物于回流(85℃)下攪拌12h，然后冷卻至RT。用H2O猝滅反應(yīng)并用EtOAc(3x)提取。有機(jī)層用H2O和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，并真空濃縮，得到部分A化合物(2.0g，93％收率)，為黃色油狀物。向部分A化合物(2.0g，7.9mmol)的THF∶H2O(5∶1，60mL)溶液中加入LiOH.H2O(732mg，17.4mmol)。將反應(yīng)物于45℃攪拌12小時(shí)，然后冷卻至RT。真空除去揮發(fā)物，水層用Et2O提取。然后用1NHCl水溶液酸化含水層，直至形成混濁的沉淀。然后用EtOAc提取含水層。干燥(MgSO4)合并的有機(jī)層，過(guò)濾，并真空濃縮，得到部分B化合物(1.8g，100％收率)，為灰白色固體。向部分B化合物(50mg，0.21mmol)、實(shí)施例4部分A化合物(75mg，0.30mmol)和HOAT(36mg，0.26mmol)的DMF(0.5mL)溶液中加入iPr2NEt(0.05mL，0.27mmol)，接著加入EDC.HCl(50mg，0.26mmol)。將反應(yīng)物于RT下攪拌72小時(shí)，然后分配于EtOAc和H2O之間。有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，并真空濃縮，得到粗品部分C化合物，為橙色/棕色油狀物。向部分C化合物的THF∶H2O(2∶1，3mL)溶液中加入LiOH.H2O(25mg，1.04mmol)。將反應(yīng)物于RT下攪拌12h。加入另一份LiOH.H2O(25mg，1.04mmol)，將反應(yīng)物于RT下攪拌12h。反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用1NHCl水溶液酸化至pH2，并用H2O和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過(guò)濾，并真空濃縮。殘留物經(jīng)制備型HPLC純化(PhenomenexLunaAXIA5uC1830x100mm柱；于220nm檢測(cè)；流速＝40mL/min；連續(xù)梯度從50％B至100％B，經(jīng)10min+2min保留時(shí)間(于100％B中)，其中A＝90∶10∶0.1H2O∶MeOH∶TFA和B＝90∶10∶0.1MeOH∶H2O∶TFA)，得到標(biāo)題化合物(7.5mg，8％收率)，為灰白色固體。[M+H]+＝457.1，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.73(m，1H)，7.58(m，2H)，7.42(m，1H)，7.40(s，1H)，7.19(s，2H)，6.65(m，1H)，4.70(s，2H)，1.27(m，12H).實(shí)施例12按照與用于制備實(shí)施例11的相同的通用程序，從3，5-二甲氧基苯甲酸制備標(biāo)題化合物，得到標(biāo)題化合物(3.0mg，3％收率)，為灰白色固體。[M+H]+＝401.0，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.75(m，1H)，7.55(m，3H)，7.45(m，1H)，7.40(s，1H)，7.25(s，2H)，6.780(m，1H)，3.81(s，6H).實(shí)施例13按照與用于制備實(shí)施例11的相同的通用程序，從實(shí)施例6部分A化合物制備標(biāo)題化合物，得到標(biāo)題化合物(8.0mg，8％收率)，為白色固體。[M[+H]+＝457.1，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.15-6.64(m，8H)，4.44(s，2H)，1.37(m，12H).實(shí)施例14向?qū)嵤├?1部分B化合物(100mg，0.42mmol)、實(shí)施例1部分A化合物(118mg，0.55mmol)和HOAT(71mg，0.52mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物中加入iPr2NEt(0.10mL，0.55mmol)，接著加入EDC.HCl(101mg，0.52mmol)。將反應(yīng)物于RT下攪拌48h。使反應(yīng)混合物分配于EtOAc和H2O之間。有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，并真空濃縮，得到粗品部分A化合物，為棕色油狀物。向部分A化合物(91.5mg，0.21mmol)的THF(3mL)溶液中加入1NNaOH水溶液(1mL)。將反應(yīng)物于70℃攪拌12h。加入另一份1NNaOH水溶液(1mL)，并于70℃繼續(xù)攪拌12h。使反應(yīng)物冷卻至RT并攪拌48h。真空濃縮反應(yīng)物，殘留物經(jīng)制備型HPLC純化(PhenomenexLunaAXIA5uC1830x100mm柱；于220nm檢測(cè)；流速＝40mL/min；連續(xù)梯度從50％B至100％B，經(jīng)10min+2min保留時(shí)間(于100％B中)，其中A＝90∶10∶0.1H2O∶MeOH∶TFA和B＝90∶10∶0.1MeOH∶H2O∶TFA)，得到標(biāo)題化合物(6mg，6％收率)，為白色固體。[M+H]+＝456.1，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.07(broad，NH2)，7.65(m，1H)，7.59(m，1H)，7.49(m，1H)，7.37(s，1H)，7.31(m，1H)，7.18(s，1H)，6.64(m，2H)，4.69(s，2H)，1.26(m，12H).實(shí)施例15向?qū)嵤├?4部分A化合物(91.5mg，0.21mmol)的H2O(4mL)溶液中加入NaN3(41mg，0.63mmol)和ZnBr2(141mg，0.63mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至回流(105℃)72h。使反應(yīng)物冷卻至RT并加入1N含水HCl(3mL)和EtOAc(6mL)中。將反應(yīng)物劇烈攪拌30min，直至含水層達(dá)到pH1。分離有機(jī)層，含水層用EtOAc提取。干燥(MgSO4)合并的有機(jī)層，過(guò)濾，并真空濃縮。殘留物經(jīng)制備型HPLC純化(PhenomenexLunaAXIA5uC1830x100mm柱；于220nm檢測(cè)；流速＝40mL/min；連續(xù)梯度從50％B至100％B，經(jīng)10min+2min保留時(shí)間(于100％B中)，其中A＝90∶10∶0.1H2O∶MeOH∶TFA和B＝90∶10∶0.1MeOH∶H2O∶TFA)，得到標(biāo)題化合物(40mg，40％收率)，為淺橙色固體。[M+H]+＝481.1，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(m，1H)，7.76(m，1H)，7.64(m，1H)，7.45(s，1H)，7.40(m，1H)，7.19(s，2H)，6.64(s，1H)，4.69(s，2H)，1.26(m，12H).實(shí)施例16向5-溴代噻唑-2-胺氫溴酸鹽(305mg，1.17mmol)的丙酮(7.8mL)溶液中，加入3-氯代苯酚(124μL，1.17mmol)和Cs2CO3(841mg，2.58mmol)。將反應(yīng)混合物于55℃攪拌68小時(shí)，然后冷卻至RT。過(guò)濾該混合物并用丙酮洗滌。真空濃縮合并的濾液，然后使殘留物分配于EtOAc和H2O之間。有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，并真空濃縮，得到粗品部分A化合物，為棕色油狀物。向?qū)嵤├?1部分B化合物(40mg，0.17mmol)的CH2Cl2(1.5mL)溶液中加入草酰氯(0.2mL，0.38mmol)和DMF(4滴)。將反應(yīng)物于RT下攪拌1h并真空濃縮。使殘留物溶于THF并加入到部分A化合物(過(guò)量)和NaHCO3(43mg，0.50mmol)的THF∶H2O(1∶1，3mL)溶液中。將反應(yīng)物于RT下攪拌12小時(shí)，然后用EtOAc稀釋。真空濃縮有機(jī)層，殘留物經(jīng)制備型HPLC純化(PhenomenexLunaAXIA5uC1830x100mm柱；于220nm檢測(cè)；流速＝40mL/min；連續(xù)梯度從50％B至100％B，經(jīng)10min+2min保留時(shí)間(于100％B中)，其中A＝90∶10∶0.1H2O∶MeOH∶TFA和B＝90∶10∶0.1MeOH∶H2O∶TFA)，得到標(biāo)題化合物(5.0mg，7％收率)，為褐色凍干物。[M+H]+＝447.0，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.42-6.63(m，8H)，4.69(s，2H)，1.27(m，12H).