專利名稱：用作蛋白質(zhì)激酶抑制劑的[2,6]萘啶類化合物的制作方法
專利說明用作蛋白質(zhì)激酶抑制劑的[2，6]萘啶類化合物 本發(fā)明涉及新化合物，這些化合物可以用作屬于AGC或鈣調(diào)素激酶家族的選擇性激酶亞群，例如MARK-1/2/3、PKD-1/2/3、PKN-1/2、CDK-9、CaMKII及ROCK-I/II的抑制劑、磷酸化組蛋白脫乙?；?HDAC)的抑制劑，或者用作其他激酶的抑制劑。這些化合物的選擇性取決于其結(jié)構(gòu)變化，這些化合物可以用于治療這些選擇的AGC或鈣調(diào)蛋白族激酶所介導(dǎo)的紊亂或疾病。
本發(fā)明提供式(I)的化合物、其可藥用鹽、光學(xué)異構(gòu)體或光學(xué)異構(gòu)體的混合物
其中 R1與R2各自獨(dú)立為氫原子、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基，其中每個(gè)都可被一至兩個(gè)R8任選取代，其中R8為氫原子、鹵原子、烷基、R9-O-、(R10)(R11)N-、(R12)(R13)N-C(O)-、芳基、雜環(huán)基或雜芳基，所述雜環(huán)基與雜芳基可被一至兩個(gè)烷基任選取代； R1與R2連同其上所連接的氮原子一起任選形成4-7元環(huán)； R3為(R14)(R15)N-或鹵原子； R4、R5、R6以及R7獨(dú)立為氫原子、鹵原子、烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、芳基-烷基、芳基或烷氧基； R9、R10、R11、R12以及R13各自獨(dú)立為氫原子、烷基-O-C(O)-、烷基-NH-C(O)-、烷基-C(O)-NH-C(O)-、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基-、R16-SO2-、R17-C(O)-、雜環(huán)基或烷基，所述雜環(huán)基可進(jìn)一步被一或兩個(gè)環(huán)烷基烷基基團(tuán)任選取代，而所述烷基可被羥基、烷氧基、烷基胺、二烷基胺或雜芳基中的一或兩個(gè)基團(tuán)進(jìn)一步任選取代； R10及R11連同其上所連接的氮原子一起任選形成5-7元環(huán)； R12及R13連同其上所連接的氮原子一起任選形成5-7元環(huán)； R14與R15各自獨(dú)立為氫原子、烷基、芳基、環(huán)烷基、芳基-烷基-、雜環(huán)基或雜芳基，所述烷基、環(huán)烷基、芳基以及雜芳基可被烷基、烷氧基、羥基、鹵原子、鹵代烷基、氰基或R18-NH-C(O)-中的一或兩個(gè)基團(tuán)進(jìn)一步任選取代； R16為芳基或雜芳基； R17為雜環(huán)基或烷基，其可被H2N-、芳基-烷基-或烷基-C(O)-NH-中的一或兩個(gè)基團(tuán)任選取代； R18為雜環(huán)基-烷基-。
本發(fā)明提供如下定義的式(I)的化合物、其可藥用鹽、光學(xué)異構(gòu)體或光學(xué)異構(gòu)體的混合物，其中R1與R2各自獨(dú)立為氫原子、(C1-C7)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(4-7元)-雜環(huán)基，其中每個(gè)都可被一至兩個(gè)R8任選取代，其中為R8氫原子、(C1-C7)烷基、R9-O-、(R10)(R11)N-、(R12)(R13)N-C(O)-、(C6-C10)芳基、(5-7元)-雜芳基或(4-7元)-雜環(huán)基； R3為(R14)(R15)N-或鹵原子； R4與R5各自獨(dú)立為氫原子、鹵原子、(C1-C7)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基或(C1-C7)烷氧基； R9、R10、R11、R12以及R13各自獨(dú)立為氫原子、(C1-C7)烷基-O-C(O)-、(C1-C7)烷基-NH-C(O)-、(C1-C7)烷基-C(O)-NH-C(O)-、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C7)烷基、R16-SO2-、R17-C(O)-、(4-7元)-雜環(huán)基或(C1-C7)烷基，所述(4-7元)-雜環(huán)基可進(jìn)一步被一或兩個(gè)(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C7)烷基基團(tuán)任選取代，而所述(C1-C7)烷基可進(jìn)一步被羥基、(C1-C7)烷氧基、(C1-C7)二烷基胺或(5-7元)雜芳基中的一或兩個(gè)基團(tuán)任選取代； R12及R13連同其上所連接的氮原子一起任選形成5-7元環(huán)； R14與R15各自獨(dú)立為氫原子、(C1-C7)烷基、(C6-C10)芳基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基-(C1-C7)烷基-、(4-7元)-雜環(huán)基或(5-7元)-雜芳基、所述(C1-C7)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基以及(5-7元)-雜芳基可進(jìn)一步被(C1-C7)烷基、(C1-C7)烷氧基、羥基、鹵原子、(C1-C7)鹵代烷基或R14-NH-C(O)-中的一或兩個(gè)基團(tuán)任選取代； R16為(C6-C10)芳基或(5-7元)-雜芳基； R17為(4-7元)-雜環(huán)基或(C1-C7)烷基，其可被H2N-、(C6-C10)芳基-(C1-C7)烷基-或(C1-C7)烷基-C(O)-NH-中的一或兩個(gè)基團(tuán)任選取代； R18為(4-7元)-雜環(huán)基-(C1-C7)烷基-。
為對(duì)本說明進(jìn)行解釋，將使用下列定義，并且如果合適的話，則以單數(shù)形式使用的詞語應(yīng)理解為同樣包括其復(fù)數(shù)在內(nèi)，反之亦然。
本文所用“烷基”一詞是指飽和支鏈型或非支鏈型烴基。在一些實(shí)施方案中，烷基中包含1至20個(gè)碳原子，在另一些實(shí)施方案中，包含1至16個(gè)碳原子、1至10個(gè)碳原子、1至7個(gè)碳原子或1至4個(gè)碳原子。烷基的典型實(shí)例包括，但不僅限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基以及正癸基等。
本文所用“鹵代烷基”一詞是指本文定義的烷基被本文定義的一個(gè)或多個(gè)鹵素基團(tuán)取代后形成的基團(tuán)。鹵代烷基可以是單鹵代烷基、雙鹵代烷基或包括全鹵代烷基在內(nèi)的多鹵代烷基。單鹵代烷基可在烷基基團(tuán)內(nèi)有一個(gè)碘基、溴基、氯基或氟基。雙鹵代烷基和多鹵代烷基基團(tuán)可在烷基內(nèi)有兩個(gè)或以上相同鹵原子或不同鹵素基團(tuán)的組合。多鹵代烷基可包含多達(dá)12個(gè)、10個(gè)、8個(gè)、6個(gè)、4個(gè)、3個(gè)或2個(gè)鹵素基團(tuán)。鹵代烷基的非限制性實(shí)例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟一氯甲基、二氯一氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基以及二氯丙基。全鹵代烷基是指烷基上氫原子全部被鹵原子取代后形成的基團(tuán)。
“芳基”一詞是指碳環(huán)部分擁有6-20個(gè)碳原子的單環(huán)或二環(huán)芳香族烴基。在一些實(shí)施方案中，芳基為(C6-C10)芳基。其非限制性實(shí)例包括苯基、聯(lián)苯基、萘基或四氫化萘基，其中每個(gè)都能被1-4個(gè)取代基任選取代，例如烷基、三氟甲基、環(huán)烷基、鹵原子、羥基、烷氧基、酰基、烷基-C(O)-O-、芳基-O-、雜芳基-O-、氨基、硫醇基、烷基-S-、芳基-S-、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、氨基甲?；?、烷基-S(O)-、磺?；?、亞磺酰氨基以及雜環(huán)基等。
此外，本文所用“芳基”一詞是指芳香族取代基，其可能是單芳香環(huán)，或者是相互稠合、以共價(jià)鍵相連接或連接于共同的基團(tuán)諸如亞甲基或亞乙基等上的多芳香環(huán)。共同的連接基團(tuán)也可以是如二苯甲酮中的羰基或二苯醚中的氧原子或二苯胺中的氮原子。
本文所用“烷氧基”一詞是指烷基-O-，其中烷基如上文定義。烷氧基的典型實(shí)例包括，但不僅限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、環(huán)丙氧基以及環(huán)己氧基等。在一些實(shí)施方案中，烷氧基有約1-7個(gè)碳原子，在另一些實(shí)施方案中則有約1-4個(gè)碳原子。
本文所用“?；币辉~是指擁有1至10個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀結(jié)構(gòu)或其結(jié)構(gòu)組合，并通過羰基官能性連接到母體結(jié)構(gòu)上的R-C(O)-基團(tuán)。該基團(tuán)可以是飽和的或不飽和的，并且可以是脂肪族或芳香族的。在一些實(shí)施方案中，?；鶜埢械腞為烷基、烷氧基、芳基或雜芳基。同樣在一些實(shí)施方案中，只要與母體的連接位點(diǎn)仍為羰基，酰基殘基中一個(gè)或多個(gè)碳原子便可被氮原子、氧原子或硫原子取代。?；膶?shí)例包括但不僅限于乙?；?、苯甲酰基、丙?；惗□；⑹宥⊙豸驶约捌S氧羰基等。低級(jí)?；侵负幸粋€(gè)至四個(gè)碳原子的酰基。
本文所用“氨基甲酰基”一詞是指H2NC(O)-、烷基-NHC(O)-、(烷基)2NC(O)-、烷基-NHC(O)-、烷基(芳基)-NC(O)-、雜芳基-NHC(O)-、烷基(雜芳基)-NC(O)-、芳基-烷基-NHC(O)-以及烷基(芳基-烷基)-NC(O)-等。
本文所用“磺酰基”一詞是指R-SO2-，其中R為氫原子、烷基、芳基、雜芳基、芳基-烷基、雜芳基-烷基、烷氧基、芳氧基、環(huán)烷基或雜環(huán)基。
本文所用“亞磺酰氨基”一詞是指烷基-S(O)2-NH-、芳基-S(O)2-NH-、芳基-烷基-S(O)2-NH-、雜芳基-S(O)2-NH-、雜芳基-烷基-S(O)2-NH-、烷基-S(O)2-N(烷基)-、芳基-S(O)2-N(烷基)-、芳基-烷基-S(O)2-N(烷基)-、雜芳基-S(O)2-N(烷基)-以及雜芳基-烷基-S(O)2-N(烷基)-等。
本文所用“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”是指被任選取代的飽和或不飽和非芳香族環(huán)或環(huán)系，例如4、5、6或7元單環(huán)，7、8、9、10、11或12元二環(huán)或10、11、12、13、14或15元三環(huán)體系，并至少包含一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子，其中N和S也能被任選氧化到不同的氧化態(tài)。雜環(huán)基團(tuán)可被連接于雜原子或碳原子上。雜環(huán)基可包括稠環(huán)、橋環(huán)或螺環(huán)。雜環(huán)的實(shí)例包括四氫呋喃(THF)、二氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、嗎啉、1，4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1，3-二氧戊環(huán)、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氫吡喃、二氫吡喃、氧硫雜環(huán)戊烷、二硫戊環(huán)、1，3-二氧六環(huán)、1，3-二噻烷、氧硫雜環(huán)己烷以及硫代嗎啉等。
“雜環(huán)基”一詞更進(jìn)一步是指本文定義的雜環(huán)基團(tuán)被1、2或3個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基取代所形成的基團(tuán)(a)烷基；(b)羥基(或受保護(hù)羥基)；(c)鹵原子；(d)氧代基，即＝O；(e)氨基，烷氨基或二烷氨基；(f)烷氧基；(g)環(huán)烷基；(h)羧基；(i)雜環(huán)氧基，其中雜環(huán)氧基是指通過氧橋鍵接的雜環(huán)基團(tuán)；(j)烷基-O-C(O)-；(k)巰基；(l)硝基；(m)氰基；(n)磺酰氨基或亞磺酰氨基；(o)芳基；(p)烷基-C(O)-O-；(q)芳基-C(O)-O-；(r)芳基-S-；(s)芳氧基；(t)烷基-S-；(u)甲酰基，即HC(O)-；(v)氨基甲?；?w)芳基-烷基-；以及(x)烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羥基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷氨基、二烷氨基或鹵原子取代的芳基。
本文所用“環(huán)烷基”一詞是指含3-12個(gè)碳原子的飽和或不飽和單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)烴基，在一些實(shí)施方案中則含3-9或3-7個(gè)碳原子，其中每個(gè)都能被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或更多取代基，例如烷基、鹵原子、氧代基、羥基、烷氧基、烷基-C(O)-、酰氨基、氨基甲酰基、烷基-NH-、(烷基)2N-、硫醇基、烷基-S-、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、磺酰基、亞磺酰氨基、氨磺酰基以及雜環(huán)基等任選取代。典型的單環(huán)烴基包括，但不僅限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基以及環(huán)己烯基等。典型二環(huán)烴基包括并冰片基、吲哚基、六氫吲哚基、四氫化萘基、十氫化萘基、二環(huán)[2.1.1]己基、二環(huán)[2.2.1]庚基、二環(huán)[2.2.1]庚烯基、6，6-二甲基二環(huán)[3.1.1]庚基、2，6，6-三甲基二環(huán)[3.1.1]庚基以及二環(huán)[2.2.2]辛基等。典型的三環(huán)烴基包括金剛烷基等。
本文所用“氨磺?；币辉~是指H2NS(O)2-、烷基-NHS(O)2-、(烷基)2NS(O)2-、芳基-NHS(O)2-、烷基(芳基)-NS(O)2-、(芳基)2NS(O)2-、雜芳基-NHS(O)2-、芳基-烷基-NHS(O)2-以及(雜芳基-烷基)-NHS(O)2-等。
本文所用“芳氧基”一詞既可以指-O-芳基也可以指-O-雜芳基基團(tuán)，其中芳基和雜芳基為本文定義。
本文所用“雜芳基”一詞是指5-14元單環(huán)、二環(huán)或多環(huán)芳香環(huán)系，其擁有1至8個(gè)選自N、O或S的雜原子。在一些實(shí)施方案中，雜芳基為5-10或5-7元環(huán)系。典型的雜芳基包括2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-異噻唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-異噁唑基、3-或5-1，2，4-三唑基、4-或5-1，2，3-三唑基、四唑基、2-、3-或4-吡啶基、3-或4-噠嗪基，3-、4-或5-吡嗪基、2-吡嗪基以及2-、4-或5-嘧啶基。
“雜芳基”一詞同樣指雜芳環(huán)同一個(gè)或多個(gè)芳基、脂環(huán)族或雜環(huán)族環(huán)稠合形成的基團(tuán)，其中所述基團(tuán)或連接位點(diǎn)位于雜芳環(huán)上。非限制性實(shí)例包括但不僅限于1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-中氮茚基；1-、3-、4-、5-、6-或7-異吲哚基；2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基；2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基；2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基；2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基；1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基；1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基；2-、3-、4-、5-或6-萘啶基；2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基；3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基；2-、4-、6-或7-蝶啶基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4aH咔唑基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基；1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-菲啶基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基；1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-萘嵌間二氮雜苯基；2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-吩那羅啉基(phenathrolinyl)；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噁嗪基；2-、3-、4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并異喹啉基；2-、3-、4-或噻吩并[2，3-b]呋喃基；2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪并[2，3-c]咔唑基；2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃并[3，2-b]-吡喃基；2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡啶并[2，3-d]-氧-噁嗪基；1-、3-或5-1H-吡唑并[4，3-d]-噁唑基；2-、4-或54H-咪唑并[4，5-d]噻唑基；3-、5-或8-吡嗪[2，3-d]噠嗪基；2-、3-、5-或6-咪唑并[2，1-b]噻唑基；1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3，4-c]噌啉基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10-或11-4H-吡啶并[2，3-c]咔唑基；2-、3-、6-或7-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪基；7-苯并[b]噻吩基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基；2-、4-、5-、6或7-苯并咪唑基；2-、4-、4-、5-、6或7-苯并噻唑基；1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-苯并氧雜

基(benzoxapinyl)；2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并噁嗪基；1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-1H-吡咯并[1，2-b][2]苯基氮雜

基。典型的稠雜芳基包括，但不僅限于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基；1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基；2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基；2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。
雜芳基可能為單、雙、三或多環(huán)，在一些實(shí)施方案中為單、雙或三環(huán)，在另一些實(shí)施方案中則為單或雙環(huán)。
本文所用“鹵素”或“鹵原子”是指氟、氯、溴及碘。
本文所用“異構(gòu)體”一詞是指擁有相同分子式但在原子排列和構(gòu)型上有差異的不同化合物。本文所用“光學(xué)異構(gòu)體”或“立體異構(gòu)體”是指針對(duì)本發(fā)明給定的化合物存在的任何不同的立體異構(gòu)構(gòu)型，也包括幾何異構(gòu)體。當(dāng)然，碳原子手性中心上也能連接取代基。因此，本發(fā)明包括化合物的對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或外消旋體?！皩?duì)映異構(gòu)體”為一對(duì)彼此互為非重疊鏡像的立體異構(gòu)體。一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體的1∶1混合物即為“外消旋”混合物。如果適當(dāng)?shù)脑?，該詞也指外消旋混合物?！胺菍?duì)映異構(gòu)體”為至少擁有兩個(gè)不對(duì)稱原子，但彼此并非互為鏡像的立體異構(gòu)體。絕對(duì)立體構(gòu)型是按照卡恩-英格爾-普雷洛格R-S系統(tǒng)(Cahn-Ingold-Prelog R-S system)進(jìn)行規(guī)定的。當(dāng)化合物為純對(duì)映異構(gòu)體時(shí)，每個(gè)手性碳的立體構(gòu)型可以規(guī)定為R或S。而拆分后絕對(duì)構(gòu)型未知的化合物可根據(jù)其使鈉D線波長下平面偏振光發(fā)生旋轉(zhuǎn)的方向(右旋或左旋的)指定為(+)或(-)。此處描述的某些化合物含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，因此其可能擁有對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、以及其他可在絕對(duì)立體構(gòu)型方面被定義為(R)-或(S)-的立體異構(gòu)型。本發(fā)明意指包括所有這些可能的異構(gòu)體，其中包含外消旋混合物、光學(xué)純型以及中間體混合物。使用手性合成子或手性試劑可制備光學(xué)活性的(R)-和(S)-異構(gòu)體，使用常規(guī)技術(shù)則可將其拆分。如果化合物含有雙鍵，則取代基可以為E或Z構(gòu)型。如果化合物含有雙取代環(huán)烷基，則環(huán)烷基取代基為順式或反式構(gòu)型。本發(fā)明也包括所有互變異構(gòu)形式。
本文所用“可藥用鹽”一詞是指能保持本發(fā)明化合物的生物有效性和性質(zhì)，并且不具有生物學(xué)或其他不需要的性質(zhì)的鹽類。在許多情況下，本發(fā)明化合物由于氨基及(或)羧基或其他類似基團(tuán)的存在形成酸性及(或)堿性鹽。可藥用酸加成鹽可由無機(jī)酸或有機(jī)酸形成。可形成鹽的無機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸及磷酸等。可形成鹽的有機(jī)酸包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、丁二酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸及水楊酸等。可藥用堿加成鹽可由無機(jī)堿或有機(jī)堿形成?？尚纬甥}的無機(jī)堿包括鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳及鋁等，尤其以銨、鉀、鈉、鈣和鎂鹽為優(yōu)選?？尚纬甥}的有機(jī)堿包括例如伯、仲和叔胺，包含天然存在的取代胺及環(huán)胺在內(nèi)的取代胺、堿性離子交換樹脂等，尤其以例如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺及乙醇胺為優(yōu)選。本發(fā)明的可藥用鹽可通過常規(guī)化學(xué)方法以由體化合物和堿性或酸性部分進(jìn)行合成。一般來說，通過將這些化合物的游離酸形式同化學(xué)計(jì)量的合適堿類(例如Na、Ca、Mg或K的氫氧化物、碳酸鹽及重碳酸鹽等)進(jìn)行反應(yīng)，或?qū)⑦@些化合物的游離堿形式同化學(xué)計(jì)量的合適酸類進(jìn)行反應(yīng)便可制得這類鹽。這類反應(yīng)通常在水、有機(jī)溶劑或兩者混合物中進(jìn)行。一般來說，在實(shí)際操作可行時(shí)，以乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈這類非水介質(zhì)為優(yōu)選。其他合適的鹽類一覽見下書，例如，《雷明頓藥物科學(xué)》(Remington′s PharmaceuticalSciences)，第20版，麥克出版公司(Mack Publishing Company)，伊斯頓(Easton)，美國賓夕法尼亞州，(1985)。
本文所用“可藥用載體”一詞包括任何和全部溶劑、分散介質(zhì)、涂料、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗菌劑、抗真菌劑)、等滲劑、吸收延遲劑、鹽類、防腐劑、藥物、藥物穩(wěn)定劑、粘結(jié)劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、芳香劑、染料這類材料及其組合，皆為本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)具有一般技能的人所熟悉的(例如見《雷明頓藥物科學(xué)》(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，第18版，麥克出版公司(MackPublishing Company)，1990，pp.1289-1329，以引用的方式并入本文中)。除任何常規(guī)載體不宜與活性成分配伍使用的情況外，其他在治療和藥物組合物中的應(yīng)用皆可列入考慮范圍之中。
本發(fā)明化合物的“治療有效劑量”是指本發(fā)明化合物能引起治療受試者產(chǎn)生生物或醫(yī)療反應(yīng)時(shí)的劑量，例如，酶或蛋白質(zhì)活性的下降或抑制，或癥狀的改善、病情的緩解、疾病惡化的減緩或延緩以及疾病預(yù)防等。在一些非限制性實(shí)施方案中，“治療有效劑量”一詞是指當(dāng)將本發(fā)明化合物用于治療受試者時(shí)，能有效地(1)至少部分緩解、抑制、預(yù)防及(或)改善(i)由PKD引起的，或(ii)與PKD活性有關(guān)的，或(iii)以PKD活性異常為特征的病情、紊亂或疾?。换?2)降低或抑制PKD活性；或(3)減少或抑制PKD表達(dá)的用藥劑量。在另一非限制性實(shí)施方案中，“治療有效劑量”一詞是指當(dāng)將本發(fā)明化合物用于細(xì)胞、組織、非細(xì)胞生物材料或培養(yǎng)基時(shí)，能有效地至少部分降低或抑制PKD活性；或至少部分減少或抑制PKD表達(dá)的用藥劑量。所述針對(duì)PKD的實(shí)施方案中所闡述的“治療有效劑量”一詞的含義也可通過相同的方法應(yīng)用于其他任何相關(guān)蛋白質(zhì)/多肽/酶，比如MARK1/2/3、PKN-1/2、CDK-9、CaMKII、ROCK-I/II、組蛋白去乙?；?HDAC)或其他激酶等。
本文所用的“受試者”一詞是指動(dòng)物。在一些實(shí)施方案中，動(dòng)物為哺乳動(dòng)物。受試者也可以指靈長類動(dòng)物(比如人類)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、魚類以及鳥類等。
本文所用的“紊亂”或“疾病”是指任何形式的功能紊亂或異常；或處于病態(tài)的身體或精神狀態(tài)。見《道蘭氏圖解醫(yī)學(xué)詞典》(Dorland′s IllustratedMedical Dictionary)，山達(dá)士第27版1988年(W.B.Saunders Co.27th ed.1988)。
本文所用的“抑制”或“抑制的”是指給定病情、癥狀、紊亂或疾病的減輕或抑制，或生物活動(dòng)或過程基線活性的顯著降低。在一些實(shí)施方案中，病情、癥狀、紊亂或疾病是由PKD引起的。在另一些實(shí)施方案中，病情、癥狀、紊亂或疾病同PKD活性異常有關(guān)，有些病情、癥狀、紊亂或疾病則同PKD的異常表達(dá)有關(guān)?！耙种啤被颉耙种频摹币部赏ㄟ^相同的方法應(yīng)用于其他任何相關(guān)酶/蛋白質(zhì)/多肽，即MARK1/2/3、PKN-1/2、CDK-9、CaMKII、ROCK-I/II、組蛋白去乙?；?HDAC)或其他激酶等。
本文所用“正在治療”或“治療”任何疾病或紊亂是指在某一實(shí)施例中，改善疾病或紊亂(即，延緩、遏制及減輕疾病的發(fā)展或其至少一種臨床癥狀)。在另一實(shí)施方案中，“正在治療”或“治療”是指緩解或改善至少一種身體參數(shù)，這些參數(shù)中有些是患者未察覺的。在又一實(shí)施方案中，“正在治療”或“治療”是指在身體上(例如明顯癥狀的穩(wěn)定化)、生理上(例如身體參數(shù)的穩(wěn)定化)或在兩方面同時(shí)對(duì)疾病或紊亂進(jìn)行調(diào)節(jié)。在又一實(shí)施方案中，“正在治療”或“治療”是指預(yù)防或延緩疾病或紊亂的發(fā)作、發(fā)展或惡化。
本文所用“異?！币辉~是指不同于正?；钚曰蛱卣鞯幕钚曰蛱卣鳌?br> 本文所用的“異?；钚浴币辉~是指不同于野生型或內(nèi)源基因或蛋白質(zhì)活性，或不同于健康受試者體內(nèi)基因或蛋白質(zhì)活性的活性。異?；钚钥赡軙?huì)強(qiáng)于或弱于正?；钚?。在某一實(shí)施方案中，“異?；钚浴卑ɑ蜣D(zhuǎn)錄mRNA產(chǎn)量上的異常(過度或不足)。在另一實(shí)施方案中，“異?；钚浴卑ɑ蜣D(zhuǎn)錄多肽產(chǎn)量上的異常(過度或不足)。在另一實(shí)施方案中，異?；钚允侵概c所述mRNA或多肽水平差異在約15％、約25％、約35％、約50％、約65％、約85％或約100％甚至更高的mRNA或多肽水平。在一些實(shí)施方案中，mRNA或多肽的異常水平可能高于或低于所述mRNA或多肽的正常水平。在又一實(shí)施方案中，異?；钚允侵府愑谝吧偷鞍踪|(zhì)正?；钚缘牡鞍踪|(zhì)功能活性。在一些實(shí)施方案中，異?；钚钥赡軙?huì)強(qiáng)于或弱于正常活性。在一些實(shí)施方案中，異?；钚允怯捎谙鄳?yīng)基因突變而導(dǎo)致的，這種突變可能發(fā)生在基因的編碼區(qū)或非編碼區(qū)中，例如轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)子區(qū)。突變可以是替換、缺失或插入。
除非文中另行說明或同上下文出現(xiàn)明顯矛盾，本文在本發(fā)明上下文(特別是在權(quán)利要求上下文)中所用的“一”、“某”、“一個(gè)”、“某個(gè)”、“這個(gè)”、“這些”及其他類似詞語應(yīng)被理解為包括單數(shù)和復(fù)數(shù)用法在內(nèi)。本文對(duì)于取值范圍的敘述僅作為單獨(dú)參考落入范圍內(nèi)的每一單值的簡略表達(dá)。除非文中另行說明，每一單值都以在文中單獨(dú)敘述的方式并入本說明書中。除非文中另行說明或同上下文出現(xiàn)明顯矛盾，本文描述的所有方法都可按任意合適的順序進(jìn)行。本文所提出的任何及全部實(shí)例，或代表性的文字(例如“比如，諸如”)僅為更好地說明本發(fā)明，而非對(duì)本發(fā)明在其他方面所要求的范圍構(gòu)成限制。本說明書中的文字均不應(yīng)以對(duì)本發(fā)明實(shí)踐必不可少的任何未要求元素加以說明的方式進(jìn)行解釋。
本發(fā)明化合物上的任意非對(duì)稱碳原子均可能存在(R)-、(S)-或(R，S)-構(gòu)型，在一些實(shí)施方案中則為(R)-或(S)-構(gòu)型。如有可能，具有不飽和鍵原子上的取代基將存在順式-(Z)-或反式-(E)-形式。因此，本發(fā)明化合物可以其幾種可能異構(gòu)體之一或異構(gòu)體混合物的形式存在，例如，實(shí)質(zhì)上純幾何(順式或反式)異構(gòu)體、非對(duì)映體、光學(xué)異構(gòu)體(對(duì)映體)、外消旋體或其混合物。
以成分的理化差異為基礎(chǔ)，可將異構(gòu)體形成的任意混合物分離成純的幾何或光學(xué)異構(gòu)體、非對(duì)映體及外消旋體，例如，通過色譜法及(或)分級(jí)結(jié)晶的方法。
也可通過已知方法將最終產(chǎn)物或中間產(chǎn)物所得到的外消旋體拆分為旋光對(duì)映體，例如，通過其非對(duì)映體鹽的分離，可得到光學(xué)活性酸或堿，并釋出具有光學(xué)活性的酸性或堿性化合物。特別地，像這樣使用咪唑基團(tuán)可將本發(fā)明化合物拆分為其旋光對(duì)映體，例如，通過對(duì)光學(xué)活性酸，如酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二乙酰酒石酸、二-O，O′-對(duì)甲基苯甲酰酒石酸、苦杏仁酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸等酸形成鹽進(jìn)行分級(jí)結(jié)晶。外消旋產(chǎn)物也可通過手性色譜法進(jìn)行拆分，例如，使用手性吸附劑的高壓液相色譜(HPLC)。
最后，本發(fā)明化合物也可以其鹽或其藥物前體衍生物的游離形式得到。
當(dāng)本發(fā)明化合物中存在堿性基團(tuán)時(shí)，該化合物便可被轉(zhuǎn)化為其酸加成鹽，特別是轉(zhuǎn)化成那些結(jié)構(gòu)中含有咪唑基團(tuán)的酸加成鹽，在一些實(shí)施方案中為其可藥用鹽。這些鹽類可由無機(jī)酸或有機(jī)酸形成。合適的無機(jī)酸包括但不僅限于鹽酸、硫酸、磷酸或氫鹵酸。合適的有機(jī)酸包括但不僅限于羧酸類，比如未被取代或被鹵素取代的(C1-C4)烷基羧酸，如乙酸；比如飽和或不飽和二羧酸，如草酸、琥珀酸、馬來酸或富馬酸；比如羥基羧酸，如甘醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸；比如氨基酸，如天冬氨酸或谷氨酸，有機(jī)磺酸；比如(C1-C4)烷基磺酸，如甲基磺酸；或未被取代或被如鹵素取代的芳基磺酸。優(yōu)選鹽酸、甲基磺酸及馬來酸形成鹽。
當(dāng)本發(fā)明化合物中存在酸性基團(tuán)時(shí)，該化合物便可用可藥用堿轉(zhuǎn)化為鹽類。這類鹽包括堿金屬鹽，如鈉鹽、鋰鹽及鉀鹽；堿土金屬鹽，如鈣鹽和鎂鹽；有機(jī)堿的銨鹽，如三甲基胺鹽、二乙基胺鹽、三(羥甲基)甲胺鹽、二環(huán)己基胺鹽以及N-甲基-D-葡萄糖胺鹽；精氨酸、賴氨酸等這類氨基酸的鹽。這類鹽可通過常規(guī)方法進(jìn)行合成，醚或醇溶劑，例如低級(jí)烷醇的存在對(duì)鹽的形成有利。對(duì)于后一種溶液，該鹽可用醚類進(jìn)行沉淀，如二乙醚。所得到的鹽可經(jīng)過酸處理被轉(zhuǎn)化為游離化合物。這些或其他鹽也可被用于對(duì)所得化合物進(jìn)行純化。
當(dāng)相同分子中既存在堿性基團(tuán)又存在酸性基團(tuán)時(shí)，本發(fā)明化合物也可形成內(nèi)鹽。
本發(fā)明也提供將本發(fā)明化合物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化入為本發(fā)明化合物的前體藥物。前體藥物是一種活性或非活性化合物，它們?cè)趯?duì)受試者進(jìn)行藥物給藥后，可以通過水解、新陳代謝等體內(nèi)生理作用以化學(xué)方法修飾轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物。發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)的專業(yè)技術(shù)人員對(duì)制造及使用前體藥物的相關(guān)適用性與技術(shù)非常了解。前體藥物可按概念被分為兩大非獨(dú)占性類別，即生物前體藥物和載體前體藥物。見《藥物化學(xué)實(shí)踐》第31-32章(ThePractice of Medicinal Chemistry)，Ch.31-32(Ed.Wermuth，Academic Press，San Diego，Calif.，2001)。一般來說，同相應(yīng)活性藥物化合物相比，生物前體藥物為非活性或低活性，其含有一個(gè)或多個(gè)保護(hù)基，并可通過新陳代謝或溶劑分解作用轉(zhuǎn)化為活性型?；钚运幬镄秃歪尦龅娜魏未x產(chǎn)物都應(yīng)擁有生物可接受的低毒性。通常，活性藥物化合物的生成涉及下列代謝過程或反應(yīng)類型之一 1.氧化反應(yīng)，比如醇類、羰基和酸性官能團(tuán)的氧化；脂肪族碳原子的羥基化；脂環(huán)族碳原子的羥基化；芳香族碳原子的氧化；碳-碳雙鍵的氧化；含氮官能團(tuán)的氧化；硅、磷、砷以及硫的氧化；氧化N-脫羥基化；氧化O-和S-脫羥基化；氧化脫氨以及其他氧化反應(yīng)。
2.還原反應(yīng)，比如羰基的還原、醇羥基以及碳-碳雙鍵的還原、含氮官能團(tuán)的還原以及其他還原反應(yīng)。
3.氧化態(tài)無變化的反應(yīng)，如酯和醚的水解、碳-氮單鍵的水解分裂、非芳香雜環(huán)的水解分裂、多鍵的水合及脫水作用、脫水反應(yīng)形成的新原子鍵合、水解脫鹵、鹵化氫分子的除去以及其他此類反應(yīng)。
載體藥物前體為含有運(yùn)輸基團(tuán)的藥物化合物，例如可提高藥物吸收及(或)局部運(yùn)輸藥物至作用部位的運(yùn)輸基團(tuán)。對(duì)于理想的該類載體藥物前體，藥物基團(tuán)與運(yùn)輸基團(tuán)間的鍵接方式為共價(jià)鍵，相比藥物化合物，藥物前體為非活性或低活性，釋出的任何運(yùn)輸基團(tuán)都是生物可接受無毒性的。對(duì)那些運(yùn)輸基團(tuán)可加強(qiáng)藥物吸收的藥物前體，通常運(yùn)輸基團(tuán)的釋放應(yīng)是迅速的。在其他情況下，使用可進(jìn)行緩釋的基團(tuán)則較為理想，例如，某些聚合物或其他一些基團(tuán)，如環(huán)糊精。見Cheng等人，US20040077595，申請(qǐng)序列號(hào)10/656,838，以引用的方式并入本文中。這種載體藥物前體通常對(duì)口服藥物是有利的。例如，載體藥物前體可用于改善以下一種或幾種性質(zhì)增強(qiáng)親脂性，延長藥理作用持續(xù)時(shí)間，增強(qiáng)部位特異性，降低毒性并減少不良反應(yīng)，及(或)藥物配方的改良(如穩(wěn)定性、水溶性、對(duì)不良感官及理化屬性的抑制)。例如，親油性可通過羥基與親油羧酸，或羧酸基與醇類如脂肪醇間的酯化作用得到增強(qiáng)。Wermuth，《藥物化學(xué)實(shí)踐》第31-32章(ThePractice of Medicinal Chemistry)，Ch.31-32，Ed.Werriuth，Academic Press，San Diego，Calif.，2001。
典型的藥物前體有，例如游離羧酸脂以及硫醇類、醇類或酚類的S-?；cO-酰基衍生物，其中?；x如文中所定義。優(yōu)選在生理?xiàng)l件下可通過溶劑分解轉(zhuǎn)化為母體羧酸的可藥用酯衍生物，例如，低級(jí)烷基酯、環(huán)烷基酯、低級(jí)烯基酯、芐基酯、單或二取代低級(jí)烷基酯、ω-(氨基、單-或二-低級(jí)烷氨基、羧基、低級(jí)烷氧羰基)-低級(jí)烷基酯、α-(低級(jí)鏈烷酰氧基、低級(jí)烷氧羰基或二-低級(jí)烷氨羰基)-低級(jí)烷基酯以及新戊酰氧基甲酯等發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)的常用衍生物。另外還有被修飾為芳基羰氧基甲基取代衍生物的胺類物質(zhì)，其在體內(nèi)將被酯酶切割或并釋放游離的藥物及甲醛分子(《藥物化學(xué)雜志》(Bundgaard，J.Med.Chem).2503(1989))。此外還有以N-酰氧基甲基修飾的含有酸性NH基團(tuán)的藥物，如咪唑、酰亞胺、吲哚等(《前藥設(shè)計(jì)》(Bundgaard，Design of Prodrugs，Elsevier(1985))。羥基則被修飾為酯類及醚類。歐洲專利EP 039,051中(Sloan與Little)公開了曼尼希堿異羥肟酸藥物前體的制備及應(yīng)用。
考慮到化合物、化合物的鹽類及其藥物前體形式之間的密切關(guān)系，在合理及適宜的情況下，任何涉及本發(fā)明化合物的地方均可被理解為同樣涉及本發(fā)明化合物相應(yīng)的藥物前體。
此外，本發(fā)明化合物及其鹽類也可以其水合物形式或其他用于結(jié)晶的溶劑化物的形式得到。
本發(fā)明化合物擁有頗有價(jià)值的藥理學(xué)特性。本發(fā)明化合物可用作PKD抑制劑。PKD是一個(gè)絲氨酸/蘇氨酸蛋白質(zhì)激酶家族，其目前被歸入血清鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白質(zhì)(CaMK)激酶超家族下的亞族。目前PKD家族包括PKD1、PKD2和PKD3。最近已有報(bào)道證實(shí)了PKD的生物功能。見Wang QJ，“位于DAG和PKC信號(hào)傳導(dǎo)交叉點(diǎn)的PKD(PKDat thecrossroads of DAG and PKC signaling)”，藥理科學(xué)趨勢(shì)(TRENDS inPharmacological Sciences)，27(6)3170323(2006)。例如，研究發(fā)現(xiàn)PKD的活化可控制從高爾基體(Golgi)到質(zhì)膜的運(yùn)輸載體的分裂。見Liljedahl，M.等人，“蛋白制激酶D調(diào)節(jié)細(xì)胞表面運(yùn)輸載體從反式高爾基體網(wǎng)的分裂(protein kinase D regulates the fission of cell surface destined transportcarriers from the trans-Golgi network)”，《細(xì)胞》(Cell)，104409-420(2001)。PKD在細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、侵入及粘附過程中起重要作用。PKD也已被證實(shí)在許多細(xì)胞體系中有促進(jìn)細(xì)胞增殖的效果，在腫瘤細(xì)胞中還有促進(jìn)抗凋亡反應(yīng)的效果。見Prigozhina，NL等人，“成纖維細(xì)胞運(yùn)動(dòng)需要蛋白質(zhì)激酶D介導(dǎo)的順式膜運(yùn)輸(Protein kinase D-mediated anterograde membranetrafficking is required for fibroblast motility)”，《當(dāng)代生物學(xué)》(Curr.Biol.)，1488-98(2004)，Rozengurt E等人，“蛋白質(zhì)激酶D信號(hào)傳導(dǎo)(Proteinkinase D signaling)”，JBC，280(14)13205-13208(2005)。研究同樣發(fā)現(xiàn)PKD能通過II類組蛋白脫乙?；?HDAC5)的出核轉(zhuǎn)運(yùn)控制激動(dòng)劑依賴的心肌肥大。見Vega，RB等人，“蛋白質(zhì)激酶C與D通過組蛋白脫乙?；?的出核轉(zhuǎn)運(yùn)介導(dǎo)激動(dòng)劑依賴性心臟肥大(Protein kinase C and Dmediate agonist-dependent cardiac hypertrophy through nuclear export ofhistone deacetylase 5)”，《分子細(xì)胞生物學(xué)》(Mol.Cell.Biol.)，248374-8385(2004)。PKD也能通過活化轉(zhuǎn)錄因子Nf-kB參與到氧化應(yīng)激反應(yīng)中以保護(hù)細(xì)胞不發(fā)生由氧化應(yīng)激引起的細(xì)胞死亡。見Storz，P.與Toker，A.，“蛋白質(zhì)激酶D介導(dǎo)應(yīng)力誘發(fā)的NF-kB活化及存活路徑(Protein kinase Dmediates a stress-induced NF-kB activation and survival pathway)”，EMBO J.，22109-120(2003)。Sjoblom，T.等人建立了PKD同乳腺及結(jié)腸直腸癌之間的聯(lián)系。見Sjoblom，T.等人，“人類乳腺及結(jié)腸直腸癌的交感編碼序列(The consensus coding sequences of human breast and colorectalcancers)”，《科學(xué)》(Science)，314268-274(2006)。已有研究發(fā)現(xiàn)PKD能控制皮膚免疫反應(yīng)與功能相關(guān)基因的表達(dá)。見Matthews，SA等人，“蛋白質(zhì)激酶D家族激酶在調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞的II類組蛋白脫乙?；钢械闹匾饔?Essential role for protein kinase D family kinases in the regulationof class II histone deacetylases in B lymphocytes)”，《分子細(xì)胞生物學(xué)》(Mol.Cell.Biol.)，26(4)1569-1577(2006)，Irie，A.等人，“淋巴癌細(xì)胞中蛋白質(zhì)激酶D2依靠其活性在IL-2促進(jìn)劑調(diào)節(jié)或TCR刺激下誘導(dǎo)細(xì)胞死亡中的作用(Protein kinase D2contributes to either IL-2promoter regulation orinduction of cell death upon TCR stimulation depending on its activity inJurkat cells)”，《國際免疫學(xué)》(Int.Immunology)，18(12)1737-1747(2006)，Bollag，WB等人，“蛋白質(zhì)激酶D及角化細(xì)胞增殖(Protein kinase D andkeratinocyte proliferation)”，《藥物新聞?wù)雇?Drug News Perspect)，17(2)117(2004)等?？紤]到PKD生物功能的所有跡象，諸如心力衰竭、結(jié)腸直腸癌、細(xì)胞生長受控、自身免疫失調(diào)或增生性皮膚病等疾病或紊亂均與PKD有關(guān)。因此，作為PKD抑制劑的本發(fā)明化合物，在治療由PKD介導(dǎo)或?qū)KD抑制有反應(yīng)的紊亂或疾病時(shí)同樣有效。特別地，作為PKD抑制劑的本發(fā)明化合物可有效治療心力衰竭、結(jié)腸直腸癌、細(xì)胞生長受控、自身免疫失調(diào)或增生性皮膚病等疾病或紊亂。
此外，本發(fā)明化合物可用作CaMKII抑制劑。CaMKII是細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中常見的一種細(xì)胞內(nèi)酶，其可使多種底物磷酸化。已有報(bào)道指出CaMKII與心肌肥大、心力衰竭、賁門心律失常、阿片耐受與依賴性，以及骨質(zhì)疏松癥等存在聯(lián)系。見Ai X，Bers DM，Pogwizd SM(2005)“強(qiáng)化血清鈣/鈣調(diào)蛋白-依賴的蛋白質(zhì)激酶活化在致心律失常性心力衰竭兔模型中的應(yīng)用”(Enhanced Ca2+/Calmodulin-dependent protein kinase activationin an arrhythmogenic rabbit model of heart failure)?！渡韺W(xué)雜志》(Biophysical Journal)；88(1)322A，Ai X，Curran JW，Shannon TR，等人(2005)“心力衰竭患者體內(nèi)血清鈣/鈣調(diào)蛋白-依賴的蛋白質(zhì)激酶調(diào)制心臟蘭尼堿受體磷酸化及肌質(zhì)網(wǎng)狀組織血清鈣滲漏”(Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase modulates cardiac ryanodinereceptor phosphorylation and sarcoplasmic reticulum Ca2+leak in heartfailure)?！堆h(huán)研究》(Circulation Research)；97(12)1314-22。Anderson ME(2006)“OT間期延長及心律失常一種牢不可破的聯(lián)系”(OT intervalprolongation and arrhythmiaan unbreakable connection？)《內(nèi)科雜志》(Journal of Internal Medicine)；259(1)81-90；Mills GD，Kubo H，HarrisDM，等人(2006)“慢性血壓負(fù)荷過大啟動(dòng)心肌肥大癥患者體內(nèi)蘇氨酸-17上受磷蛋白的磷酸化作用可減少心臟腎上腺素收縮反應(yīng)”(Phosphorylation ofphospholamban at threonine-17reduces cardiac adrenergic contractileresponsiveness in chronic pressure overload-induced hypertrophy)?！丁睹绹韺W(xué)雜志》(American Journal of Physiology)-心臟和循環(huán)生理學(xué)》(American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology)；291(1)H61-H70；Seales EC，Micoli KJ，McDonald JM(2006)“鈣調(diào)蛋白是破骨細(xì)胞分化、作用及存活的重要控制劑”(Calmodulin is a critical regulatorof osteoclastic differentiation，function，and survival)?！都?xì)胞生物化學(xué)雜志》(Journal of Cellular Biochemistry)；97(1)45-55，Tang L，Shukla PK，WangLX等人(2006)“由血清鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶II的急性棘上抑制引起的嗎啡鎮(zhèn)痛耐受性及依賴性逆轉(zhuǎn)”(Reversal of morphine antinociceptivetolerance and dependence by the acute inhibition ofCa2+/calmodulin-dependent protein kinase II)?！端幚韺W(xué)與實(shí)驗(yàn)治療學(xué)雜志》(Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics)；317(2)901-9，Wang ZJ，Tang L，Xin LL(2003)“由血清鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶II的急性脊髓抑制引起的嗎啡鎮(zhèn)痛耐受性逆轉(zhuǎn)”(Reversal ofmorphine antinociceptive tolerance by acute spinal inhibition ofCa2+/calmodulin-dependent protein kinase II)。《歐洲藥理學(xué)雜志》(European Journal of Pharmacology)；465(1-2)199-200，Zhang R，KhooMSC，Wu YJ等人(2005)“針對(duì)結(jié)構(gòu)性心臟病的鈣調(diào)蛋白激酶II抑制保護(hù)”(Calmodulin kinase II inhibition protects against structural heartdisease)?！短烊凰幬铩?Nature Medicine)；11(4)409-17，Zhang T，Dalton N，Maier LS等人(2002)“CaMKII的A(c)亞型在心肌肥大癥患者體內(nèi)的活化及其啟動(dòng)的擴(kuò)張性心肌病與心力衰竭”(The delta(c)isoform of CaMKIIisactivated in cardiac hypertrophy and induces dilated cardiomyopathy andheart failure)?！堆h(huán)》(Circulation)；106(19)255。
因此，作為CaMKII抑制劑的本發(fā)明化合物，在治療由CaMKII介導(dǎo)或?qū)aMKII抑制有反應(yīng)的紊亂或疾病時(shí)同樣有效。特別地，作為CaMKII抑制劑的本發(fā)明化合物可有效治療心肌肥大、心力衰竭、心律紊亂、阿片耐受及依賴性或骨質(zhì)疏松癥等疾病或紊亂。
此外，本發(fā)明化合物可用作MARK抑制劑。與MARK抑制劑有聯(lián)系的疾病包括，但不僅限于癌癥、自身免疫疾病、組織損傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)、神經(jīng)退行性疾病、纖維癥、骨骼疾病、聚谷氨酸重復(fù)障礙、貧血癥、地中海貧血癥、炎癥、心血管病癥等。見Dequiedt，F(xiàn).等人，《分子和細(xì)胞生物學(xué)》(Molecular and Cellular Biology)(2006)26，7086-7102。
此外，本發(fā)明化合物可用作PRK抑制劑。包括細(xì)胞骨架組織、細(xì)胞凋亡以及細(xì)胞增殖控制在內(nèi)的多種生化過程均同PRK有關(guān)(綜述見Mukai，2003)。PRK雖然存在于細(xì)胞質(zhì)中，但其擁有以信號(hào)依賴的方式定位至細(xì)胞核的能力。同樣地，已有研究認(rèn)為PRK可能會(huì)在基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控過程中起作用。PRK同心肌肥大及心力衰竭有關(guān)。見世界專利WO2005074941以及Morissette，M.等人，《美國生理學(xué)雜志》(American Journalof Physiology)，《心臟循環(huán)生理學(xué)》(Heart Circulation Physiology)(2000)H1769-1774。
此外，本發(fā)明化合物可用作CDK9抑制劑。CDK9抑制劑同心肌肥大癥有關(guān)，參見下列參考文獻(xiàn)《天然藥物》(Nature Medicine)(2002)8，1310以及WO 200402226和歐洲分子生物學(xué)會(huì)(EMBO)雜志(2004)23，3559。
此外，本發(fā)明化合物可用作ROCK抑制劑。ROCK抑制劑同心肌肥大癥有關(guān)，參見下列參考文獻(xiàn)《高血壓雜志》(Journal of Hypertension)(2005)23，87以及《分子和細(xì)胞心臟病學(xué)雜志》(Journal of Molecular andCellular Cardiology)(2003)35，59。
此外，本發(fā)明化合物可用作第IIa類HDAC激酶抑制劑，其可能包括但不僅限于PKC、PKD、MARK、CaMKII及PRK。該主題近期的綜述見《心血管研究》(Cardiovascular Research)(2007)73，667。
本發(fā)明化合物是由市面上常見易得的化合物出發(fā)，使用發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)的專業(yè)技術(shù)人員所熟知的步驟進(jìn)行制備的，其中包括下列非限制條件中任何一個(gè)或多個(gè) 本文范圍內(nèi)，除非另行說明，否則僅只有非本發(fā)明化合物的特定預(yù)期終產(chǎn)物組成部分的易去除基團(tuán)才可被稱為“保護(hù)基團(tuán)”。此類保護(hù)基團(tuán)對(duì)官能團(tuán)進(jìn)行的保護(hù)、保護(hù)基團(tuán)本身及其裂解反應(yīng)在下列標(biāo)準(zhǔn)參考工具書中均有描述，比如見J.F.W.McOmie，《有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)》(ProtectiveGroups in Organic Chemistry)，Plenum Press，London and New York(倫敦和紐約)1973；見T.W.Greene與P.G.M.Wuts，《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》(Protective Groups in Organic Chemistry)，第三版，Wiley，New York(紐約)1999；見《多肽》(The Peptides)；第3卷(編者E.Gross與J.Meienhofer)，Academic Press，London and New York(倫敦和紐約)1981；見《Methoden der organischen Chemie》(有機(jī)化學(xué)方法)，Houben Weyl，第四版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974，見H.-D.Jakubke與H.Jeschkeit，《

，Peptide，Proteine》(氨基酸、多肽及蛋白質(zhì))，Verlag Chemie、Weinheim、Deerfield Beach和Basel 1982，以及見Jochen Lehmann，《Chemie der KohlenhydrateMonosaccharide undDerivate》(碳水化合物化學(xué)單糖及其衍生物)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974。
擁有至少一個(gè)成鹽基團(tuán)的本發(fā)明化合物鹽類可通過經(jīng)典方法進(jìn)行制備。例如，通過使用合適的有機(jī)羧酸堿金屬鹽，如2-乙基己酸的鈉鹽等金屬化合物；或者使用有機(jī)堿金屬或堿土金屬化合物，比如相應(yīng)的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，如鈉或鉀的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽；或者使用相應(yīng)的鈣化合物、氨水、合適的有機(jī)胺，或在一些實(shí)施方案中使用滿足化學(xué)計(jì)量或稍過量的成鹽劑對(duì)化合物進(jìn)行處理，便可形成擁有一個(gè)酸性基團(tuán)的本發(fā)明化合物鹽類。本發(fā)明化合物的酸加成鹽可通過常用方法制備，例如通過以酸或合適的陰離子交換試劑對(duì)化合物進(jìn)行處理。含有酸性或堿性成鹽基團(tuán)，如自由羰基和自由氨基的本發(fā)明化合物的內(nèi)鹽可通過將鹽類，如酸加成鹽，以弱堿中和至等電點(diǎn)制得，或以離子交換劑處理制得。
鹽類可通過常用方法轉(zhuǎn)化為游離化合物；金屬和銨鹽則可通過使用合適的酸進(jìn)行處理而酸加成鹽可以通過合適的堿性試劑進(jìn)行處理以轉(zhuǎn)化為游離化合物。
根據(jù)本發(fā)明得到的異構(gòu)體混合物可通過經(jīng)典方法分離為單獨(dú)的異構(gòu)體；非對(duì)映異構(gòu)體可通過例如多相溶劑混合物間分配、重結(jié)晶及(或)色譜分離(比如硅膠色譜或反相柱中壓液相色譜)等方法進(jìn)行分離，而對(duì)于外消旋體則可先以光學(xué)純成鹽試劑反應(yīng)生成鹽，再通過例如分級(jí)結(jié)晶或光學(xué)活性柱色譜的方法分離上步得到的非對(duì)映異構(gòu)體混合物，從而進(jìn)行分離。
中間體或最終產(chǎn)物可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行處理和/或純化操作，例如，使用色譜法、分配法及(重)結(jié)晶法等。
以下流程通常適用于上下文中提到的所有工藝。
以上提到的所有工藝均可在已知反應(yīng)條件下進(jìn)行，其中包括那些明確指出缺乏或通常存在溶劑或稀釋劑的反應(yīng)條件，如用來溶解試劑且對(duì)所用試劑呈惰性的溶劑或稀釋劑，在缺乏或存在催化劑、縮合劑或中和劑的條件下，例如離子交換劑，如H+型陽離子交換劑，取決于在低溫、正常溫度下或高溫時(shí)反應(yīng)及(或)反應(yīng)物的本質(zhì)，例如溫度范圍從約-100℃至約190℃，其中包括例如從約-80℃至約150℃、-80至-60℃間、室溫下、-20至40℃間或回流溫度下，在大氣壓力下或在密閉容器中、在合適壓力下及(或)在惰性氣氛中，比如在氬氣或氮?dú)夥諊小?br> 在這些反應(yīng)所有階段形成的異構(gòu)體混合物均可以被分離為單獨(dú)的異構(gòu)體，例如非對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體，或者可以被分離為預(yù)期的任意異構(gòu)體混合物，例如外消旋體或非對(duì)映異構(gòu)體混合物，例如同“額外處理步驟”中所述方法相類似的方法。
除在工藝說明中另行指出，否則溶劑可從適于進(jìn)行特定反應(yīng)的任意溶劑中進(jìn)行選擇，其中包括那些已明確提及的溶劑，或者包括例如水、酯類物質(zhì)，如低級(jí)烷基-低級(jí)鏈烷酸酯；例如乙酸乙酯、乙醚，如脂肪族醚；例如二乙醚或環(huán)醚；例如四氫呋喃或二氧六環(huán)、液態(tài)芳烴，如苯或甲苯，醇類物質(zhì)，如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇，腈類物質(zhì)，如乙腈，鹵代烴，如二氯甲烷或氯仿，酰胺類物質(zhì)，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，堿類物質(zhì)，如雜環(huán)含氮堿；例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮、羧酸酐類物質(zhì)，如低級(jí)烷酸酐；例如乙酸酐、環(huán)烴、直鏈烴或支鏈烴，如環(huán)己烷、己烷或異戊烷，或這些溶劑的混合物，再例如水溶液。這種溶劑混合物也可被用于分離，例如通過色譜法或分配法進(jìn)行分離。
這類化合物，連同其鹽類，也可用水合物形式獲得，或在它們的晶體中，包含例如可用于結(jié)晶的溶劑。并可能存在不同的晶形。
本發(fā)明也涉及工藝的形式，其中在任意加工階段獲得的化合物中間體都可作為起始原料進(jìn)行剩下的加工步驟，或其中起始原料是在反應(yīng)條件下形成，或使用的是其衍生物形式，例如其保護(hù)形式或鹽形式，或根據(jù)本發(fā)明工藝制備的化合物是在加工條件下制得的，并且還能被進(jìn)一步原位加工。
用于合成本發(fā)明化合物的所有起始原料、結(jié)構(gòu)單元、試劑、酸、堿、脫水劑、溶劑及催化劑或可從市場(chǎng)上購買，或可通過發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域中具有一般技能的人所熟知的有機(jī)合成的方法進(jìn)行制備(Houben-Weyl第四版1952，《有機(jī)合成方法》(Methods of Organic Synthesis)，Thieme，第21卷)。
一般來說，具有分子式(I)的化合物可根據(jù)流程

圖1-4所示步驟進(jìn)行制備。如流程圖1中所示，合成第一部分為制備共同的二鹵代中間體8和9。異煙酰胺2可按文獻(xiàn)(Y.G.Gu等人，《生物有機(jī)藥物化學(xué)通訊》(Bioorg.Med.Chem.Lett)9(10)，1999，1341)所述由3-甲基異煙酰腈(1)制備或在常用脫水劑如草酰氯/N，N-二甲基甲酰胺及堿類(例如三乙胺)存在條件下、在合適溶劑(例如二氯甲烷)中通過3-甲基異煙酸同叔丁胺間的偶聯(lián)反應(yīng)制備。換句話說，使用強(qiáng)堿(例如n-BuLi)后以合適的親電子試劑進(jìn)行處理(例如碘甲烷)，通過酰胺定向去質(zhì)子化，3-吡啶取代基就可被引入N-叔丁基異煙酰胺3中?？墒褂煤线m的堿(例如n-BuLi)對(duì)皮考啉2進(jìn)行進(jìn)一步精制，緊接著以合適的親電子試劑(例如碘甲烷)進(jìn)行捕捉從而得到4。由2或4與2-氯異煙酸甲酯的堿啟動(dòng)縮合反應(yīng)可得到5。由酸(例如酸性酸)介導(dǎo)環(huán)化反應(yīng)可得到內(nèi)酯6，而以親核試劑(例如氨水的乙醇溶液)對(duì)其進(jìn)行處理并酸化(例如AcOH)將得到所需的內(nèi)酰胺7。隨后其與鹵化試劑(例如三氯氧化磷，POCl3或三溴氧化磷，POBr3)的反應(yīng)將產(chǎn)生共同的中間體8和9。
高溫下(例如130℃)，在高壓釜中以合適的胺類親核試劑HNR1R2(例如正丁基胺)對(duì)二鹵化物9進(jìn)行處理可使其直接轉(zhuǎn)化為式1的化合物，此處R1＝R14，而R2＝R15。在較低溫度下(例如45℃)，二氮雜萘上的鹵素可被選擇性取代，從而使隨后鹵吡啶的精制及式1化合物的生成得以進(jìn)行，此處R1≠R14且R2≠R15。
換句話說，在甲醇中以甲氧基鈉處理8可得到10，從而使氯吡啶部分進(jìn)行后續(xù)官能化為式1所示化合物。使用鈀源(例如Pd(OAc)2)，合適的溶劑如甲苯或1，4-二氧六環(huán)，合適的配體(例如BINAP)以及合適的堿(例如t-BuOK)，以合適的胺類物質(zhì)進(jìn)行的這種親核置換反應(yīng)，可在諸如微波反應(yīng)條件下或借助Buchwald-Hartwig胺化反應(yīng)(見J.F.Hartwig，Angew.《應(yīng)用化學(xué)》(Chem.Int.Ed.)第37卷，1998年，2046)進(jìn)行。11的R1或R2基團(tuán)可進(jìn)一步被官能化，例如，通過酯的皂化反應(yīng)繼之以胺類偶聯(lián)反應(yīng)。在濕的t-BuOH中，t-BuOK使11亞氨酸酯水解將產(chǎn)生12。經(jīng)過合適氯化劑(例如POCl3)的處理繼之以合適胺類物質(zhì)的親核置換，例如在一些實(shí)施方案中，高溫下于極性質(zhì)子溶劑(例如乙醇)中攪拌至反應(yīng)完全，則將得到13。隨后當(dāng)中間體11或12進(jìn)行諸如皂化-胺類生成反應(yīng)時(shí)，任意給定殘基R1、R2、R14或R15均可成為進(jìn)一步官能化的對(duì)象，而任意殘留保護(hù)基R1、R2、R14或R15也可在最終被脫去(例如，使用諸如三氟代酸、TFA這類強(qiáng)酸在諸如二氯甲烷、DCM等合適溶劑中對(duì)BOC基團(tuán)進(jìn)行裂解)?；谝陨喜襟E所得到的本發(fā)明化合物為中性化合物或其鹽類形式(例如，鹽酸鹽或TFA鹽)。

流程圖1
流程圖2 除按流程圖2中所示線路進(jìn)行反應(yīng)外，共同的中間體還可經(jīng)歷下列反應(yīng)步驟(流程圖3)。以合適的胺類物質(zhì)進(jìn)行氯化物8的親核置換，例如在微波反應(yīng)條件下或借助Buchwald-Hartwig胺化反應(yīng)進(jìn)行(見J.F.Hartwig，Bioorg.《應(yīng)用化學(xué)》(Chem.Int.Ed.)第37卷，1998年，2046)，使用鈀催化劑(例如Pd(OAc)2)、合適的溶劑如甲苯或1，4-二氧六環(huán)、合適的配體(例如BINAP)以及合適的堿(例如t-BuOK)將得到氯吡啶14。隨后可在一些實(shí)施方案中所述的高溫環(huán)境下，以合適的胺類物質(zhì)，通過一些實(shí)施方案中所采用的在極性質(zhì)子溶劑(例如乙醇)中不斷攪動(dòng)直至反應(yīng)完全等方法實(shí)現(xiàn)第二次親核置換，得到15。萘啶14可通過合適親電子試劑(例如溴)作用被進(jìn)一步官能化從而得到化合物16。溴化物16可進(jìn)行Pd-催化偶聯(lián)，比如Suzuki偶聯(lián)或Buchwald偶聯(lián)以及本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)其他經(jīng)典偶聯(lián)反應(yīng)，從而得到化合物17，其中R7≠H。類似地，化合物17可通過所述方法轉(zhuǎn)化為15。

流程圖3 另外，可按照流程圖4所示將腈類物質(zhì)18以HNR1R2親核試劑進(jìn)行處理可直接制備萘啶14。

流程圖4 另外，可按流程圖5所示，可通過氯吡啶部分與胺HR14R15間的Pd催化偶聯(lián)，然后以POCl3進(jìn)行氯化可得到19，隨后用親核試劑HNR1R2進(jìn)行處理，由7制備萘啶13。化合物19可被諸如N-溴代琥珀酰亞胺等親電鹵化劑進(jìn)一步鹵化從而得到化合物20。以合適的親核試劑HR14R15對(duì)1-萘基氯進(jìn)行置換將得到化合物21。21的任何剩余鹵素基團(tuán)均可通過發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)的已知方法，如Suzuki偶聯(lián)法轉(zhuǎn)化為R基。