實(shí)施例17-27按照對(duì)合成實(shí)施例16所述的相同的通用程序制備以下實(shí)施例化合物。實(shí)施例28向2，4，5-三氟-3-羥基苯甲酸(100mg，0.521mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入H2SO4(0.014mL，0.260mmol)。密封反應(yīng)容器，然后震蕩下，于70℃加熱至回流18h。使反應(yīng)物冷卻至RT并真空濃縮。殘留物經(jīng)制備型HPLC純化(PhenomenexLunaAXIA5uC1830x100mm柱；于220nm檢測(cè)；流速＝40mL/min；連續(xù)梯度從30％B-100％B，經(jīng)10min+2min保留時(shí)間(于100％B中)，其中A＝90∶10∶0.1H2O∶MeOH∶TFA和B＝90∶10∶0.1MeOH∶H2O∶TFA)，得到部分A化合物(85mg，79％收率)，為白色固體。向部分A化合物(85mg，0.412mmol)和5-溴代噻唑-2-胺氫溴酸鹽(107mg，0.412mmol)的丙酮(5mL)溶液中加入Cs2CO3(296mg，0.907mmol)。將反應(yīng)物于55℃攪拌16h，過(guò)濾并真空濃縮，得到粗品部分B化合物，其無(wú)須進(jìn)一步純化或鑒定而用于隨后的反應(yīng)。向?qū)嵤├?部分B化合物(104mg，0.274mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液中加入草酰氯(2M在CH2Cl2中)(0.315mL，0.630mmol)和DMF(0.1mL)。將反應(yīng)物于25℃攪拌1小時(shí)，然后真空濃縮，得到粗品酰氯。使部分B(125mg，0.411mmol)和NaHCO3(69.0mg，0.822mmol)溶于THF(1.000mL)和H2O(1.000mL)中。將粗品酰氯的THF(1mL)溶液加入到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)物于RT下攪拌16小時(shí)，然后真空濃縮，得到粗品部分C化合物，其無(wú)須進(jìn)一步純化而用于隨后的反應(yīng)。使粗品部分C化合物(157mg，0.236mmol)溶于MeOH(2mL)和H2O(2mL)中。加入LiOH.H2O(56.4mg，2.355mmol)，將反應(yīng)物于RT下攪拌16h。真空濃縮反應(yīng)物，殘留物經(jīng)制備型HPLC純化(PhenomenexLunaAXIA5uC1830x100mm柱；于220nm檢測(cè)；流速＝40mL/min；連續(xù)梯度從30％B-100％B，經(jīng)10min+2min保留時(shí)間(于100％B中)，其中A＝90∶10∶0.1H2O∶MeOH∶TFA和B＝90∶10∶0.1MeOH∶H2O∶TFA)，得到標(biāo)題化合物(1.6mg，1％收率，經(jīng)三步)，為灰白色固體。[M+H]+＝653.1，1HMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.95-7.01(m，9H)，4.78(m，1H)，3.49(m，2H)，3.33(s，3H)，3.38(s，3H)，1.24(m，3H).實(shí)施例29按照與用于制備實(shí)施例28的相同的通用程序，從4-氟代-3-羥基苯甲酸制備標(biāo)題化合物，得到標(biāo)題化合物(15mg，10％收率，經(jīng)4步)，為褐色固體。[M+H]+＝617.1，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.95(m，2H)，7.75(m，1H)，7.65(m，1H)，7.56-7.46(m，3H)，7.35(s，1H)，7.25(m，2H)，7.01(s，1H)，4.77(m，1H)，3.49(m，2H)，3.28(s，3H)，3.21(s，3H)，1.24(d，J＝6.16Hz，3H).實(shí)施例30向裝配有回流冷凝器和磁力攪拌棒的圓底燒瓶中裝入Pd(OAc)2(22.45mg，0.100mmol)和Ph3P(79mg，0.300mmol)。使反應(yīng)容器抽空并用氮?dú)獯迪?。隨后，通過(guò)注射器加入EtOH(20mL)、4-溴代苯酚(865mg，5.00mmol)、iPr2NEt(1.310mL，7.50mmol)和亞磷酸二乙酯(0.772mL，6.00mmol)。將反應(yīng)混合物于76℃回流下攪拌16小時(shí)，然后冷卻至RT。反應(yīng)用EtOAc稀釋并用1NHCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過(guò)濾，并真空濃縮。殘留物經(jīng)層析(80gSiO2，連續(xù)梯度從20％EtOAc至100％EtOAc，經(jīng)20min，然后保留15min))。分離部分A化合物(250mg，22％收率)，為無(wú)色油狀物并無(wú)須進(jìn)一步純化而用于隨后的反應(yīng)。B.向5-溴代噻唑-2-胺氫溴酸鹽(141mg，0.543mmol)和部分A化合物(125mg，0.543mmol)的丙酮(5mL)溶液中加入Cs2CO3(389mg，1.195mmol)。將反應(yīng)物在震蕩器中加熱至60℃16h。使反應(yīng)物冷卻至RT并真空濃縮。使殘留物溶于MeOH。過(guò)濾并真空濃縮，得到部分B化合物(155mg，43％收率)，為橙色/棕色固體。向?qū)嵤├?部分B化合物(100mg，0.263mmol)、部分B化合物(112mg，0.342mmol)和HOAt(44.7mg，0.329mmol)的DMF(2.0mL)溶液中，加入iPr2NEt(0.060mL，0.342mmol)和EDAC(63.0mg，0.329mmol)。將反應(yīng)物于RT下攪拌48h，然后分配于EtOAc和水之間。有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，并真空濃縮。使殘留物溶于MeOH并經(jīng)制備型HPLC純化(PhenomenexLunaAXIA5uC1830x100mm柱；于220nm檢測(cè)；流速＝40mL/min；連續(xù)梯度從30％B-100％B，經(jīng)10min+2min保留時(shí)間(于100％B中)，其中A＝90∶10∶0.1H2O∶MeOH∶TFA和B＝90∶10∶0.1MeOH∶H2O∶TFA)，得到標(biāo)題化合物(35mg，20％收率)，為褐色固體。[M+H]+＝691.1，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.95(m，2H)，7.73(m，2H)，7.55(s，1H)，7.44(s，1H)，7.35(s，1H)，7.25(m，4H)，7.01(s，1H)，4.78(m，1H)，3.98(m，4H)，3.49(m，2H)，3.28(s，3H)，3.21(s，3H)，1.21(m，9H).實(shí)施例31于室溫、Ar(g)氣氛下，向3，5-二羥基甲基苯甲酸酯(10.0g，59.5mmol)的DMF(60.0mL)溶液中加入K2CO3(12.4g，89.7mmol)。經(jīng)10min緩慢加入芐基溴(10.0mL，84.2mmol；使用前通過(guò)堿性Al2O3過(guò)濾)。將反應(yīng)混合物于RT下攪拌12h，小心地用飽和的含水NH4Cl(50mL)猝滅，接著用H2O(350mL)猝滅。用CH2Cl2(1x30mL，2x50mL)提取水性懸浮液。合并的提取物用H2O(100mL)和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，并真空濃縮，得到粗產(chǎn)物(27.0g)，為金色油狀物。粗品物質(zhì)經(jīng)層析(在階式梯度液(10-50％EtOAc/己烷的30％EtOAc/己烷部分)中洗脫產(chǎn)物，得到部分A(i)化合物(4.6g，30％收率)，為乳白色粉末。向部分A(i)化合物(1.0g，3.9mmol)的THF(16.8mL)的0℃溶液中加入(R)-(-)-1-甲氧基-2-丙醇(0.5g，5.8mmol)。然后加入Ph3P(1.5g，5.8mmol)，接著緩慢加入DIAD(1.1mL，5.8mmol)。使反應(yīng)混合物升溫至RT并攪拌2天。反應(yīng)混合物用H2O稀釋并用Et2O提取。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過(guò)濾，并真空濃縮，得到粗產(chǎn)物，為稠厚的、淡黃色油狀物。粗品物質(zhì)經(jīng)層析(在10-30％EtOAc/己烷的階式梯度液的10％EtOAc/己烷部分洗脫產(chǎn)物)，得到部分A(ii)化合物(1.1g，85％收率)，為無(wú)色油狀物。將含有部分A(ii)化合物(1.2g，3.6mmol)的MeOH(45.4mL)溶液的燒瓶抽空并用Ar(g)吹洗。以1份加入10％Pd/C(0.38g，0.36mmol)。抽空燒瓶，通過(guò)三通管用氫氣囊填充并于RT下攪拌12h。