流程圖5 隨后當(dāng)中間體14、16或17進(jìn)行諸如皂化-酰胺類生成反應(yīng)時(shí)，任意給定殘基R1、R2、R14或R15均可成為進(jìn)一步官能化的對(duì)象，而任意殘留保護(hù)基R1-R4也可在最終被脫去(例如，使用諸如三氟代酸、TFA這類強(qiáng)酸在諸如二氯甲烷、DCM等合適溶劑中對(duì)BOC基團(tuán)進(jìn)行裂解)。基于以上步驟，所得到的本發(fā)明化合物為溶解于二氯甲烷、DCM等合適溶劑中的中性化合物或其鹽類形式(例如，鹽酸鹽或TFA鹽)，包括三氟乙酸、TFA等在內(nèi)的酸。基于以上步驟，所得到的本發(fā)明化合物為中性化合物或其鹽類形式(例如，鹽酸鹽或TFA鹽)。
一般來說，本發(fā)明化合物的對(duì)映異構(gòu)體可由發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)的專業(yè)技術(shù)人員所熟知的方法進(jìn)行制備以拆分外消旋混合物，如通過非對(duì)映體鹽類的形成及重結(jié)晶或利用手性固定相通過手性色譜法或HPLC進(jìn)行分離。
按本文所述方式轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物的起始化合物及中間體中存在的官能團(tuán)，例如氨基、硫醇基、羧基以及羥基等，可用制備有機(jī)化學(xué)中常見的常規(guī)保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行任選保護(hù)。受保護(hù)的氨基、硫醇基、羧基及羥基可在溫和條件下轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x的氨基、硫醇基、羧基及羥基而不令分子骨架被破壞或出現(xiàn)其他不希望出現(xiàn)的副反應(yīng)。
引入保護(hù)基團(tuán)的目的是為了對(duì)官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)，使其能在進(jìn)行預(yù)期化學(xué)轉(zhuǎn)換的條件下避免同反應(yīng)組分發(fā)生不希望出現(xiàn)的反應(yīng)。針對(duì)特定反應(yīng)的保護(hù)基的需求與選擇均為發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)的專業(yè)技術(shù)人員所熟知的，并且取決于被保護(hù)官能團(tuán)的性質(zhì)(羥基、氨基等)、含有取代基分子的結(jié)構(gòu)及穩(wěn)定性以及反應(yīng)條件。
滿足所述條件的經(jīng)典保護(hù)基及其引入和脫去的方法見文獻(xiàn)所述，如McOmie，“有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基(Protective Groups in OrganicChemistry)”，(1973)；以及，“有機(jī)合成中的保護(hù)基()”，。
無論處于下列何種情況，所述反應(yīng)均應(yīng)按照標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行在稀釋劑存在或缺乏的情況下，如一些實(shí)施方案中稀釋劑對(duì)反應(yīng)物呈惰性并且是其溶劑的情況下；在催化劑、縮合劑或所述其他試劑及/或惰性氣氛存在或缺乏的情況下；在低溫、室溫或高溫下，如一些實(shí)施方案中處于或接近所用溶劑的沸點(diǎn)；以及在大氣壓力及超壓下。優(yōu)選溶劑、催化劑及反應(yīng)條件見實(shí)施例。
本發(fā)明進(jìn)一步包括本發(fā)明工藝流程的任意變通方法，其中在任何階段得到的中間產(chǎn)物均可作為起始原料進(jìn)行剩下的步驟，或起始原料在反應(yīng)條件下為原位形成的，或反應(yīng)物組分在使用時(shí)是以其鹽類或光學(xué)純對(duì)映體形式存在的。
另一方面，本發(fā)明提供包含本發(fā)明化合物及藥用可接受載體在內(nèi)的藥物組合物。藥物組合物可針對(duì)特定給藥途徑，如口服、非消化道給藥以及直腸給藥等進(jìn)行配制。另外，本發(fā)明中的藥物組合物可制成包括膠囊、片劑、丸劑、顆粒、粉末或栓劑在內(nèi)的固體形式，或包括溶液、懸浮液或乳劑在內(nèi)液體形式。藥物組合物可接受殺菌等常規(guī)藥物操作，并(或)可包含常規(guī)惰性稀釋劑、潤滑劑或緩沖劑，以及諸如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑和緩沖劑等在內(nèi)的一系列輔藥。
在一些實(shí)施方案中，藥物組合物為含有有效成分及以下成分的片劑或膠囊 a)稀釋劑，例如，乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素及(或)甘氨酸； b)潤滑劑，例如，二氧化硅、滑石、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽及(或)聚乙二醇；對(duì)于片劑還有 c)粘合劑，例如，硅酸鋁鎂、淀粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及(或)聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的話，還有 d)分解劑，例如，淀粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽，或發(fā)泡劑混合物；及(或) e)吸附劑、著色劑、香精及甜味劑。
片劑可按發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)人員熟知的方法進(jìn)行膜包衣或包腸衣。
適于口服的組合物包含以片劑、錠劑、水性或油性懸浮液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬膠囊或軟膠囊，以及糖漿劑或酏劑形式存在的有效劑量的本發(fā)明化合物。適用于口服的組合物是按發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)藥物組合物的已知生產(chǎn)方法進(jìn)行制備的，這種組合物可含有選自甜味劑、芳香劑、著色劑和防腐劑的一種或多種試劑，從而使制備出的藥物外觀更精美，口感更好。片劑包含有效成分與適于生產(chǎn)片劑的無毒藥用可接受賦形劑所形成的混合物。這些賦形劑可以是惰性稀釋劑，比如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒劑及崩解劑，比如玉米淀粉或海藻酸；粘合劑，比如淀粉、凝膠或阿拉伯樹膠；以及潤滑劑，比如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。這些片劑可通過已知技術(shù)不進(jìn)行包衣或者進(jìn)行包衣以延緩藥物在胃腸道內(nèi)的崩解及吸收從而可長時(shí)間持續(xù)發(fā)揮作用。例如，可使用如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯等緩時(shí)材料。而口服制劑則可為硬明膠膠囊，其中有效成分是與惰性固體稀釋劑相混合的，比如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土；或軟明膠膠囊，其中有效成分是與水或油性介質(zhì)相混合的，比如花生油、液體石蠟或橄欖油。
在一些實(shí)施方案中，注射用組合物為水的等滲溶液或懸浮液，而栓劑可方便地由脂肪乳劑或懸浮液制備。所述組合物可被消毒，并且(或)含有輔藥，比如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑或乳化劑、溶液促進(jìn)劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽類及(或)緩沖劑。另外，它們也可以含有其他具有藥用價(jià)值的物質(zhì)。所述組合物可分別通過常規(guī)混合、?；虬碌姆椒ㄟM(jìn)行制備，并且含有約0.1-75％，在一些實(shí)施方案中則為約1-50％的有效成分。
適用于經(jīng)皮給藥的組合物包含有效劑量的本發(fā)明化合物及載體。有益載體包括能協(xié)助藥物穿越宿主皮膚的易吸收的藥用可接受溶劑。例如，繃帶形式的經(jīng)皮給藥裝置包括背襯部分、儲(chǔ)囊，儲(chǔ)囊中含有任選與載體混合的化合物，并且還任選含有速率控制障礙物，速率控制障礙物能以可控及預(yù)定的速率經(jīng)宿主皮膚長時(shí)間釋放化合物，另外還包括能將裝置安置于皮膚表面的工具。
適用于局部給藥的組合物，比如給藥至皮膚或眼睛，通常包含水溶液、懸浮液、藥膏、乳膏、凝膠或可噴涂制劑，比如以氣霧劑等的運(yùn)輸。這種局部運(yùn)輸體系將在皮膚治療方面具有特殊的應(yīng)用，比如，治療皮膚癌，比如用于防曬霜、洗液及噴霧劑等預(yù)防性應(yīng)用中。因而它們極其適合被用于發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域中包括美容化妝品在內(nèi)各種為人們所熟知的局部制劑。其可以包含增溶劑、穩(wěn)定劑、張力增強(qiáng)劑、緩沖劑及防腐劑。
由于水會(huì)促進(jìn)一些化合物的分解，本發(fā)明進(jìn)一步提供以本發(fā)明化合物作為有效成分的無水藥物組合物及相關(guān)劑型。例如，在制藥工藝中，水的加入(例如，5％)因可作為模擬長期儲(chǔ)存的重要方法而被人們所廣泛接受，其可確定藥品保質(zhì)期或制劑隨時(shí)間延長的穩(wěn)定性變化等諸多特性。見，例如，Jens T.Carstensen，《藥物穩(wěn)定性理論及實(shí)踐》(Drug StabilityPrinciples&Practice)，第2版，Marcel Dekker，NY，N.Y.，1995，pp379-80。實(shí)際上，水和熱會(huì)加速某些化合物的分解。由于在生產(chǎn)、處理、包裝、儲(chǔ)存、運(yùn)輸及制劑使用過程中會(huì)經(jīng)常遭遇到水氣及(或)濕氣，因此水能對(duì)制劑產(chǎn)生重大影響。
本發(fā)明中無水藥物組合物及劑型可通過使用無水或低水分含量的藥物成分在低水或低濕的條件下進(jìn)行制備。對(duì)于一些實(shí)施方案中含有乳糖及伯胺或仲胺中至少一種有效成分的藥物組合物及劑型，如可能在生產(chǎn)、包裝及(或)儲(chǔ)存期間同水氣及(或)濕氣發(fā)生實(shí)質(zhì)性接觸，則必須為無水的。
在無水藥物組合物的制備和儲(chǔ)存過程中應(yīng)使其無水性質(zhì)得以保持。因此，在一些實(shí)施方案中無水組合物在包裝時(shí)所使用的材料為防水材料，從而使其能被包含在合適的處方包中。合適的包裝例子包括，但不僅限于，密封箔、塑料、單位劑量容器(例如小瓶)、泡罩包裝以及條形包裝。
本發(fā)明進(jìn)一步提供含有能降低本發(fā)明化合物有效成分分解速率的一種或多種制劑的藥物組合物及劑型。本文中提到的作為“穩(wěn)定劑”的這種試劑，包含但不僅限于抗氧化劑，比如抗壞血酸、pH緩沖劑或鹽緩沖劑等。
含治療有效劑量的所述發(fā)明化合物的藥物組合物可單獨(dú)使用或與一種、兩種或多種治療劑聯(lián)合使用，比如，均在發(fā)明所屬領(lǐng)域中報(bào)道的治療有效劑量下使用。這些治療劑包含下列至少一種、兩種或多種試劑 (i)血管緊張素II型受體拮抗劑或其可藥用鹽；(ii)HMG-Co-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽；(iii)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑或其可藥用鹽；(iv)鈣通道阻滯劑(CCB)或其可藥用鹽；(v)雙血管緊張素轉(zhuǎn)換酶/中性肽鏈內(nèi)切酶(ACE/NEP)抑制劑或其可藥用鹽；(vi)內(nèi)皮素拮抗劑或其可藥用鹽；(vii)腎素抑制劑或其可藥用鹽；(viii)利尿劑或其可藥用鹽；(ix)ApoA-I模擬劑；(x)抗糖尿制劑；(xi)減肥制劑；(xii)醛固酮受體阻滯劑；(xiii)內(nèi)皮素受體阻滯劑；(xiv)CETP抑制劑；(xv)Na-K-ATPase膜泵抑制劑；(xvi)β腎上腺素受體阻滯劑或α腎上腺素受體阻滯劑；(xvii)中性肽鏈內(nèi)切酶(NEP)抑制劑；以及(xviii)正性肌力藥。
此外，所述組合物可通過同時(shí)、單獨(dú)及連續(xù)給藥(使用)的方式對(duì)受試者進(jìn)行給藥。同時(shí)給藥(使用)可以以兩種、三種或多種有效成分固定組合形式給藥，或?qū)为?dú)配制的兩種、三種或多種化合物同時(shí)給藥的方式來進(jìn)行。在一些實(shí)施方案中，連續(xù)給藥(使用)是指在某一時(shí)間點(diǎn)給予一種(或多種)化合物或有效成分的組合，在另一時(shí)間點(diǎn)給予其他的化合物或有效成分，即以長期交叉給藥的方式，在一些實(shí)施方案中，此組合產(chǎn)品會(huì)顯示出較單獨(dú)化合物給藥更強(qiáng)的藥效(特別是顯示出協(xié)同作用)。在一些實(shí)施方案中，單獨(dú)給藥(使用)是指將組合產(chǎn)品中的化合物或各有效成分在不同時(shí)間點(diǎn)單獨(dú)進(jìn)行給藥，在一些實(shí)施方案中，是指對(duì)兩種、三種或多種化合物進(jìn)行給藥使各化合物可測(cè)血液含量間不發(fā)生重疊(同時(shí))。
同樣，采用兩種、三種或多種連續(xù)、單獨(dú)或同步給藥的組合產(chǎn)品也是可行的，在一些實(shí)施方案中，聯(lián)合給藥顯示出的聯(lián)合療效超出當(dāng)這種復(fù)合藥物單獨(dú)給藥間隔期太長以致于治療效果的互相作用觀察不到時(shí)的單獨(dú)給藥的效果，尤其是優(yōu)選顯示出協(xié)同效應(yīng)。
另外，含有效治療劑量的所述發(fā)明化合物的藥物組合物可單獨(dú)使用或與一種或多種治療劑聯(lián)合使用，比如，均在發(fā)明所屬領(lǐng)域中報(bào)道的治療有效劑量下使用，所述治療劑選自抗雌激素；抗雄激素；促性激素釋放素激動(dòng)劑；拓?fù)洚悩?gòu)酶I型抑制劑；拓?fù)洚悩?gòu)酶II型抑制劑；微管活性劑；烷基化劑；抗腫瘤抗代謝藥物；鉑化合物；能靶向/降低蛋白質(zhì)或脂激酶活性或蛋白質(zhì)或脂肪磷酸酶活性的化合物；抗血管生成化合物；能誘導(dǎo)細(xì)胞分化過程的化合物；單克隆抗體；環(huán)氧合酶抑制劑；二磷酸鹽(酯)；類肝素酶抑制劑；生物學(xué)反應(yīng)調(diào)節(jié)劑；Ras致癌基因同種型抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶抑制劑；基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑；甲硫氨酸胺基肽酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；能靶向、降低或抑制Flt-3活性的物質(zhì)；HSP90抑制劑；抗增殖抗體；HDAC抑制劑；能靶向、降低或抑制絲氨酸/蘇氨酸mTOR激酶活性/功能的化合物；生長抑素受體抑制劑；抗白血病化合物；腫瘤細(xì)胞破壞試劑；EDG結(jié)合劑；核糖核苷酸還原酶抑制劑；S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶抑制劑；VEGF或VEGFR的單克隆抗體；光動(dòng)力治療劑；血管生成抑制類固醇；含皮質(zhì)類固醇的植入物；AT1受體拮抗劑；以及ACE抑制劑。
另外，本發(fā)明提供一種可作為藥劑使用的本發(fā)明藥物組合物或組合；使用本發(fā)明藥物組合物或組合以制備能對(duì)由PKD介導(dǎo)的，或以PKD活性異?；虮磉_(dá)異常為特征的紊亂或疾病起延緩疾病發(fā)展及(或)治療作用的藥物組合物；使用本發(fā)明藥物組合物或組合以制備能對(duì)心力衰竭、結(jié)腸直腸癌、細(xì)胞生長受控、自身免疫失調(diào)或增生性皮膚病等紊亂或疾病起延緩疾病發(fā)展及(或)治療作用的藥物組合物。
另外，本發(fā)明提供一種可作為藥劑使用的本發(fā)明藥物組合物或組合；使用本發(fā)明藥物組合物或組合以制備能對(duì)由CaMKII介導(dǎo)的，或以CaMKII活性異?；虮磉_(dá)異常為特征的紊亂或疾病起延緩疾病發(fā)展及(或)治療作用的藥物組合物；使用本發(fā)明藥物組合物或組合以制備能對(duì)心肌肥厚、心力衰竭、心律紊亂、阿片耐受及依賴性或骨質(zhì)疏松癥等紊亂或疾病起延緩疾病發(fā)展及(或)治療作用的藥物組合物。
另外，本發(fā)明提供一種可作為藥劑使用的本發(fā)明藥物組合物或組合；使用本發(fā)明藥物組合物或組合以制備能對(duì)由MARK介導(dǎo)的，或以MARK活性異常或表達(dá)異常為特征的紊亂或疾病起延緩疾病發(fā)展及(或)治療作用的藥物組合物；使用本發(fā)明藥物組合物或組合以制備能對(duì)癌癥、自身免疫疾病、組織損傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)、神經(jīng)退行性疾病、纖維癥、骨骼疾病、聚谷氨酰酸重復(fù)障礙、貧血癥、地中海貧血癥、炎癥、心血管疾病等紊亂或疾病起延緩疾病發(fā)展及(或)治療作用的藥物組合物。
另外，本發(fā)明提供一種可作為藥劑使用的本發(fā)明藥物組合物或組合；使用本發(fā)明藥物組合物或組合以制備能對(duì)由PRK介導(dǎo)的，或以MARK活性異?；騊RK表達(dá)異常為特征的紊亂或疾病起延緩疾病發(fā)展及(或)治療作用的藥物組合物；使用本發(fā)明藥物組合物或組合以制備能對(duì)心肌肥厚及心力衰竭等紊亂或疾病起延緩疾病發(fā)展及(或)治療作用的藥物組合物。
另外，本發(fā)明提供一種可作為藥劑使用的本發(fā)明藥物組合物或組合；使用本發(fā)明藥物組合物或組合以制備能對(duì)由CDK9介導(dǎo)的，或以MARK活性異?；駽DK9表達(dá)異常為特征的紊亂或疾病起延緩疾病發(fā)展及(或)治療作用的藥物組合物；使用本發(fā)明藥物組合物或組合以制備能對(duì)心肌肥厚等紊亂或疾病起延緩疾病發(fā)展及(或)治療作用的藥物組合物。
另外，本發(fā)明提供一種可作為藥劑使用的本發(fā)明藥物組合物或組合；使用本發(fā)明藥物組合物或組合以制備能對(duì)由ROCK介導(dǎo)的，或以MARK活性異常或ROCK表達(dá)異常為特征的紊亂或疾病起延緩疾病發(fā)展及(或)治療作用的藥物組合物；使用本發(fā)明藥物組合物或組合以制備能對(duì)心肌肥厚等紊亂或疾病起延緩疾病發(fā)展及(或)治療作用的藥物組合物。
另外，本發(fā)明提出使用本發(fā)明藥物組合物或組合以制備能對(duì)由T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞或心肌細(xì)胞如器官或組織同種異體移植或異種移植的急性或慢性排斥反應(yīng)、移植物抗宿主疾病、宿主抗移植體疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、腦梗塞、由于血管成型術(shù)、術(shù)后再狹窄、纖維癥(尤指肺纖維癥，但也包括其他類型的纖維癥，比如腎臟纖維化)等血管損傷造成的血管閉塞、血管生成、高血壓、心力衰竭、慢性阻塞性肺病、諸如阿爾茨海默病或肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥、癌癥等中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、諸如艾滋病、敗血病性休克或成人呼吸窘迫綜合征等傳染病、諸如心肌梗死、中風(fēng)、腸道缺血、腎衰竭或失血性休克以及創(chuàng)傷性休克等局部缺血/再灌注損傷所介導(dǎo)的紊亂或疾病起延緩疾病發(fā)展及(或)治療作用的藥物組合物。本發(fā)明化合物對(duì)于治療及(或)預(yù)防急性或慢性發(fā)炎性疾病或紊亂或自身免疫疾病如肉狀瘤病、纖維性肺、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、包括癥狀哮喘、內(nèi)因性哮喘、外因性哮喘、塵埃性哮喘，特別是慢性及習(xí)慣性哮喘(例如晚期哮喘及氣道高反應(yīng))等疾病在內(nèi)的阻滯性呼吸道疾病，包括支氣管哮喘及小兒哮喘在內(nèi)的支氣管炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡性腎病綜合征、橋本氏甲狀腺炎、多發(fā)性硬化、重癥肌無力、I型糖尿病及其并發(fā)癥、II型成人糖尿病、葡萄膜炎、腎病綜合征、類固醇依賴型及類固醇抵抗型腎病、掌跖膿皰病、過敏性腦脊髓炎、血管球性腎炎、銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、異位性濕疹(異位性皮炎)、過敏性接觸性皮炎、刺激性接觸性皮炎以及其他濕疹性皮炎、溢酯性皮炎、扁平苔癬、天皰瘡、大皰性類天皰瘡、大皰性表皮松解癥、蕁麻疹，血管性水腫，血管炎、紅腫、皮膚嗜酸性粒細(xì)胞炎癥、痤瘡、斑禿、嗜酸細(xì)胞性筋膜炎、動(dòng)脈粥樣硬化、結(jié)膜炎、角膜結(jié)膜炎、角膜炎、春季結(jié)膜炎、同白塞病相關(guān)的葡萄膜炎、皰疹性角膜炎、圓錐形角膜、Sjoegren綜合征、角膜上皮營養(yǎng)不良、角膜白斑、眼天皰瘡、角膜侵蝕性潰瘍、鞏膜炎、格雷夫斯(氏)眼病、嚴(yán)重眼內(nèi)炎癥、包括白三烯素B4-介導(dǎo)疾病、胃潰瘍、由缺血性疾病及血栓癥引起的血管損傷在內(nèi)的粘膜或血管炎癥、心臟肥大、缺血性腸道疾病、炎癥性腸病(例如克羅恩氏病或潰瘍性結(jié)腸炎)、壞死性小腸結(jié)腸炎、包括間質(zhì)性腎炎、古德帕斯徹氏綜合征、溶血性尿毒癥綜合征以及糖尿病腎病在內(nèi)的腎病、包括多發(fā)性肌炎、吉蘭一巴雷綜合征、美尼爾氏病以及神經(jīng)根病在內(nèi)的神經(jīng)疾病、包括硬皮病、韋格納(氏)壞死性肉芽腫以及Sjoegren綜合征在內(nèi)的膠原性疾病、包括自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化以及硬化性膽管炎在內(nèi)的慢性自身免疫肝病、部分肝臟切除、急性肝壞死(例如由毒素、病毒性肝炎、休克或缺氧造成的壞死)、肝硬化、暴發(fā)型肝炎、膿皰性銀屑病、白塞病、活動(dòng)性慢性肝炎、伊文思綜合征、花粉熱、特發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能減退、艾迪生病、自身免疫性萎縮性胃炎、狼瘡狀肝炎、腎小管間質(zhì)腎炎、膜性腎炎或風(fēng)濕熱等也有一定療效。式I的化合物可用于各種腫瘤的治療，例如，乳腺癌、泌尿生殖器癌、肺癌、胃腸癌、表皮癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、神經(jīng)母細(xì)胞癌、頭頸癌或膀胱癌、或廣義上的腎、腦或胃癌；特別是(i)乳腺腫瘤；表皮樣瘤，比如表皮頭部及(或)頸部腫瘤；口瘤；肺部腫瘤，例如小細(xì)胞或非小細(xì)胞肺部腫瘤；胃腸腫瘤，例如結(jié)腸直腸腫瘤；或泌尿生殖器腫瘤，例如前列腺瘤(尤其是激素抵抗型前列腺瘤)；或(ii)對(duì)以其他化學(xué)療法進(jìn)行的治療有抵抗力的增生性疾??；或(iii)由于多重抗藥性而導(dǎo)致對(duì)以其他化學(xué)療法進(jìn)行的治療有抵抗力的腫瘤。它們?cè)谥委熝汉土馨拖到y(tǒng)腫瘤時(shí)同樣有效(例如，霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、艾滋病相關(guān)淋巴瘤、惡性免疫增生疾病、多發(fā)性骨髓瘤以及惡性漿細(xì)胞腫瘍、淋巴性白血病、急性或慢性骨髓性白血病、急性或慢性淋巴細(xì)胞性白血病、單核細(xì)胞性白血病、其他已知細(xì)胞類型白血病、不明細(xì)胞類型白血病、其他白血病的不明惡性腫瘤、造血及相關(guān)組織器官腫瘤，比如彌散性大細(xì)胞淋巴瘤、T-細(xì)胞淋巴瘤或皮膚T細(xì)胞淋巴瘤)。骨髓癌包括急性或慢性骨髓性白血病。
無論腫瘤及(或)癌癥轉(zhuǎn)移發(fā)生的位置在何處，只要提到腫瘤、腫瘤疾病、癌或癌癥，也就意味著包括原器官或組織中及(或)其他位置的癌癥轉(zhuǎn)移。
對(duì)于體重在約50-70kg的受試者，本發(fā)明藥物組合物或組合可按照有效成分含量約1-1000mg的單位劑量進(jìn)行給藥，在一些實(shí)施方案中，其單位劑量則為約1-500mg，或約1-250mg，或約1-150mg，或約0.5-100mg，或約1-50mg的有效成分。化合物、藥物組合物或其組合的治療有效劑量取決于受試者的種類、體重、年齡及個(gè)體情況，以及將治療的紊亂或疾病種類及其嚴(yán)重程度。具有一般技能的醫(yī)師、臨床醫(yī)生或獸醫(yī)可以很容易地確定預(yù)防、治療或抑制紊亂或疾病發(fā)展所必須的每種有效成分的有效劑量。
可利用哺乳動(dòng)物，例如，小鼠、大鼠、狗、猴子或其分離的器官、組織以及制劑方便地進(jìn)行體外及體內(nèi)試驗(yàn)從而證實(shí)所述劑量性質(zhì)。本發(fā)明化合物可以溶液的形式進(jìn)行體外給藥，例如，在一些實(shí)施方案中為水溶液，還可方便地于體內(nèi)進(jìn)行腸內(nèi)給藥、腸道外給藥或靜脈給藥，例如，以懸濁液或水溶液的形式。體外給藥的劑量范圍在約10-3與10-9摩爾濃度之間。體內(nèi)給藥時(shí)的治療有效劑量范圍取決于給藥途徑，一般在約0.1-500mg/kg之間，在一些實(shí)施方案中則為約1-100mg/kg之間。
本發(fā)明化合物的活性可通過本發(fā)明所屬領(lǐng)域內(nèi)明確記述的下列體外和體內(nèi)方法做出評(píng)估，如《高血壓雜志》(Journal of Hypertension)(2005)23，87中所述的DSS大鼠模型，《循環(huán)》(Circulation)(1999)84，735中所述的小鼠血壓負(fù)荷過度模型，或通過當(dāng)前文獻(xiàn)中所述的方法，比如GvH模型或外周淋巴細(xì)胞減少模型。
測(cè)定蛋白質(zhì)激酶D1(PKD1)活性的分析方法為采用珀金埃爾默(PerkinElmer’s)LANCETM技術(shù)的時(shí)間分辨熒光共振轉(zhuǎn)移(TR-FRET)分析。在這種情況下，生物素化的syntide-2肽可用作此反應(yīng)中的底物。syntide-2底物的磷酸化可通過能識(shí)別磷酸化肽的特異性抗體進(jìn)行檢測(cè)。第二個(gè)熒光團(tuán)APC可結(jié)合到連接生物素化的syntide-2肽的抗生蛋白鏈菌素上。為進(jìn)行檢測(cè)，可用波長為340nM的光激發(fā)銪熒光團(tuán)使之發(fā)出615nM的光。因此，當(dāng)銪標(biāo)記的二抗在磷酸化肽表面發(fā)生結(jié)合時(shí)，其將與APC發(fā)生緊密接觸同時(shí)激發(fā)此熒光團(tuán)。APC發(fā)射光的波長為665nM，從而由665nM∶615nM的比值便可讀出PKD1的活性。
Sf9昆蟲細(xì)胞表達(dá)及純化的全長野生型酶可用以進(jìn)行此分析。反應(yīng)緩沖液中含有pH為7.5，濃度為35mM的Tris-HCl，濃度為5mM的MgCl2，0.02％的吐溫-20，濃度為20μM的ATP，濃度為1mM的DTT以及濃度為0.2μg/mL的PKD1酶。通過加入濃度為2μM的syntide-2肽底物可啟動(dòng)此酶反應(yīng)，此反應(yīng)應(yīng)在室溫下進(jìn)行50分鐘。含有濃度為50mM的EDTA、濃度為0.18mg/mL的兔多克隆抗-二氧磷基(anti-phospho)syntide-2抗體、濃度為0.5nM的銪標(biāo)記抗兔IgG以及濃度為10nM的抗生蛋白鏈菌素結(jié)合APC的中止/檢測(cè)緩沖液可使反應(yīng)中止。在停止/檢測(cè)緩沖液培育一小時(shí)后，使用LANCETM Eu/APC雙協(xié)議(dual protocol)在Envision 2100檢測(cè)儀上讀出反應(yīng)。如上所述，測(cè)定665nM∶615nM的比值便可衡量底物磷酸化程度與酶活性?；衔锿ǔＪ且?1點(diǎn)劑量響應(yīng)方式進(jìn)行測(cè)定的，對(duì)于所用的每一濃度均測(cè)定三次。使用Activity Base(IDBS)軟件程序可計(jì)算出IC50值。
測(cè)定蛋白質(zhì)激酶D2(PKD2)活性的分析方法為采用珀金埃爾默LANCETM技術(shù)的時(shí)間分辨熒光共振轉(zhuǎn)移(TR-FRET)分析。在這種情況下，生物素化的syntide-2肽可用作此反應(yīng)中的底物。syntide-2底物的磷酸化可通過能識(shí)別磷酸化肽的特異性抗體進(jìn)行檢測(cè)。第二個(gè)熒光團(tuán)APC可結(jié)合到連接生物素化的syntide-2肽的抗生蛋白鏈菌素上。為進(jìn)行檢測(cè)，可用波長為340nM的光激發(fā)銪熒光團(tuán)使之發(fā)出615nM的光。因此，當(dāng)銪標(biāo)記的次級(jí)抗體在磷酸化肽表面發(fā)生結(jié)合時(shí)，其將與APC發(fā)生緊密接觸同時(shí)激發(fā)此熒光團(tuán)。APC發(fā)射光的波長為665nM，從而由665nM∶615nM的比值便可讀出PKD2的活性。
購自英杰(Invitrogen)生命技術(shù)有限公司的全長野生型酶可用于進(jìn)行此分析。反應(yīng)緩沖液中含有pH為7.5，濃度為35mM的Tris-HCl，濃度為5mM的MgCl2，0.02％的吐溫-20，濃度為20μM的ATP，濃度為1mM的DTT以及濃度為0.2μg/mL的PKD2酶。通過加入2μM的syntide-2肽底物可啟動(dòng)此酶反應(yīng)，此反應(yīng)應(yīng)在室溫下進(jìn)行50分鐘。含有濃度為50mM的EDTA、濃度為0.18mg/mL的兔多克隆抗-二氧磷基syntide-2抗體、濃度為0.5nM的銪標(biāo)記抗兔IgG以及濃度為10nM的抗生蛋白鏈菌素結(jié)合APC的中止/檢測(cè)緩沖液可使反應(yīng)中止。在停止/檢測(cè)緩沖液培育一小時(shí)后，使用LANCETM Eu/APC雙協(xié)議在Envision 2100檢測(cè)儀上讀出反應(yīng)。如上所述，測(cè)定665nM∶615nM的比值便可衡量底物磷酸化程度與酶活性?；衔锿ǔＪ且?1點(diǎn)劑量響應(yīng)方式進(jìn)行測(cè)定的，對(duì)于所用的每一濃度均測(cè)定三次。使用Activity Base(IDBS)軟件程序可計(jì)算IC50。
測(cè)定蛋白質(zhì)激酶D3(PKD3)活性的分析方法為采用珀金埃爾默LANCETM技術(shù)的時(shí)間分辨熒光共振轉(zhuǎn)移(TR-FRET)分析。在這種情況下，生物素化的syntide-2肽可用作此反應(yīng)中的底物。syntide-2底物的磷酸化可通過能識(shí)別磷酸化肽的特異性抗體進(jìn)行檢測(cè)。第二個(gè)熒光團(tuán)APC可結(jié)合到連接生物素化的syntide-2肽的抗生蛋白鏈菌素上。為進(jìn)行檢測(cè)，可用波長為340nM的光激發(fā)銪熒光團(tuán)使之發(fā)出615nM的光。因此，當(dāng)銪標(biāo)記的次級(jí)抗體在磷酸化肽表面發(fā)生結(jié)合時(shí)，其將與APC發(fā)生緊密接觸同時(shí)激發(fā)此熒光團(tuán)。APC發(fā)射光的波長為665nM，而從665nM∶615nM的比值便可讀出PKD3的活性。
購自英杰(Invitrogen)生命技術(shù)有限公司的全長野生型酶可用于進(jìn)行此分析。反應(yīng)緩沖液中含有pH為7.5，濃度為35mM的Tris-HCl，濃度為5mM的MgCl2，0.02％的吐溫-20，濃度為20μM的ATP，濃度為1mM的DTT以及濃度為0.2μg/mL的PKD3酶。通過加入2μM的syntide-2肽底物可啟動(dòng)此酶反應(yīng)，此反應(yīng)應(yīng)在室溫下進(jìn)行50分鐘。含有濃度為50mM的EDTA、濃度為0.18mg/mL的兔多克隆抗-二氧磷基syntide-2抗體、濃度為0.5nM的銪標(biāo)記抗兔IgG以及濃度為10nM的抗生蛋白鏈菌素結(jié)合APC的中止/檢測(cè)緩沖液可使反應(yīng)中止。在停止/檢測(cè)緩沖液培育一小時(shí)后，使用LANCETM Eu/APC雙協(xié)議在Envision 2100檢測(cè)儀上讀出反應(yīng)。如上所述，測(cè)定665nM∶615nM的比值便可衡量底物磷酸化程度與酶活性。化合物通常是以11點(diǎn)劑量響應(yīng)方式進(jìn)行測(cè)定的，對(duì)于所用的每一濃度均測(cè)定三次。使用Activity Base(IDBS)軟件程序可計(jì)算IC50。
鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶II(CaMKII)可通過鈣結(jié)合鈣調(diào)蛋白的結(jié)合作用而活化。使用放大熒光臨近均質(zhì)(amplified luminescent proximityhomogeneous)或AlphaScreenTM技術(shù)(珀金埃爾默公司)可進(jìn)行體外生化分析。該分析利用“供體”與“受體”微珠，當(dāng)使其彼此間極為貼近并隨即以激光進(jìn)行光致激發(fā)時(shí)，便可在520-620nM的波長范圍內(nèi)產(chǎn)生放大的光信號(hào)。在此分析中，針對(duì)CaMKII的生物素化autocamtide-2肽底物可結(jié)合于抗生蛋白鏈菌素包覆的AlphaScreen供體珠上。底物的磷酸化可由結(jié)合在蛋白質(zhì)A包覆受體珠上的磷酸化autocamtide-2肽的特異性抗體進(jìn)行識(shí)別。因此，該抗體可識(shí)別由CaMKII引起的autocamtide-2的磷酸化，使供體與受體珠彼此極為貼近便可產(chǎn)生強(qiáng)信號(hào)。
使用人類CaMKIIδ同種型及鈣調(diào)蛋白(密理博公司，Millipore Corp.)便可進(jìn)行此分析。分析緩沖液含有pH為7.2，濃度為20mM的HEPES，濃度為10mM的MgCl2，濃度為1mM的CaCl2，0.1％的BSA，濃度為30μM的ATP以及濃度為1mM的DTT。CaMKIIδ和鈣調(diào)蛋白的最終濃度分別為0.78ng/mL與20μg/mL。將該反應(yīng)混合物于室溫下培育30分鐘。加入中止/檢測(cè)混合物可使反應(yīng)中止，加入后，混合物將被稀釋至最終濃度，其中含pH為7.2，濃度為20mM的HEPES，0.1％的BSA，濃度為45mMEDTA，3∶1000倍稀釋的二氧磷基Thr286；以及濃度為30μg/mL的AlphaScreenTM抗生蛋白鏈菌素供體珠和蛋白質(zhì)A包覆的受體珠(珀金埃爾默公司，PerkinElmer)。加入抑制/檢測(cè)混合物后將反應(yīng)物于室溫下避光培育3小時(shí)。然后在Envision檢測(cè)儀(珀金埃爾默公司)上讀出反應(yīng)。測(cè)試化合物通常是以半對(duì)數(shù)增量下的10點(diǎn)劑量響應(yīng)方式進(jìn)行測(cè)定的，其最大濃度為30μM。
本發(fā)明化合物在不同PKC同型上的活性可根據(jù)以下方法進(jìn)行測(cè)定。分析是在無結(jié)合表面的384孔微量滴定清澈板上進(jìn)行的。反應(yīng)混合物(25μl)含有濃度為1.5μM的十三肽受體底物，其能以Ala→Ser置換模擬PKC的假受質(zhì)序列，濃度為10μM的33P-ATP，濃度為10mM的Mg(NO3)2，濃度為0.2mM的CaCl2，蛋白質(zhì)濃度在25至400ng/mL的PKC(取決于所用同型)以及終態(tài)脂濃度為0.5mM的脂囊泡(含有30mol％的磷脂酰絲氨酸，5mol％的DAG及65mol％的磷脂酰膽堿)，其全部溶于濃度為20mM，pH為7.4的Tris-HCl緩沖液與0.1％的BSA中。培育在室溫下進(jìn)行60min。加入50μl的中止混合物(濃度為100mM的EDTA，200μM的ATP，0.1％的Triton X-100，含量為0.375mg/孔的抗生蛋白鏈菌素包覆SPA微珠的磷酸緩沖生理鹽水溶液，溶液中不含Ca，Mg)可使反應(yīng)中止。室溫下培養(yǎng)10分鐘后，將懸浮液于300g下減速離心10min。在Trilux計(jì)數(shù)器中進(jìn)行1min的結(jié)合放射性測(cè)定。IC50測(cè)定是按抑制劑在濃度范圍1-1000nM下連續(xù)稀釋的常規(guī)方法進(jìn)行的。IC50值可由XL

軟件進(jìn)行曲線擬合所得圖像進(jìn)行計(jì)算。人類重組PKCθ可用于前述分析條件下。人類重組PKCα可由牛津生物醫(yī)學(xué)研究所(Oxford Biomedical Research)得到，其可用于前述分析條件下。人類重組PKCβ1可由牛津生物醫(yī)學(xué)研究所得到，其可用于前述分析條件下。人類重組PKCδ可由牛津生物醫(yī)學(xué)研究所得到，其可用于前述分析條件下。人類重組PKCε可由牛津生物醫(yī)學(xué)研究所得到，其可用于前述分析條件下。人類重組PKCη可由PanVera得到，其可用于前述分析條件下。
利用Upstate IC50 Profiler ExpressTM服務(wù)可進(jìn)行PKN-2的分析。最終反應(yīng)體積為25mL，其中人類重組PKN-2(5-10mU)是與pH為7.5，濃度為50mM的Tris，0.1mM的EGTA，0.1％的β-巰基乙醇，濃度為30μM的十一氨基酸多肽(AKRRRLSSLRA公司)，濃度為10mM的醋酸鎂以及γ-33P-ATP(比活性約為500cpm/pmol，濃度按要求配制)一起培育的。通過加入Mg/ATP混合物可啟動(dòng)此反應(yīng)。在室溫下培育40分鐘后，加入5μL3％的磷酸溶液以中止反應(yīng)。然后將10μL反應(yīng)物點(diǎn)于P30過濾機(jī)上并以75mM的磷酸洗滌三次，每次5分鐘，并以甲醇洗滌一次后干燥并進(jìn)行閃爍計(jì)數(shù)。
利用Upstate IC50 Profiler ExpressTM服務(wù)可進(jìn)行ROCK-II的分析。最終反應(yīng)體積為25mL，其中人類重組ROCK-II(5-10mU)是與pH為7.5，濃度為50mM的Tris，0.1mM的EGTA，濃度為30μM的KEAKEKRQEQIAKRRRLSSLRASTSKSGGSQK，濃度為10mM的醋酸鎂以及γ-33P-ATP(比活性約為500cpm/pmol，濃度按要求配制)一起培育的。通過加入Mg/ATP混合物可啟動(dòng)此反應(yīng)。在室溫下培育40分鐘后，加入5μL 3％的磷酸溶液以中止反應(yīng)。然后將10μL反應(yīng)物點(diǎn)于P30過濾機(jī)上并以75mM的磷酸洗滌三次，每次5分鐘，并以甲醇洗滌一次后干燥并進(jìn)行閃爍計(jì)數(shù)。
利用Upstate IC50 Profiler ExpressTM服務(wù)可進(jìn)行CDK9的分析。最終反應(yīng)體積為25μL，其中CDK9/細(xì)胞周期蛋白T1(h)(5-10mU)是與pH為7.0，濃度為8mM的MOPS，0.2mM的EDTA，濃度為100μM的KTFCGTPEYLAPEVRREPRILSEEEQEMFRDFDYIADWC，濃度為10mM的醋酸鎂以及[

-33P-ATP](比活性約為500cpm/pmol，濃度按要求配制)一起培育的。通過加入MgATP混合物可啟動(dòng)此反應(yīng)。在室溫下培育40分鐘后，加入5μL 3％的磷酸溶液以中止反應(yīng)。然后將10μL反應(yīng)物點(diǎn)于P30過濾機(jī)上并以75mM的磷酸洗滌三次，每次5分鐘，并以甲醇洗滌一次后干燥并進(jìn)行閃爍計(jì)數(shù)。
利用Upstate IC50 Profiler ExpressTM服務(wù)可進(jìn)行MARK1的分析。最終反應(yīng)體積為25μL，其中MARK1(h)(5-10mU)是與pH為7.0，濃度為8mM的MOPS，0.2mM的EDTA，濃度為100μM的KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR，濃度為10mM的醋酸鎂以及[γ-33P-ATP](比活性約為500cpm/pmol，濃度按要求配制)一起培育的。通過加入MgATP混合物可啟動(dòng)此反應(yīng)。在室溫下培育40分鐘后，加入5μL3％的磷酸溶液以中止反應(yīng)。然后將10μL反應(yīng)物點(diǎn)于P30過濾機(jī)上并以75mM的磷酸洗滌三次，每次5分鐘，并以甲醇洗滌一次后干燥并進(jìn)行閃爍計(jì)數(shù)。
以購自英杰(Invitrogen)生命技術(shù)有限公司的酶可進(jìn)行MARK2分析。為進(jìn)行分析需配制下列原液。由濃度為25mM的Tris·HCl、濃度為5mM的MgCl2、以及濃度為1mM的DTT可配制1×MARK2分析緩沖液。由濃度為42.5mM的Tris-HCl(pH 7.4)、濃度為1.7mM的DTT、17％的甘油、0.034％的Triton X-100以及1.7mg/ml的BSA可配制1.7×MARK2酶稀釋緩沖液。將400μM的ATP于激酶反應(yīng)緩沖液中稀釋可配制2×ATP溶液。將25mM的EDTA于水中稀釋使可配制3×中止緩沖液。將分析化合物懸浮于100％的DMSO中，并以MilliQ水稀釋至5倍于預(yù)期篩選濃度從而得到2.44％DMSO的最終濃度。將400μM ATP溶于激酶反應(yīng)緩沖液(2×)中可制備分析試劑2×ATP。向1.7×MARK2酶稀釋緩沖液中加入濃度為3.33pM的MARK2酶及5.3μM的CHKtide可制備3.33×MARK2/CHKtide試劑。檢測(cè)試劑(每孔18μL)可以1×Lance緩沖液稀釋至以下濃度 激酶SA-APC 27.5nM Eu-羊抗兔1.1nM 抗二氧磷基-cdc25C1.1nM 由以上試劑展開的分析可按下列步驟進(jìn)行1)每孔加入6μL MARK2酶混合物，2)從DMSO化合物水溶液盤中抽取4μL(2.44％DMSO)注入MARK2反應(yīng)混合物中并培育10分鐘，3)加入10μL MARK2反應(yīng)混合物并培育30分鐘，以及4)通過加入10μL反應(yīng)中止緩沖液來中止反應(yīng)。Lance檢測(cè)程序按下列步驟進(jìn)行1)從被中止的MARK2分析物中轉(zhuǎn)移2μL至珀金埃爾默Optiplate中，2)加入18μL Lance檢測(cè)試劑，3)室溫下避光培育3小時(shí)，以及4)使用融合劑讀板。
對(duì)化合物進(jìn)行的評(píng)估是在HDAC5核輸出分析及384-孔板基分析中完成的，該分析可進(jìn)行高通量篩選(HTS)以識(shí)別出能阻斷HDAC5激動(dòng)劑依賴型核輸出的小分子。該分析使用的是Cellomics高內(nèi)涵成像平臺(tái)(Giuliano&Taylor 1998)以及編碼綠色熒光蛋白(GFP)標(biāo)記的HDAC5的腺病毒。將新生大鼠心肌細(xì)胞(NRVMs)以編碼GFP-HDAC5的病毒感染并置于覆有明膠涂層的384孔盤上。將細(xì)胞同化合物相接觸，并以前列腺素(PGF2α)這種HDAC5核輸出強(qiáng)效刺激劑進(jìn)行刺激。施加刺激兩小時(shí)后，將細(xì)胞固定并使用Cellomics系統(tǒng)將GFP-HDAC5定位量化以讀出細(xì)胞質(zhì)對(duì)細(xì)胞核區(qū)室的相對(duì)熒光強(qiáng)度。
按照標(biāo)準(zhǔn)程序(《免疫學(xué)方法雜志》(J.Immunol.Methods)，與Meo T.等人，《免疫學(xué)方法》(Immunological Methods)，紐約，Academic Press，1979，227-39)進(jìn)行雙向同種異體混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)(MLR)。簡單地說，將CBA與BALB/c小鼠的脾細(xì)胞(平底組織培養(yǎng)微量滴定板中每株每孔1.6×105個(gè)細(xì)胞，共計(jì)3.2×105個(gè)細(xì)胞)在含有10％的FCS、濃度為100U/ml的青霉素、濃度為100μg/ml的鏈霉素(Gibco BRL，巴塞爾，瑞士)、濃度為50μM的2-巰基乙醇(Fluka，布克斯，瑞士)以及連續(xù)稀釋的化合物的RPMI培養(yǎng)基中進(jìn)行培育。對(duì)測(cè)試化合物進(jìn)行七個(gè)三倍系列稀釋，每份進(jìn)行兩次。培育四天后加入1μCi的3H-胸腺嘧啶脫氧核苷。再經(jīng)過五小時(shí)的培育就可進(jìn)行細(xì)胞的收集，然后根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)程序測(cè)定已發(fā)生結(jié)合的3H-胸腺嘧啶脫氧核苷含量。MLR的背景值(低對(duì)照)為單一BALB/c細(xì)胞的增殖率。所有值都應(yīng)扣除低對(duì)照值。無任何樣品的高對(duì)照應(yīng)取為100％的增值率。計(jì)算樣品的抑制率，并測(cè)定達(dá)到50％抑制率時(shí)的樣品濃度(IC50值)。
骨髓細(xì)胞增殖分析。將CBA小鼠的骨髓細(xì)胞(平底組織培養(yǎng)微量滴定板中每孔2.5×104個(gè)細(xì)胞)在含有10％的FCS、濃度為100U/mL的青霉素、濃度為100μg/mL的鏈霉素(Gibco BRL，巴塞爾，瑞士)、濃度為50μM的2-巰基乙醇(Fluka，布克斯，瑞士)、作為生長因子來源的WEHI-3條件培養(yǎng)基(7.5％v/v)與L929條件培養(yǎng)基(3％v/v)以及連續(xù)稀釋化合物的100μLRPMI培養(yǎng)基中進(jìn)行培育。對(duì)測(cè)試化合物進(jìn)行七個(gè)三倍系列稀釋，每份進(jìn)行兩次。培育四天后加入1μCi的3H-胸腺嘧啶脫氧核苷。再經(jīng)過五小時(shí)的培育就可進(jìn)行細(xì)胞的收集，然后根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)程序測(cè)定已發(fā)生結(jié)合的3H-胸腺嘧啶脫氧核苷含量。條件培養(yǎng)基可按以下方法進(jìn)行制備。將WEHI-3細(xì)胞(ATCC TIB68)及L929細(xì)胞(ATCC CCL 1)置于RPMI培養(yǎng)基中生長直至匯合4天及一周。收集細(xì)胞并將其懸浮于相同培養(yǎng)皿中，對(duì)于WEHI-3細(xì)胞，應(yīng)在FCS含量為1％(Schreier與Tess 1981)的培養(yǎng)基C中，對(duì)于L929細(xì)胞，應(yīng)在RPMI培養(yǎng)基中，分別培養(yǎng)2天(WEHI-3)和一周(L929)。收集上清液，將其通過0.2μm的過濾器過濾并以等分試樣形式于-80℃下儲(chǔ)存。將缺少測(cè)試化合物、WEHI-3及L929細(xì)胞上清液的培養(yǎng)基作為低對(duì)照值。所有值都應(yīng)扣除低對(duì)照值。無任何樣品的高對(duì)照應(yīng)取為100％的增值率。計(jì)算樣品的抑制率，并測(cè)定達(dá)到50％抑制率時(shí)的樣品濃度(IC50值)。
還可在外周淋巴細(xì)胞減少模型中對(duì)化合物進(jìn)行評(píng)估。大鼠被給予單次口服量的安慰劑(對(duì)照)或不同劑量的化合物。為進(jìn)行血液學(xué)監(jiān)測(cè)，應(yīng)在化合物給藥前(基線)以及應(yīng)用化合物后的第2、6、8及24小時(shí)收集舌下血液。為此，應(yīng)以異氟烷麻醉大鼠并從舌下靜脈以EDTA-涂覆的微量離心管抽取全血(＜200μl)樣本。隨后，使用自動(dòng)血液分析儀對(duì)全血樣本進(jìn)行血液分析以對(duì)不同種類的血細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)并對(duì)多種血液成分進(jìn)行測(cè)定。其中包括紅血球、血紅素、血細(xì)胞比容、血小板以及如中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞等白細(xì)胞。
還可在局部移植物抗宿主模型(GvH)中對(duì)化合物進(jìn)行評(píng)估。將Wistar/F大鼠的脾細(xì)胞(2×107)經(jīng)皮下注入到(Wistar/F×Fischer 344)F1代混種大鼠的右后肢足墊中。對(duì)左肢足墊不進(jìn)行任何處理。連續(xù)4天(第0天-第3天)以測(cè)試化合物對(duì)動(dòng)物進(jìn)行治療。在第7天將腿彎部的淋巴結(jié)取下，并測(cè)定相對(duì)應(yīng)兩個(gè)淋巴結(jié)的重量差。通過將實(shí)驗(yàn)組中淋巴結(jié)的重量差與未使用測(cè)試化合物進(jìn)行治療的動(dòng)物組中相應(yīng)淋巴結(jié)的重量差進(jìn)行比較，可將結(jié)果可表示為淋巴結(jié)腫大(以百分?jǐn)?shù)表示)的抑制率。
表1化合物的抑制活性 縮寫詞 app表觀的 ATP腺苷5′-三磷酸 BINAP 外消旋2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘 BOC叔丁基羧基 br 寬的 BSA牛血清白蛋白 d 雙峰 dd 雙重疊峰 DCM二氯甲烷 DIEA 二乙基異丙胺 DME1，4-二甲氧基乙烷 DMFN，N-二甲基甲酰胺 DMSO 二甲亞砜 DTT二硫蘇糖醇 EDTA 乙二胺四乙酸 ESI電噴射離子化 EtOAc 乙酸乙酯 FCC快速柱色譜 h小時(shí) HBTU 1-[二(二甲氨基)亞甲基]-1H-苯并三唑內(nèi)鎓六氟磷酸鹽(1-)3-氧化物 HOBt 1-羥基-7-疊氮苯并三唑 HPLC 高壓液相色譜法 IR紅外光譜法 LCMS 液相色譜與質(zhì)譜聯(lián)用 MeOH 甲醇 MS質(zhì)譜法 MW微波 m 多重峰 min 分鐘 mL毫升 m/z 質(zhì)荷比 NMR 核磁共振 ppm 百萬分之幾 PyBOP 苯并三唑-1-基氧代三吡咯烷基磷六氟磷酸鹽 rac 外消旋的 rt室溫 s 單峰 t 三峰 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 TrisHCl· 氨基三(羥甲基)甲烷鹽酸鹽 實(shí)施例 以下實(shí)施例旨在對(duì)本發(fā)明進(jìn)行舉例說明，而并非對(duì)其進(jìn)行限制。溫度單位為攝氏度。如未另行說明，所有蒸發(fā)操作均在減壓狀態(tài)下進(jìn)行，在一些實(shí)施方案中，壓力選擇在約15mm Hg和100mm Hg之間(＝20-133mbar)。最終產(chǎn)物、中間體及起始原料的結(jié)構(gòu)均通過標(biāo)準(zhǔn)分析方法進(jìn)行確認(rèn)，例如，微量分析和圖譜表征，如MS、IR及NMR。所使用的縮寫詞均是本發(fā)明領(lǐng)域內(nèi)的常見詞匯。研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于PKD及其他酶，下列實(shí)施例中化合物的IC50值范圍為約0.1nM至約1000.00nM。對(duì)于CaMKII，研究發(fā)現(xiàn)下列實(shí)施例中化合物的IC50值范圍為約1nM至約1000.00nM。對(duì)于PKN，研究發(fā)現(xiàn)下列實(shí)施例中化合物的IC50值范圍為約1nM至約1000.00nM。對(duì)于ROCK，研究發(fā)現(xiàn)下列實(shí)施例中化合物的IC50值范圍為約1nM至約1000.00nM。對(duì)于CDK9，研究發(fā)現(xiàn)下列實(shí)施例中化合物的IC50值范圍為約1nM至約1000.00nM。
實(shí)施例1 A.3-甲基異煙酰腈。

0℃下向3-甲基-吡啶1-氧化物(15.90g，150mmol)中加入硫酸二甲酯(15.60mL)，滴加時(shí)間為30min。將得到的反應(yīng)混合物在40℃下攪拌過夜。加入KCN(10.75g，165mmol)的EtOH/水1∶1混合溶液(120mL)并將反應(yīng)混合物40℃下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物在真空中濃縮，并將殘留物在EtOAc和水之間進(jìn)行分配。將水相以EtOAc萃取后合并有機(jī)相，將有機(jī)層以Na2SO4干燥，隨后進(jìn)行過濾及減壓濃縮。隨后以快速柱色譜純化(硅膠，環(huán)己烷/EtOAc 85∶15)，得到的標(biāo)題化合物為桔色晶體(6.00g，50.80mmol，34％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.76(s，1H)，8.64(d，J＝4.9Hz，1H)，7.80(d，J＝4.9Hz，1H)。
B.N-叔丁基異煙酰胺。

將異煙酸(10g，80.4mmol)加入到裝有頂置式攪拌器、內(nèi)部溫度計(jì)以及供氮設(shè)備的750mL 5-頸燒瓶中。加入二氯甲烷(300mL)并將此懸浮液冷卻至0℃。當(dāng)起始原料開始溶解時(shí)，加入三乙胺(17.6mL，121mmol)，并維持溫度于0℃以下。維持溫度0℃以下，向清液中逐滴加入氯甲酸乙酯(9.5mL，98.1mmol)，滴加時(shí)間為25min。將反應(yīng)混合物于0℃下攪拌30min。0℃下將叔丁胺(10.4mL，96.5mmol)緩慢加入反應(yīng)混合物中，然后將溶液溫?zé)岬绞覝夭嚢?.5h。將反應(yīng)混合物用水(100mL)稀釋并將二氯甲烷層分離出。將有機(jī)相用1M HCl(100mL)洗滌，并將含有產(chǎn)物的水相以NaOH水溶液中和至pH 9。將水相以乙酸乙酯(2×100mL)洗兩次后合并有機(jī)相，并將有機(jī)相用Na2SO4干燥，隨后進(jìn)行過濾并在真空中濃縮從而得到淺黃色固體(9.8g，68.4％)。MS(ESI)m/z 179(M+1)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.66(s，2H)，8.02(br s，1H)，7.70(s，2H)，1.37(s，9H)。
C.N-叔丁基-3-甲基異煙酰胺。

向3-甲基-異煙酰腈(18.90g，159.92mmol)的DCM(50mL)溶液中加入t-BuOAc(72.63mL，538.84mmol)，隨后加入濃H2SO4(12.32mL，874.46mmol)。在室溫下攪拌8h使反應(yīng)充分進(jìn)行，然后以NaHCO3飽和水溶液和DCM(50mL)進(jìn)行稀釋。將有機(jī)層以H2O、鹽水洗滌，并以無水Na2SO4干燥，然后進(jìn)行減壓蒸發(fā)從而得到白色固體(29.30g，152.44mmol，95％)。
此外，標(biāo)題化合物可由N-叔丁基異煙酰胺進(jìn)行制備。將N-叔丁基異煙酰胺(9g，50.5mmol)加入到裝有頂置式攪拌器、內(nèi)部溫度計(jì)以及供氮設(shè)備的750mL 5頸燒瓶中。加入四氫呋喃(225mL)并將此清液冷卻至-75℃。維持溫度于-70℃以下，逐滴加入濃度為1.6M正丁基鋰的己烷溶液(69mL，110mmol)，滴加時(shí)間為40min，將反應(yīng)混合物于-70℃下攪拌1h。維持溫度-70℃以下，加入碘甲烷(3.5mL，55mmol)。將溶液于-75℃下攪拌30min，隨后加熱至室溫并攪拌過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，然后加入氯化銨的飽和水溶液(50mL)。將反應(yīng)混合物用水(150mL)和乙酸乙酯(150mL)稀釋，并分離出有機(jī)層。將水相以乙酸乙酯(150mL)洗滌。合并后的有機(jī)相以鹽水(100mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，隨后進(jìn)行過濾并在真空中濃縮從而得到淺黃色固體。向黃色固體中首先加入己烷(30mL)進(jìn)行研磨，隨后在叔丁基甲基醚(20mL)中重結(jié)晶從而得到淺黃色固體(5.1g，53.1％)。MS(ESI)m/z 193(M+1)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.45(dd，J＝8，4Hz，2H)，7.17(d，J＝8Hz，1H)，5.60(br s，1H)，2.39(s，3H)，1.46(s，9H)。
D.N-叔丁基-3-乙基異煙酰胺。

標(biāo)題化合物可由所述實(shí)施例1C中的N-叔丁基-3-甲基異煙酰胺進(jìn)行制備。在高速磁力攪拌下，將正丁基鋰(己烷溶液，濃度1.6M，14.96mL，23.94mmol)加入到N-叔丁基-3-甲基異煙酰胺(2.19g，11.4mmol)的四氫呋喃(30mL)溶液中并在冰/丙酮浴中冷卻，從而得到含有白色沉淀的微紅色溶液。補(bǔ)加四氫呋喃(10mL)以促進(jìn)攪拌，滴加時(shí)間為30min。又經(jīng)過75min，向攪拌后的反應(yīng)混合物中加入碘甲烷(782μL，12.54mmol)。此多相反應(yīng)混合物的顏色會(huì)由紅色轉(zhuǎn)變?yōu)榘迭S色。以氯化銨(1.92g，35.91mmol)的水(125mL)溶液結(jié)束反應(yīng)。得到的混合物以乙酸乙酯進(jìn)行萃取(4×75mL)。將合并后的乙酸乙酯萃取物以硫酸鈉干燥，隨后過濾及蒸發(fā)從而得到2.76g黃色油狀物。將該油狀物在120g RediSep硅膠柱上，用20分鐘時(shí)間以20％至40％梯度的丙酮/二氯甲烷色譜分離兩次，得到646.3mg(產(chǎn)率27％)標(biāo)題化合物1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.50(s，1H)，8.46(d，J＝5.05Hz，1H)，7.16(d，J＝4.80Hz，1H)，5.61(br s，1H)，2.80(q，J＝7.58Hz，2H)，1.48(s，9H)，1.27(t，J＝7.58Hz，3H)。
E.N-叔丁基-3-(2-(2-氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)異煙酰胺。

在-78℃下的惰性氣氛中，向所述實(shí)施例1C中的N-叔丁基-3-甲基異煙酰胺(10.40g，51.40mmol)的THF(220mL)溶液中加入n-BuLi(69.0mL，110mmol，己烷溶液，濃度1.6M)。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌30min后得到暗紅色懸浮液，隨后逐滴加入2-氯異煙酸甲酯(9.5g，54.8mmol)的THF(20mL)溶液。在-78℃下將此黃色清液持續(xù)攪拌2h。再于-78℃下加入150mL飽和NH4Cl水溶液結(jié)束反應(yīng)。以EtOAc萃取淡白色懸浮液兩次并以飽和NaCl水溶液洗滌MS(ESI)m/z 332.8(M+1)。
F.N-叔丁基-3-[2-(2-氯吡啶-4-基)-1-甲基-2-氧代乙基]異煙酰胺。

以同實(shí)施例1E類似的方法由實(shí)施例1D制備。MS(ESI)m/z 346.1(M+1)。
G.3-(2-氯吡啶-4-基)-1H-吡喃并[4，3-c]吡啶-1-酮。

將所述實(shí)施例1E中N-叔丁基-3-(2-(2-氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)異煙酰胺粗品(6.83g，20.46mmol)懸浮于乙酸中，并在100℃下加熱過夜。將混合物冷卻至室溫并進(jìn)行減壓蒸發(fā)。向殘留物中加入H2O，并將產(chǎn)物以EtOAc進(jìn)行萃取。以鹽水洗滌合并后的有機(jī)層，并以無水Na2SO4干燥后進(jìn)行濃縮。向所得固體中加入Et2O并進(jìn)行研磨，最后得到灰白色固體(60％)MS(ESI)m/z 259.7(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.12(s，1H)，8.86(d，J＝5.5Hz，1H)，8.56(d，J＝5.5Hz，1H)，8.18(d，J＝5.1Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.93(d，J＝5.1Hz，1H)，7.77(s，1H)。
H.3-(2-氯吡啶-4-基)-1H-4-甲基吡喃并[4，3-c]吡啶-1-酮。

以同實(shí)施例1G類似的方法由實(shí)施例1F制備。MS(ESI)m/z 273.2(M+1)。
I.3-(2-氯吡啶-4-基)-2，6-萘啶-1-醇。

將3-(2-氯吡啶-4-基)-1H-吡喃并[4，3-c]吡啶-1-酮(1.66g，6.41mmol)分散于EtOH(35mL)中，并在室溫下加入28.5％的NH4OH(26mL)隨后攪拌過夜。然后蒸發(fā)以去除溶劑，并將殘留物于45℃下減壓干燥30min從而得到白色固體。將粗產(chǎn)品懸浮于EtOH(35mL)中，隨后加入4N HCl(8.7ml)并于室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)物進(jìn)行過濾，并將所得固體在高真空環(huán)境下干燥(1.50g，91％)MS(ESI)m/z 257.7(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.51(s，1H)，8.84(d，J＝6.1Hz，1H)，8.72(d，J＝6.1Hz，1H)，8.62(d，J＝5.0Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.80(d，J＝5.0Hz，1H)，7.38(s，1H)。
J.3-(2-氯吡啶-4-基)-4-甲基-2，6-萘啶-1-醇。

以同實(shí)施例1I類似的方法由實(shí)施例1H制備MS(ESI)m/z 272.2(M+1)。
K.1-氯-3-(2-氯吡啶-4-基)-[-2.6]-萘啶。

將3-(2-氯吡啶-4-基)-2，6-萘啶-1-醇(1.29g，5.02mmol)、POCl3(35mL)以及氯化四甲基銨(2.6g，23.72mmol)的混合物在110℃下回流36h。然后通過蒸餾除去POCl3，并小心加入10％的K2CO3冰冷溶液。然后將混合物以EtOAc萃取，并用水及鹽水洗滌，繼之以無水Na2SO4干燥，最后再進(jìn)行減壓濃縮。以冷甲醇(5mL)洗滌殘留粗品從而得到褐綠色固體(1.05g，3.80mmol，76％)MS(ESI)m/z 277.1(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.55(s，1H)，8.88(d，J＝6.1Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.55(d，J＝5.6Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.25(d，J＝6.1Hz，1H)，8.18(d，J＝5.5Hz，1H)。
L.1-溴-3-(2-氯吡啶-4-基)-2，6-萘啶與1-溴-3-(2-溴代吡啶-4-基)-2，6-萘啶。

以同所述實(shí)施例1K類似的方法，以POBr3處理實(shí)施例1I的產(chǎn)物可得到含標(biāo)題化合物的混合物。
M.1-氯-3-(2-氯吡啶-4-基)-4-甲基-[2，6]-萘啶。

以同實(shí)施例1K類似的方法由實(shí)施例1J制備MS(ESI)m/z 290.2(M+1)。
N.3-(2-氯吡啶-4-基)-1-甲氧基-[2，6]萘啶。

向1-氯-3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶(0.91g，3.3mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入甲醇鈉(0.27g，5mmol)。將混合物加熱回流3h后冷卻至室溫。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)以去除揮發(fā)性物質(zhì)，并將殘留物在水和DCM間進(jìn)行分配。分離出的水相用DCM萃取兩次，再將合并后的有機(jī)物用水和鹽水洗滌兩次，并對(duì)其進(jìn)行干燥(Na2SO4)、過濾、真空濃縮并在硅膠上色譜分離從而得到淡黃色固體(0.80g，89％)MS(ESI)m/z 272.1(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.3(d，1H)，8.75(d，1H)，8.5(s，1H)，8.1(s，1H)，8.0(d，1H)，7.95(d，1H)，7.9(s，1H)，4.28(s，3H)。
實(shí)施例2 A.1-甲氨基-3-(2-甲氨基吡啶-4-基)-[2，6]-萘啶。

130℃下，在高壓釜中以甲胺的33％EtOH溶液過夜處理所述實(shí)施例1L中的雙鹵化物從而得到標(biāo)題化合物MS(ESI)m/z 266.4(M+1)。
B.1-正丁氨基-3-(2-正丁氨基吡啶-4-基)-[2，6]-萘啶。

以同實(shí)施例2A中所述類似的方法，130℃下，在高壓釜中以純正丁胺過夜處理所述實(shí)施例1L中的雙鹵化物從而得到標(biāo)題化合物MS(ESI)m/z350.5(M+1)。
C.1-(3-羥基丙氨基-3-(2-甲氨基吡啶-4-基)-[2，6]-萘啶。

45℃下，用3-羥丙基胺的THF溶液對(duì)實(shí)施例1L中的雙鹵化物處理3h，隨后在高壓釜中以甲胺處理從而生成標(biāo)題化合物MS(ESI)m/z 310.4(M+1)。
D.(3-咪唑-1-基-丙基)-[3-(2-甲氨基-吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-胺。

以同實(shí)施例2C類似的方法，在45℃下用3-咪唑-1-基丙胺的THF溶液對(duì)實(shí)施例1L中的雙鹵化物處理3h，隨后在高壓釜中以甲胺處理從而生成標(biāo)題化合物MS(ESI)m/z 360.5(M+1)。
E.(3-咪唑-1-基-丙基)-[3-(2-正丁氨基-吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-胺。

以同實(shí)施例2C類似的方法，在45℃下用3-咪唑-1-基丙胺的THF溶液對(duì)實(shí)施例1L中的雙鹵化物處理3h，隨后在高壓釜中以正丁胺處理產(chǎn)物從而生成標(biāo)題化合物MS(ESI)m/z 402.5(M+1)。
實(shí)施例3 A.環(huán)己基-[4-(1-甲氧基-[2，6]萘啶-3-基)吡啶-2-基]胺。

將實(shí)施例1N中氯吡啶(0.72g，2.70mmol)、環(huán)己胺(0.61mL，5.30mmol)、醋酸鈀(II)(30mg，5mol％)以及BINAP(83mg，5mol％)在甲苯(20mL)中的混合物通氮去氣。加入叔丁醇鉀溶液(于THF中濃度為1M，6.6mL，6.6mmol)，并將混合物在100℃下加熱過夜，隨后冷卻至并以NH4Cl水溶液結(jié)束反應(yīng)。將反應(yīng)混合物以EtOAc萃取三次。合并后的有機(jī)物用水和鹽水洗滌，并對(duì)其進(jìn)行干燥(Na2SO4)、過濾及濃縮。將殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜分離從而得到標(biāo)題化合物(0.52g，59％)MS(ESI)m/z 335.3(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.3(s，1H)，8.7(d，1H)，8.2(d，1H)，8.0(d，1H)，7.8(s，1H)，7.2(dd，1H)，7.15(s，1H)，4.6(br s，1H)，4.3(s，3H)，3.7(m，1H)，2.2(m，2H)，1.8(m，2H)，1.7(m，1H)，1.4(m，2H)，1.3(m，3H)。
B.3-(2-環(huán)己基氨基吡啶-4-基)2.6-萘啶-1-醇。

向?qū)嵤├?A中甲氧基萘啶(0.43g，1.29mmol)的濕叔丁醇(10mL)溶液中加入叔丁醇鉀(于THF中濃度為1M，6.4mL，6.4mmol)并將混合物在100℃下加熱過夜。在蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)后，將殘留物于水中懸浮分散，并調(diào)整pH至7，過濾所得固體并于空氣中干燥。固體粗產(chǎn)物(406mg，94％)經(jīng)LCMS檢測(cè)已純凈，因此將其在未進(jìn)一步純化的情況下直接用于下一步反應(yīng)MS(ESI)m/z 321.3(M+1)。
C.[4-(1-氯o-[2，6]萘啶-3-基)-吡啶-2-基]環(huán)己胺。

將所述實(shí)施例3B中的萘啶酮(360mg，1.1mmol)和四甲基氯化銨(100mg)在POCl3(15mL)中的混合物在110℃下加熱過夜。通過蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，并以冰塊處理殘留物，以1N NaOH使其堿化，最后以DCM進(jìn)行萃取(3×20mL)。合并后的有機(jī)物以Na2SO4干燥，隨后過濾并濃縮。將殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜分離從而得到產(chǎn)物(260mg，68％)MS(ESI)m/z339.2(M+1)。
D.環(huán)己基-{4-[1-(4-甲基哌嗪-1-基)-[2，6]萘啶-3-基]吡啶-2-基}胺。

200℃下，將實(shí)施例3C中的氯萘啶(34mg，0.1mmol)與1-甲基哌嗪(0.033mL，0.3mmol)的2-甲氧基乙醇(4mL)溶液微波加熱30min。然后將反應(yīng)物傾潷于含有強(qiáng)陽離子交換劑(SCX)作為介質(zhì)(2g)的固相萃取(SPE)匣上。用MeOH(10mL)洗滌后，使用20∶2∶1的EtOAc-MeOH-Et3N混合溶液洗脫產(chǎn)物。將洗脫液于真空中濃縮，并將殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜分離從而得到產(chǎn)物(40mg，99％)MS(ESI)m/z 403.4(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)

ppm 9.3(s，1H)，8.6(d，1H)，8.2(d，1H)，7.8(m，2H)，7.2(m，2H)，4.8(br s，1H)，3.6(br s，5H)，2.8(br s，4H)，2.4(s，3H)，2.1(m，2H)，1.8(m，2H)，1.7(m，1H)，1.5(m，2H)，1.3(m，3H)。
下列化合物可由實(shí)施例3C通過類似的方法制備。
E.環(huán)己基-{4-[1-((R)-3-乙基哌嗪-1-基)-[2，6]萘啶-3-基]-吡啶-2-基}胺。

MS(ESI)m/z417.4(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.3(s，1H)，8.6(d，1H)，8.2(d，1H)，7.8(m，2H)，7.2(m，2H)，4.8(d，1H)，3.9(t，2H)，3.7(br s，1H)，3.2(m，2H)，3.0(m，1H)，2.8(dd，1H)，2.1(m，2H)，1.8(m，2H)，1.7(m，1H)，1.5(m，2H)，1.4(q，2H)，1.3(m，3H)，1.0(t，3H)。
F.{4-[1-(3-氨基哌啶-1-基)-[2，6]萘啶-3-基]-吡啶-2-基}環(huán)己胺。

MS(ESI)m/z403.4(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.3(s，1H)，8.6(d，1H)，8.2(d，1H)，7.8(m，2H)，7.2(m，2H)，5.0(br s，1H)，3.9-3.6(m，3H)，3.2(m，2H)，3.1(dd，1H)，2.1-1.2(m，14H)。
G.{4-[1-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-[2，6]萘啶-3-基]-吡啶-2-基}環(huán)己胺。

MS(ESI)m/z403.4(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.3(s，1H)，8.6(d，1H)，8.2(d，1H)，7.8(d，1H)，7.7(s，1H)，7.2(m，2H)，4.7(br s，1H)，3.9-3.6(m，3H)，3.2(m，2H)，3.0(dd，1H)，2.1(m，3H)，1.9(m，2H)，1.7(m，2H)，1.5(m，3H)，1.3(m，4H)。
H.{4-[1-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-[2，6]萘啶-3-基]-吡啶-2-基}環(huán)己胺。

MS(ESI)m/z 403.4(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.3(s，1H)，8.6(d，1H)，8.2(d，1H)，7.8(d，1H)，7.7(s，1H)，7.2(m，2H)，4.7(br s，1H)，3.9-3.6(m，3H)，3.2(m，2H)，3.0(dd，1H)，2.1(m，3H)，1.9(m，2H)，1.7(m，2H)，1.5(m，3H)，1.3(m，4H)。
I.{4-[1-(3-氨基吡咯烷-1-基)-[2，6]萘啶-3-基]-吡啶-2-基}-環(huán)己胺。

MS(ESI)m/z389.4(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.2(s，1H)，8.5(d，1H)，8.1(d，1H)，7.9(d，1H)，7.5(s，1H)，7.2(m，2H)，4.8(br s，1H)，4.2(m，2H)，4.0(m，1H)，3.8(m，1H)，3.6(m，2H)，2.2-1.2(m，12H)。
J.1-[3-(2-環(huán)己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-醇。

MS(ESI)m/z404.4(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.3(s，1H)，8.6(d，1H)，8.1(d，1H)，7.8(m，2H)，7.2(m，2H)，5.6(br s，1H)，4.0(m，1H)，3.9(m，2H)，3.6(m，1H)，3.4(m，2H)，2.1-1.2(m，14H)。
K.{1-[3-(2-環(huán)己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-基}甲醇。

MS(ESI)m/z 418.4(M+1)。
L.環(huán)己基-{4-[1-((順)-3，5-甲基-哌嗪-1-基)-[2，6]萘啶-3-基]-吡啶-2-基}胺。

MS(ESI)m/z 417.4(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm 9.3(s，1H)，8.6(d，1H)，8.2(d，1H)，7.8(d，1H)，7.7(s，1H)，7.2(m，2H)，4.7(br s，1H)，3.9(d，2H)，3.7(br s，5H)，3.3(br s，2H)，2.7(t，2H)，2.1(m，2H)，1.8-1.1(m，8H)，1.2(d，6H)。
M.1-[3-(2-環(huán)己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌啶-3-甲酸酰胺。

MS(ESI)m/z 431.5(M+1)。
N.3-[2-(2-環(huán)己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]吡咯烷-3-基胺。

MS(ESI)m/z 389.4(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.2(s，1H)，8.6(d，1H)，8.2(d，1H)，7.8(d，1H)，7.5(s，1H)，7.2(d，1H)，7.15(s，1H)，6.3(d，1H)，5.0(br s，1H)，4.7(d，1H)，3.7(br s，1H)，3.4(m，2H)，3.2(m，1H)，2.4(m，2H)，2.2(m，1H)，1.8(m，2H)，1.7(m，1H)，1.5(m，2H)，1.3(m，3H)。
O.[3-(2-環(huán)己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌啶-3-基胺。

MS(ESI)m/z403.4(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.2(s，1H)，8.6(d，1H)，8.2(d，1H)，7.8(d，1H)，7.5(s，1H)，7.2(s，1H)，7.1(d，1H)，6.2(br s，1H)，5.0(br s，1H)，4.7(br s，1H)，3.7(br s，1H)，3.4(m，1H)，3.0(m，2H)，2.2-1.2(m，14H)。
實(shí)施例4 A.1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌啶-4-甲酸酰胺。

將實(shí)施例1K中1-氯-3-(2-氯吡啶-4-基)-2，6-萘啶(200mg，0.72mmol)在無水乙醇(2.4mL)中的懸浮液保存于密封瓶中，并向其中先后加入三乙胺(0.32mL，2.3mmol)及異哌啶基甲酰胺(120mg，0.90mmol)。將小瓶以氮?dú)鉀_洗然后密封。將反應(yīng)物于100℃油浴中加熱16h。隨后將此非均勻混合物冷卻至室溫然后進(jìn)行過濾。將濾出液以乙醇洗滌，并在高真空下干燥，從而得到黃褐色固體狀的標(biāo)題化合物(230mg，87％)MS(ESI)m/z368.1(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.36(s，1H)，8.68(d，J＝5.8Hz，1H)，8.55(d，J＝5.8Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.23(s，1H)，8.18(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，7.89(d，J＝5.8Hz，1H)，7.34(br s，1H)，6.82(br s，1H)，4.05(d，J＝12.6Hz，2H)，3.09(m，2H)，2.43(m，1H)，1.91(br m，4H)。
B.1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌啶-4-甲酸甲酰胺。

標(biāo)題化合物由實(shí)施例1K及N-甲基異哌啶基甲酰胺制備MS(ESI)m/z382.1(M+1)。
C.1-{4-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌嗪-1-基}乙酮。

標(biāo)題化合物由實(shí)施例1K及N-乙酰哌嗪制備MS(ESI)m/z 368.1(M+1)。
D.8-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸-1-酮。

標(biāo)題化合物由實(shí)施例1K及2，8-二氮雜-螺[4.5]癸-1-酮制備MS(ESI)m/z 394.0(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.29(s，1H)，8.67(d，J＝5.8Hz，1H)，8.49(d，J＝5.1Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.93(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，7.85-7.80(m，2H)，5.54(br.s.，1H)，4.08-3.99(m，2H)，3.44(t，J＝6.8Hz，2H)，3.34-3.23(m，2H)，2.36-2.26(m，2H)，2.22(t，J＝6.8Hz，2H)，1.72(d，J＝13.4Hz，2H)。
E.4-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌嗪-2-酮。

標(biāo)題化合物由實(shí)施例1K及2，8-二氮雜-螺[4.5]癸-1-酮以及哌嗪-2-酮制備MS(ESI)m/z 340.1(M+1)。
F.4-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌嗪-1-甲酸甲酰胺。

此合成中所用的哌嗪-1-甲酸甲酰胺可按下列文獻(xiàn)中所述進(jìn)行制備Zhao，Matthew；Yin，Jingjun；Huffman，Mark A.；McNamara，James M.；Tetrahedron(2006)，62(6)，1110-1115。標(biāo)題化合物可按同實(shí)施例4A中所述類似方法由實(shí)施例1K及哌嗪-1-甲酸甲酰胺制備MS(ESI)m/z 382.9(M+1)。
G.2-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基氨基]乙醇。

標(biāo)題化合物由實(shí)施例1K及乙醇胺制備MS(ESI)m/z 301.1(M+1)。
H.3-(2-氯吡啶-4-基)-1-(4-乙氧哌啶-1-基)-[2，6]萘啶。

標(biāo)題化合物由實(shí)施例1K及4-乙氧基哌啶制備MS(ESI)m/z 369.2(M+1)。
I.N′-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-N，N-二甲乙烷-1，2-二胺。

標(biāo)題化合物可按同實(shí)施例4A中所述類似方法由實(shí)施例1K及N，N-二甲乙烷-1，2-二胺制備MS(ESI)m/z 328.2(M+1)。
J.{1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-基甲基}-二甲胺。

標(biāo)題化合物由實(shí)施例1K及二甲哌啶-4-基甲胺制備MS(ESI)m/z482.1(M+1)。
K.3-(2-氯吡啶-4-基)-1-((S)-3-甲基哌嗪-1-基)-[2，6]萘啶。

標(biāo)題化合物可按同實(shí)施例4A中所述類似方法由實(shí)施例1K及(S)-2-甲基哌嗪制備MS(ESI)m/z 340.1(M+1)。
L.3-(2-氯吡啶-4-基)-1-(4-環(huán)丙基甲基哌嗪-1-基)-[2，6]萘啶。

標(biāo)題化合物可按同實(shí)施例4A中所述類似方法由實(shí)施例1K及環(huán)丙基甲基哌嗪制備MS(ESI)m/z 380.3(M+1)。
M.3-(2-氯吡啶-4-基)-1-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)-[2，6]萘啶。

標(biāo)題化合物可按同實(shí)施例4A中所述類似方法由實(shí)施例1K及環(huán)丙基哌嗪制備MS(ESI)m/z 366.3(M+1)。
N.[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-(3-咪唑-1-基丙基)胺。

標(biāo)題化合物可按同實(shí)施例4A中所述類似方法由實(shí)施例1K及3-咪唑-1-基丙基胺制備MS(ESI)m/z 365.2(M+1)。
O.4-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。