通過(guò)過(guò)濾反應(yīng)混合物，并用EtOAc洗滌。真空濃縮濾液，得到部分A(iii)化合物(0.81g，93％收率)，為黃色油狀物。在Ar(g)氣氛下，向部分A(iii)化合物(0.14g，0.59mmol)的THF(2.9mL)的0℃溶液中加入Ph3P(0.4g，1.3mmol)和(R)-1-苯基丙-2-醇(0.2g，1.3mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌5min，然后滴加入DIAD(0.3mL，1.3mmol)。將反應(yīng)混合物于RT下攪拌12h?；旌衔镉肏2O稀釋并用EtOAc提取。合并的有機(jī)層用1NNaOH水溶液和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，并真空濃縮，得到粗品化合物(1.0g)，為淡黃色油狀物。粗品物質(zhì)經(jīng)層析(從5-20％EtOAc/己烷的階式梯度液的10％EtOAc/己烷部分洗脫產(chǎn)物)，得到部分A(iv)化合物(0.17g，81％收率)，為幾乎無(wú)色的油狀物。于RT下，向部分A(iv)化合物在THF(1.8mL)和H2O(0.6mL)中的溶液中加入LiOH.H2O(0.02g，0.52mmol)。將反應(yīng)混合物于45℃攪拌1h；加入另一份LiOH.H2O，并于45℃繼續(xù)攪拌。6h后起始原被消耗。真空除去溶劑，剩余的含水層用0.5NHCl水溶液酸化至pH2，然后用EtOAc(3x)提取之。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，并真空濃縮，得到粗品部分A(v)化合物(0.16g，86％收率)，為淡黃色油狀物。向部分A(v)化合物(24mg，0.070mmol)、實(shí)施例10部分A化合物(19.13mg，0.091mmol)和HOAT(11.86mg，0.087mmol)的DMF(2mL)溶液中，加入iPr2NEt(0.016mL，0.091mmol)和EDC(16.70mg，0.087mmol)。將反應(yīng)物于RT下攪拌48小時(shí)，然后真空濃縮。使殘留物溶于MeOH，經(jīng)制備型HPLC純化(PhenomenexLunaAXIA5uC1830x100mm柱；于220nm檢測(cè)；流速＝40mL/min；連續(xù)梯度從30％B-100％B，經(jīng)10min+2min保留時(shí)間(于100％B中)，其中A＝90∶10∶0.1H2O∶MeOH∶TFA和B＝90∶10∶0.1MeOH∶H2O∶TFA)，得到標(biāo)題化合物(6.5mg，18％收率)，為無(wú)色油狀物。[M+H]+＝538.1，1HMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.98-6.60(m，12H)，4.63(m，2H)，3.58(m，2H)，3.22(s，3H)，2.83(m，2H)，1.20(m，3H).實(shí)施例32按照與用于制備實(shí)施例4化合物的相同的通用程序，從實(shí)施例31部分A化合物和實(shí)施例4部分A化合物制備標(biāo)題化合物，得到標(biāo)題化合物(6mg，15％收率)，為白色固體。[M+H]+＝563.1，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.75-6.64(m，13H)，4.68(m，2H)，3.52(m，2H)，3.26(s，3H)，2.85(m，2H)，1.24(m，3H).實(shí)施例33向?qū)嵤├?化合物(25mg，0.042mmol)、氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(5.08mg，0.054mmol)和HOAT(7.11mg，0.052mmol)的DMF(2mL)溶液中加入Hunig’s堿(0.019mL，0.109mmol)和EDC(10.01mg，0.052mmol)。將反應(yīng)物于25℃攪拌18h并真空濃縮。殘留物使用制備型HPLC純化(PhenomenexLunaAXIA5uC1830x100mm柱；于220nm檢測(cè)；流速＝40mL/min；連續(xù)梯度從30％B-100％B，經(jīng)10min+5min保留時(shí)間(于100％B中)，其中A＝90∶10∶0.1H2O∶MeOH∶TFA和B＝90∶10∶0.1MeOH∶H2O∶TFA)，得到標(biāo)題化合物(15.65mg，59％收率)，為白色固體凍干物。[M+H]+＝638.4，1HNMR(500MHz，CD3OD)δ7.97-6.95(m，12H)，4.72(m，1H)，4.35(m，2H)，4.18(m，2H)，3.57(m，2H)，3.39(s，3H)，3.12(s，3H)，2.35(m，2H)，1.32(m，3H).實(shí)施例34向?qū)嵤├?化合物(25mg，0.042mmol)、3-羥基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(5.95mg，0.054mmol)和HOAT(7.11mg，0.052mmol)的DMF(2mL)溶液中加入Hunig’s堿(0.019mL，0.109mmol)和EDC(10.01mg，0.052mmol)。將反應(yīng)物于25℃攪拌18小時(shí)，然后真空濃縮。殘留物經(jīng)制備型HPLC純化(PhenomenexLunaAXIA5uC1830x100mm柱；于220nm檢測(cè)；流速＝40mL/min；連續(xù)梯度從30％B-100％B，經(jīng)10min+5min保留時(shí)間(于100％B中)，其中A＝90∶10∶0.1H2O∶MeOH∶TFA和B＝90∶10∶0.1MeOH∶H2O∶TFA)，得到標(biāo)題化合物(8.1mg，30％收率)，為白色固體凍干物。[M+H]+＝654.1，1HNMR(500MHz，CD3OD)δ7.97-6.97(m，12H)，4.71(m，1H)，4.18(m，2H)，3.95(m，2H)，3.58(m，2H)，3.39(s，3H)，3.12(s，3H)，1.32(m，3H).實(shí)施例35將實(shí)施例10化合物(50mg，0.087mmol)的1NNaOH水溶液(523μL，0.523mmol)在微波爐中于140℃加熱7min，然后冷卻至RT。經(jīng)制備型HPLC純化反應(yīng)物(PhenomenexLunaAXIA5uC1830x100mm柱；于220nm檢測(cè)；流速＝40mL/min；連續(xù)梯度從30％B-100％B，經(jīng)10min+5min保留時(shí)間(于100％B中)，其中A＝90∶10∶0.1H2O∶MeOH∶TFA和B＝90∶10∶0.1MeOH∶H2O∶TFA)，得到標(biāo)題化合物(8.5mg，17％收率)，為灰白色凍干物。[M+H]+＝572.3，1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm7.86-6.34(m，11H)，4.68(m，1H)，3.40(m，2H)，3.19(s，3H)，3.12(s，3H)，1.15(m，3H).實(shí)施例36向5-羥基煙酸(200mg，1.438mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入濃H2SO4(0.077mL，1.438mmol)。將密封的反應(yīng)容器放置于震蕩器中并于70℃加熱至回流18小時(shí)，然后冷卻至RT。真空除去揮發(fā)物，殘留物經(jīng)制備型HPLC純化(PhenomenexLunaAXIA5uC1830x100mm柱；于220nm檢測(cè)；流速＝40mL/min；連續(xù)梯度從0％B至100％B，經(jīng)10min+2min保留時(shí)間(于100％B中)，其中A＝90∶10∶0.1H2O∶MeOH∶TFA和B＝90∶10∶0.1MeOH∶H2O∶TFA)，得到部分A甲基酯(180mg，82％收率)，為白色固體。向部分A化合物(180mg，1.175mmol)的丙酮(5mL)溶液中加入2-氨基-5-溴代噻唑一氫溴酸鹽(611mg，2.351mmol)和Cs2CO3(957mg，2.94mmol)。將該混合物于回流(55℃)下攪拌18小時(shí)，然后冷卻至RT并過(guò)濾。真空濃縮濾液。使殘留物溶于EtOAc并用H2O和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)，過(guò)濾，并真空濃縮。殘留物經(jīng)制備型HPLC純化(PhenomenexLunaAXIA5uC1830x100mm柱；于220nm檢測(cè)；流速＝40mL/min；連續(xù)梯度從30％B-100％B，經(jīng)10min+5min保留時(shí)間(于100％B中)，其中A＝90∶10∶0.1H2O∶MeOH∶TFA和B＝90∶10∶0.1MeOH∶H2O∶TFA)，得到部分B化合物(200mg，67％收率)，為黃色固體。向?qū)嵤├?