將1-氯-3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]-萘啶(2.00g，7.20mmol)在無水乙醇(24mL)中的懸浮液保存于干燥壓力容器中，并向其中先后加入三乙胺(3.20mL，23mmol)及哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.70g，9.10mmol)。將容器以氮?dú)鉀_洗然后密封。將懸濁液于100℃油浴中加熱20h。將深褐色、近似均勻的反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后于真空中濃縮。將殘留物用二氯甲烷及水稀釋。攪動(dòng)使各層分離，并將水層用DCM萃取兩次。合并后的有機(jī)層以硫酸鈉干燥，隨后過濾及濃縮。將材料經(jīng)硅膠色譜分離法進(jìn)行純化(120g SiO2，梯度0→2.5％甲醇/二氯乙烷)從而得到棕黃色固體，并將其在60mL乙醚中回流。將混合物冷卻至室溫并過濾從而得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(2.2g，71％)。MS(ESI)m/z 426.2(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.39(d，J＝0.76Hz，1H)，8.70(d，J＝5.8Hz，1H)，8.55(dd，J＝5.3，0.51Hz，1H)，8.24(dd，J＝1.5，0.76Hz，1H)，8.18(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，7.96(d，J＝5.8Hz，1H)，3.64(br m，4H)，3.52(m，4H)，1.45(s，9H)。
P.(R)-3-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。

標(biāo)題化合物可按同實(shí)施例4O中所述類似方法由實(shí)施例1K及(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制備MS(ESI)m/z 426.3(M+1)。
Q.(S)-3-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。

標(biāo)題化合物可按同實(shí)施例4O中所述類似方法由實(shí)施例1K及(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制備MS(ESI)m/z 426.2(M+1)。
R.{1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-基甲基}氨基甲酸叔丁酯。

標(biāo)題化合物可按同實(shí)施例4O中所述類似方法由實(shí)施例1K及哌啶-4-基甲基氨基甲酸叔丁酯制備MS(ESI)m/z 454.3(M+1)。
S.1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌啶-4-甲酸甲酯。

實(shí)施例1K中的1-氯-3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶(1.0g，3.62mmol)，以及Et3N(1.50mL，10.9mmol)、異哌啶甲酸甲酯(0.74mL，5.43mmol)與DMSO(4mL)的混合溶液被加熱至80℃維持3h。到時(shí)可將溶液冷卻至室溫并加入15mL水使之成為懸浮液。然后將混合物倒入200mL冰水中。10min后通過過濾收集固態(tài)物質(zhì)。然后將固態(tài)物質(zhì)在真空下干燥從而得到(1.25g)褐色固體狀的1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌啶-4-甲酸甲酯MS(ESI)m/z 383.1(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.29(s，1H)，8.67(d，J＝5.8Hz，1H)，8.49(d，J＝4.8Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.95-7.91(m，1H)，7.83(s，1H)，7.79(d，J＝5.8Hz，1H)，4.07-3.96(m，2H)，3.76(s，3H)，3.27-3.14(m，2H)，2.73-2.61(m，1H)，2.23-2.01(m，4H)。
實(shí)施例5 A.1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌啶-4-甲酸異丙酰胺。

向?qū)嵤├?S中的1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸甲酯(2.65g，6.93mmol)，以及THF(30mL)和H2O(10mL)的混合溶液中加入LiOH·H2O(1.45g，34.6mmol)。20min后再補(bǔ)加30mL的THF。5h后，通過LCMS判斷反應(yīng)已進(jìn)行完全。那時(shí)，應(yīng)加入1M HCl的Et2O溶液(35mL)。將混合物攪拌10min，然后將其于真空中濃縮。隨后將殘留物同甲苯共沸(3×150mL)從而得到1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌啶-4-甲酸。將1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌啶-4-甲酸粗品溶解于DMF(60mL)中，并依次加入DIEA(5.75mL，34.60mmol)、iPrNH2(2.9mL，34.6mmol)、PyBOP(10.80g，20.80mmol)以及HOBt(0.94g，6.93mmol)。將混合物于室溫下攪拌24h，然后將其于真空中濃縮。將殘留物溶解于DCM(500mL)與H2O(500mL)中。將各層混合然后進(jìn)行分離。將水層以DCM進(jìn)一步萃取(2×500mL)，而各有機(jī)層以等量的H2O(500mL)洗滌。然后將合并后的有機(jī)層以Na2SO4干燥，隨后過濾及濃縮。將殘留物同熱的EtOAc(50mL)一起振蕩然后過濾。然后將濾出液以冷的EtOAc洗滌數(shù)次從而得到白色固體狀的1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌啶-4-甲酸異丙酰胺MS(ESI)m/z 410.2(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.36(s，1H)，8.68(d，J＝5.8Hz，1H)，8.56(d，J＝5.3Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.23(s，1H)，8.20-8.15(m，1H)，7.90(d，J＝5.8Hz，1H)，7.71(d，J＝7.6Hz，1H)，4.06(d，J＝13.1Hz，2H)，3.94-3.79(m，1H)，3.13-3.02(m，2H)，2.47-2.34(m，1H)，2.00-1.81(m，4H)，1.07(d，J＝6.6Hz，6H)。
下列化合物可通過類似的方法制備。
B.1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌啶-4-甲酸乙酰胺。

標(biāo)題化合物可按同實(shí)施例5A中所述類似方法由實(shí)施例4S中的酯制備MS(ESI)m/z396.0(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.35(s，1H)，8.65(d，J＝5.8Hz，1H)，8.49(d，J＝5.8Hz，1H)，8.29-8.26(m，1H)，8.21(s，1H)，8.20-8.15(m，1H)，8.00(d，J＝5.8Hz，1H)，4.22-4.12(m，2H)，3.30-3.22(m，2H)，3.22-3.11(m，2H)，2.59-2.45(m，1H)，2.18-2.04(m，2H)，2.02-1.93(m，2H)，1.17(t，J＝7.3Hz，3H)。
C.1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌啶-4-甲酸異丁酰胺。

標(biāo)題化合物可按同實(shí)施例5A中所述類似方法由實(shí)施例4S中的酯制備MS(ESI)m/z424.3(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.31(s，1H)，8.66(d，J＝5.8Hz，1H)，8.50(d，J＝5.3Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.92(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，7.85(d，J＝6.1Hz，1H)，7.84(s，1H)，5.63-5.48(m，1H)，4.19-4.04(m，2H)，3.22-3.08(m，4H)，2.48-2.34(m，1H)，2.24-1.99(m，4H)，1.90-1.75(m，1H)，0.95(d，J＝6.8Hz，6H)。
D.1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌啶-4-甲酸環(huán)丙酰胺。

標(biāo)題化合物可按同實(shí)施例5A中所述類似方法由實(shí)施例4S中的酯制備MS(ESI)m/z408.0(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.29(s，1H)，8.67(d，J＝5.8Hz，1H)，8.49(d，J＝5.3Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.96-7.88(m，1H)，7.83(s，1H)，7.80(d，J＝5.8Hz，1H)，5.65(br s，1H)，4.19-4.03(m，2H)，3.18-3.04(m，2H)，2.83-2.72(m，1H)，2.42-2.29(m，1H)，2.18-1.97(m，4H)，0.87-0.77(m，2H)，0.56-0.47(m，2H)。
E.1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌啶-4-甲酸二乙酰胺。

標(biāo)題化合物可按同實(shí)施例5A中所述類似方法由實(shí)施例4S中的酯制備MS(ESI)m/z424.0(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.67(d，J＝5.8Hz，1H)，8.49(d，J＝5.3Hz，1H)，8.11-8.07(m，1H)，7.93(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，7.85-7.81(m，1H)，7.82(s，1H)，4.16-4.06(m，2H)，3.80-3.65(m，1H)，3.48-3.37(m，4H)，3.23-3.09(m，3H)，2.81-2.70(m，1H)，2.30-2.16(m，2H)，1.96-1.87(m，2H)，1.26(t，J＝7.2Hz，2H)，1.16(t，J＝7.1Hz，3H)。
F.{1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-基}吡咯烷-1-基甲酮。

標(biāo)題化合物可按同實(shí)施例5A中所述類似方法由實(shí)施例4S中的酯制備MS(ESI)m/z442.0(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.29(s，1H)，8.67(d，J＝5.6Hz，1H)，8.49(d，J＝5.8Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.92(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，7.84-7.81(m，2H)，4.17-4.08(m，2H)，3.61-3.49(m，4H)，3.19-3.08(m，2H)，2.74-2.61(m，1H)，2.28-2.14(m，2H)，2.08-1.85(m，6H)。
G.1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌啶-4-甲酸(2-甲氧乙基)酰胺。

標(biāo)題化合物可按同實(shí)施例5A中所述類似方法由實(shí)施例4S中的酯制備MS(ESI)m/z426.0(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.29(s，1H)，8.67(d，J＝5.8Hz，1H)，8.49(d，J＝5.1Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.93(d，J＝5.1Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.80(d，J＝5.8Hz，1H)，5.95(br s，1H)，4.17-4.04(m，2H)，3.51(br s，4H)，3.39(s，3H)，3.13(t，J＝13.1Hz，2H)，2.51-2.36(m，1H)，2.20-2.02(m，4H)。
H.1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌啶-4-甲酸(2-叔丁氧乙基)酰胺。

標(biāo)題化合物可按同實(shí)施例5A中所述類似方法由實(shí)施例4S中的酯制備MS(ESI)m/z468.3(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.29(s，1H)，8.67(d，J＝5.8Hz，1H)，8.49(d，J＝4.8Hz，1H)，8.08(d，J＝0.8Hz，1H)，7.93(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.80(d，J＝5.8Hz，1H)，6.00(br s，1H)，4.16-4.07(m，2H)，3.51-3.44(m，4H)，3.20-3.10(m，2H)，2.50-2.35(m，1H)，2.19-2.03(m，4H)，1.21(s，9H)。
I.(3′R)-1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌啶-4-甲酸(四氫呋喃-3-基)酰胺。

標(biāo)題化合物可按同實(shí)施例5A中所述類似方法由實(shí)施例4S中的酯制備MS(ESI)m/z438.0(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.29(s，1H)，8.67(d，J＝5.8Hz，1H)，8.49(d，J＝5.1Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.92(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.80(d，J＝5.8Hz，1H)，5.76-5.68(m，1H)，4.65-4.48(m，1H)，4.15-4.05(m，2H)，4.03-3.92(m，1H)，3.88-3.76(m，2H)，3.71(dd，J＝9.3，2.3Hz，1H)，3.13(d，J＝27.0Hz，2H)，2.45-2.24(m，2H)，2.18-2.00(m，4H)，1.82(d，J＝29.6Hz，1H)。
J.1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸(2-氨基乙基)酰胺。

[2-({1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-羰基}-氨基)乙基]-氨基甲酸叔丁酯可按同實(shí)施例5A中所述類似方法由實(shí)施例4S中的酯及(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯制備MS(ESI)m/z 511.1(M+1)。
向[2-({1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-羰基}-氨基)乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.088g，0.082mmol)的CH2Cl2(1.5mL)溶液中加入TFA(1.5mL)。由LCMS判斷反應(yīng)進(jìn)行完全后，將溶液進(jìn)行濃縮。隨后將殘留物通過半制備HPLC分離從而得到1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌啶-4-甲酸(2-氨基乙基)酰胺。MS(ESI)m/z 411.0(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)(TFA鹽)δppm 9.37(s，1H)，8.64(d，J＝5.8Hz，1H)，8.47(d，J＝5.3Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.22(s，1H)，8.16(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，8.01(d，J＝6.1Hz，1H)，4.17(d，J＝12.6Hz，2H)，3.49(t，J＝6.2Hz，2H)，3.26-3.14(m，2H)，3.08(t，J＝6.1Hz，2H)，2.66-2.47(m，1H)，2.17-1.97(m，4H)。
K.1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌啶-4-甲酸(2-二甲氨基乙基)酰胺。

標(biāo)題化合物可按同實(shí)施例5A中所述類似方法由實(shí)施例4S中的酯制備MS(ESI)m/z 439.0(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 9.34(s，1H)，8.63(d，J＝5.8Hz，1H)，8.47(d，J＝5.3Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.21(s，1H)，8.16(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，7.98(d，J＝5.8Hz，1H)，4.17(d，J＝13.1Hz，1H)，3.59(app t，J＝6.1Hz，2H)，3.30-3.27(m，1H)，3.25-3.11(m，3H)，2.97(s，6H)，2.65-2.51(m，1H)，2.15-1.98(m，4H)，1.89-1.81(m，1H)。
L.1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺。

標(biāo)題化合物可按同實(shí)施例5A中所述類似方法由實(shí)施例4S中的酯制備MS(ESI)m/z 465.2(M+1)。
M.1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺。

標(biāo)題化合物可按同實(shí)施例5A中所述類似方法由實(shí)施例4S中的酯制備MS(ESI)m/z 479.3(M+1)。
N.1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺。

標(biāo)題化合物可按同實(shí)施例5A中所述類似方法由實(shí)施例4S中的酯制備MS(ESI)m/z 481.2(M+1)。
O.1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸甲基-(2-甲基-2-吡咯烷-1-基-丙基)-酰胺。

標(biāo)題化合物可按同實(shí)施例5A中所述類似方法由實(shí)施例4S中的酯制備MS(ESI)m/z 507.3(M+1)。
P.{1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮。

標(biāo)題化合物可按同實(shí)施例5A中所述類似方法由實(shí)施例4S中的酯制備MS(ESI)m/z 505.3(M+1)。
Q.1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸(3-吡咯烷-1-基-丙基)-酰胺。

標(biāo)題化合物可按同實(shí)施例5A中所述類似方法由實(shí)施例4S中的酯制備MS(ESI)m/z479.2(M+1)。
R.1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸(3-咪唑-1-基丙基)酰胺。

標(biāo)題化合物可按同實(shí)施例5A中所述類似方法由實(shí)施例4S中的酯制備MS(ESI)m/z476.1(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 9.34(s，1H)，8.63(d，J＝5.8Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.47(d，J＝5.3Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.20(s，1H)，8.16(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，7.98(d，J＝5.8Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.40(s，1H)，4.23(t，J＝6.8Hz，2H)，4.20-4.09(m，2H)，3.26(t，J＝6.7Hz，2H)，3.22-3.11(m，2H)，2.60-2.49(m，1H)，2.16-2.03(m，4H)，2.03-1.95(m，2H)。
S.1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌啶-4-甲酸(2-氟乙基)酰胺。

標(biāo)題化合物可按同實(shí)施例5A中所述類似方法由實(shí)施例4S中的酯制備MS(ESI)m/z414.0(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.30(s，1H)，8.67(d，J＝5.8Hz，1H)，8.50(d，J＝5.8Hz，1H)，8.09-8.05(m，1H)，7.93(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.80(d，J＝5.8Hz，1H)，5.97-5.88(m，1H)，4.60(t，J＝4.7Hz，1H)，4.49(t，J＝4.7Hz，1H)，4.12(d，J＝13.6Hz，2H)，3.72-3.65(m，1H)，3.64-3.58(m，1H)，3.20-3.09(m，2H)，2.51-2.39(m，1H)，2.12(d，J＝51.8Hz，4H)。
T.1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌啶-4-甲酸(2，2-二氟乙基)酰胺。

標(biāo)題化合物可按同實(shí)施例5A中所述類似方法由實(shí)施例4S中的酯制備MS(ESI)m/z432.0(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.30(s，1H)，8.67(d，J＝5.6Hz，1H)，8.50(d，J＝5.3Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.92(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.80(d，J＝5.8Hz，1H)，6.07-5.74(m，1H)，5.81-5.79(m，1H)，4.11(d，J＝13.1Hz，2H)，3.79-3.64(m，2H)，3.20-3.08(m，2H)，2.55-2.39(m，1H)，2.22-2.03(m，4H)。
U.1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌啶-4-甲酸(2，2，2-三氟乙基)酰胺。

標(biāo)題化合物可按同實(shí)施例5A中所述類似方法由實(shí)施例4S中的酯制備MS(ESI)m/z449.9(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.30(s，1H)，8.68(d，J＝5.8Hz，1H)，8.50(d，J＝5.8Hz，1H)，8.09-8.04(m，1H)，7.92(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.79(d，J＝5.8Hz，1H)，5.84-5.77(m，1H)，4.17-4.07(m，2H)，4.05-3.94(m，2H)，3.20-3.10(m，2H)，2.56-2.44(m，1H)，2.22-2.04(m，4H)。
V.(S)-3-({1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-羰基}-氨基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。

標(biāo)題化合物可按同實(shí)施例5A中所述類似方法由實(shí)施例4S中的酯制備MS(ESI)m/z 537.2(M+1)。
W.(R)-3-({1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-羰基}-氨基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。

標(biāo)題化合物可按同實(shí)施例5A中所述類似方法由實(shí)施例4S中的酯制備MS(ESI)m/z 537.3(M+1)。
X.4-({1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-羰基}-氨基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。

標(biāo)題化合物可按同實(shí)施例5A中所述類似方法由實(shí)施例4S中的酯制備MS(ESI)m/z 551.3(M+1)。
Y.((S)-1-{1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-羰基}-哌啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯。

標(biāo)題化合物可按同實(shí)施例5A中所述類似方法由實(shí)施例4S中的酯制備MS(ESI)m/z 551.3(M+1)。
實(shí)施例6 1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸異丙酰胺。

將實(shí)施例1K中1-氯-3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶(0.250g，0.900mmol)，以及氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸鹽酸鹽(0.138g，0.990mmol)、Et3N(0.4mL，2.70mmol)與DMSO(3mL)的溶液于80℃下加熱2h。冷卻至室溫后，將燒瓶中所含物質(zhì)用水(50mL)稀釋并通過過濾收集沉淀物。隨后將固態(tài)殘留物用水(50mL)洗后干燥從而得到粗酸1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸。隨后按同實(shí)施例5A中所述類似方法，將所得羧酸同異丙胺進(jìn)行偶聯(lián)從而得到標(biāo)題化合物MS(ESI)m/z 382.1(M+1)。
實(shí)施例7 A.1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸(2，2-二甲基-丙基)-酰胺。

在氬氣氛圍中，將AlMe3(1.30mL，于庚烷中濃度為2.0M)加入到含有甲苯(10mL)的燒瓶里。5min后加入2，2-二甲基-丙胺(0.23mL，2.62mmol)。再過5min，分批加入實(shí)施例4S中的酯(0.500g，1.31mmol)。然后將燒瓶內(nèi)物質(zhì)加熱到110℃。2h后將燒瓶冷卻至室溫。將瓶內(nèi)物質(zhì)以甲醇(100mL)制成懸浮液，靜置5min后過濾。在濾出液濃縮后，將所得固體以Et2O/庚烷(1∶1)一起研磨從而得到標(biāo)題化合物1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸(2，2-二甲基-丙基)-酰胺MS(ESI)m/z438.2(M+1)。
類似地，還可制備 B.1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌啶-4-甲酸環(huán)己酰胺。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例4S中的酯制備MS(ESI)m/z 450.3(M+1)。
C.1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸苯基酰胺。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例4S中的酯制備MS(ESI)m/z 444.1(M+1)。
D.1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸(四氫-吡喃-4-基)-酰胺。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例4S中的酯制備MS(ESI)m/z 452.3(M+1)。
E.{1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-基}-嗎啉-4-基-甲酮。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例4S中的酯制備MS(ESI)m/z 438.2(M+1)。
F.{1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-基}-(4-羥基-哌啶-1-基)-甲酮。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例4S中的酯制備MS(ESI)m/z 452.1(M+1)。
G.1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸甲基-(2-甲基-2-吡咯烷-1-基-丙基)-酰胺。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例4S中的酯制備MS(ESI)m/z 493.3(M+1)。
H.4-{1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-羰基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例4S中的酯制備MS(ESI)m/z 537.3(M+1)。
實(shí)施例8 A.1-{3-[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌啶-4-甲酸酰胺。

在氬氣氛圍中，將實(shí)施例4A中的1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸酰胺(200mg，0.54mmol)，以及1-甲基-1H-吡唑-3-基胺(110mg，1.10mmol)與碳酸銫(1.1g，3.3mmol)溶解于干燥壓力容器內(nèi)的無水N-甲基吡咯烷酮(8.00mL)中。將混合物氬氣鼓泡5min，然后加入鈀(0)三(三-叔丁基膦)(28mg，0.05mmol)。將容器以氬氣沖洗后密封，然后將其在120℃的油浴中加熱5h。將所得暗紅色溶液冷卻至室溫，然后用MeOH稀釋并過濾。用幾滴TFA酸化濾出液，然后以制備反相HPLC進(jìn)行純化(X-型電橋C18柱，流速＝30mL/min，梯度10％→80％乙腈/5mM三氟乙酸水溶液，時(shí)間為30min)。將產(chǎn)物中分離出的TFA鹽溶解于水中，并以28％的氨水水溶液堿化。將水層以二氯甲烷萃取三次。合并后的有機(jī)層以鹽水洗滌，以硫酸鈉干燥，隨后過濾及濃縮從而得到游離堿。以制備反向HPLC(X-型電橋C18柱，流速＝40mL/min，梯度10％→80％乙腈/5mM氨水水溶液，時(shí)間為20min)，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(40mg，17％)MS(ESI)m/z 429.4(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.38(d，J＝0.76Hz，1H)，9.31(br s，1H)，8.64(d，J＝5.8Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.22(d，J＝5.3Hz，1H)，8.1(s，1H)，7.87(d，J＝5.8Hz，1H)，7.53(d，J＝2.3Hz，1H)，7.42(dd，J＝5.4，1.6Hz，1H)，7.34(br s，1H)，6.83(br s，1H)，6.30(d，J＝2.0Hz，1H)，4.07(br d，J＝13.4Hz，2H)，3.77(s，3H)，3.10(m，2H)，2.43(m，1H)，1.92(br m，4H)。
下列化合物可通過類似的方法制備。
B.1-[3-(2-環(huán)己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌啶-4-甲酸酰胺。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例4A中的1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸酰胺進(jìn)行制備MS(ESI)m/z 431.2(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.22(d，1H)，8.56(d，1H)，7.98(d，1H)，7.90(br m，2H)，7.31(d，1H)，7.18(d，1H)，4.01(br d，2H)，3.61(m，1H)，3.08(dd，2H)，2.58(m，1H)，2.01-1.92(br m，6H)，1.71(br d，2H)，1.60(d，1H)，1.37(m，2H)，1.19(m，3H)。
C.1-{3-[2-(反式-4-羥基-環(huán)己基氨基)-吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌啶-4-甲酸酰胺。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例4A中的1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸酰胺進(jìn)行制備MS(ESI)m/z447.4(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，8.62(d，J＝5.8Hz，1H)，8.06(d，J＝5.3Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.85(d，J＝5.8Hz，1H)，7.34(br s，1H)，7.28(s，1H)，7.15(dd，J＝5.6，1.5Hz，1H)，6.82(br s，1H)，6.49(d，J＝7.6Hz，1H)，4.53(d，J＝4.3Hz，1H)，4.01(br d，J＝12Hz，2H)，3.68(br s，1H)，3.44(br s，1H)，3.06(m，2H)，2.42(m，1H)，1.98-1.84(m，8H)，1.33-1.18(m，4H)。
D.1-{3-[2-(四氫吡喃-4-基氨基)-吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-哌啶-4-甲酸酰胺。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例4A中的1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸酰胺進(jìn)行制備MS(ESI)m/z433.3(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，8.63(d，J＝6.1Hz，1H)，8.07(m，2H)，7.86(d，J＝5.6Hz，1H)，7.34(s，2H)，7.19(d，J＝4.0Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.70(br s，1H)，4.00(m，3H)，3.89(br dt，J＝8.0，3.2Hz，2H)，3.43(td，J＝11，2.0Hz，2H)，3.40(m，1H)，3.06(m，2H)，2.42(m，1H)，1.91(br m，5H)，1.47(m，2H)。
E.1-[3-(2-環(huán)己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌啶-4-甲酸甲基酰胺。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例4B制備MS(ESI)m/z445.4(M+1)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.28(s，1H)，8.57(d，1H)，8.00(m，2H)，7.99(d，1H)，7.38(s，1H)，7.26(d，1H)，4.13(br d，2H)，3.68(m，1H)，3.14(dd，2H)，2.77(s，3H)，2.50(m，1H)，2.07(br m，4H)，1.95(m，2H)，1.80，(m，2H)，1.69(br d，1H)，1.46(m，2H)，1.29(m，3H)。
F.1-{4-[3-(2-環(huán)己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌嗪-1-基}乙酮。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例4C制備MS(ESI)m/z431.4(M+1)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.31(d，1H)，8.60(d，1H)，8.04(s，1H)，8.00(m，2H)，7.37(d，1H)，7.22(d，1H)，3.88(br d，4H)，3.70(m，1H)，3.61(br d，4H)，2.19(s，3H)，2.08(br m，2H)，1.80(m，2H)，1.69(br d，1H)，1.47(m，2H)，1.28(m，3H)。
G.8-{3-[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸-1-酮。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例4D制備MS(ESI)m/z455.1(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.28(s，1H)，8.62(d，J＝5.7Hz，1H)，8.30(d，J＝5.3Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.84-7.80(m，1H)，7.81(s，1H)，7.46(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，7.29(d，J＝2.3Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.29(d，J＝2.3Hz，1H)，5.47(s，1H)，4.09-3.97(m，2H)，3.86(s，3H)，3.49(s，1H)，3.42(t，J＝6.7Hz，2H)，3.33-3.22(m，1H)，2.36-2.26(m，2H)，2.21(t，J＝6.9Hz，2H)，1.70(d，J＝13.4Hz，2H)。
H.4-[3-(2-環(huán)己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌嗪-2-酮。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例4E制備MS(ESI)m/z403.3(M+1)。
I.4-{3-[2-(3-甲氧基苯氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌嗪-2-酮。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例4E制備MS(ESI)m/z427.3(M+1)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.29(s，1H)，8.58(d，1H)，8.13(d，1H)，8.07(d，1H)，7.95(s，1H)，7.67(d，1H)，7.39(s，1H)，7.20(d，1H)，7.11(s，1H)，6.99(t，1H)，6.44(d，1H)，4.24(s，2H)，3.82(m，2H)，3.72(s，3H)，3.37(m，2H)。
J.4-{3-[2-(四氫吡喃-4-基氨基)-吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-哌嗪-1-甲酸甲基酰胺。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例4F制備HRMS(ESI)m/z448.2462(M+1)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.30(s，1H)，8.65(d，J＝5.56Hz，1H)，8.20(d，J＝5.31Hz，1H)，7.93-7.67(m，2H)，7.23(d，J＝5.31Hz，1H)，7.18(s，1H)，4.76-4.45(m，2H)，4.03(d，J＝11.37Hz，2H)，3.76-3.64(m，3H)，3.64-3.53(m，5H)，2.88(d，J＝4.29Hz，2H)，2.12(d，J＝12.13Hz，2H)，1.77(br s，3H)，1.68-1.49(m，2H)，1.39(d，J＝12.38Hz，1H)。
K.4-{3-[2-(環(huán)己基氨基)-吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌嗪-1-甲酸甲基酰胺。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例4F制備HRMS(ESI)m/z446.2661(M+1)；1HNMR(400MHz，MeOD)δppm 9.31(s，1H)，8.58(d，J＝5.81Hz，1H)，8.04(s，1H)，8.01(d，J＝5.56Hz，1H)，7.97(d，J＝6.06Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.25(d，J＝1.52Hz，1H)，4.05-3.87(m，2H)，3.78-3.62(m，1H)，3.36-3.11(m，7H)，2.91(dd，J＝13.01，10.48Hz，1H)，2.15-2.00(m，2H)，1.90-1.75(m，2H)，1.70(dd，J＝9.47，3.66Hz，1H)，1.57-1.38(m，2H)，1.37-1.24(m，4H)，1.24(d，J＝6.32Hz，2H)。
L.(3-甲氧基苯基)-[4-(2-羥基)胺-1-基-[2，6]萘啶-3-基)吡啶-2-基]胺。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例4G制備MS(ESI)m/z 388.4(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.13(s，1H)，8.51(d，J＝5.5Hz，1H)，8.18(d，J＝5.6Hz，1H)，7.99(d，J＝5.6Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.61(s，1H)，7.43(d，J＝5.6Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.08(d，J＝8.1Hz，1H)，6.59(dd，J＝8.1，2.6Hz，1H)，3.95-3.90(m，2H)，3.89-3.82(m，6H)。
M.2-[3-(2-環(huán)己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基氨基]乙醇。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例4G制備MS(ESI)m/z363.4(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.21(s，1H)，8.56(d，1H)，8.04(m，2H)，7.66(s，1H)，7.22(m，2H)，3.93(m，4H)，3.74(m，2H)，2.08(m，2H)，1.84(m，2H)，1.73(m，1H)，1.51(m，2H)，1.32(m，4H)。
N.2-[3-(2-異丙基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基氨基]乙醇。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例4G制備MS(ESI)m/z324.4(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.19(s，1H)，8.55(d，1H)，8.04(m，2H)，7.65(s，1H)，7.23(m，2H)，4.08(m，2H)，3.92(m，4H)，1.30(d，6H)。
O.2-[3-(2-苯基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基氨基]乙醇。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例4G制備MS(ESI)m/z358.3(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.22(s，1H)，8.57(d，1H)，8.75(d，1H)，8.06(d，1H)，7.70(s，1H)，7.60(s，1H)，7.55(m，2H)，7.44(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.03(t，1H)，3.92(m，4H)。
P.{4-[1-(4-乙氧基哌啶-1-基)-[2，6]萘啶-3-基]吡啶-2-基}-(四氫吡喃-4-基)胺。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例4H制備MS(ESI)m/z434.3(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.36(s，1H)，8.62(d，J＝5.8Hz，1H)，8.07(d，J＝5.3Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.86(d，J＝5.8Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.18(dd，J＝5.4，1.4Hz，1H)，6.67(d，J＝7.8Hz，1H)，4.05-3.93(m，1H)，3.89(dt，J＝11.3，3.4，3.2Hz，2H)，3.84-3.75(m，2H)，3.65-3.57(m，1H)，3.54(q，J＝7.1Hz，2H)，3.42(td，J＝11.5，2.0Hz，2H)，3.29-3.21(m，2H)，2.16-2.00(m，2H)，1.91(dd，J＝12.6，2.0Hz，2H)，1.82-1.68(m，2H)，1.54-1.38(m，2H)，1.15(t，J＝7.1Hz，3H)。
Q.N-[3-(2-環(huán)己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-N′，N′-二甲基乙烷-1，2-二胺。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例4I制備MS(ESI)m/z 391.4(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.06(s，1H)，8.45(d，J＝5.6Hz，1H)，7.95(d，J＝5.6Hz，1H)，7.91(d，J＝6.0Hz，1H)，7.52(s，1H)，8.03(s，1H)，7.18(d，J＝6.0Hz，1H)，3.83(t，J＝6.5Hz，2H)，3.72-3.63(m，1H)，2.72(t，J＝6.5Hz，2H)，2.35(s，6H)，2.08-2.01(m，2H)，1.83-1.76(m，2H)，1.71-1.64(m，1H)，1.51-1.39(m，2H)，1.34-1.19(m，3H)。
R.N-[3-(2-異丙基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-N′，N′-二甲基乙烷-1，2-二胺。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例4I制備MS(ESI)m/z351.3(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.02(s，1H)，8.43(d，1H)，7.96(d，1H)，7.87(d，1H)，7.47(s，1H)，7.31(s，1H)，7.16(d，1H)，4.02(m，1H)，3.80(t，2H)，2.70(t，2H)，2.34(s，6H)，1.25(d，6H)。
S.N，N-二甲基-N′-[3-(2-苯基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-乙烷-1，2-二胺。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例4I制備MS(ESI)m/z385.3(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.15(s，1H)，8.53(d，1H)，8.18(d，1H)，7.99(d，1H)，7.78(s，1H)，7.64(s，1H)，7.54(d，2H)，7.46(d，1H)，7.34(t，2H)，7.02(t，1H)，3.87(t，2H)，6.97(s，1H)，2.76(t，2H)，2.42(s，1H)，2.37(s，6H)。
T.N-{3-[2-(3-甲氧基苯氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-N′，N′-二甲基乙烷-1，2-二胺。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例4I制備MS(ESI)m/z415.3(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.14(s，1H)，8.52(d，1H)，8.19(d，1H)，7.98(d，1H)，7.79(s，1H)，7.63(s，1H)，7.46(d，1H)，7.46(d，1H)，7.23(m，2H)，7.08(dd，1H)，6.59(dd，2H)，3.87(t，2H)，3.84(s，3H)，2.76(t，2H)，2.42(s，1H)，2.37(s，6H)。
U.{4-[1-(4-二甲氨基甲基哌啶-1-基)-[2，6]萘啶-3-基]-吡啶-2-基}異丙胺。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例4J制備MS(ESI)m/z 405.3(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.21(s，1H)，8.52(d，J＝5.6Hz，1H)，8.01(d，J＝5.5Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.85(d，J＝5.5Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.22(d，J＝5.5Hz，1H)，4.12-3.99(m，3H)，3.09-3.03(t，J＝12.2Hz，2H)，2.29(d，J＝7.1Hz，2H)，2.28(s，6H)，1.97-1.90(m，2H)，1.89-1.75(m，1H)，1.62-1.48(m，3H)，1.30(s，3H)，1.28(s，3H). V.環(huán)己基-{4-[1-(4-二甲氨基甲基哌啶-1-基)-[2，6]萘啶-3-基]吡啶-2-基}胺。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例4J制備MS(ESI)m/z445.3(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.25(s，1H)，8.56(d，1H)，8.01(d，1H)，7.92(s，1H)，7.90(d，1H)，7.39(s，1H)，7.24(d，1H)，4.07(d，2H)，3.72(m，1H)，3.11(t，2H)，2.10(m，2H)，1.93(m，2H)，1.84(m，3H)，1.73(m，1H)，1.50(m，4H)，1.32(m，3H)。
W.環(huán)己基-{4-[1-((S)-3-甲基哌嗪-1-基)-[2，6]萘啶-3-基]-吡啶-2-基}胺。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例4K制備HRMS(ESI)m/z403.2690(M+1)；1HNMR(400MHz，MeOD)δppm 9.21(s，1H)，8.53(d，J＝5.81Hz，1H)，7.97(d，J＝5.56Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.88(d，J＝6.06Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.17(dd，J＝5.56，1.52Hz，1H)，3.87(t，J＝12.13Hz，2H)，3.71-3.60(m，1H)，3.26-3.06(m，4H)，2.82(dd，J＝12.76，10.48Hz，1H)，2.12-2.00(m，2H)，1.86-1.75(m，2H)，1.73-1.63(m，1H)，1.53-1.38(m，2H)，1.34-1.22(m，3H)，1.20(d，J＝6.44Hz，3H)。
X.環(huán)己基-{4-[1-(4-環(huán)丙基甲基哌嗪-1-基)-[2，6]萘啶-3-基]-吡啶-2-基}胺。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例4L制備HRMS(ESI)m/z443.2924(M+1)；1HNMR(400MHz，CDCl3)

ppm 9.27(s，1H)，8.61(d，J＝5.81Hz，1H)，8.18(d，J＝5.31Hz，1H)，7.80(d，J＝5.81Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.25-7.16(m，2H)，4.59(d，J＝8.08Hz，1H)，3.79-3.57(m，5H)，2.84(t，J＝4.55Hz，4H)，2.40(d，J＝6.57Hz，2H)，2.19-2.06(m，2H)，1.88-1.73(m，2H)，1.73-1.61(m，1H)，1.55-1.37(m，2H)，1.36-1.19(m，3H)，1.03-0.87(m，1H)，0.64-0.51(m，2H)，0.18(q，J＝4.88Hz，2H)。
Y.{4-[1-(4-環(huán)丙基甲基哌嗪-1-基)-[2，6]萘啶-3-基]-吡啶-2-基}-(四氫吡喃-4-基)胺。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例4L制備HRMS(ESI)m/z445.2717(M+1)；1HNMR(400MHz，MeOD)δppm 9.30(s，1H)，8.58(d，J＝6.06Hz，1H)，8.06-8.00(m，2H)，7.97(d，J＝5.81Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.29(dd，J＝5.56，1.52Hz，1H)，4.05-3.92(m，3H)，3.72-3.63(m，4H)，3.63-3.52(m，2H)，2.97-2.82(m，4H)，2.43(d，J＝6.57Hz，2H)，2.03(d，J＝14.65Hz，2H)，1.67-1.50(m，2H)，1.06-0.89(m，1H)，0.67-0.54(m，2H)，0.23(q，J＝5.05Hz，2H)。
Z.{4-[1-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)-[2，6]萘啶-3-基]-吡啶-2-基}-(四氫吡喃-4-基)胺。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例4M制備HRMS(ESI)m/z431.2564(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.27(s，1H)，8.63(d，J＝5.81Hz，1H)，8.19(d，J＝6.06Hz，1H)，7.82(d，J＝5.81Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.26-7.21(m，2H)，4.58(d，J＝7.33Hz，1H)，4.10-3.95(m，3H)，3.66-3.53(m，5H)，2.92(m，4H)，2.12(dd，J＝12.51，2.02Hz，2H)，1.87(br s，1H)，1.80-1.72(m，1H)，1.66-1.52(m，2H)，0.60-0.46(m，4H)。
AA.環(huán)己基-{4-[1-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)-[2，6]萘啶-3-基]-吡啶-2-基}胺。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例4M制備HRMS(ESI)m/z429.2768(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.27(s，1H)，8.62(d，J＝5.81Hz，1H)，8.18(d，J＝5.43Hz，1H)，7.81(d，J＝5.81Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.24-7.17(m，2H)，4.60(d，J＝7.96Hz，1H)，3.76-3.63(m，1H)，3.63-3.52(m，3H)，2.98-2.85(m，4H)，2.19-2.07(m，2H)，1.90-1.73(m，4H)，1.70(d，J＝3.41Hz，1H)，1.55-1.38(m，2H)，1.35-1.19(m，3H)，0.60-0.46(m，4H)。
AB.[3-(2-環(huán)己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-(3-咪唑-1-基-丙基)胺。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例4N制備MS(ESI)m/z 428.4(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.13(s，1H)，8.50(d，J＝5.6Hz，1H)，8.01-7.95(m，2H)，7.68(s，1H)，7.61(s，1H)，7.28(s，1H)，7.19(d，J＝5.6Hz，1H)，7.17(s，1H)，6.96(s，1H)，4.21(t，J＝7.1Hz，2H)，3.75(t，J＝7.1Hz，2H)，3.72-3.63(m，1H)，2.36-2.25(m，2H)，2.10-2.03(m，2H)，1.84-1.77(m，2H)，1.74-1.65(m，1H)，1.53-1.38(m，2H)，1.36-1.22(m，3H)。
AC.[3-(2-異丙基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-(3-咪唑-1-基-丙基)胺。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例4N制備MS(ESI)m/z388.3(M+1)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.14(s，1H)，8.52(d，1H)，8.01(m，3H)，7.71(s，1H)，7.62(s，1H)，7.30(s，1H)，7.21(d，1H)，6.99(s，1H)，4.24(t，2H)，4.06(m，1H)，3.77(t，2H)，2.33(m，2H)，1.30(d，6H)。
AD.[3-(2-苯基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-(3-咪唑-1-基-丙基)胺。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例4N制備MS(ESI)m/z422.3(M+1)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.12(s，1H)，8.51(d，1H)，8.17(d，1H)，7.96(d，1H)，7.71(s，1H)，7.66(s，1H)，7.61(s，1H)，7.53(d，2H)，7.41(d，1H)，7.32(t，2H)，7.14(s，1H)，7.02(t，1H)，6.98(s，1H)，4.16(t，2H)，3.17(t，2H)，2.26(m，2H)。
AE.(3-咪唑-1-基-丙基)-{3-[2-(3-甲氧基苯氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基]-胺。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例4N制備MS(ESI)m/z452.3(M+1)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.10(s，1H)，8.50(d，1H)，8.17(d，1H)，7.94(d，1H)，7.71(s，1H)，7.65(s，1H)，7.58(s，1H)，7.39(d，1H)，7.21(m，2H)，7.13(s，1H)，7.07(d，1H)，6.97(s，1H)，6.58(dd，1H)，4.14(t，2H)，3.69(t，2H)，2.25(m，2H)。
AF.4-{3-[2-(四氫吡喃-4-基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯。

向干燥的密封瓶中加入實(shí)施例4O中的4-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(180mg，0.43mmol)、叔丁醇鈉(120mg，1.30mmol)以及二氧六環(huán)(6.10mL)。將暗紅色溶液以氬氣鼓泡10min。以注射方式加入4-氨基四氫吡喃(0.16mL，1.30mmol)繼之以鈀(0)三(三叔丁膦)(44mg，0.09mmol)。將小瓶以氬氣沖洗后密封，然后將其在120℃的油浴中加熱14h。將所得深褐色溶液冷卻至室溫，然后用水及DCM稀釋。攪動(dòng)以使各層分離。水層用DCM萃取兩次。合并后的有機(jī)層以硫酸鈉干燥，隨后對(duì)其進(jìn)行過濾及濃縮從而得到褐色殘留物。通過硅膠色譜法進(jìn)行純化(40g SiO2，梯度70→100％乙酸乙酯/己烷繼之以0→10％MeOH/DCM)可得到褐色固體狀的標(biāo)題化合物(120mg，1H NMR檢測(cè)純度為80％MS(ESI)m/z 491.5(M+1)。此粗品將在隨后的去保護(hù)步驟中使用。
下列化合物可通過類似的方法制備。
AG.4-{3-[2-(2-甲氧乙氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例4O制備MS(ESI)m/z 465.2(M+1)。
AH.4-[3-(2-異丙基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例4O制備MS(ESI)m/z 448.2(M+1)。
AI.4-[3-(2-苯基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例4O制備MS(ESI)m/z 482.2(M+1)。
AJ.4-{3-[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例4O制備MS(ESI)m/z 487.2(M+1)。
AK.4-[3-(2-環(huán)戊基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例4O制備MS(ESI)m/z 475.2(M+1)。
AL.4-[3-(2-環(huán)己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例4O制備MS(ESI)m/z 489.2(M+1)。
AM.4-{3-[2-(4-甲基環(huán)己基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例4O制備MS(ESI)m/z 503.2(M+1)。
AN.4-{3-[2-(2-甲基環(huán)己基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例4O制備MS(ESI)m/z 503.2(M+1)。
AO.4-[3-(2-叔丁氨基-吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例4O制備MS(ESI)m/z 463.3(M+1)。
AP.(R)-3-[3-(2-環(huán)己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例4P制備MS(ESI)m/z 489.4(M+1)。
AQ.(S)-3-[3-(2-環(huán)己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例4Q制備MS(ESI)m/z 489.4(M+1)。
AR.{1-[3-(2-環(huán)己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-基甲基}氨基甲酸叔丁基酯。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例4R制備MS(ESI)m/z 417.2(M+1)。
AS.1-{3-[2-(四氫吡喃-4-基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-哌啶-4-甲酸異丙酰胺。

向壓力反應(yīng)容器內(nèi)加入實(shí)施例5A中的1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸異丙酰胺(0.50g，1.22mmol)、4-氨基四氫吡喃(0.25g，2.44mmol)、Pd(tBu3P)2(0.06g，0.12mmol)、t-BuONa(0.35g，3.66mmol)以及1，4-二氧六環(huán)。將混合物以氬氣鼓泡10min，然后將容器密封并加熱到130℃維持2.5h。隨后將容器內(nèi)所含物質(zhì)冷卻至室溫并以DCM(150mL)和鹽水(150mL)稀釋。將各層混合然后進(jìn)行分離。進(jìn)一步將水層以DCM萃取(3×150mL)，并將合并后的有機(jī)層以Na2SO4干燥，隨后過濾并濃縮。隨后將殘留物通過反相制備HPLC(5-60％CH3CN/HzO/0.1％NH4OH梯度)得到1-{3-[2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-哌啶-4-甲酸異丙酰胺MS(ESI)475.1m/z(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.36(s，1H)，8.62(d，J＝5.6Hz，1H)，8.08(d，J＝5.3Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.86(d，J＝5.8Hz，1H)，7.70(d，J＝7.6Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.22-7.14(m，1H)，6.66(d，J＝7.6Hz，1H)，4.09-3.93(m，3H)，3.94-3.77(m，3H)，3.49-3.36(m，2H)，3.05(t，J＝12.0Hz，2H)，2.46-2.31(m，1)H，2.01-1.78(m，6H)，1.56-1.38(m，2H)，1.07(d，J＝6.6Hz，6H)。
下列化合物可以類似方法制備。
AT.1-[3-(2-環(huán)己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸異丙酰胺。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例5A的酰胺制備MS(ESI)m/z 473.2(M+1)；1HNMR(400MHz，MeOD)δppm 9.29(s，1H)，8.58(d，J＝5.8Hz，1H)，7.92-8.05(m，3H)，7.39(s，1H)，7.26(d，J＝5.8Hz，1H)，4.08-4.22(m，2H)，3.95-4.07(m，1H)，3.62-3.74(m，1H)，3.07-3.21(m，2H)，2.42-2.58(m，1H)，2.02-2.19(m，4H)，1.89-1.99(m，2H)，1.77-1.88(m，2H)，1.65-1.75(m，1H)，1.44-1.57(m，1H)，1.24-1.37(m，4H)，1.12-1.23(m，6H)。
AU.1-{3-[2-(四氫吡喃-4-基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌啶-4-甲酸乙酰胺。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例5B制備MS(ESI)461.2m/z(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)(TFA鹽)δppm 8.68(d，J＝5.8Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.02(d，J＝6.1Hz，1H)，8.00-7.96(m，1H)，7.95-7.86(m，1H)，7.69-7.61(m，1H)，4.26-4.16(m，2H)，4.09-3.99(m，2H)，3.96-3.84(m，1H)，3.63-3.53(m，2H)，3.29-3.14(m，4H)，2.58-2.45(m，1H)，2.15-2.01(m，4H)，1.98-1.88(m，2H)，1.79-1.64(m，2H)，1.14(t，J＝7.3Hz，3H)。
AV.1-{3-[2-(四氫吡喃-4-基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌啶-4-甲酸異丁酰胺。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例5C制備MS(ESI)m/z489.2(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.27(s，1H)，8.62(d，J＝5.8Hz，1H)，8.20(d，J＝5.6Hz，1H)，7.79(d，J＝5.8Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.26-7.22(m，1H)，7.20(s，1H)，5.58(t，J＝5.6Hz，1H)，4.50(d，J＝8.1Hz，1H)，4.14-3.98(m，5H)，3.65-3.54(m，2H)，3.19-3.07(m，4H)，2.46-2.33(m，1H)，2.22-2.01(m，6H)，1.87-1.75(m，1H)，0.95(d，J＝6.6Hz，6H)。
AW.1-{3-[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌啶-4-甲酸異丁酰胺。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例5C制備MS(ESI)m/z485.3(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 9.30(d，J＝0.8Hz，1H)，8.58(d，J＝5.9Hz，1H)，8.18(dd，J＝5.5，0.7Hz，1H)，8.10(d，J＝0.8Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.96(d，J＝5.9Hz，1H)，7.51(dd，J＝5.5，1.6Hz，1H)，7.49(d，J＝2.0Hz，1H)，6.28(d，J＝2.4Hz，1H)，4.15(br d，J＝13.0Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.16(td，J＝12.5，2.1Hz，2H)，3.04(d，J＝6.9Hz，2H)，2.54(tt，J＝11.6，3.9Hz，1H)，2.19-2.04(m，2H)，2.00-1.91(m，2H)，1.88-1.72(m，1H)，0.94(d，J＝6.7Hz，6H)。
AX.1-{3-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-哌啶-4-甲酸異丁酰胺。

標(biāo)題化合物可按同實(shí)施例6AS中所述類似方法由實(shí)施例5C的酰胺制備HRMS(ESI)m/z485.2787(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.38(s，1H)，8.91(s，1H)，8.64(d，J＝5.8Hz，1H)，8.23(d，J＝5.3Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.92-7.80(m，2H)，7.62(s，1H)，7.50(dd，J＝5.6，1.5Hz，1H)，7.35(d，J＝2.0Hz，1H)，6.26(t，J＝1.8Hz，1H)，4.04(br d，J＝13.4Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.07(br t，J＝11.0Hz，2H)，2.94-2.88(m，2H)，2.49-2.41(m，1H)，2.01-1.81(m，4H)，1.76-1.65(m，1H)，0.86(d，J＝6.8Hz，6H)。
AY.1-{3-[2-((R)-1，2-二甲基-丙氨基)-吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-哌啶-4-甲酸異丁酰胺。

標(biāo)題化合物可按同實(shí)施例6AS中所述類似方法由實(shí)施例5C的酰胺制備HRMS(ESI)m/z475.3191(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.36(s，1H)，8.63(d，J＝5.8Hz，1H)，8.10-8.01(m，2H)，7.91-7.81(m，2H)，7.36(br s，1H)，7.17(br s，1H)，4.03(br d，J＝12.1Hz，2H)，3.96-3.81(m，2H)，3.06(br t，J＝12.3Hz，2H)，2.95-2.86(m，2H)，2.48-2.40(m，1H)，2.03-1.77(m，5H)，1.77-1.64(m，1H)，1.08(d，J＝6.6Hz，3H)，0.94(d，J＝6.8Hz，3H)，0.90(d，J＝6.8Hz，3H)，0.85(d，J＝6.6Hz，6H)。
AZ.1-{3-[2-((R)-仲丁氨基)-吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-哌啶-4-甲酸異丁酰胺。

標(biāo)題化合物可按同實(shí)施例6AS中所述類似方法由實(shí)施例5C的酰胺制備HRMS(ESI)m/z461.3041(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.29(s，1H)，8.58(d，J＝5.8Hz，1H)，8.00(m，2H)，7.96(d，J＝6.1Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.27(dd，J＝5.7，1.6Hz，1H)，4.14(br d，J＝13.4Hz，2H)，3.86(q，J＝6.6Hz，1H)，3.33(m，1H)，3.22-3.09(m，2H)，3.04(d，J＝6.8Hz，2H)，2.54(m，1H)，2.20-2.04(m，2H)，2.01-1.90(m，2H)，1.87-1.75(m，1H)，1.71-1.51(m，2H)，1.23(d，J＝6.6Hz，3H)，1.05-0.97(m，3H)，0.94(d，J＝6.8Hz，6H)。
BA.1-{3-[2-異丙基氨基吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-哌啶-4-甲酸異丁酰胺。

標(biāo)題化合物可按同實(shí)施例6AS中所述類似方法由實(shí)施例5C的酰胺制備MS(ESI)m/z447.3(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 9.29(s，1H)，8.57(d，J＝5.9Hz，1H)，8.02(d，J＝5.6Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.96(d，J＝5.8Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.28(dd，J＝5.7，1.5Hz，1H)，4.13(br d，J＝13.3Hz，2H)，4.09-4.00(m，1H)，3.21-3.09(m，2H)，3.04(d，J＝6.9Hz，2H)，2.54(tt，J＝11.7，4.4，4.1Hz，1H)，2.11(qd，J＝12.5，12.4，3.7Hz，2H)，1.95(dd，J＝12.3，2.2Hz，2H)，1.88-1.74(m，1H)，1.26(d，J＝6.3Hz，6H)，0.94(d，J＝6.7Hz，6H)。
BB.1-[3-(2-異丁氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸異丁酰胺。

實(shí)施例6BA可作為實(shí)施例6BB形成過程中的副產(chǎn)物得到MS(ESI)m/z461.3(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 9.26(s，1H)，8.55(d，J＝5.8Hz，1H)，7.99(d，J＝5.3Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.92(d，J＝5.8Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.25(dd，J＝5.6，1.5Hz，1H)，4.11(br d，J＝12.9Hz，2H)，3.16(d，J＝6.8Hz，2H)，3.16-3.07(m，2H)，3.04(d，J＝6.8Hz，2H)，2.53(tt，J＝11.6，3.8Hz，1H)，2.10(qd，J＝12.4，3.8Hz，2H)，2.01-1.88(m，3H)，1.87-1.74(m，1H)，1.02(d，J＝6.6Hz，6H)，0.93(d，J＝6.8Hz，6H)。
BC.1-{3-[2-環(huán)丙氨基吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-哌啶-4-甲酸異丁酰胺。

標(biāo)題化合物可按同實(shí)施例6AS中所述類似方法由實(shí)施例5C的酰胺制備MS(ESI)m/z445.4(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 9.31(s，1H)，8.58(d，J＝6.1Hz，1H)，8.06(d，J＝5.3Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.97(d，J＝6.1Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.39(dd，J＝5.6，1.3Hz，1H)，4.15(br d，J＝12.6Hz，2H)，3.17(br t，J＝12.8Hz，2H)，3.04(d，J＝6.8Hz，2H)，2.67-2.59(m，1H)，2.60-2.49(m，1H)，2.11(qd，J＝12.6，4.2Hz，2H)，1.95(dd，J＝12.6，2.5Hz，2H)，1.86-1.74(m，1H)，0.93(d，J＝6.6Hz，6H)，0.89-0.80(m，2H)，0.62-0.53(m，2H)。
BD.1-[3-(2-氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸異丁酰胺。

實(shí)施例6BD可作為實(shí)施例6BC形成過程中的副產(chǎn)物得到MS(ESI)m/z405.2(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 9.28(s，1H)，8.57(d，J＝5.8Hz，1H)，8.03-7.96(m，2H)，7.95(d，J＝5.8Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.36(dd，J＝5.7，1.6Hz，1H)，4.12(d，J＝13.1Hz，2H)，3.20-3.08(m，2H)，3.04(d，J＝7.1Hz，2H)，2.54(tt，J＝11.7，4.0，3.9Hz，1H)，2.10(qd，J＝12.4，3.8Hz，2H)，2.01-1.91(m，2H)，1.88-1.73(m，1H)，0.94(d，J＝6.6Hz，6H)。
BE.1-{3-[2-((S)-1-苯乙氨基)-吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-哌啶-4-甲酸異丁酰胺。

標(biāo)題化合物可按同實(shí)施例6AS中所述類似方法由實(shí)施例5C的酰胺制備MS(ESI)m/z509.3(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 9.25(s，1H)，8.55(d，J＝5.8Hz，1H)，8.00(d，J＝5.6Hz，1H)，7.96-7.88(m，2H)，7.43(d，J＝7.6Hz，2H)，7.36-7.24(m，4H)，7.20(s，1H)，4.93(q，J＝6.9Hz，1H)，4.04(br dd，J＝16.9，13.9Hz，2H)，3.13-2.99(m，4H)，2.61-2.46(m，1H)，2.18-2.00(m，2H)，2.00-1.91(m，2H)，1.89-1.75(m，1H)，1.56(d，J＝6.8Hz，3H)，0.95(d，J＝6.8Hz，6H)。
BF.1-{3-[2-((R)-1-苯乙氨基)-吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-哌啶-4-甲酸異丁酰胺。

標(biāo)題化合物可按同實(shí)施例6AS中所述類似方法由實(shí)施例5C的酰胺制備MS(ESI)m/z509.3(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 9.25(s，1H)，8.55(d，J＝5.8Hz，1H)，8.00(d，J＝5.6Hz，1H)，7.96-7.88(m，2H)，7.43(d，J＝7.6Hz，2H)，7.36-7.24(m，4H)，7.20(s，1H)，4.93(q，J＝6.9Hz，1H)，4.04(br dd，J＝16.9，13.9Hz，2H)，3.13-2.99(m，4H)，2.61-2.46(m，1H)，2.18-2.00(m，2H)，2.00-1.91(m，2H)，1.89-1.75(m，1H)，1.56(d，J＝6.8Hz，3H)，0.95(d，J＝6.8Hz，6H)。
BG.1-[3-(2-丁氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸異丁酰胺。

在一密封壓力容器中，將實(shí)施例5C的1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸異丁酰胺(140mg，0.32mmol)、正丁胺(0.16mL，1.6mmol)以及叔丁醇鈉(44mg，0.45mmol)分散于1.1mL二甲氧基乙烷中制成懸浮液，并將其以氬氣鼓泡10min。再單獨(dú)于經(jīng)氬氣去氣的二甲氧基乙烷(1mL)中制備Josiphos(10mg，0.014mmol)和醋酸鈀(II)(5mg，0.014mmol)原液，然后將所得0.5mL橙紅色催化劑溶液加入到反應(yīng)混合物中。將容器以氬氣沖洗后密封并浸于100℃油浴中9h。將橙紅色反應(yīng)混合物冷卻至室溫，隨后用水及DCM稀釋。攪動(dòng)以使各層分離。水層用DCM萃取兩次。將合并后的有機(jī)層通過一小塊硫酸鈉干燥，并于真空中濃縮從而得到褐黃色固體。以制備反向HPLC(X-型電橋RP18柱，流速＝60mL/min，梯度20％→80％乙腈/5mM氫氧化銨水溶液，時(shí)間為10min)對(duì)殘留物進(jìn)行純化，得到的標(biāo)題化合物為黃白色固體(106mg，71％)MS(ESI)m/z 461.3(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.36(s，1H)，8.62(d，J＝5.8Hz，1H)，8.07(d，J＝5.3Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.90-7.79(m，2H)，7.28(s，1H)，7.17(dd，J＝5.6，1.5Hz，1H)，6.63(t，J＝5.4Hz，1H)，4.03(br d，J＝12.6Hz，2H)，3.30-3.25(m，2H)，3.06(br t，J＝11.2Hz，2H)，2.91(t，J＝6.3Hz，2H)，2.49-2.39(m，1H)，2.02-1.80(m，4H)，1.77-1.63(m，1H)，1.60-1.49(m，2H)，1.45-1.32(m，2H)，0.92(t，J＝7.3Hz，3H)，0.85(d，J＝6.8Hz，6H)。
BH.1-[3-(2-環(huán)己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸(2，2-二甲基丙基)-酰胺。

標(biāo)題化合物可按同實(shí)施例6AS中所述類似方法由實(shí)施例7A的酰胺制備MS(ESI)m/z 501.4(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 9.27(s，1H)，8.56(d，J＝6.1Hz，1H)，7.87-8.06(m，3H)，7.37(s，1H)，7.25(dd，J＝5.6，1.5Hz，1H)，4.07-4.19(m，2H)，3.62-3.75(m，1H)，3.09-3.23(m，2H)，3.05(s，2H)，2.52-2.65(m，1H)，2.02-2.17(m，4H)，1.90-1.99(m，2H)，1.76-1.85(m，2H)，1.63-1.75(m，1H)，1.39-1.56(m，2H)，1.21-1.35(m，3H)，0.93(s，9H)。
BI.1-[3-(2-環(huán)己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸環(huán)己酰胺。

標(biāo)題化合物可按同實(shí)施例6AS中所述類似方法由實(shí)施例7B的酰胺制備MS(ESI)m/z 513.4(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.36(s，1H)，8.61(d，J＝5.8Hz，1H)，8.05(d，J＝5.6Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.86(d，J＝5.8Hz，1H)，7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.14(d，J＝5.3Hz，1H)，6.51(d，J＝7.6Hz，1H)，4.03(d，J＝12.9Hz，2H)，3.74(d，J＝13.6Hz，1H)，3.54(d，J＝16.9Hz，1H)，2.97-3.09(m，2H)，2.35-2.46(m，1H)，1.78-2.03(m，6H)，1.64-1.78(m，6H)，1.59(m，2H)，1.07-1.42(m，10H)。
BJ.1-{3-[2-(四氫吡喃-4-基氨基)-吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-哌啶-4-甲酸環(huán)己酰胺。

標(biāo)題化合物可按同實(shí)施例6AS中所述類似方法由實(shí)施例7B的酰胺制備MS(ESI)m/z 515.4(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.36(s，1H)，8.62(d，J＝5.8Hz，1H)，8.07(d，J＝5.6Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.18(dd，J＝5.4，1.4Hz，1H)，6.66(d，J＝7.3Hz，1H)，3.93-4.09(m，3H)，3.83-3.92(m，2H)，3.49-3.60(m，1H)，3.36-3.48(m，2H)，2.99-3.11(m，2H)，2.35-2.46(m，1H)，1.79-2.00(m，6H)，1.71(d，J＝33.1Hz，4H)，1.49(d，J＝73.0Hz，4H)，1.08-1.34(m，5H)。
BK.1-{3-[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-哌啶-4-甲酸環(huán)己酰胺。

標(biāo)題化合物可按同實(shí)施例6AS中所述類似方法由實(shí)施例7B的酰胺制備MS(ESI)m/z 511.4(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.38(s，1H)，9.32(s，1H)，8.63(d，J＝5.8Hz，1H)，8.18-8.25(m，2H)，8.09(s，1H)，7.87(d，J＝5.8Hz，1H)，7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.53(d，J＝2.3Hz，1H)，7.42(d，J＝6.8Hz，1H)，6.30(d，J＝2.0Hz，1H)，4.08(d，J＝12.9Hz，2H)，3.77(s，3H)，3.49-3.62(m，1H)，2.99-3.19(m，2H)，2.37-2.46(m，1H)，1.80-2.05(m，4H)，1.63-1.79(m，4H)，1.51-1.62(m，1H)，1.08-1.35(m，5H)。
BL.1-{3-[2-(四氫吡喃-4-基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌啶-4-甲酸環(huán)丙酰胺。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例5D的酰胺制備MS(ESI)m/z473.1(M+1)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.26(s，1H)，8.62(d，J＝5.8Hz，1H)，8.20(d，J＝5.6Hz，1H)，7.78(d，J＝5.8Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.26-7.21(m，1H)，7.19(s，1H)，5.63(br s，1H)，4.48(d，J＝8.1Hz，1H)，4.14-3.98(m，5H)，3.67-3.53(m，2H)，3.17-3.03(m，2H)，2.85-2.71(m，1H)，2.40-2.27(m，1H)，2.19-1.96(m，6H)，1.66-1.57(m，2H)，0.90-0.74(m，2H)，0.57-0.47(m，2H)。
BM.1-[3-(2-環(huán)己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸苯基酰胺。