部分B化合物(114mg，0.298mmol)、部分B化合物(50mg，0.199mmol)和HOAT(54.2mg，0.398mmol)的DMF(1mL)溶液中加入Hunig’s堿(0.069mL，0.398mmol)和EDC(76mg，0.398mmol)。將反應(yīng)物于25℃攪拌18h。加入另一份部分B化合物(25mg，0.10mmol)，將反應(yīng)物于25℃攪拌48小時(shí)，然后真空濃縮。殘留物經(jīng)制備型HPLC純化(PhenomenexLunaAXIA5uC1830x100mm柱；于220nm檢測(cè)；流速＝40mL/min；連續(xù)梯度從30％B-100％B，經(jīng)10min+5min保留時(shí)間(于100％B中)，其中A＝90∶10∶0.1H2O∶MeOH∶TFA和B＝90∶10∶0.1MeOH∶H2O∶TFA)，得到部分C化合物(11mg，9％收率)，為黃色固體凍干物。在Ar(g)氣氛下，向部分C化合物(11mg，0.018mmol)在THF(2mL)∶水(1mL)中的溶液中加入LiOH.H2O(4.29mg，0.179mmol)。將反應(yīng)物于RT下攪拌18h。用1NHCl水溶液將反應(yīng)混合物的pH調(diào)節(jié)至pH～7。真空濃縮反應(yīng)混合物，殘留物經(jīng)制備型HPLC純化(PhenomenexLunaAXIA5uC1830x100mm柱；于220nm檢測(cè)；流速＝40mL/min；連續(xù)梯度從30％B-100％B，經(jīng)10min+5min保留時(shí)間(于100％B中)，其中A＝90∶10∶0.1H2O∶MeOH∶TFA和B＝90∶10∶0.1MeOH∶H2O∶TFA)，得到標(biāo)題化合物(8mg，74％收率)，為淡黃色固體凍干物。[M+H]+＝600.3，1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.76-6.89(m，11H)，4.68(m，1H)，3.40(m，2H)，3.23(s，3H)，3.15(s，3H)，1.18(m，3H).實(shí)施例37向2-氨基-5-溴代噻唑一氫溴酸鹽(495mg，1.904mmol)的丙酮(9.5mL)溶液中加入間苯二酚(315mg，2.86mmol)和碳酸銫(1203mg，3.69mmol)。將反應(yīng)混合物在回流下攪拌14h。過(guò)濾混合物并用丙酮洗滌。真空濃縮濾液。殘留物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)制備型HPLC純化(PhenomenexLunaAXIA5uC1830x100mm柱；于220nm檢測(cè)；流速＝40mL/min；連續(xù)梯度從10％B-100％B，經(jīng)10min+5min保留時(shí)間(于100％B中)，其中A＝90∶10∶0.1H2O∶MeOH∶TFA和B＝90∶10∶0.1MeOH∶H2O∶TFA)，得到部分A化合物(45mg，11％)，為棕色油狀物。向?qū)嵤├?部分B化合物(82mg，0.216mmol)的DMF(1mL)溶液中加入部分A化合物(45mg，0.216mmol)、EDC(83mg，0.432mmol)、HOBT(66.2mg，0.432mmol)和Hunig’s堿(0.113mL，0.648mmol)。將反應(yīng)混合物于RT下攪拌3天。反應(yīng)混合物直接經(jīng)制備型HPLC純化(PhenomenexLunaAXIA5uC1830x100mm柱；于220nm檢測(cè)；流速＝40mL/min；連續(xù)梯度從50％B至100％B，經(jīng)10min+5min保留時(shí)間(于100％B中)，其中A＝90∶10∶0.1H2O∶MeOH∶TFA和B＝90∶10∶0.1MeOH∶H2O∶TFA)，得到標(biāo)題化合物(6mg，5％收率)，為棕色油狀物。[M+H]+＝571.3，1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.89-7.96(2H，m)，7.63(1H，d，J＝25.29Hz)，7.44(1H，d，J＝16.50Hz)，7.24(1H，t，J＝8.25Hz)，7.16(2H，dd，J＝9.35，2.20Hz)，7.12(1H，s)，6.92-6.97(1H，m)，6.74-6.88(1H，m)，6.61-6.72(1H，m)，4.59-4.93(1H，m)，3.51-3.67(2H，m)，3.43(3H，d，J＝4.95Hz)，3.08(3H，d，J＝6.05Hz)，1.36(3H，dd，J＝6.05，2.20Hz).實(shí)施例38除了分離實(shí)施例37部分B的標(biāo)題化合物外，還分離實(shí)施例38部分A化合物(11mg，5％收率)，為白色固體。部分A化合物用于下一步反應(yīng)。向部分A化合物(11mg，0.012mmol)的THF(1mL)溶液中，加入1NNaOH水溶液(0.3mL，0.300mmol)。將得到的混合物于RT下攪拌1h?；旌衔镉肊tOAc(3mL)稀釋，用1NHCl水溶液(0.4mL)酸化。有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到粗品部分B化合物(10mg，149％收率)，為棕色油狀物，其無(wú)須進(jìn)一步純化而用于下一步驟。向粗品部分B化合物(10mg，0.018mmol)在CH2Cl2(1mL)中的混合物中，加入異氰酸甲酯(10.00mg，0.175mmol)。將得到的混合物于RT下攪拌18h。真空濃縮反應(yīng)混合物，殘留物經(jīng)制備型HPLC純化(PhenomenexLunaAXIA5uC1830x100mm柱；于220nm檢測(cè)；流速＝40mL/min；連續(xù)梯度從30％B-100％B，經(jīng)10min+2min保留時(shí)間(于100％B中)，其中A＝90∶10∶0.1H2O∶MeOH∶TFA和B＝90∶10∶0.1MeOH∶H2O∶TFA)，得到標(biāo)題化合物(4.0mg，54％收率)，為黃色油狀物。[M+H]+＝628.3，1HNMR(500MHz，CDCl3)7.93(2H，d，J＝8.80Hz)，7.68(1H，s)，7.44(1H，s)，7.35-7.41(1H，m)，7.16(3H，d，J＝8.80Hz)，6.96-7.05(3H，m)，6.93-6.96(1H，m)，5.01(1H，d，J＝4.40Hz)，4.87-4.96(1H，m)，3.56-3.63(2H，m)，3.43(3H，s)，3.08(3H，s)，2.91(3H，d，J＝4.95Hz)，1.36(3H，d，J＝6.05Hz).實(shí)施例39向?qū)嵤├?部分B(i)化合物(150mg，0.465mmol)的DMF(1mL)溶液中加入2-氯代吡啶(0.088ml，0.931mmol)和K2CO3(193mg，1.396mmol)。將反應(yīng)物加熱至120℃并于120℃攪拌2天，然后冷卻至RT。將LiCl(59.2mg，1.396mmol)加入到反應(yīng)混合物中，將其加熱至120℃并于120℃再攪拌另外3天。使反應(yīng)物冷卻至RT并過(guò)濾。真空濃縮濾液，經(jīng)制備型HPLC純化(PhenomenexLunaAXIA5uC1830x100mm柱；于220nm檢測(cè)；流速＝40mL/min；連續(xù)梯度從30％B-100％B，經(jīng)10min+2min保留時(shí)間(于100％B中)，其中A＝90∶10∶0.1H2O∶MeOH∶TFA和B＝90∶10∶0.1MeOH∶H2O∶TFA)，得到部分A化合物(38mg，21％)，為白色固體。[M+H]+＝386.3.向部分A化合物(38mg，0.099mmol)的DMF(1mL)溶液中加入實(shí)施例4部分A化合物(49.4mg，0.197mmol)、EDC(37.8mg，0.197mmol)、HOBT(30.2mg，0.197mmol)和Hunig’s堿(0.052mL，0.296mmol)。將反應(yīng)物于RT下攪拌4天。直接經(jīng)制備型HPLC純化反應(yīng)物(PhenomenexLunaAXIA5uC1830x100mm柱；于220nm檢測(cè)；流速＝40mL/min；連續(xù)梯度從15％B-100％B，經(jīng)10min+2min保留時(shí)間(于100％B中)，其中A＝90∶10∶0.1H2O∶MeOH∶TFA和B＝90∶10∶0.1MeOH∶H2O∶TFA)，得到部分B化合物(15mg，25％)，為黃色固體。[M+H]+＝618.4.向部分B化合物(15mg，0.024mmol)的THF(1.5mL)溶液中加入1NNaOH水溶液(0.486mL，0.486mmol)。將混合物于RT下攪拌20小時(shí)，然后用EtOAc(6mL)稀釋并用1NHCl水溶液(1.0mL)酸化。有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到粗產(chǎn)物，將其經(jīng)制備型HPLC純化(PhenomenexLunaAXIA5uC1830x100mm柱；于220nm檢測(cè)；流速＝40mL/min；連續(xù)梯度從15％B-100％B，經(jīng)10min+2min保留時(shí)間(于100％B中)，其中A＝90∶10∶0.1H2O∶MeOH∶TFA和B＝90∶10∶0.1MeOH∶H2O∶TFA)，得到標(biāo)題化合物(4.5mg，31％)，，為白色固體。