標(biāo)題化合物可按同實(shí)施例6AS中所述類似方法由實(shí)施例7C的酰胺制備MS(ESI)m/z 507.3(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 9.28(s，1H)，8.57(d，J＝5.8Hz，1H)，7.93-8.05(m，3H)，7.58(d，J＝8.6Hz，2H)，7.39(s，1H)，7.31(app t，J＝8.0Hz，2H)，7.26(dd，J＝5.6，1.5Hz，1H)，7.03-7.14(m，1H)，4.10-4.24(m，2H)，3.62-3.77(m，1H)，3.15-3.25(m，2H)，2.66-2.77(m，1H)，2.12-2.27(m，2H)，2.00-2.12(m，4H)，1.75-1.85(m，2H)，1.62-1.72(m，1H)，1.39-1.53(m，2H)，1.20-1.35(m，3H)。
BN.1-{3-[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌啶-4-甲酸二乙酰胺。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例5E的酰胺制備MS(ESI)m/z485.2(M+1)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.27(s，1H)，8.62(d，J＝5.7Hz，1H)，8.30(d，J＝5.9Hz，1H)，7.81(d，J＝5.8Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.46(dd，J＝5.4，1.5Hz，1H)，7.29(d，J＝2.3Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.30(d，J＝2.3Hz，1H)，4.06-4.18(m，2H)，3.86(s，3H)，3.52-3.36(m，4H)，3.18-3.07(m，2H)，2.80-2.67(m，1H)，2.33-2.16(m，2H)，1.96-1.85(m，2H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H)，1.16(t，J＝7.1Hz，3H)。
BO.(1-{3-[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌啶-4-基)吡咯烷-1-基甲酮。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例5F的酰胺制備MS(ESI)m/z483.2(M+1)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.27(s，1H)，8.62(d，J＝5.8Hz，1H)，8.30(d，J＝5.9Hz，1H)，8.00-7.96(m，1H)，7.81(d，J＝6.7Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.46(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，7.29(d，J＝2.3Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.30(d，J＝2.3Hz，1H)，4.07-4.17(m，2H)，3.86(s，3H)，3.61-3.48(m，4H)，3.18-3.06(m，2H)，2.72-2.60(m，1H)，2.30-2.15(m，2H)，2.07-1.85(m，6H)。
BP.1-{3-[2-(四氫吡喃-4-基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌啶-4-甲酸(2-甲氧乙基)酰胺。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例5G制備MS(ESI)491.1m/z(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)(TFA鹽)δppm 9.37(s，1H)，8.70(d，J＝5.8Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.03(d，J＝6.1Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.93(d，J＝7.1Hz，1H)，7.67(d，J＝8.6Hz，1H)，4.23(d，J＝12.9Hz，2H)，4.11-4.03(m，2H)，3.97-3.85(m，1H)，3.66-3.55(m，2H)，3.53-3.47(m，2H)，3.44-3.40(m，2H)，3.39(s，3H)，3.28-3.18(m，2H)，2.66-2.52(m，1H)，2.18-2.03(m，4H)，2.01-1.89(m，2H)，1.81-1.64(m，2H)。
BQ.1-{3-[2-(四氫吡喃-4-基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌啶-4-甲酸(2-叔丁氧乙基)酰胺。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例5H制備MS(ESI)m/z533.2(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.27(s，1H)，8.63(d，J＝5.8Hz，1H)，8.20(d，J＝5.3Hz，1H)，7.79(d，J＝5.8Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.25-7.22(m，1H)，7.20(s，1H)，6.01(br s，1H)，4.54-4.46(m，1H)，4.15-3.97(m，5H)，3.65-3.54(m，2H)，3.49-3.44(m，4H)，3.19-3.07(m，2H)，2.49-2.34(m，1H)，2.18-1.97(m，6H)，1.21(s，9H)。
BR.1-{3-[2-(四氫吡喃-4-基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌啶-4-甲酸(2-羥乙基)酰胺。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例5H的酰胺通過偶聯(lián)4-氨基四氫吡喃，繼之以叔丁基醚的酸化去保護(hù)(TFA的CH2Cl2溶液)從而得到標(biāo)題醇類物質(zhì)MS(ESI)m/z477.1(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.29(s，1H)，8.65(d，J＝5.6Hz，1H)，8.22-8.15(m，1H)，7.83-7.76(m，2H)，7.27-7.24(m，2H)，6.08-5.99(m，1H)，4.17-3.98(m，5H)，3.84-3.76(m，2H)，3.67-3.57(m，2H)，3.56-3.47(m，2H)，3.20-3.09(m，2H)，2.53-2.41(m，1H)，2.39-2.26(m，1H)，2.23-2.02(m，7H)，1.70-1.60(m，2H)。
BS.1-[3-(2-環(huán)己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸(四氫吡喃-4-基)-酰胺。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例7D制備MS(ESI)m/z 515.4(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 9.30(s，1H)，8.59(d，J＝5.8Hz，1H)，8.03(d，J＝5.6Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.97(d，J＝5.8Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.28(dd，J＝5.6，1.5Hz，1H)，4.10-4.22(m，2H)，3.88-4.03(m，3H)，3.65-3.78(m，1H)，3.45-3.57(m，2H)，3.11-3.24(m，2H)，2.46-2.61(m，1H)，2.04-2.20(m，4H)，1.92-2.01(m，2H)，1.79-1.92(m，4H)，1.67-1.77(m，1H)，1.42-1.64(m，4H)，1.23-1.39(m，3H)。
BT.(3’R)-1-{3-[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌啶-4-甲酸(四氫呋喃-3-基)酰胺。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例5I的酰胺制備MS(ESI)m/z499.1(M+1)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.27(s，1H)，8.62(d，J＝5.8Hz，1H)，8.30(d，J＝5.3Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.81(s，1H)，7.78(d，J＝5.8Hz，1H)，7.48-7.41(m，1H)，7.30(d，J＝2.3Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.29(d，J＝2.3Hz，1H)，5.78-5.67(m，1H)，4.66-4.52(m，1H)，4.16-4.06(m，2H)，4.04-3.93(m，1H)，3.86(s，3H)，3.86-3.77(m，2H)，3.71(dd，J＝9.6，2.3Hz，1H)，3.17-3.07(m，2H)，2.44-2.26(m，2H)，2.17-1.98(m，4H)，1.88-1.78(m，1H)。
BU.{1-[3-(2-環(huán)己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-基}-嗎啉-4-基-甲酮。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例7E制備MS(ESI)m/z 501.3(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 9.27(s，1H)，8.56(d，J＝6.1Hz，1H)，7.99(d，J＝5.6Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.93(d，J＝5.8Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.24(dd，J＝5.6，1.5Hz，1H)，4.06-4.17(m，2H)，3.58-3.75(m，9H)，3.15-3.25(m，2H)，2.95-3.06(m，1H)，2.02-2.18(m，4H)，1.85-1.95(m，2H)，1.76-1.85(m，2H)，1.64-1.74(m，1H)，1.40-1.54(m，2H)，1.21-1.37(m，3H)。
BV.{1-[3-(2-環(huán)己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-基}-(4-羥基哌啶-1-基)-甲酮。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例7F制備MS(ESI)m/z 515.4(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 9.27(s，1H)，8.56(d，J＝5.8Hz，1H)，7.90-8.02(m，3H)，7.37(s，1H)，7.25(d，J＝5.6Hz，1H)，4.07-4.18(m，2H)，3.93-4.02(m，1H)，3.83-3.92(m，1H)，3.63-3.75(m，1H)，3.34-3.45(m，1H)，3.10-3.27(m，3H)，2.98-3.09(m，1H)，1.96-2.17(m，4H)，1.76-2.00(m，6H)，1.62-1.75(m，1H)，1.38-1.59(m，4H)，1.21-1.36(m，4H)。
BW.1-{3-[2-(四氫吡喃-4-基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌啶-4-甲酸(2-氨基乙基)酰胺。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例5J制備MS(ESI)m/z(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)(TFA鹽)δppm 9.38(s，1H)，8.69(d，J＝6.1Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.01(d，J＝5.8Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.93(d，J＝6.8Hz，1H)，7.67(d，J＝8.3Hz，1H)，4.27-4.17(m，1H)，4.11-4.01(m，2H)，3.97-3.85(m，1H)，3.65-3.55(m，2H)，3.50(t，J＝6.3Hz，3H)，3.26-3.14(m，2H)，3.13-3.04(m，2H)，2.66-2.51(m，1H)，2.16-1.99(m，6H)，1.82-1.63(m，2H)。
BX.1-{3-[2-(四氫吡喃-4-基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌啶-4-甲酸(2-二甲氨基乙基)酰胺。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例5K的酰胺制備MS(ESI)m/z504.2(M+1)；1HNMR(400MHz，MeOD)(TFA鹽)δppm 9.37(s，1H)，8.68(d，J＝5.8Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.03-7.98(m，1H)，7.97(s，1H)，7.92(d，J＝6.8Hz，1H)，7.66(d，J＝8.6Hz，1H)，4.20(d，J＝12.1Hz，2H)，4.05(dd，J＝12.3，3.7Hz，2H)，3.95-3.84(m，1H)，3.65-3.52(m，4H)，3.25-3.10(m，3H)，2.96(s，6H)，2.66-2.47(m，1H)，2.17-1.96(m，6H)，1.80-1.64(m，2H)，1.43-1.30(m，1H)。
BY.1-{3-[2-(四氫吡喃-4-基氨基)-吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-哌啶-4-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)酰胺。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例5L的酰胺制備MS(ESI)m/z 530.4(M+1)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.29(s，1H)，8.55(d，J＝5.8Hz，1H)，8.00(d，J＝5.6Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.71-7.84(m，2H)，7.25(s，1H)，7.11(d，J＝5.6Hz，1H)，6.59(d，J＝7.6Hz，1H)，3.87-4.01(m，3H)，3.78-3.87(m，2H)，3.30-3.41(m，2H)，3.12(d，J＝19.2Hz，2H)，2.99(d，J＝23.2Hz，2H)，1.74-1.92(m，8H)，1.60(br.s.，4H)，1.28-1.49(m，6H)。
BZ.1-[3-(2-環(huán)己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例5L的酰胺制備MS(ESI)m/z 528.4(M+1)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.36(s，1H)，8.62(d，J＝5.3Hz，1H)，7.99-8.08(m，2H)，7.77-7.90(m，2H)，7.29(s，1H)，7.14(d，J＝5.8Hz，1H)，6.51(d，J＝7.6Hz，1H)，3.96-4.07(m，2H)，3.74(br.s.，1H)，3.13-3.24(m，2H)，2.97-3.13(m，2H)，1.81-2.04(m，8H)，1.56-1.79(m，8H)，1.10-1.42(m，8H)。
CA.1-{3-[2-(四氫吡喃-4-基氨基)-吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-哌啶-4-甲酸甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例5M的酰胺制備MS(ESI)m/z 544.4(M+1)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.36(s，1H)，8.62(d，J＝5.8Hz，1H)，8.07(d，J＝5.6Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.86(d，J＝5.8Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.18(dd，J＝5.6，1.5Hz，1H)，6.65(d，J＝7.3Hz，1H)，3.93-4.09(m，3H)，3.82-3.91(m，2H)，3.46-3.55(m，1H)，3.37-3.46(m，3H)，3.11-3.19(m，2H)，3.09(s，3H)，2.89-2.97(m，1H)，2.87(s，2H)，2.57-2.64(m，1H)，2.36-2.48(m，2H)，1.85-2.03(m，4H)，1.73-1.85(m，2H)，1.60-1.74(m，4H)，1.37-1.54(m，2H)。
CB.1-{3-[2-(四氫吡喃-4-基氨基)-吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-哌啶-4-甲酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例5N的酰胺制備MS(ESI)m/z 546.3(M+1)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.35(s，1H)，8.62(d，J＝5.8Hz，1H)，8.07(d，J＝5.4Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.85(d，J＝5.8Hz，2H)，7.81(br.s.，1H)，7.31(s，1H)，7.18(dd，J＝5.4，1.4Hz，1H)，6.58-6.75(m，1H)，3.93-4.08(m，3H)，3.83-3.93(m，2H)，3.57(br.s.，4H)，3.34-3.48(m，2H)，3.15-3.25(m，2H)，3.01-3.12(m，2H)，2.29-2.48(m，6H)，1.77-2.01(m，6H)，1.36-1.52(m，2H)。
CC.1-[3-(2-環(huán)己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例5N的酰胺制備MS(ESI)m/z 544.4(M+1)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.36(s，1H)，8.62(d，J＝5.8Hz，1H)，8.06(d，J＝5.4Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.86(d，J＝5.8Hz，1H)，7.80(t，J＝5.7Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.15(dd，J＝5.4，1.4Hz，1H)，6.51(d，J＝7.7Hz，1H)，4.02(d，J＝12.9Hz，2H)，3.68-3.82(m，1H)，3.53-3.60(m，5H)，3.16-3.24(m，3H)，3.00-3.14(m，2H)，1.82-2.01(m，8H)，1.69-1.78(m，3H)，1.53-1.66(m，1H)，1.09-1.41(m，7H)。
CD.1-{3-[2-(四氫吡喃-4-基氨基)-吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-哌啶-4-甲酸(1.1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)酰胺。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例7G的酰胺制備MS(ESI)m/z 558.4(M+1)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.36(s，1H)，8.62(d，J＝5.8Hz，1H)，8.07(d，J＝5.3Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.85(d，J＝5.8Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.26(s，1H)，7.18(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，6.65(d，1H)，3.93-4.09(m，3H)，3.84-3.94(m，2H)，3.36-3.48(m，2H)，2.96-3.09(m，2H)，2.68(s，2H)，2.52-2.59(m，4H)，1.75-1.98(m，7H)，1.60-1.71(m，4H)，1.36-1.54(m，2H)，1.24(s，6H)。
CE.1-{3-[2-(四氫吡喃-4-基氨基)-吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-哌啶-4-甲酸(2-甲基-2-哌啶-1-基-丙基)酰胺。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例5O的酰胺制備MS(ESI)m/z 572.4(M+1)；1HNMR(400MHz，MeOD)δppm 9.28(s，1H)，8.57(d，J＝5.8Hz，1H)，8.03(d，J＝5.6Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.95(d，J＝6.1Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.29(d，J＝5.6Hz，1H)，4.10-4.20(m，2H)，3.91-4.05(m，3H)，3.52-3.63(m，2H)，3.26(s，2H)，3.13-3.23(m，2H)，2.53-2.68(m，5H)，1.91-2.18(m，6H)，1.52-1.69(m，6H)，1.39-1.51(m，2H)，1.07(s，6H)。
C F.(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-(1-{3-[2-(四氫吡喃-4-基氨基)-吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-哌啶-4-基)-甲酮。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例5P的酰胺制備MS(ESI)m/z 570.4(M+1)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.36(s，1H)，8.62(d，J＝5.8Hz，1H)，8.07(d，J＝5.4Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.87(d，J＝5.8Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.18(dd，J＝5.4，1.5Hz，1H)，6.66(d，J＝7.6Hz，1H)，4.16-4.28(m，1H)，3.93-4.06(m，4H)，3.84-3.92(m，2H)，3.37-3.49(m，2H)，3.08-3.21(m，4H)，2.90-3.04(m，1H)，2.68-2.84(m，1H)，2.14-2.31(m，1H)，1.75-2.03(m，9H)，1.67(br.s.，4H)，1.40-1.55(m，3H)，1.19-1.41(m，2H)。
CG.1-{3-[2-(四氫吡喃-4-基氨基)-吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-哌啶-4-甲酸(3-吡咯烷-1-基-丙基)酰胺。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例5Q的酰胺制備MS(ESI)m/z 544.4(M+1)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.36(s，1H)，8.62(d，J＝5.8Hz，1H)，8.07(d，J＝5.3Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.82-7.91(m，2H)，7.32(s，1H)，7.18(dd，J＝5.4，1.4Hz，1H)，6.65(d，J＝7.7Hz，1H)，3.93-4.09(m，3H)，3.82-3.92(m，2H)，3.38-3.49(m，2H)，2.99-3.16(m，4H)，2.33-2.47(m，7H)，1.80-1.99(m，6H)，1.63-1.70(m，4H)，1.53-1.63(m，2H)，1.38-1.53(m，2H)。
CH.1-{3-[2-(四氫吡喃-4-基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌啶-4-甲酸(3-咪唑-1-基丙基)酰胺。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例5R的酰胺制備MS(ESI)m/z541.2(M+1)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.26(s，1H)，8.62(d，J＝5.8Hz，1H)，8.20(d，J＝5.3Hz，1H)，7.79-7.75(m，1H)，7.76(s，1H)，7.52(s，1H)，7.25-7.21(m，1H)，7.21(s，1H)，7.10(s，1H)，6.97(s，1H)，5.49-5.41(m，1H)，4.60(d，J＝8.1Hz，1H)，4.13-3.95(m，7H)，3.65-3.52(m，2H)，3.41-3.30(m，2H)，3.18-3.05(m，2H)，2.41-2.27(m，1H)，2.15-1.93(m，8H)，1.64-1.57(m，2H)。
CI.哌嗪-1-基-(1-{3-[2-(四氫吡喃-4-基氨基)-吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-哌啶-4-基)-甲酮。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例7H的酰胺通過與4-氨基四氫吡喃偶聯(lián)，再使用TFA/CH2Cl2除去BOC保護(hù)基的方法制備MS(ESI)m/z 502.3(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.37(s，1H)，8.62(d，J＝5.8Hz，1H)，8.08(d，J＝5.3Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.88(s，1H)，7.31(s，1H)，7.19(dd，J＝5.4，1.4Hz，1H)，6.65(d，J＝7.6Hz，1H)，3.93-4.07(m，3H)，3.83-3.93(m，2H)，3.55-3.74(m，4H)，3.37-3.48(m，2H)，3.09-3.21(m，2H)，2.90-3.04(m，5H)，1.77-2.01(m，6H)，1.39-1.53(m，2H)。
CJ.(1-{3-[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基-甲酮。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例7H的酰胺通過與1-甲基-1H-吡唑-3基胺偶聯(lián)，再使用TFA/CH2Cl2除去BOC保護(hù)基的方法制備MS(ESI)m/z 498.3(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.39(s，1H)，9.32(s，1H)，8.63(d，J＝5.6Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.22(d，J＝5.3Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.89(d，J＝5.8Hz，1H)，7.53(d，J＝2.3Hz，1H)，7.42(dd，J＝5.6，1.5Hz，1H)，6.30(s，1H)，4.03-4.11(m，2H)，3.77(s，3H)，3.53-3.72(m，4H)，3.12-3.23(m，2H)，2.89-3.04(m，5H)，1.77-2.02(m，4H)。
CK.1-{3-[2-(四氫吡喃-4-基氨基)-吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-哌啶-4-甲酸(S)-吡咯烷-3-基酰胺。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例5V的酰胺通過與4-氨基四氫吡喃偶聯(lián)，再使用TFA/CH2Cl2除去BOC保護(hù)基的方法制備MS(ESI)m/z 502.3(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.29(s，1H)，8.55(d，J＝5.4Hz，1H)，7.91-8.06(m，3H)，7.79(d，J＝5.3Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.12(d，J＝5.1Hz，1H)，6.59(d，J＝7.3Hz，1H)，4.04-4.18(m，1H)，3.87-4.02(m，3H)，3.76-3.87(m，2H)，2.90-3.05(m，4H)，2.79-2.88(m，1H)，2.57-2.67(m，1H)，2.30-2.40(m，2H)，1.71-1.97(m，8H)，1.49-1.62(m，1H)，1.32-1.47(m，3H)。
CL.1-[3-(2-環(huán)己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸(S)-吡咯烷-3-基酰胺。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例5V的酰胺通過與環(huán)己胺偶聯(lián)，再使用TFA/CH2Cl2除去BOC保護(hù)基的方法制備MS(ESI)m/z 500.3(M+1)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.35(s，1H)，8.62(d，J＝5.8Hz，1H)，8.05(d，J＝5.4Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.85(d，J＝5.8Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.14(dd，J＝5.4，1.5Hz，1H)，6.51(d，J＝7.7Hz，1H)，4.07-4.27(m，1H)，3.97-4.07(m，2H)，3.66-3.81(m，1H)，3.40-3.52(m，1H)，2.97-3.13(m，3H)，2.80-2.94(m，1H)，2.64-2.77(m，1H)，2.29-2.47(m，1H)，1.80-2.08(m，7H)，1.67-1.78(m，3H)，1.57-1.64(m，1H)，1.44-1.55(m，1H)，1.28-1.41(m，2H)，1.11-1.28(m，3H)。
CM.1-[3-(2-環(huán)己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸(R)-吡咯烷-3-基酰胺。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例5W的酰胺通過與環(huán)己胺偶聯(lián)，再使用TFA/CH2Cl2除去BOC保護(hù)基的方法制備MS(ESI)m/z 500.3(M+1)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.38(s，1H)，8.68-8.90(m，2H)，8.64(d，J＝5.7Hz，1H)，8.20(d，J＝6.3Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.05(d，J＝5.7Hz，1H)，7.86(d，J＝5.8Hz，1H)，7.72(br.s.，1H)，7.40(br.s.，1H)，7.24(d，J＝4.7Hz，1H)，4.23-4.35(m，1H)，3.98-4.09(m，2H)，3.63-3.80(m，1H)，3.15-3.27(m，1H)，3.04-3.14(m，2H)，2.92-3.04(m，1H)，2.32-2.48(m，1H)，2.07-2.22(m，1H)，1.81-2.03(m，7H)，1.68-1.80(m，3H)，1.54-1.66(m，1H)，1.20-1.44(m，5H)。
CN.1-{3-[2-(四氫吡喃-4-基氨基)-吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-哌啶-4-甲酸(R)-吡咯烷-3-基酰胺。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例5W的酰胺通過與4-氨基四氫吡喃偶聯(lián)，再使用TFA/CH2Cl2除去BOC保護(hù)基的方法制備MS(ESI)m/z 502.3(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.36(s，1H)，8.62(d，J＝5.8Hz，1H)，8.07(d，J＝5.4Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.98(d，J＝7.1Hz，1H)，7.86(d，J＝5.7Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.18(dd，J＝5.5，1.5Hz，1H)，6.65(d，J＝7.6Hz，1H)，4.11-4.26(m，1H)，3.93-4.07(m，3H)，3.82-3.94(m，2H)，3.37-3.50(m，2H)，2.96-3.13(m，4H)，2.88-2.96(m，1H)，2.75-2.88(m，1H)，2.55-2.68(m，1H)，2.35-2.47(m，1H)，1.81-2.01(m，7H)，1.52-1.63(m，1H)，1.46(d，J＝39.5Hz，2H)。
CO.1-[3-(2-環(huán)己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸哌啶-4-基酰胺。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例5X的酰胺通過與環(huán)己胺偶聯(lián)，再使用TFA/CH2Cl2除去BOC保護(hù)基的方法制備MS(ESI)m/z 514.3(M+1)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.36(s，1H)，8.61(d，J＝5.8Hz，1H)，8.05(d，J＝5.6Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.86(d，J＝5.8Hz，1H)，7.80(d，J＝7.8Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.14(dd，J＝5.4，1.5Hz，1H)，6.50(d，J＝7.8Hz，1H)，3.96-4.09(m，2H)，3.66-3.82(m，1H)，3.57-3.69(m，1H)，2.92-3.11(m，4H)，2.52-2.64(m，2H)，2.34-2.46(m，1H)，1.79-2.00(m，6H)，1.66-1.78(m，4H)，1.53-1.66(m，1H)，1.12-1.40(m，8H)。
CP.1-{3-[2-(四氫吡喃-4-基氨基)-吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-哌啶-4-甲酸哌啶-4-基酰胺。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例5X的酰胺通過與4-氨基四氫吡喃偶聯(lián)，再使用TFA/CH2Cl2除去BOC保護(hù)基的方法制備MS(ESI)m/z 516.3(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.36(s，1H)，8.62(d，J＝5.8Hz，1H)，8.07(d，J＝5.4Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.86(d，J＝5.8Hz，1H)，7.74(d，J＝7.8Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.18(dd，J＝5.4，1.5Hz，1H)，6.65(d，J＝7.6Hz，1H)，3.92-4.09(m，3H)，3.85-3.92(m，2H)，3.53-3.65(m，1H)，3.37-3.47(m，2H)，2.99-3.12(m，2H)，2.83-2.92(m，2H)，2.33-2.47(m，3H)，1.79-2.01(m，6H)，1.62-1.70(m，2H)，1.37-1.53(m，2H)，1.17-1.30(m，2H)。
CQ.((S)-3-氨基哌啶-1-基)-(1-{3-[2-(四氫吡喃-4-基氨基)-吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-哌啶-4-基)-甲酮。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例5Y的酰胺通過與4-氨基四氫吡喃偶聯(lián)，再使用TFA/CH2Cl2除去BOC保護(hù)基的方法制備MS(ESI)m/z 516.3(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.36(s，1H)，8.62(d，J＝5.8Hz，1H)，8.07(d，J＝5.3Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.87(d，J＝5.8Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.19(d，J＝6.6Hz，1H)，6.67(d，J＝7.6Hz，1H)，3.94-4.14(m，4H)，3.81-3.92(m，3H)，3.39-3.49(m，2H)，3.08-3.18(m，2H)，2.88-3.04(m，2H)，2.75-2.87(m，1H)，2.59-2.75(m，1H)，1.59-2.04(m，9H)，1.38-1.57(m，3H)，1.15-1.35(m，2H)。
CR.(Z)-N-異丙基-2-甲基-3-{3-[2-(四氫吡喃-4-基氨基)-吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基氨基}-丙烯酰胺。

標(biāo)題化合物可通過使實(shí)施例6的酰胺同4-氨基四氫吡喃偶聯(lián)制備MS(ESI)m/z 447.4(M+1)。
CS.(4-{1-[4-(4，5-二氫噁唑-2-基)哌啶-1-基]-[2，6]萘啶-3-基}吡啶-2-基)-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例5S中的1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸(2-氟乙基)酰胺進(jìn)行制備MS(ESI)m/z 455.1(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.27(s，1H)，8.61(d，J＝5.8Hz，1H)，8.30(d，J＝5.3Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.80(s，1H)，7.77(d，J＝5.8Hz，1H)，7.44(d，J＝6.8Hz，1H)，7.29(d，J＝2.3Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.28(d，J＝2.3Hz，1H)，4.29(t，J＝9.5Hz，2H)，4.12-4.02(m，2H)，3.94-3.86(m，1H)，3.86(s，3H)，3.26-3.11(m，2H)，2.72-2.57(m，1H)，2.22-2.05(m，4H)。
CT.(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[1-(4-噁唑-2-基哌啶-1-基)-[2，6]萘啶-3-基]-吡啶-2-基}胺。

標(biāo)題化合物可由實(shí)施例5T中的1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸(2，2-二氟乙基)酰胺進(jìn)行制備MS(ESI)m/z 453.1(M+1)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.28(s，1H)，8.63(d，J＝5.8Hz，1H)，8.30(d，J＝5.3Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.82(s，1H)，7.80(d，J＝6.6Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.45(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，7.29(d，J＝2.3Hz，1H)，7.08(d，J＝0.9Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.27(d，J＝2.3Hz，1H)，4.15-4.04(m，2H)，3.86(s，3H)，3.34-3.24(m，2H)，3.22-3.09(m，1H)，2.35-2.17(m，4H)。
實(shí)施例9 A.4-(1-吡嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)-吡啶-2-基]-(四氫吡喃-4-基)胺。

0℃下向1.80mL的4-{3-[2-(四氫吡喃-4-基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.25mmol)的DCM懸浮液通過移液管逐滴加入0.60mL的TFA。將所得棕黃色溶液加熱至室溫并攪拌1h。然后將其于真空中濃縮從而得到琥珀油狀物質(zhì)。將殘留物溶解于MeOH和少量水中，并以制備反相HPLC(X-型電橋C18柱，流速＝40mL/min，梯度10％→80％乙腈/5mM氫氧化銨水溶液，時(shí)間為20min)進(jìn)行純化，得到的標(biāo)題化合物為淺黃色固體(66mg，68％)。MS(ESI)m/z 391.2(M+1)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.30(d，，J＝1.0Hz，1H)，8.58(d，J＝5.8Hz，1H)，8.03(m，2H)，7.98(d，J＝5.8Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.29(dd，J＝5.7，1.6Hz，1H)，3.99(m，3H)，3.59(m，6H)，3.14(dd，J＝5.6，4.0Hz，4H)，2.03(dd，J＝12，2.8Hz，2H)，1.58(m，2H)。
下列化合物可以類似方法制備。
B.(2-甲氧乙基)-[4-(1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)-吡啶-2-基]胺。

MS(ESI)m/z365.4(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.36(d，J＝0.76Hz，1H)，8.62(d，J＝5.8Hz，1H)，8.07(d，J＝5.3Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.88(d，J＝5.8Hz，1H)，7.36(d，J＝0.76Hz，1H)，7.20(dd，J＝5.6，1.5Hz，1H)，6.71(m，1H)，3.49(m，4H)，3.43(m，4H)，3.29(s，3H)，2.98(m，4H)。
C.異丙基-[4-(1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)-吡啶-2-基]胺。

MS(ESI)m/z349.3(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.31(d，1H)，8.59(d，1H)，8.04(d，2H)，7.99(d，1H)，7.41(s，1H)，7.29(d，1H)，4.05(m，1H)3.40(m，4H)，3.15(m，4H)，1.30(d，6H)。
D.苯基-[4-(1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)吡啶-2-基]胺。

MS(ESI)m/z383.2(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.29(s，1H)，8.57(d，1H)，8.18(d，1H)，8.04(s，1H)，7.96(d，1H)，7.77(s，1H)，7.48(m，3H)，7.30(m，2H)，6.98(t，1H)，3.55(br d，4H)，3.10(br d，4H)。
E.(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-[4-(1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)吡啶-2-基]胺。

MS(ESI)m/z387.2(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.28(s，1H)，8.60(d，1H)，8.25(d，1H)，7.89(d，1H)，7.84(s，1H)，7.41(dd，1H)，7.25(d，1H)，6.89(s，1H)，6.30(d，1H)，3.84(s，3H)，3.52(m，4H)，3.10(brd，4H)。
F.環(huán)戊基-[4-(1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)吡啶-2-基]胺。

MS(ESI)m/z375.2(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.26(s，1H)，8.55(d，1H)，7.99(d，2H)，7.94(d，1H)，7.36(s，1H)，7.22(d，1H)，4.12(m，1H)，3.56(dd，4H)，3.13(dd，4H)，2.02(m，2H)，1.77(m，2H)，1.64(m，2H)，1.52(m，2H)。
G.環(huán)己基-[4-(1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)吡啶-2-基]胺。

MS(ESI)m/z 389.3(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.35(s，1H)，8.62(d，J＝6.1Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.05(d，J＝5.5Hz，1H)，8.02(d，J＝5.6Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.30(d，J＝5.6Hz，1H)，3.80-3.71(m，1H)，3.71(s，1H)，3.63(t，J＝4.8Hz，4H)，3.20(t，J＝4.8Hz，4H)，2.15-2.08(m，2H)，1.90-1.82(m，2H)，1.78-1.71(m，1H)，1.58-1.46(m，2H)，1.40-1.09(m，3H)。
H.(4-甲基環(huán)己基)-[4-(1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)吡啶-2-基]胺。

MS(ESI)m/z403.3(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.25(s，1H)，8.55(d，1H)，7.94(m，3H)，7.33(s，1H)，7.22(m，1H)，3.60(m，1H)，3.53(dd，4H)，3.11(dd，4H)，2.08(d，1H)，1.80-1.65(m，3H)，1.60(m，1H)，1.38(m，2H)，1.25(m，1H)，1，10(m，1H)，0.95(ddd，3H)。
I.(2-甲基環(huán)己基)-[4-(1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)吡啶-2-基]胺。

MS(ESI)m/z403.3(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.29(s，1H)，8.57(d，1H)，7.99(m，3H)，7.38(s，1H)，7.22(dd，1H)，3.58(dd，4H)，3.41(m，1H)，3.12(dd，4H)，2.07(m，1H)，1.90-1.55(m，4H)，1.45(m，2H)，1.32(m，1H)，1.18(m，1H)，1.0(dd，3H)。
J.(3-甲氧基苯基)-[4-(1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)吡啶-2-基]胺。

MS(ESI)m/z 413.3(M+1)。
K.芐基-[4-(1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)吡啶-2-基]胺。

MS(ESI)m/z396.5(M+1)。
L.叔丁基-[4-(1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)-吡啶-2-基]-胺。

HRMS(ESI)m/z363.2301(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.35(s，1H)，8.61(d，J＝5.6Hz，1H)，8.06(d，J＝5.6Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.90-7.83(m，1H)，7.36(s，1H)，7.16-7.10(m，1H)，6.36(s，1H)，3.48-3.39(br m，4H)，3.05-2.95(br m，4H)，2.48-2.23(br s，1H)，1.43(s，9H)。
M.[3-(2-環(huán)己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-(S)-吡咯烷-3-基胺。

HRMS(ESI)m/z389.2466(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm9.16(s，1H)，8.58(d，J＝5.68Hz，1H)，8.17(d，J＝5.31Hz，1H)，7.69(d，J＝5.68Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.24-7.13(m，2H)，6.07(br s，1H)，4.86(dd，J＝6.32，3.16Hz，1H)，4.77-4.62(m，1H)，3.83-3.61(m，2H)，3.37(dd，J＝11.31，6.13Hz，1H)，3.30-3.20(m，1H)，3.17(dd，J＝11.37，2.78Hz，1H)，3.11-2.99(m，1H)，2.40-2.26(m，1H)，2.20-2.03(m，2H)，1.99-1.87(m，1H)，1.86-1.53(m，3H)，1.52-1.11(m，5H)。
N.3-[2-(2-環(huán)己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-(R)-吡咯烷-3-基胺。

HRMS(ESI)m/z389.2454(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.20(s，1H)，8.58(d，J＝5.56Hz，1H)，8.28(d，J＝3.79Hz，1H)，8.03(d，J＝5.31Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.25(s，1H)，7.12(d，J＝6.57Hz，1H)，4.76(br s，1H)，3.86-3.62(m，2H)，3.15-2.92(m，4H)，2.37-2.17(m，1H)，2.08-1.89(m，3H)，1.81-1.53(m，3H)，1.42-1.08(m，6H)。
O.{4-[1-(4-氨甲基哌啶-1-基)-[2，6]萘啶-3-基]吡啶-2-基}環(huán)己胺。

MS(ESI)m/z417.3(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.28(s，1H)，8.56(d，1H)，8.00(d，1H)，7.99(s，1H)，7.94(d，1H)，7.37(s，1H)，7.26(d，1H)，4.11(d，2H)，3.69(m，1H)，3.13(t，2H)，2.76(d，2H)，2.05(m，2H)，1.95(m，2H)，1.80(m，3H)，1.69(m，1H)，1.61(m，2H)，1.46(m，2H)，1.28(m，3H)。
實(shí)施例10 A.{4-[1-(4-異丁基哌啶-1-基)-[2，6]萘啶-3-基]吡啶-2-基}-(四氫吡喃-4-基)胺。

標(biāo)題化合物可通過市售的2-甲基丙醛對(duì)4-(1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)吡啶-2-基](四氫吡喃-4-基)胺進(jìn)行還原性胺化來制備。因此，向4-(1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)吡啶-2-基](四氫吡喃-4-基)胺(148mg，0.38mmol)與2-甲基丙醛(42μL，0.46mmol)的二氯甲烷溶液(8mL)中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(339mg，1.59mmol)并攪拌12b。將反應(yīng)物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮并在12g(Redisep，Isco)硅膠柱上以0至10％甲醇/二氯甲烷梯度部分純化。所得產(chǎn)物通過反相HPLC用30-95％乙腈/水梯度進(jìn)一步純化。餾分合并及濃縮后產(chǎn)量為41.2mg(24％)HRMS(ESI)m/z447.2717(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.29(s，1H)，8.64(d，J＝5.81Hz，1H)，8.22(d，J＝5.31Hz，1H)，7.84(d，J＝5.81Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.30-7.28(m，1H)，7.27(s，1H)，4.57(d，J＝7.96Hz，1H)，4.15-3.98(m，3H)，3.73-3.53(m，6H)，2.73(t，J＝4.55Hz，4H)，2.25(d，J＝7.33Hz，2H)，2.15(dd，J＝12.57，2.08Hz，2H)，1.98-1.77(m，1H)，1.70-1.54(m，2H)，0.99(d，J＝6.57Hz，6H)。
B.{4-{1-[4-(2，2-二甲基丙基)哌嗪-1-基)-[2，6]萘啶-3-基]-吡啶-2-基}-(四氫吡喃-4-基)胺。

該化合物可通過市售的2.2-二甲基丙醛對(duì)4-(1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)-吡啶-2-基]-(四氫吡喃-4-基)胺進(jìn)行還原性胺化來制備HRMS(ESI)m/z461.3041(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.27(s，1H)，8.62(d，J＝5.81Hz，1H)，8.19(d，J＝6.06Hz，1H)，7.81(d，J＝5.68Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.27-7.23(m，2H)，4.73(br s，1H)，4.10-3.97(m，3H)，3.66-3.52(m，6H)，2.88-2.77(m，4H)，2.21(s，2H)，2.12(dd，J＝12.63，2.02Hz，2H)，1.67-1.53(m，2H)，0.94(s，9H)。
C.環(huán)己基-{4-[1-(4-異丁基哌嗪-1-基)-[2，6]萘啶-3-基]吡啶-2-基}胺。

標(biāo)題化合物可通過市售的2-甲基丙醛對(duì)環(huán)己基-[4-(1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)-吡啶-2-基]胺進(jìn)行還原性胺化來制備HRMS(ESI)m/z445.3087(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.26(s，1H)，8.61(d，J＝5.68Hz，1H)，8.20-8.14(m，1H)，7.81(d，J＝5.81Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.24-7.18(m，2H)，4.61(d，J＝7.71Hz，1H)，3.77-3.65(m，1H)，3.65-3.57(m，4H)，2.74-2.65(m，3H)，2.22(d，J＝7.33Hz，2H)，2.13(dd，J＝12.63，3.16Hz，2H)，1.98-1.74(m，4H)，1.73-1.62(m，1H)，1.54-1.38(m，2H)，1.35-1.20(m，3H)，0.96(d，J＝6.57Hz，6H)。
D.[3-(2-環(huán)己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-((S)-1-環(huán)丙基甲基吡咯烷-3-基)胺。

標(biāo)題化合物可通過市售的環(huán)丙基甲醛對(duì)[3-(2-環(huán)己基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-(S)-吡咯烷-3-基胺進(jìn)行還原性胺化來制備HRMS(ESI)m/z443.2932(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.16(s，1H)，8.57(d，J＝5.81Hz，1H)，8.16(d，J＝5.56Hz，1H)，7.56(d，J＝5.81Hz，1H)，7.48(s，1H)，5.80(d，J＝6.82Hz，1H)，4.99-4.88(m，1H)，4.60(d，J＝7.96Hz，1H)，3.75-3.59(m，1H)，3.11-3.01(m，1H)，2.96(dd，J＝9.98，2.91Hz，1H)，2.83(dd，J＝9.98，6.69Hz，1H)，2.60-2.48(m，1H)，2.47-2.32(m，3H)，2.18-2.06(m，2H)，1.93-1.83(m，1H)，1.83-1.73(m，2H)，1.72-1.61(m，1H)，1.51-1.36(m，2H)，1.34-1.16(m，4H)，1.00-0.86(m，2H)，0.57-0.48(m，2H)，0.15(q，J＝4.88Hz，2H)。
實(shí)施例11 A.2-氨基-2-甲基-1-(4-{3-[2-(四氫吡喃-4-基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌嗪-1-基)丙-1-酮。

標(biāo)題化合物可通過先用市售的2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙酸對(duì)4-(1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)吡啶-2-基](四氫吡喃-4-基)胺進(jìn)行?；?，再除去BOC保護(hù)基的方法來制備。因此，先將2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基丙酸(108.2mg，0.5mmol)與HBTU(235.9mg，0.67mmol)混合并在二甲基甲酰胺(6mL)中攪拌10min。然后將4-(1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)-吡啶-2-基]-(四氫吡喃-4-基)胺(161mg，0.42mmol)與三乙胺(57.8μL，0.42mmol)在二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物加入到反應(yīng)物中并繼續(xù)攪拌12h。將反應(yīng)物于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮并在12g(Redisep，Isco)硅膠柱上以0至10％甲醇/二氯甲烷梯度部分純化。從而將得到241mg的[1，1-二甲基-2-氧-2-(4-{3-[2-(四氫吡喃-4-基氨基)-吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-哌嗪-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯。將此化合物(238mg，0.42mmol)在蟻酸(5mL)中攪拌12h。將此混合物于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，然后將殘留物以飽和碳酸氫鈉處理。將其以二氯甲烷萃取后以鹽水洗滌、分離并以硫酸鈉干燥。濃縮后以反相HPLC以25-80％乙腈/水梯度純化。將餾分合并及濃縮后得到白色固體產(chǎn)物，產(chǎn)量為71mg(36％)HRMS(ESI)m/z 476.2767(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.29(s，1H)，8.65(d，J＝5.81Hz，1H)，8.20(d，J＝5.43Hz，1H)，7.85-7.77(m，2H)，7.23(d，J＝5.43Hz，1H)，7.19(s，1H)，4.56(d，J＝7.96Hz，1H)，4.16(br s，3H)，4.09-3.97(m，3H)，3.66-3.51(m，6H)，2.11(dd，J＝12.57，1.96Hz，2H)，1.73-1.51(m，4H)，1.48(s，6H)。
B.(S)-吡咯烷-2-基)-(4-{3-[2-(四氫吡喃-4-基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌嗪-1-基)甲酮。

標(biāo)題化合物可通過先用市售的(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯對(duì)4-(1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)-吡啶-2-基]-(四氫吡喃-4-基)胺進(jìn)行?；?，再除去BOC保護(hù)基的方法來制備。HRMS(ESI)m/z488.2752(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.31(s，1H)，8.67(d，J＝5.81Hz，1H)，8.21(d，J＝5.43Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.81(d，J＝5.81Hz，1H)，7.23(dd，J＝5.37，1.45Hz，1H)，7.17(s，1H)，4.55(d，J＝7.96Hz，1H)，4.16-3.90(m，6H)，3.89-3.71(m，2H)，3.70-3.47(m，6H)，3.29-3.13(m，1H)，2.96-2.79(m，1H)，2.47(br s，1H)，2.24-2.05(m，3H)，1.93-1.67(m，3H)，1.66-1.48(m，2H)。
C.(S)-2-氨基-3-苯基-1-(4-{3-[2-(四氫吡喃-4-基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌嗪-1-基)丙-1-酮。

標(biāo)題化合物可通過先用市售的(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基丙酸對(duì)4-(1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)-吡啶-2-基]-(四氫吡喃-4-基)胺進(jìn)行?；?，再除去BOC保護(hù)基的方法來制備。HRMS(ESI)m/z538.2929(M+1)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.30(s，1H)，8.65(d，J＝5.81Hz，1H)，8.22(d，J＝5.43Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.73(d，J＝5.81Hz，1H)，7.38-7.30(m，2H)，7.27-7.20(m，4H)，7.15(s，1H)，4.57(d，J＝7.83Hz，1H)，4.14-3.99(m，4H)，3.98-3.79(m，2H)，3.72-3.51(m，4H)，3.50-3.32(m，3H)，3.11-2.96(m，2H)，2.94-2.84(m，1H)，2.12(dd，J＝12.51，2.02Hz，2H)，1.79(br s，2H)，1.67-1.52(m，2H)。
D.(S)-2-氨基-1-(4-{3-[2-(四氫吡喃-4-基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌嗪-1-基)丙-1-酮。

標(biāo)題化合物可通過先用市售的(S)-2-叔丁氧羰基氨基丙酸對(duì)4-(1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)-吡啶-2-基]-(四氫吡喃-4-基)胺進(jìn)行酰化，再除去BOC保護(hù)基的方法來制備。HRMS(ESI)m/z 462.2639(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.30(s，1H)，8.65(d，J＝5.81Hz，1H)，8.20(d，J＝5.43Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.80(d，J＝5.81Hz，1H)，7.22(d，J＝5.43Hz，1H)，7.16(s，1H)，4.60(d，J＝7.96Hz，1H)，4.11-3.98(m，3H)，3.97-3.84(m，3H)，3.79(br s，2H)，3.68-3.49(m，5H)，2.10(dd，J＝12.44，1.83Hz，2H)，1.96(br s，3H)，1.64-1.50(m，2H)，1.32(d，J＝6.82Hz，3H)。
E.[(R)-2-甲基-1-(4-{3-[2-(四氫吡喃-4-基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-哌嗪-1-羰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯。

標(biāo)題化合物可通過用市售的(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酸對(duì)4-(1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)-吡啶-2-基]-(四氫吡喃-4-基)胺進(jìn)行酰化的方法來制備。HRMS(ESI)m/z 590.3469(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm9.30(s，1H)，8.66(d，J＝5.81Hz，1H)，8.21(d，J＝5.31Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.79(d，J＝5.81Hz，1H)，7.21(d，J＝5.43Hz，1H)，7.18(s，1H)，5.42(d，J＝9.22Hz，1H)，4.64(d，J＝7.83Hz，1H)，4.55(dd，J＝9.22，5.81Hz，1H)，4.14-3.76(m，6H)，3.71-3.46(m，6H)，2.11(dd，J＝12.19，1.58Hz，2H)，2.07-1.96(m，1H)，1.91(br s，1H)，1.66-1.52(m，2H)，1.45(s，9H)，1.01(d，J＝6.69Hz，3H)，0.94(d，J＝6.69Hz，3H)。
F.N-[(S)-2-甲基-1-(4-{3-[2-(四氫吡喃-4-基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌嗪-1-羰基)丙基]乙酰胺。