[M+H]+＝604.4.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.28(1H，d，J＝4.39Hz)，7.94(2H，d，J＝7.91Hz)，7.91(1H，d，J＝7.47Hz)，7.85(1H，t，J＝7.69Hz)，7.79(2H，br.s.)，7.70(1H，s)，7.51(1H，t，J＝7.91Hz)，7.39(1H，dd，J＝8.35，2.64Hz)，7.24(1H，s)，7.21(2H，br.s.)，7.13-7.19(2H，m)，7.09(1H，d，J＝8.35Hz)，3.07(3H，s).實(shí)施例40-42依據(jù)對(duì)合成實(shí)施例39描述的通用程序，使用合適的相應(yīng)的取代苯酚，制備以下實(shí)施例化合物。實(shí)施例43在Ar(g)氣氛下，將3-羥基-5-異丙氧基苯甲酸甲基酯(Bioorg.Med.Chem.Lett，152103(2005))(609mg，2.90mmol)、5-氯代吡嗪-2-羧酸甲基酯(500mg，2.90mmol)和K2CO3(1.20mg，8.69mmol)的CH3CN(20mL)溶液加熱至80℃2h。使反應(yīng)物冷卻至RT，用CH2Cl2(50mL)稀釋并過(guò)濾。真空濃縮濾液，殘留物經(jīng)層析(SiO2；40g；連續(xù)梯度從100％己烷至100％EtOAc，經(jīng)40min)，得到部分A化合物(1.005g，100％收率)，為無(wú)色油狀物。[M+H]+＝347.B.將部分B化合物(1.005g，2.9mmol)、氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(326mg，3.48mmol)、Et3N(0.485mL，3.48mmol)和MgCl2的混合物(332mg，3.48mmol)于RT下攪拌5h。加入另一份氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(326mg，3.48mmol)、Et3N(0.485mL，3.48mmol)和MgCl2(332mg，3.48mmol)。將反應(yīng)物于RT下攪拌30min，然后于0℃貯存過(guò)夜。用CH2Cl2(50mL)稀釋反應(yīng)物，并過(guò)濾。真空濃縮濾液，殘留物經(jīng)層析(SiO2；40g；連續(xù)梯度從100％己烷至100％EtOAc，經(jīng)40min)，得到部分B化合物(267mg，25％收率)，為無(wú)色油狀物。[M+H]+＝372.將部分B化合物(267mg，0.72mmol)和LiOH.H2O(90mg，2.16mmol)的THF(4mL)/H2O(4mL)溶液于RT下攪拌5h。用1NHCl水溶液將反應(yīng)物酸化至pH2，然后用EtOAc(3x10mL)提取。合并的有機(jī)提取物用鹽水洗滌(10mL)，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，并真空濃縮，得到部分C化合物(200mg，78％收率)，為白色固體。[M+H]+＝358.D.向部分C化合物(50mg，0.140mmol)的DCM(1mL)溶液中加入1-氯-N，N，2-三甲基丙-1-烯-1-胺(0.022mL，0.168mmol)。將反應(yīng)物于25℃攪拌30min。當(dāng)所有的酸轉(zhuǎn)化為酰氯時(shí)，加入實(shí)施例4部分A化合物(42.0mg，0.168mmol)和2，6-二甲基吡啶(0.041mL，0.350mmol)。將反應(yīng)物于25℃攪拌18h。加入另一份實(shí)施例4部分A化合物(42.0mg，0.168mmol)，接著加入吡啶(0.023mL，0.280mmol)。將反應(yīng)物于25℃攪拌48h。真空濃縮反應(yīng)物，殘留物經(jīng)制備型HPLC純化(PhenomenexLunaAXIA5uC1830x100mm柱；于220nm檢測(cè)；流速＝40mL/min；連續(xù)梯度從30％B-100％B，經(jīng)10min+5min保留時(shí)間(于100％B中)，其中A＝90∶10∶0.1H2O∶MeOH∶TFA和B＝90∶10∶0.1MeOH∶H2O∶TFA)，得到部分D化合物(20mg，24％收率)，為褐色固體。[M+H]+＝590.5.向部分D化合物(20mg，0.034mmol)的THF(1mL)溶液中加入1NNaOH水溶液(0.051mL，0.051mmol)。將反應(yīng)物于25℃攪拌數(shù)小時(shí)。加入另一份1NNaOH水溶液(0.025mL)，將反應(yīng)物于25℃攪拌18h。用1NHCl水溶液中和反應(yīng)物并經(jīng)制備型HPLC純化(PhenomenexLunaAXIA5uC1830x100mm柱；于220nm檢測(cè)；流速＝40mL/min；連續(xù)梯度從30％B-100％B，經(jīng)10min+5min保留時(shí)間(于100％B中)，其中A＝90∶10∶0.1H2O∶MeOH∶TFA和B＝90∶10∶0.1MeOH∶H2O∶TFA)，得到標(biāo)題化合物(5mg，26％收率)，為固體褐色凍干物。[M+H]+＝576.5.1HNMR(400MHz，MeOH-d3)δ8.72(s，1H)，8.48(s，1H)，7.92(m，1H)，7.87(s，1H)，7.79(m，1H)，7.72(s，1H)，7.45(m，1H)，7.40(s，1H)，7.18(m，1H)，7.05(s，1H)，4.22(m，2H)，4.15(m，1H)，3.55(m，2H)，2.41(m，2H)，1.35(m，6H).實(shí)施例44向?qū)嵤├?部分B(i)化合物(2.00g；6.2mmol)在THF(31.0mL)中的0℃溶液中加入丙-2-醇(0.82g，13.7mmol)和Ph3P(3.6g；13.7mmol)，接著滴加入DIAD(2.7mL；13.7mmol)。在Ar(g)氣氛下，將反應(yīng)物于25℃攪拌16h。用H2O稀釋反應(yīng)物并用EtOAc(3x)提取。合并的有機(jī)提取物用1NNaOH水溶液和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。粗品殘留物經(jīng)層析(SiO2；從10-20至40％溶劑B的階式梯度液，其中溶劑A＝己烷和溶劑B＝EtOAc)，得到部分A化合物(2.4g；100％)。向部分A化合物(2.3g；6.33mmol)在THF(52.3mL)和H2O(5.23mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(0.61g；25.3mmol)。將在密封小瓶中的反應(yīng)物于45℃攪拌1h，然后冷卻至RT。由于起始原料只有少量轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物，因此加入另外一當(dāng)量的LiOH·H2O。將反應(yīng)物于50℃攪拌16h。真空除去溶劑，剩余的含水溶液用0.5NHCl水溶液酸化至pH＜2。含水層用EtOAc(3x)提取。合并的有機(jī)提取物用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到部分B化合物(2.07g；88％)。向部分B化合物(50mg，0.143mmol)的DCM(1mL)溶液中加入1-氯-N，N，2-三甲基丙-1-烯-1-胺(0.023mL，0.171mmol)。將反應(yīng)物于25℃攪拌30min。當(dāng)所有的酸已被轉(zhuǎn)化為酰氯時(shí)，加入實(shí)施例4部分A化合物(42.9mg，0.171mmol)和2，6-二甲基吡啶(0.042mL，0.357mmol)。將反應(yīng)物于25℃攪拌18h，此后加入更多的實(shí)施例4部分A化合物(42.9mg，0.171mmol)，接著加入吡啶(0.023mL，0.285mmol)。將反應(yīng)物于25℃攪拌48h，然后真空濃縮。殘留物經(jīng)制備型HPLC純化(PhenomenexLunaAXIA5uC1830x100mm柱；于220nm檢測(cè)；流速＝40mL/min；連續(xù)梯度從30％B-100％B，經(jīng)10min+5min保留時(shí)間(于100％B中)，其中A＝90∶10∶0.1H2O∶MeOH∶TFA和B＝90∶10∶0.1MeOH∶H2O∶TFA)，得到部分C化合物(20mg，25％收率)，為油狀物。[M+H]+＝583.5.向部分C化合物(20mg，0.034mmol)的THF(1mL)溶液中加入1NNaOH水溶液(0.051mL，0.051mmol)。將反應(yīng)物于25℃攪拌18h。經(jīng)2天的時(shí)間加入另外2.5當(dāng)量的1NNaOH水溶液。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，用1NHCl水溶液中和該混合物并用EtOAc提取。干燥(MgSO4)有機(jī)層并真空濃縮。殘留物經(jīng)制備型HPLC純化(PhenomenexLunaAXIA5uC1830x100mm柱；于220nm檢測(cè)；流速＝40mL/min；連續(xù)梯度從50％B至100％B，經(jīng)10min+2min保留時(shí)間(于100％B中)，其中A＝90∶10∶0.1H2O∶MeOH∶TFA和B＝90∶10∶0.1MeOH∶H2O∶TFA)，得到標(biāo)題化合物(19.6mg，定量收率)，為白色固體凍干物。[M+H]+＝569.5；1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.92(d，J＝10Hz，2H)，7.82(d，1H)，7.76(s，1H)，7.45(m，2H)，7.31(m，2H)，7.15(m，3H)，6.83(s，1H)，4.68(m，1H)，3.07(s，3H)，1.37(m，6H).實(shí)施例45經(jīng)30min向3，5-二羥基苯甲酸甲基酯(5g，29.7mmol)和K2CO3(6.16g，44.6mmol)在DMF(15mL)中的攪拌的懸浮液中加入芐基溴(4.95mL，41.6mmol)。將反應(yīng)物于25℃攪拌18小時(shí)，然后過(guò)濾。用DCM稀釋濾液并用1NHCl水溶液、飽和的含水NH4Cl和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層并真空濃縮。粗品(白色固體)殘留物經(jīng)層析(粗產(chǎn)物溶于少量的DCM中并裝載到330gSiO2柱中，該柱用從0至60％EtOAc/己烷的80min梯度液洗脫)，得到部分A化合物(2.10g，27％收率)，為白色固體。[M+H]+＝259.1.將5-溴代-2-(甲硫基)吡啶(300mg，1.470mmol)和(2078mg，3.38mmol)在iPrOH(20mL)和H2O(10mL)中的溶液于RT下攪拌過(guò)夜。濾除固體。真空濃縮濾液，然后再溶解于EtOAc(100mL)中，并用H2O(2x20mL)和鹽水(10mL)洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層并真空濃縮，得到部分B化合物(349.2mg，1.479mmol，101％收率)，為白色固體。[M+H]+＝236/238.向部分A化合物(1g，3.87mmol)和部分B化合物(0.914g，3.87mmol)在DMF(5mL)中的攪拌溶液中加入K2CO3(0.803g，5.81mmol)。將反應(yīng)物于80℃攪拌24h，加入更多的K2CO3(0.5eq，250mg)，將反應(yīng)物于120℃攪拌18h。使反應(yīng)物冷卻至RT，用EtOAc稀釋并用H2O和鹽水洗滌。干燥(Na2SO4)有機(jī)層并真空濃縮.粗品殘留物經(jīng)層析(粗產(chǎn)物溶于少量DCM中并裝載到120gSiO2柱中，該柱用從0至100％EtOAc/己烷的50min的梯度液洗脫，接著于100％EtOAc經(jīng)20min洗脫)，得到部分C化合物(1.26g，79％收率)，為灰白色固體。[M+H]+＝414.1.向部分C化合物(1.26g，3.05mmol)的EtOAc(20mL)和EtOH(20mL)溶液中加入10％Pd/C(濕)(3.24g，3.05mmol)。在H2(g)氣囊及25℃下攪拌反應(yīng)物18h。過(guò)濾除去Pd/C，用EtOAc(3x)洗滌濾餅。真空濃縮濾液，得到部分D化合物(975mg，99％收率)，為無(wú)色油狀物。[M+H]+＝324.0.向部分D化合物(160mg，0.495mmol)和2-碘代丙烷(168mg，0.990mmol)的DMF(2mL)溶液中加入K2CO3(205mg，1.485mmol)。將反應(yīng)物于120℃攪拌48h。加入更多的K2CO3(205mg，1.485mmol)，將反應(yīng)物于120℃攪拌18h。重復(fù)該過(guò)程3次，直至反應(yīng)完成。使反應(yīng)物冷卻至RT并過(guò)濾。殘留物經(jīng)制備型HPLC純化(PhenomenexLunaAXIA5uC1830x100mm柱；于220nm檢測(cè)；流速＝40mL/min；連續(xù)梯度從30％B-100％B，經(jīng)10min+5min保留時(shí)間(于100％B中)，其中A＝90∶10∶0.1H2O∶MeOH∶TFA和B＝90∶10∶0.1MeOH∶H2O∶TFA)，得到所需的部分E化合物(72.6mg，41.8％收率)，為黃色油狀物。[M+H]+＝352.1.向部分E化合物(72.6mg，0.207mmol)和Hunig’s堿(0.108mL，0.620mmol)在DCM(2mL)和DMF(.025mL)中的溶液中加入EDC(79mg，0.413mmol)，接著加入HOBt一水合物(63.3mg，0.413mmol)。將反應(yīng)混合物于25℃攪拌5min，然后加入實(shí)施例4部分A化合物(78mg，0.310mmol)。將反應(yīng)物于25℃攪拌48小時(shí)，然后真空濃縮。使殘留物溶于MeOH，過(guò)濾除去固體雜質(zhì)，并經(jīng)制備型HPLC純化(PhenomenexLunaAXIA5uC1830x100mm柱；于220nm檢測(cè)；流速＝40mL/min；從30％B至100％B的連續(xù)梯度，經(jīng)10min+5min保留時(shí)間(于100％B中)，其中A＝90∶10∶0.1H2O∶MeOH∶TFA和B＝90∶10∶0.1MeOH∶H2O∶TFA)，得到部分F化合物(65.3mg，54％收率)，為橙色油狀物。[M+H]+＝584.0.向部分F化合物(65.3mg，0.112mmol)的THF(2mL)溶液中加入1NNaOH水溶液(0.201mL，0.201mmol)。將反應(yīng)物于25℃攪拌數(shù)小時(shí)。加入另一份1NNaOH水溶液(0.201mL，0.201mmol)，將反應(yīng)物于25℃攪拌18h。加入更多的1NNaOH水溶液(0.1mL，0.1mmol)，將反應(yīng)物于25℃攪拌數(shù)小時(shí)。用1NHCl水溶液中和反應(yīng)物并真空濃縮。殘留物經(jīng)制備型HPLC純化(PhenomenexLunaAXIA5uC1830x100mm柱；于220nm檢測(cè)；流速＝40mL/min；連續(xù)梯度從30％B-100％B，經(jīng)10min+5min保留時(shí)間(于100％B中)，其中A＝90∶10∶0.1H2O∶MeOH∶TFA和B＝90∶10∶0.1MeOH∶H2O∶TFA)，得到標(biāo)題化合物(46.5mg，73％收率)，為白色固體凍干物。[M+H]+＝570.0；1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.82(s，2H)，8.10(m，2H)，7.80(m，1H)，7.72(s，1H)，7.64(m，1H)，7.50(m，1H)，7.35(m，1H)，7.20(s，1H)，7.02(s，1H)，4.73(m，1H)，3.40(m，3H)，1.35(m，6H).實(shí)施例46依據(jù)WO2007/007041(McKerrecher，D.etal.，“作為用于治療糖尿病的葡糖激酶激活劑的雜芳基苯甲酰胺衍生物的制備”，PCTInt.Appl.2007)制備部分A化合物。向?qū)嵤├?5部分A化合物(250mg，0.968mmol)和部分A化合物(233mg，0.968mmol)在DMF(2mL)中的攪拌溶液中加入K2CO3(201mg，1.452mmol)。將反應(yīng)物于80℃攪拌24小時(shí)，然后于120℃攪拌18h。加入另一份K2CO3(0.5eq，67mg)，將反應(yīng)物于120℃攪拌18h。使反應(yīng)物冷卻至RT，過(guò)濾，并用MeOH稀釋。所得溶液經(jīng)制備型HPLC純化(PhenomenexLunaAXIA5uC1830x100mm柱；于220nm檢測(cè)；流速＝40mL/min；連續(xù)梯度從30％B-100％B，經(jīng)10min+5min保留時(shí)間(于100％B中)，其中A＝90∶10∶0.1H2O∶MeOH∶TFA和B＝90∶10∶0.1MeOH∶H2O∶TFA)，得到部分B化合物(100mg，25％收率)，為棕色油狀物。[M+H]+＝419.1.向部分B化合物(100mg，0.239mmol)在EtOAc(2mL)和EtOH(2.000mL)中的溶液中加入10％Pd/C(wet)(127mg，0.119mmol)。將反應(yīng)物在H2(g)氣囊下于25℃攪拌18h。濾除Pd/C，并真空濃縮濾液，得到部分C化合物(65mg，83％收率)，為白色固體。[M+H]+＝329.1.向部分C化合物(65mg，0.198mmol)和2-碘代丙烷(67.3mg，0.396mmol)的DMF(2mL)溶液中加入K2CO3(82mg，0.594mmol)。將反應(yīng)物于120℃攪拌數(shù)小時(shí)。使反應(yīng)物冷卻至80℃并攪拌18h。例如另一份LiCl(16.79mg，0.396mmol)，將反應(yīng)物于120℃攪拌24h。加入更多的LiCl(16.79mg，0.396mmol)，將反應(yīng)物于120℃攪拌18小時(shí)，然后冷卻至RT，過(guò)濾并用MeOH稀釋?；旌衔锝?jīng)制備型HPLC純化(PhenomenexLunaAXIA5uC1830x100mm柱；于220nm檢測(cè)；流速＝40mL/min；連續(xù)梯度從30％B-100％B，經(jīng)10min+5min保留時(shí)間(于100％B中)，其中A＝90∶10∶0.1H2O∶MeOH∶TFA和B＝90∶10∶0.1MeOH∶H2O∶TFA)，得到部分D化合物(27.4mg，38.8％收率)，為帶棕色的油狀物。[M+H]+＝357.1.向部分D化合物(27.4mg，0.077mmol)和Hunig’s堿(0.040mL，0.231mmol)在DCM(2mL)和DMF(0.025mL)中的溶液中加入EDC(29.5mg，0.154mmol)，接著加入HOBt一水合物(23.55mg，0.154mmol)。將反應(yīng)混合物于25℃攪拌5min，然后加入實(shí)施例4部分A化合物(28.9mg，0.115mmol)。將反應(yīng)物于25℃攪拌48小時(shí)，然后真空濃縮。使殘留物溶于MeOH，過(guò)濾，并經(jīng)制備型HPLC純化(PhenomenexLunaAXIA5uC1830x100mm柱；于220nm檢測(cè)；流速＝40mL/min；連續(xù)梯度從30％B至100％B，經(jīng)10min+5min保留時(shí)間(于100％B中)，其中A＝90∶10∶0.1H2O∶MeOH∶TFA和B＝90∶10∶0.1MeOH∶H2O∶TFA)，得到部分E化合物(14mg，31％收率)，為混濁油狀物。[M+H]+＝589.0.F.向部分E化合物(14mg，0.024mmol)的THF(1mL)溶液中加入1NNaOH水溶液(0.036mL，0.036mmol)。將反應(yīng)物于25℃攪拌數(shù)小時(shí)。加入更多的1NNaOH水溶液(0.036mL，0.036mmol)，將反應(yīng)物于25℃攪拌18h。加入更多的1NNaOH水溶液(0.036mL，0.036mmol)，將反應(yīng)物于25℃攪拌數(shù)小時(shí)。將反應(yīng)物直接經(jīng)制備型HPLC純化(PhenomenexLunaAXIA5uC1830x100mm柱；于220nm檢測(cè)；流速＝40mL/min；連續(xù)梯度從30％B-100％B，經(jīng)10min+5min保留時(shí)間(于100％B中)，其中A＝90∶10∶0.1H2O∶MeOH∶TFA和B＝90∶10∶0.1MeOH∶H2O∶TFA)，得到標(biāo)題化合物(5.9mg，43％收率)，為灰白色固體凍干物。[M+H]+＝575.0；1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.27(s，1H)，7.97(m，1H)，7.73(m，1H)，7.67(s，1H)，7.34(m，2H)，7.30(s，1H)，7.25(m，1H)，7.17(s，1H)，6.71(s，1H)，4.64(m，2H)，4.55(m，1H)，4.16(m，2H)，2.29(m，2H)，1.28(m，6H).實(shí)施例47向?qū)嵤├?5部分E化合物(130mg，0.370mmol)和實(shí)施例36部分B化合物(139mg，0.555mmol)的DCM(5mL)溶液中加入PyBOP(385mg，0.740mmol)和Hunig’s堿(0.258mL，1.480mmol)。將反應(yīng)物于25℃攪拌18小時(shí)，然后真空濃縮。殘留物經(jīng)制備型HPLC純化(PhenomenexLunaAXIA5uC1830x100mm柱；于220nm檢測(cè)；流速＝40mL/min；連續(xù)梯度從30％B-100％B，經(jīng)10min+5min保留時(shí)間(于100％B中)，其中A＝90∶10∶0.1H2O∶MeOH∶TFA和B＝90∶10∶0.1MeOH∶H2O∶TFA)，得到部分C化合物(36mg，16％收率)，為棕色油狀物。[M+H]+＝585.5g/mol.使部分A化合物(36mg)溶于THF(3mL)和H2O(0.3mL)中，并加入LiOH.H2O(13.29mg，0.555mmol)。將反應(yīng)物于25℃攪拌數(shù)小時(shí)，然后用1NHCl水溶液中和并真空濃縮。殘留物經(jīng)制備型HPLC純化(PhenomenexLunaAXIA5uC1830x100mm柱；于220nm檢測(cè)；流速＝40mL/min；連續(xù)梯度從30％B-100％B，經(jīng)10min+5min保留時(shí)間(于100％B中)，其中A＝90∶10∶0.1H2O∶MeOH∶TFA和B＝90∶10∶0.1MeOH∶H2O∶TFA)，得到標(biāo)題化合物(10.5mg，30％收率)，為灰白色固體凍干物。[M+H]+＝570.9；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.97(s，1H)，8.63(s，1H)，8.50(m，1H)，8.08(d，J＝8.8Hz，1H)，7.99(m，1H)，7.52(m，1H)，7.43(s，1H)，7.29(s，1H)，7.19(s，1H)，6.84(m，1H)，4.66(m，1H)，3.39(s，3H)，1.38(m，6H).測(cè)定和生物學(xué)數(shù)據(jù)本發(fā)明的式I化合物，包括在其實(shí)施例中描述的化合物，已在下面的測(cè)定法中進(jìn)行測(cè)試并顯示為葡糖激酶的激活劑。一般來(lái)說(shuō)，本發(fā)明的化合物，如公開(kāi)于下面的實(shí)施例中的具體化合物，在相當(dāng)于(或更大于)100μM，優(yōu)選10μM，更優(yōu)選1μM的濃度時(shí)已被確定能提高葡糖激酶的活性，從而證實(shí)本發(fā)明的化合物為特別有效的葡糖激酶活性增強(qiáng)劑。效力可以被計(jì)算并表示為EC50(達(dá)到完全激活的50％的濃度)和/或以上背景值的最大激活百分?jǐn)?shù)，和指采用下述測(cè)定系統(tǒng)測(cè)定的活性。本發(fā)明的式I化合物，包括在其實(shí)施例中描述的化合物，已在下面的測(cè)定法中進(jìn)行測(cè)試并顯示為葡糖激酶的激活劑。葡糖激酶串聯(lián)酶的測(cè)定人葡糖激酶(GK)的酶促活性通過(guò)將GK、ATP和葡萄糖溫育一離散的時(shí)間段，接著用EDTA(乙二胺四-乙酸)猝滅來(lái)測(cè)定。然后產(chǎn)物葡萄糖-6-磷酸(G6P)的相對(duì)量通過(guò)使用G6P脫氫酶進(jìn)行檢測(cè)測(cè)定并測(cè)定在405nm的波長(zhǎng)下硫代NAD(硫代-煙酰胺腺嘌呤二核苷酸)向硫代NADH(硫代-二氫煙酰胺腺嘌呤二核苷酸)的轉(zhuǎn)化。這種‘去偶’的酶促反應(yīng)被指定為GK‘串聯(lián)’測(cè)定?；衔锛せ頖K可使用這種測(cè)定進(jìn)行評(píng)價(jià)。下述的GK串聯(lián)測(cè)定方案使用從0至100μM的一系列范圍的激活劑化合物濃度在5和12mM葡萄糖的存在下進(jìn)行。將人全長(zhǎng)葡糖激酶(GK，15nM)與5或12mM葡萄糖在一384孔黑色透明底的微量滴定板中一起溫育。為啟動(dòng)GK反應(yīng)，將鎂-ATP(3mM終濃度)加入到在緩沖液(25mMHEPES緩沖液的最終緩沖液條件，pH7.1，含有1mM二硫蘇糖醇和5％DMSO)中的GK中。總反應(yīng)提及為20μL。使反應(yīng)進(jìn)行10分鐘，然后用5μLEDTA猝滅；終濃度45mM)。然后將檢測(cè)反應(yīng)的組分，硫代NAD和G6PDH(葡萄糖-6-磷酸脫氫酶)(終濃度分別為650μM和3.33單位)以25μL的體積加在一起(得到總體積50μL)。吸光度測(cè)量在SpectramaxPlus384吸光度板式讀出儀(MolecularDevices)于405nm處進(jìn)行。讀出吸光度，減去背景葡萄糖-6-磷酸水平，然后將激活率計(jì)算為對(duì)照活性的百分比。對(duì)照活性采用在媒介物(DMSO)的存在下的GK，減去背景葡萄糖-6-磷酸來(lái)測(cè)定。背景葡萄糖-6-磷酸通過(guò)在用ATP啟動(dòng)反應(yīng)前，用EDTA預(yù)猝滅GK測(cè)定。人GK的表達(dá)和純化如Mookhtiaretal(1)所述，于25℃，在BL21STAR(DE3)pLysS細(xì)胞(Invitrogen)中表達(dá)全長(zhǎng)人肝GK(未標(biāo)記的)?；救鏛ange(2)所述(稍作修改)純化蛋白。簡(jiǎn)言之，通過(guò)3個(gè)冷凍和融化循環(huán)溶解細(xì)胞，以15000g離心以便澄清，并用40-65％(NH4)2SO4沉淀。使得到的沉淀再懸浮于緩沖液中，滲析，并直接施加于Q-Sepharose(Sigma)柱上，接著用線性100-600mMKCl的梯度液洗脫。匯集含有GK的流分，相對(duì)于25mMHepespH7.2/1mMMgCl2/1mMEDTA/0.1MKCl/1mMDTT滲析過(guò)夜，然后用含有加入了10％的甘油的相同緩沖液再次滲析。參考文獻(xiàn)1.Mookhtiar，K.A.etal.，“大鼠肝葡糖激酶調(diào)節(jié)蛋白的異種表達(dá)和鑒定(Heterologousexpressionandcharacterizationofratliverglucokinaseregulatoryprotein”，Diabetes，451670-1677(1996).2.Lange，A.J.etal.，“肝葡糖激酶的表達(dá)和定向位點(diǎn)突變(Expressionandsite-directedmutagenesisofhepaticglucokinase”，Biochem.J.，277159-163(1991).對(duì)測(cè)試的實(shí)施例化合物的生物學(xué)數(shù)據(jù)示于下表中。對(duì)于其它實(shí)施例，EC50valuescouldnotbecalculatedfromtheactivationcurves，sothemaximalactivationdata(expressed，為％ofbasalactivation)forthe實(shí)施例化合物testedareshowninthetablebelow.體內(nèi)研究口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)口服葡萄糖耐量試驗(yàn)在雄性DIO(食物誘導(dǎo)的肥胖)C57BL/6J小鼠中進(jìn)行，這些大鼠在實(shí)驗(yàn)前用高脂肪食物(來(lái)自脂肪的60％kcal)喂食26周。在用于實(shí)驗(yàn)前將小鼠進(jìn)食過(guò)夜。在以2g/kg體重的劑量口服給予葡萄糖溶液(口服葡萄糖耐量試驗(yàn)；OGTT)之前60min口服給予試驗(yàn)化合物或媒介物(10％二甲基乙酰胺+10％乙醇+10％Cremophore+70％水)。在給予葡萄糖(2小時(shí)的時(shí)程)之前和之后的不同時(shí)間點(diǎn)，從采集的尾血樣本測(cè)定血糖水平。生成血糖的時(shí)間曲線并計(jì)算從0至120min期間的曲線下的基線面積的變化(ΔAUC)(給予葡萄糖的時(shí)間為零時(shí)間)。下表中的實(shí)施例化合物在如上所述的DIO小鼠的OGTT試驗(yàn)中減少葡萄糖AUC水平。權(quán)利要求1.具有以下結(jié)構(gòu)的化合物，其立體異構(gòu)體、其前藥酯，或其藥學(xué)上可接受的鹽其中環(huán)中的表示一個(gè)或兩個(gè)雙鍵；R1選自烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，或雜芳基烷基；R2選自烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，或雜芳基烷基；X選自以下的基團(tuán)S，O，N，NR3，或CR3；Y選自以下的基團(tuán)N，CR4，或NR4；Z選自以下的基團(tuán)O，S，S(O)，S(O)2，或NR5a；R3、R4和R5為相同或不同的且獨(dú)立選自以下的基團(tuán)H，鹵素，烷基，芳基，雜芳基，芳基烷基，或雜芳基烷基；然而，當(dāng)X為NR3或Y為NR4時(shí)，R3和R4不是鹵素；R5a選自以下的基團(tuán)H，烷基，或芳基；R6和R7為相同或不同的且獨(dú)立選自以下的基團(tuán)H，鹵素，或烷基；R8選自以下的基團(tuán)芳基，雜芳基，-PO(OR9)(OR10)，-PO(OR9)R10，或-PO(R9)R10；R9和R10為相同或不同的且獨(dú)立選自氫和烷基；m是0或1；n是0、1、2或3；前提是當(dāng)Z為O、S、S(O)或S(O)2時(shí)，則R8必須被選自以下的取代基取代1)3)4)5)烷氧基；6)四唑基；7)-SO2NRiRj；8)CN；9)10)11)鹵代(如Cl、F、CF3)；12)13)烷基；14)和15)其中Rf和Rg獨(dú)立選自H、烷基和芳基；Rh為烷基或芳基；和Ri和Rj獨(dú)立選自H、烷基和芳基；前提是Ri和Rj中的至少一個(gè)不是H。2.權(quán)利要求1定義的化合物，所述化合物具有以下結(jié)構(gòu)3.權(quán)利要求1定義的化合物，其中X為S，Y為CH和m為0。4.權(quán)利要求1定義的化合物，其中存在于式I化合物中的所述部分為5.權(quán)利要求4定義的化合物，其中存在于式I化合物中的所述部分是6.權(quán)利要求1定義的化合物，其中Z為O或NR5a。7.權(quán)利要求6定義的化合物，其中Z為O。8.權(quán)利要求5定義的化合物，其中R1為烷氧基烷基、羥基烷基、烷基、雜芳基或鹵代雜芳基；R2為芳基、烷基磺?；蓟?、烷基、芳基烷基、雜環(huán)基羰基雜芳基或烷基磺酰基雜芳基；R5為氫；Z為O，S或SO2；n是0或1；R6和R7各自為氫；和R8為苯基或雜芳基、其中R8被-C(O)NRfRg、-C(O)ORh、烷氧基、四唑基、烷基、鹵代、CF3或-SO2NRiRj取代。9.權(quán)利要求8定義的化合物，其中R1為烷氧基烷基、羥基烷基或烷基；R2為或雜環(huán)基羰基雜芳基；R5為H；X為S；Y為CR4；R4為H；m為0；Z為S、O或SO2；為CH2或鍵；和R8為雜芳基或苯基，其中R8被CN、-C(O)NRfRg、-C(O)ORh、烷氧基、四唑基、烷基、鹵代、CF3或-SO2NRiRj取代。10.權(quán)利要求9定義的化合物，其中R1為CH3OCH2CH(CH3)-、HOCH2CH(CH3)-、i-C3H7、CH3、R2為i-C3H7、CH3、R3為H；X為S；Y為CR4；R4為H；m為0；Z為O；n是0或1；為CH2或鍵；和R8為11.權(quán)利要求1定義的化合物，所述化合物為12.藥用組合物，其含有權(quán)利要求1定義的化合物及其藥學(xué)上可接受的載體。13.藥用組合物，其含有權(quán)利要求1定義的化合物和另一種治療劑，所述治療劑為抗糖尿病藥、抗高血糖癥藥、抗高胰島素血癥藥、抗視網(wǎng)膜病藥、抗神經(jīng)病藥、抗腎病藥、抗動(dòng)脈粥樣硬化藥、抗感染藥、抗局部缺血藥、抗高血壓藥、抗肥胖癥藥、抗血脂異常藥、抗高脂血癥藥、抗高甘油三酯血癥藥、抗高膽固醇血癥藥、抗局部缺血藥、抗癌藥、抗細(xì)胞毒性劑、抗再狹窄藥、抗胰腺藥、降脂藥、食欲抑制藥、記憶增強(qiáng)劑或促智藥。14.一種治療、預(yù)防或延緩需要葡糖激酶激活劑治療的疾病的進(jìn)展的方法，該方法包括給予需要治療的哺乳動(dòng)物患者治療有效量的權(quán)利要求1定義的式I化合物。15.權(quán)利要求14定義的方法，其中所述疾病為糖尿病、高血糖癥、受損的葡萄糖耐受性、胰島素抗性、高胰島素血癥、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病、腎病、延遲的傷口愈合、動(dòng)脈粥樣硬化及其后遺癥、異常的心臟功能、心肌缺血、中風(fēng)、代謝綜合征、高血壓、肥胖癥、異常血脂癥、高酯血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL、高LDL、非心臟缺血、感染、癌癥、血管再狹窄、胰腺炎、神經(jīng)退行性疾病、脂質(zhì)紊亂、認(rèn)知功能障礙和癡呆、骨病、HIV蛋白酶相關(guān)脂質(zhì)代謝障礙，和青光眼。16.一種激活葡糖激酶的方法，該方法包括給予需要治療的哺乳動(dòng)物患者治療有效量的權(quán)利要求1定義的式I化合物。17.一種治療II型糖尿病的方法，該方法包括給予需要治療的患者權(quán)利要求1定義的化合物。全文摘要本發(fā)明提供為葡糖激酶激活劑并因而用于治療糖尿病及相關(guān)疾病的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物具有以下結(jié)構(gòu)，其中環(huán)中的表示一個(gè)或兩個(gè)雙鍵；R1為烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基，或雜芳基烷基；R2為烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基，或雜芳基烷基；R5如本文所定義；Z為O、S、S(O)、S(O)2或NR5a；X為S、O、N、NR3或CR3；Y為NCR4或NR4；R3、R4和R5如本文所定義；R8為芳基、雜芳基、-PO(OR9)(OR10)、-PO(OR9)R10或-P(O)(R9)R10(其中R9和R10如本文所定義)；R6和R7獨(dú)立為H、鹵素或烷基；m是0或1；和n為0-3。本發(fā)明還提供采用以上化合物治療糖尿病和相關(guān)疾病的方法。文檔編號(hào)A61K31/427GK101711238SQ200880019467公開(kāi)日2010年5月19日申請(qǐng)日期2008年6月11日優(yōu)先權(quán)日2007年6月11日發(fā)明者R·A·斯米爾克申請(qǐng)人:百時(shí)美施貴寶公司