標(biāo)題化合物可通過用市售的(S)-2-乙酰氨基-3-甲基丁酸對(duì)4-(1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)-吡啶-2-基]-(四氫吡喃-4-基)胺進(jìn)行?；姆椒▉碇苽銱RMS(ESI)m/z532.3059(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.30(s，1H)，8.65(d，J＝5.81Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.78(d，J＝5.81Hz，1H)，7.21(dd，J＝5.43，1.01Hz，1H)，7.17(s，1H)，6.51(d，J＝8.84Hz，1H)，4.91(dd，J＝8.91，6.38Hz，1H)，4.75-4.64(m，1H)，4.13-3.92(m，4H)，3.92-3.80(m，2H)，3.67-3.48(m，6H)，2.16-1.99(m，8H)，1.66-1.52(m，2H)，1.00(d，J＝6.69Hz，3H)，0.95(d，J＝6.82Hz，3H)。
G.(S)-2-氨基-3-甲基-1-(4-{3-[2-(四氫吡喃-4-基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌嗪-1-基)丁-1-酮。

標(biāo)題化合物可通過用市售的(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酸對(duì)4-(1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)-吡啶-2-基]-(四氫吡喃-4-基)胺進(jìn)行?；姆椒▉碇苽?。HRMS(ESI)m/z490.2910(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm9.29(s，1H)，8.65(d，J＝5.68Hz，1H)，8.20(d，J＝5.43Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.80(d，J＝5.81Hz，1H)，7.22(dd，J＝5.43，1.26Hz，1H)，7.16(s，1H)，4.60(d，J＝7.96Hz，1H)，4.12-3.88(m，4H)，3.80(t，J＝4.55Hz，2H)，3.68-3.47(m，7H)，2.10(dd，J＝12.51，2.02Hz，2H)，2.01-1.76(m，4H)，1.65-1.50(m，2H)，1.03(d，J＝6.82Hz，3H)，0.94(d，J＝6.82Hz，3H)。
H.N-[2-氧-2-(4-{3-[2-(四氫吡喃-4-基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-哌嗪-1-基)乙基]乙酰胺。

標(biāo)題化合物可通過用市售的乙酰氨基-乙酸對(duì)4-(1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)吡啶-2-基]-(四氫吡喃-4-基)胺進(jìn)行酰化的方法來制備HRMS(ESI)m/z490.2543(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.31(s，1H)，8.67(d，J＝5.81Hz，1H)，8.21(d，J＝5.43Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.79(d，J＝5.81Hz，1H)，7.22(dd，J＝5.43，1.52Hz，1H)，7.16(s，1H)，6.66(br s，1H)，4.64(d，J＝6.44Hz，1H)，4.17(d，J＝3.92Hz，2H)，4.11-3.98(m，3H)，3.98-3.89(m，2H)，3.73(dd，J＝6.32，3.54Hz，2H)，3.65-3.51(m，5H)，2.16-2.03(m，6H)，1.66-1.50(m，2H)。
I.(R)-2-氨基-3-甲基-1-(4-{3-[2-(四氫吡喃-4-基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌嗪-1-基)丁-1-酮。

標(biāo)題化合物可通過用市售的(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酸對(duì)4-(1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)吡啶-2-基]-(四氫吡喃-4-基)胺進(jìn)行?；姆椒▉碇苽銱RMS(ESI)m/z490.2918(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm9.32(s，1H)，8.67(d，J＝5.68Hz，1H)，8.21(d，J＝5.43Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.81(d，J＝5.81Hz，1H)，7.24(dd，J＝5.43，1.39Hz，1H)，7.18(s，1H)，4.75(br s，1H)，4.12-3.89(m，5H)，3.82(t，J＝4.55Hz，2H)，3.70-3.48(m，7H)，2.12(dd，J＝12.38，2.02Hz，2H)，1.99-1.87(m，1H)，1.77(br s，2H)，1.66-1.53(m，2H)，1.05(d，J＝6.82Hz，3H)，0.96(d，J＝6.82Hz，3H)。
J.2-氨基-1-(4-{3-[2-(四氫吡喃-4-基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌嗪-1-基)乙酮。

該化合物可通過用市售的叔丁氧羰基氨基-乙酸對(duì)4-(1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)吡啶-2-基]-(四氫吡喃-4-基)胺進(jìn)行?；?，再除去BOC保護(hù)基的方法來制備。HRMS(ESI)m/z448.2459(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.31(s，1H)，8.66(d，J＝5.81Hz，1H)，8.21(d，J＝5.43Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.80(d，J＝5.81Hz，1H)，7.23(dd，J＝5.37，0.95Hz，1H)，7.16(s，1H)，4.55(d，J＝7.96Hz，1H)，4.11-3.98(m，3H)，3.98-3.91(m，2H)，3.74-3.66(m，2H)，3.64-3.53(m，8H)，2.11(dd，J＝12.51，1.89Hz，2H)，1.70(br s，2H)，1.63-1.51(m，2H)。
K.4-{3-[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌嗪-1-甲酸乙酰胺。

MS(ESI)m/z486.2(M+H)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.20(s，1H)，9.14(s，1H)，8.52(d，J＝5.8Hz，1H)，8.16-8.06(m，2H)，7.94(s，1H)，7.85-7.76(m，1H)，7.57(s，1H)，7.45(s，1H)，7.33-7.25(m，1H)，6.34-6.23(m，2H)，3.92-3.83(m，2H)，3.70(s，3H)，3.55-3.45(m，2H)，3.01-2.86(m，2H)，2.58-2.48(m，2H)，1.93-1.79(m，1H)，1.75-1.61(m，2H)，1.14-0.99(m，2H)，0.91(t，J＝7.1Hz，3H)。
L.{4-[1-(4-苯磺?；哙?1-基)-[2，6]萘啶-3-基]吡啶-2-基}(四氫吡喃-4-基)胺。

HRMS(ESI)m/z531.2178(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.37(s，1H)，8.58(d，J＝5.81Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.07(d，J＝5.56Hz，1H)，7.88-7.80(m，3H)，7.80-7.73(m，1H)，7.73-7.66(m，2H)，7.30(s，1H)，7.14(d，J＝5.56Hz，1H)，6.65(d，J＝7.58Hz，1H)，4.06-3.94(m，1H)，3.94-3.84(m，2H)，3.63-3.52(m，4H)，3.49-3.38(m，2H)，3.27-3.19(m，4H)，1.92(dd，J＝12.63，2.27Hz，1H)，1.41-1.53(m，2H)。
實(shí)施例12 A.(4-{1-[4-((S)-4-異丙基-4，5-二氫噁唑-2-基)哌啶-1-基]-[2，6]萘啶-3-基}-吡啶-2-基)-(四氫吡喃-4-基)胺。

將所述制備的1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸(～1.93mmol)溶解于DMF(15mL)中，并依次加入DIEA(1.15mL，8.69mmol)、L-纈氨醇(0.600g，5.80mmol)、PyBOP(3.00g，5.80mmol)以及HOBt(0.783g，5.80mmol)。將混合物于室溫下攪拌1h，然后將其于真空中濃縮。將殘留物溶解于CH2Cl2及飽和NaHCO3水溶液中。進(jìn)一步將有機(jī)層以10％的LiCl水溶液繼之以鹽水洗滌。將有機(jī)層以Na2SO4干燥，隨后過濾并濃縮從而得到1-{3-[2-(氯吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌啶-4-甲酸((S)-1-羥甲基-2-甲丙基)酰胺，其可在未進(jìn)一步純化的情況下直接使用。
將1-{3-[2-(氯吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}哌啶-4-甲酸((S)-1-羥甲基-2-甲丙基)酰胺(～1.93mmol)粗品溶解于CH2Cl2(20mL)及Et3N(0.81mL，5.79mmol)中并以甲基磺酰氯(0.22mL，2.89mmol)進(jìn)行處理。2h后，補(bǔ)加甲基磺酰氯(1.5當(dāng)量)。再過2h補(bǔ)加Et3N(3當(dāng)量)。再過2h，以LCMS判斷反應(yīng)已進(jìn)行完全，隨后將混合物以CH2Cl2(40mL)與飽和NaHCO3水溶液(50mL)稀釋。將水層以CH2Cl2進(jìn)一步萃取(2×50mL)。將有機(jī)層以Na2SO4干燥，隨后過濾并濃縮。將殘留物通過快速色譜(5-10％MeOH/EtOAc)進(jìn)行分離從而得到3-(2-氯吡啶-4-基)-1-[4-((S)-4-異丙基-4，5-二氫噁唑-2-基)哌啶-1-基]-[2，6]萘啶。MS(ESI)m/z 436.0(M+H)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm1H NMR δppm 9.28(s，1H)，8.65(d，J＝5.7Hz，1H)，8.49(d，J＝5.9Hz，1H)，8.07(d，J＝2.1Hz，1H)，7.93(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.80(d，J＝6.6Hz，1H)，4.30-4.22(m，1H)，3.92-4.10(m，4H)，3.24-3.12(m，2H)，2.72-2.59(m，1H)，2.22-1.99(m，4H)，1.86-1.74(m，1H)，0.98(d，J＝6.8Hz，3H)，0.90(d，J＝6.7Hz，3H)。
標(biāo)題化合物可由所述實(shí)施例8A中的3-(2-氯吡啶-4-基)-1-[4-((S)-4-異丙基-4，5-二氫噁唑-2-基)-哌啶-1-基]-[2，6]萘啶制備MS(ESI)m/z 501.1(M+H)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1H NMR 9.36(s，1H)，8.62(d，J＝5.8Hz，1H)，8.08(d，J＝5.3Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.88(d，J＝5.8Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.18(dd，J＝5.4，1.4Hz，1H)，6.67(d，J＝7.6Hz，1H)，4.22(dd，J＝9.6，8.3Hz，1H)，3.81-4.05(m，7H)，3.38-3.49(m，2H)，3.11-3.22(m，2H)，2.57-2.69(m，1H)，1.86-2.11(m，6H)，1.60-1.72(m，1H)，1.39-1.53(m，2H)，0.90(d，J＝6.8Hz，3H)，0.84(d，J＝6.8Hz，3H)。
以下化合物可通過類似的方法制備。
B.(4-{1-[4-((S)-4-異丙基-4，5-二氫噁唑-2-基)哌啶-1-基]-[2，6]萘啶-3-基}-吡啶-2-基)-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺。

MS(ESI)m/z497.2(M+H)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.38(s，1H)，9.32(s，1H)，8.63(d，J＝5.8Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.22(d，J＝5.3Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.89(d，J＝5.8Hz，1H)，7.53(d，J＝2.3Hz，1H)，7.42(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，6.30(d，J＝2.0Hz，1H)，4.26-4.18(m，1H)，4.05-3.97(m，2H)，3.97-3.91(m，1H)，3.90-3.82(m，1H)，3.77(s，3H)，3.27-3.16(m，2H)，2.69-2.60(m，1H)，2.10-1.99(m，2H)，2.00-1.89(m，2H)，1.71-1.61(m，1H)，0.89(d，J＝6.8Hz，3H)，0.83(d，J＝6.6Hz，3H)。
C.(4-{1-[4-((R)-4-異丙基-4，5-二氫噁唑-2-基)哌啶-1-基]-[2，6]萘啶-3-基}-吡啶-2-基)-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺。

MS(ESI)m/z497.2(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.26(s，1H)，8.61(d，J＝5.7Hz，1H)，8.29(d，J＝5.1Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.80(s，1H)，7.78(d，J＝5.7Hz，1H)，7.47-7.41(m，1H)，7.29(d，J＝2.3Hz，1H)，7.02-6.87(m，1H)，6.28(d，J＝2.3Hz，1H)，4.31-4.21(m，1H)，4.12-4.03(m，2H)，4.03-3.90(m，2H)，3.88-3.82(m，3H)，3.23-3.11(m，2H)，2.72-2.58(m，1H)，2.21-2.02(m，4H)，1.88-1.73(m，1H)，0.98(d，J＝6.8Hz，3H)，0.91(d，J＝6.8Hz，3H)。
D.(4-{1-[4-(4，4-二甲基-4，5-二氫噁唑-2-基)哌啶-1-基]-[2，6]萘啶-3-基}-吡啶-2-基)-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺。

MS(ESI)m/z483.3(M+H)；1H NMR(400MHz，CD3CN)δppm 9.29(s，1H)，8.59(d，J＝5.8Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.23(d，J＝6.1Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.87(d，J＝5.8Hz，1H)，7.57(br s，1H)，7.46(dd，J＝5.4，1.6Hz，1H)，7.39(d，J＝2.3Hz，1H)，6.25(d，J＝2.3Hz，1H)，4.09-3.99(m，2H)，3.91(s，2H)，3.81(s，3H)，3.28-3.16(m，2H)，2.64-2.52(m，1H)，2.11-2.04(m，2H)，2.03-1.97(m，2H)，1.22(s，6H)。
E.(4-{1-[4-(4，4-二甲基-4，5-二氫噁唑-2-基)哌啶-1-基]-[2，6]萘啶-3-基}-吡啶-2-基)-(四氫吡喃-4-基)胺。

MS(ESI)m/z 487.3(M+H)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.36(s，1H)，8.62(d，J＝5.8Hz，1H)，8.08(d，J＝5.3Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.87(d，J＝5.8Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.18(dd，J＝5.6，1.5Hz，1H)，6.67(d，J＝7.6Hz，1H)，4.05-3.82(m，7H)，3.48-3.38(m，2H)，3.24-3.11(m，2H)，2.65-2.55(m，1H)，2.10-2.00(m，2H)，1.98-1.84(m，4H)，1.54-1.39(m，2H)，1.19(s，6H)。
實(shí)施例13 A.3-[2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-醇。

標(biāo)題化合物可按同實(shí)施例6AR中所述類似方法由11和4-氨基四氫吡喃制備MS(ESI)m/z 323.2(M+1)。
B.[4-(1-氯-[2，6]萘啶-3-基)-吡啶-2-基]-(四氫-吡喃-4-基)-胺。

標(biāo)題化合物可按同實(shí)施例3C中所述類似方法由所述中間體13A制備MS(ESI)m/z 341.1(M+1)。
C.1-{3-[2-(四氫吡喃-4-基氨基)-吡啶-4-基]-[2，6]萘啶-1-基}-哌啶-4-甲腈。

標(biāo)題化合物可按同實(shí)施例4O中所述類似方法由所述中間體2及4-氰基哌啶制備HRMS(ESI)m/z415.2238(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.38(s，1H)，8.64(d，J＝5.8Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.08(d，J＝5.6Hz，1H)，7.89(d，J＝5.8Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.18(dd，J＝5.6，1.5Hz，1H)，6.68(d，J＝7.6Hz，1H)，4.06-3.93(m，1H)，3.92-3.84(m，2H)，3.73-3.61(m，2H)，3.48-3.36(m，4H)，3.27-3.18(m，1H)，2.24-2.11(m，2H)，2.10-1.98(m，2H)，1.96-1.86(m，2H)，1.54-1.38(m，2H)。
實(shí)施例14 環(huán)己基-[4-(4-甲基-1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)吡啶-2-基]胺。

可通過類似實(shí)施例9A的制備方法對(duì)實(shí)施例1M中的化合物進(jìn)行處理從而得到標(biāo)題化合物HRMS(ESI)m/z403.2609(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.49(d，J＝0.76Hz，1H)，8.68(d，J＝5.81Hz，1H)，8.16(dd，J＝5.31，0.51Hz，1H)，7.86(dd，J＝5.81，0.76Hz，1H)，6.76(dd，J＝5.18，1.39Hz，1H)，6.59(s，1H)，4.56(d，J＝7.83Hz，1H)，3.67-3.55(m，1H)，3.45-3.39(m，4H)，3.19-3.11(m，4H)，2.67(s，3H)，2.15-2.05(m，2H)，1.83-1.71(m，4H)，1.70-1.61(m，1H)，1.49-1.34(m，2H)，1.33-1.22(m，2H)。
實(shí)施例15 A.4-[4-溴-3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。

在不斷攪拌下，將溴(164μL，3.19mmol)的二氯甲烷(500μL)溶液逐滴加入到4-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.23g，2.9mmol)的二氯甲烷溶液(11.6mL)中，滴加時(shí)間為10min。通過TLC監(jiān)控判斷反應(yīng)在10min內(nèi)已進(jìn)行完全(硅膠，80％乙酸乙酯/己烷作為洗脫液)。將反應(yīng)混合物以乙酸乙酯(150mL)稀釋，并先后以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌。將乙酸乙酯層以硫酸鈉干燥，隨后過濾及濃縮從而得到1.43g黃色泡沫狀產(chǎn)物(產(chǎn)率98％)。MS(ESI)m/z504.12/506.14/508.20(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.72(d，J＝0.51Hz，1H)，8.80(d，J＝5.81Hz，1H)，8.52(dd，J＝5.18，0.63Hz，1H)，7.80(dd，J＝5.81，0.76Hz，1H)，7.75-7.72(m，1H)，7.64(dd，J＝5.18，1.39Hz，1H)，3.74-3.66(m，4H)，3.54-3.45(m，4H)，1.50(s，9H)。
B.4-[3-(2-氯吡啶-4-基)-4-苯基-[2，6]萘啶-1-基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。

將4-[4-溴-3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(94.7mg，0.188mmol)、苯基硼酸(34.38mg，0.282mmol)以及四(三苯基膦)鈀(21.7mg，0.02mmol)在氬氣氛圍下以固體形式裝入50mL Schlenk瓶中。向混合物中加入甲苯(10mL)及乙醇(3mL)并攪拌直至溶解。將碳酸鈉(136.6mg，1.29mmol)溶于水(5mL)中，并將此溶液加入到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物通過反復(fù)3次排空并重?fù)Q氬氣氛圍的方式去氣。然后將反應(yīng)混合物于100℃油浴中加熱。反應(yīng)之后進(jìn)行反相LC/MS。40min后，將二氯[1，1’-聯(lián)(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(10mg，0.012mmol)迅速加入。2h后，將反應(yīng)物熱源撤去，使其冷卻，用水稀釋(30mL)，并以乙酸乙酯(2×30mL)進(jìn)行萃取，將乙酸乙酯層合并并以硫酸鈉干燥，隨后過濾并濃縮為172.6mg褐色油狀物。將殘留物于12g RediSep硅膠柱上以50％乙酸乙酯/庚烷至80％梯度純化10min。最后得到58.9mg產(chǎn)物(產(chǎn)率為63％)MS(ESI)m/z 502.29/506.14/504.21(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.08(s，1H)，8.72(d，J＝5.81Hz，1H)，8.17(d，J＝5.31Hz，1H)，7.88(d，J＝5.81Hz，1H)，7.52-7.44(m，3H)，7.41(s，1H)，7.31-7.22(m，2H)，7.10(dd，J＝5.18，1.39Hz，1H)，3.81-3.69(m，4H)，3.62-3.49(m，4H)，1.52(s，9H)。
C.環(huán)己基-[4-(4-苯基-1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)吡啶-2-基]胺。

該化合物可按同制備實(shí)施例8A類似的方法由所述實(shí)施例15B制備HRMS(ESI)m/z 465.2770(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.03(s，1H)，8.64(d，J＝5.81Hz，1H)，7.94(d，J＝5.31Hz，1H)，7.90-7.84(m，1H)，7.48-7.37(m，3H)，7.32-7.27(m，2H)，6.67(dd，J＝5.31，1.52Hz，1H)，6.33(s，1H)，4.38(d，J＝8.08Hz，1H)，3.59-3.50(m，4H)，3.24-3.15(m，4H)，3.15-3.03(m，1H)，1.88-1.58(m，6H)，1.38-1.02(m，5H)。
下列化合物可通過類似的方法制備。
D.環(huán)己基-{4-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基]-吡啶-2-基}-胺。

HRMS(ESI)m/z483.2661(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.98(s，1H)，8.63(d，J＝5.8Hz，1H)，7.93(d，J＝5.3Hz，1H)，7.85(d，J＝5.8Hz，1H)，7.24(dd，J＝8.1，5.1Hz，2H)，7.12(t，J＝8.6Hz，2H)，6.59(d，J＝5.3Hz，1H)，6.28(s，1H)，4.44(br d，J＝8.1Hz，1H)，3.59-3.49(m，4H)，3.23-3.14(m，4H)，3.14-3.05(m，1H)，2.06(br s，1H)，1.91-1.77(m，2H)，1.77-1.55(m，3H)，1.39-1.00(m，4H)。
E.環(huán)己基-[4-(1-哌嗪-1-基-4-對(duì)甲苯基-[2，6]萘啶-3-基)-吡啶-2-基]-胺。

HRMS(ESI)m/z479.2933(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm9.04(d，J＝1.0Hz，1H)，8.62(d，J＝5.8Hz，1H)，7.94(dd，J＝5.3，0.8Hz，1H)，7.85(dd，J＝5.8，1.0Hz，1H)，7.25-7.20(m，2H)，7.19-7.11(m，2H)，6.69(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，6.31(s，1H)，4.39(br d，J＝8.1Hz，1H)，3.58-3.48(m，4H)，3.23-3.12(m，4H)，3.12-2.98(m，1H)，2.41(s，3H)，1.89-1.75(br m，2H)，1.75-1.56(m，3H)，1.38-1.15(m，3H)，1.15-1.00(m，2H)。
F.環(huán)己基-{4-[4-(4-三氟甲基苯基)-1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基]-吡啶-2-基}-胺。

HRMS(ESI)m/z532.6176(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.95(d，J＝1.0Hz，1H)，8.66(d，J＝5.8Hz，1H)，7.95(d，J＝5.3Hz，1H)，7.87(dd，J＝5.7，0.9Hz，1H)，7.70(d，J＝8.1Hz，2H)，7.43(d，J＝7.8Hz，2H)，6.60(dd，J＝5.3，1.3Hz，1H)，6.20(s，1H)，4.43(br d，J＝7.8Hz，1H)，3.60-3.51(m，4H)，3.22-3.14(m，4H)，3.12-2.99(m，1H)，1.84-1.73(m，2H)，1.74-1.56(m，3H)，1.35-1.15(m，3H)，1.15-1.00(m，2H)。
G.環(huán)己基-{4-[4-(3-氟苯基)-1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基]-吡啶-2-基}-胺。

HRMS(ESI)m/z483.2691(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.98(d，J＝0.8Hz，1H)，8.64(d，J＝5.8Hz，1H)，7.94(dd，J＝5.4，0.6Hz，1H)，7.86(dd，J＝5.8，0.8Hz，1H)，7.40(dt，J＝8.0，6.1Hz，1H)，7.14-7.08(m，1H)，7.08-7.00(m，2H)，6.62(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，6.33(s，1H)，4.43(br d，J＝7.8Hz，1H)，3.60-3.48(m，4H)，3.22-3.15(m，4H)，3.15-3.06(m，1H)，1.94-1.77(m，2H)，1.77-1.57(m，3H)，1.39-1.15(m，3H)，1.15-1.03(m，2H)。
H.環(huán)己基-{4-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基]-吡啶-2-基}-胺。

HRMS(ESI)m/z499.2382(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.98(d，J＝0.8Hz，1H)，8.64(d，J＝5.8Hz，1H)，7.95(d，J＝5.3Hz，1H)，7.85(dd，J＝5.8，0.8Hz，1H)，7.41-7.37(m，1H)，7.37-7.31(m，2H)，7.14(dt，J＝7.2，1.5，1.4Hz，1H)，6.63(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，6.30(s，1H)，4.43(br d，J＝8.1Hz，1H)，3.58-3.50(m，4H)，3.21-3.14(m，4H)，3.15-3.05(m，1H)，1.91-1.78(m，2H)，1.76-1.57(m，3H)，1.39-1.15(m，3H)，1.15-1.03(m，2H)。
I.環(huán)己基-{4-[4-(4-氯苯基)-1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基]-吡啶-2-基}-胺。

HRMS(ESI)m/z499.2382(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.99(s，1H)，8.64(d，J＝5.8Hz，1H)，7.95(d，J＝5.3Hz，1H)，7.86(dd，J＝5.8，0.5Hz，1H)，7.44-7.39(m，2H)，7.25-7.20(m，2H)，6.64(dd，J＝5.3，1.3Hz，1H)，6.25(s，1H)，4.48(br d，J＝7.8Hz，1H)，3.57-3.51(m，4H)，3.21-3.14(m，4H)，3.13-3.01(m，1H)，1.86-1.77(m，2H)，1.77-1.56(m，3H)，1.37-1.16(m，3H)，1.16-1.03(m，2H)。
J.環(huán)己基-{4-[4-(3-甲氧基苯基)-1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基]-吡啶-2-基}-胺。

HRMS(ESI)m/z495.2878(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm9.04(d，J＝0.8Hz，1H)，8.63(d，J＝5.6Hz，1H)，7.94(d，J＝5.3Hz，1H)，7.85(dd，J＝5.7，0.9Hz，1H)，7.38-7.31(m，1H)，6.94(ddd，J＝8.3，2.5，0.8Hz，1H)，6.88(dt，J＝7.6，1.1Hz，1H)，6.82(dd，J＝2.4，1.6Hz，1H)，6.69(dd，J＝5.4，1.4Hz，1H)，6.38(s，1H)，4.40(br d，J＝7.8Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.56-3.50(m，4H)，3.22-3.15(m，4H)，3.16-3.04(m，1H)，1.89-1.58(m，5H)，1.37-1.15(m，3H)，1.15-1.03(m，2H)。
K.[3-(2-環(huán)己基氨基吡啶-4-基)-1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-4-基]-苯胺。

HRMS(ESI)m/z480.2882(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm9.35(d，J＝1.0Hz，1H)，8.65(d，J＝5.6Hz，1H)，8.09(d，J＝5.3Hz，1H)，7.84(dd，J＝5.8，1.0Hz，1H)，7.24-7.16(m，2H)，6.92-6.82(m，2H)，6.70-6.60(m，3H)，5.53(br s，1H)，4.53(br d，J＝8.1Hz，1H)，3.54-3.46(m，4H)，3.23-3.05(m，5H)，1.96-1.75(m，4H)，1.70-1.50(m，3H)，1.27-1.04(m，3H)。
實(shí)施例16 A.1-[4-溴-3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸甲酯。

室溫下，將溴(3.43mL，1M CH2Cl2)的溶液加入到1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸甲酯(1.25g，3.27mmol)和CH2Cl2(20mL)的溶液中。10min后通過加入5％Na2S2O3水溶液與5％NaHCO3水溶液的1∶1組合液使溶液冷卻。然后將所得混合物以CH2Cl2(150mL)進(jìn)行稀釋。然后分離各層并將水相以CH2Cl2(2×150mL)進(jìn)一步萃取。然后將合并后的有機(jī)層干燥(Na2SO4)、過濾及濃縮。隨后將殘留物通過快速色譜法(50％EtOAc/庚烷)分離從而得到1-[4-溴-3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸甲酯MS(ESI)m/z 460.9，462.8&464.8(M+1)。
B.1-[4-溴-3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸異丁酰胺。

向1-[4-溴-3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸甲酯(1.13g，2.45mmol)、THF(25mL)和水(5mL)的溶液中加入LiOH·H2O(0.514g，12.2mmol)。5h后，補(bǔ)加水(5mL)及LiOH·H2O(2當(dāng)量)。再過1h，加入HCl的Et2O溶液(17.1mL，1M)。然后將所得混合物于真空中干燥得到1-[4-溴-3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸粗品。
向1-[4-溴-3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸(2.45mmol)的DMF(15mL)及CH2Cl2(15mL)的懸浮液中加入異丁胺(0.73mL，7.34mmol)與PyBOP

(3.82g，7.34mmol)。2h后于真空中去除溶劑并將殘留物用快速色譜分離(30-100％EtOAc/庚烷)從而得到1-[4-溴-3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸異丁酰胺MS(ESI)m/z 501.9，503.9，506.0(M+1)。
C.1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-4-(4-氟-苯基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸異丁酰胺。

將1-[4-溴-3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸異丁酰胺(0.390g，0.776mmol)、4-氟苯基硼酸(0.108g，0.776mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.032g，0.038mmol)、Na2CO3水溶液(0.78mL，2M)以及DME(10mL)的混合物加熱至90℃并維持3h。將溶劑于真空中移除并將殘留物以快速色譜分離(30-100％EtOAc/庚烷)從而得到1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-4-(4-氟-苯基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸異丁酰胺MS(ESI)m/z 518.1(M+1)。
D.1-[3-(2-環(huán)己基氨基吡啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸異丁酰胺。

標(biāo)題化合物可根據(jù)實(shí)施例6AR中所述類似方法由1-[3-(2-氯吡啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸異丁酰胺進(jìn)行制備MS(ESI)m/z 581.2(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.78(s，1H)，8.66(d，J＝5.7Hz，1H)，7.94(d，J＝5.8Hz，1H)，7.80-7.88(m，1H)，7.75(d，J＝5.3Hz，1H)，7.33-7.43(m，2H)，7.25-7.34(m，2H)，6.48(s，1H)，6.21-6.30(m，2H)，3.90-4.03(m，2H)，3.33-3.48(m，1H)，2.97-3.10(m，2H)，2.91(t，J＝6.3Hz，2H)，2.37-2.47(m，1H)，1.75-2.05(m，6H)，1.62-1.74(m，3H)，1.54-1.62(m，1H)，1.20-1.35(m，2H)，1.04-1.20(m，3H)，0.85(d，6H)。
L.1-[3-(2-環(huán)己基氨基-吡啶-4-基)-4-甲基-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸異丁酰胺。

向所述1-[4-溴-3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸異丁酰胺(320mg，0.636mmol)的DMF(6.5mL)溶液中加入K2CO3(264mg，1.91mmol)及三甲基硼氧六環(huán)(trimethylboroxine)(80mg，0.64mmol)。將混合物通氮去氣后加入Pd(PPh3)4(74mg，0.0636mmol)。將反應(yīng)物密封并于120℃下加熱過夜。冷卻后，將反應(yīng)物在EtOAc與NaHCO3的飽和水溶液間分配。將分離出的有機(jī)相以鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，并于真空中濃縮。向粗品殘留物的二氧六環(huán)(7mL)溶液中加入環(huán)己胺(0.44mL，3.82mmol)以及NaOtBu(122mg，1.28mmol)。將溶液通氮去氣然后再加入Pd((tBu3P)P)2(65mg，0.127mmol)。將反應(yīng)物于130℃下加熱3h。冷卻后，將反應(yīng)物以賽力特硅藻土(Celite)過濾，然后用EtOAc與CH2Cl2洗滌濾餅。將濾出液以CH2Cl2和水稀釋。將分離出的有機(jī)相以鹽水洗滌(3×)，經(jīng)Na2SO4干燥，并于真空中濃縮。使用RP18x-型電橋30×100mm柱以及40至90％CH3CN/水的梯度溶劑體系將殘留物HPLC純化從而得到標(biāo)題化合物MS(ESI)m/z 501.3(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.92(d，J＝6.6Hz，6H)，1.16-1.35(m，4H)，1.37-1.53(m，3H)，1.59-1.72(m，1H)，1.72-1.85(m，4H)，1.84-1.96(m，3H)，1.98-2.14(m，4H)，2.39-2.54(m，1H)，2.63(s，3H)，2.95-3.08(m，5H)，3.63-3.73(m，1H)，3.90-3.98(m，2H)，6.72(s，2H)，9.46(s，1H)。
實(shí)施例17 A.[5-溴-4-(1-氯-[2，6]萘啶-3-基)-吡啶-2-基]-環(huán)己基-胺。

-10℃下，向所述實(shí)施例3C的[4-(1-氯-[2，6]萘啶-3-基)-吡啶-2-基]-環(huán)己基-胺(230mg，0.678mmol)的DMF(3.4mL)溶液中逐滴加入NBS(120mg，0.67mmol)的DMF溶液。將反應(yīng)物以CH2Cl2和NaCl的飽和水溶液稀釋。將分離出的有機(jī)相以鹽水洗滌(3×)，經(jīng)Na2SO4干燥，并減壓濃縮。使用1至5％的MeOH/CH2Cl2，將殘留物以快速色譜法純化從而得到300mg的標(biāo)題溴化物MS(ESI)m/z 417.1，419.1(M+1)。
B.環(huán)己基-[3，5-二溴-4-(1-氯-[2，6]萘啶-3-基)-吡啶-2-基]-胺。

向所述實(shí)施例3C的[4-(1-氯-[2，6]萘啶-3-基)-吡啶-2-基]-環(huán)己基-胺(100mg，0.295mmol)的DMF(3.0mL)溶液中加入NBS(108mg，0.67mmol)。18h后，將反應(yīng)物在EtOAc與NaHCO3的飽和水溶液間分配。將分離出的有機(jī)層以鹽水洗滌(3×)，然后干燥(Na2SO4)并減壓濃縮從而得到標(biāo)題二溴化物MS(ESI)m/z 495.0，497.0，499.0(M+1)。
C.[5-氯-4-(1-氯-[2，6]萘啶-3-基)-吡啶-2-基]-環(huán)己基-胺與[3-氯-4-(1-氯-[2，6]萘啶-3-基)-吡啶-2-基]-環(huán)己基-胺。

將所述實(shí)施例3C的[4-(1-氯-[2，6]萘啶-3-基)-吡啶-2-基]-環(huán)己基-胺(338mg，1.00mmol)及NCS(134mg，1.00mmol)的DMF(10mL)溶液于80℃下加熱。冷卻后，將反應(yīng)物于真空中濃縮并將殘留物以EtOAc及水稀釋。將分離出的有機(jī)相以鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，并進(jìn)行減壓濃縮從而得到標(biāo)題化合物的4∶1混合物，其中5-氯吡啶為主要區(qū)域異構(gòu)體MS(ESI)m/z373.2and 375.2(M+1)。
D.4-[3-(5-溴-2-環(huán)己基氨基-吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。

標(biāo)題化合物可按同實(shí)施例4O制備中所述類似方法由所述實(shí)施例17A及哌嗪-1-甲酸叔丁酯制備MS(ESI)m/z 567.3and 569.2(M+1)。
E.1-[3-(5-溴-2-環(huán)己基氨基-吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸乙酯。

標(biāo)題化合物可按同實(shí)施例4S制備中所述類似方法由所述實(shí)施例17A及哌啶-4-甲酸乙酯制備MS(ESI)m/z 538.4and 540.4(M+1)。
F.1-[3-(5-溴-2-環(huán)己基氨基-吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸異丙酰胺。

標(biāo)題化合物由實(shí)施例17E以LiOH·H2O使乙酯水解，然后用HATU偶聯(lián)生成物羧酸和異丙胺，從而得到N-異丙酰胺。將酰胺用30至100％CH3CN/H2O梯度在X-型電橋RP1830×100mm柱上以RP HPLC進(jìn)行純化MS(ESI)m/z 551.2139(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.05(d，J＝6.6Hz，6H)，1.12-1.40(m，5H)，1.54-1.65(m，1H)，1.67-1.77(m，2H)，1.78-1.99(m，6H)，2.29-2.40(m，1H)，2.91-3.04(m，2H)，3.64-3.76(m，1H)，3.80-3.91(m，1H)，3.93-4.02(m，2H)，6.70-6.80(m，2H)，7.68(d，J＝7.6Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.89(d，J＝5.8Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.65(d，J＝5.8Hz，1H)，9.36(s，1H)。
G.[5-溴-4-(1-哌嗪-基-[2，6]萘啶-3-基)-吡啶-2-基]-環(huán)己基-胺。

室溫下，將標(biāo)題化合物以4N HCl的二氧六環(huán)溶液由實(shí)施例17D(125mg，0.22mmol)通過去除BOC-保護(hù)基的方法制備。減壓除去揮發(fā)性物質(zhì)并將殘留物在CH2Cl2和NaHCO3的飽和水溶液間進(jìn)行分配。將分離出的有機(jī)相以鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)，并減壓濃縮。將殘留物以5至100％的CH3CN/H2O通過RPHPLC純化從而得到標(biāo)題化合物MS(ESI)m/z469.1505(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.27-1.53(m，5H)，1.68-1.76(m，1H)，1.82-1.90(m，2H)，2.02-2.11(m，2H)，3.50-3.56(m，4H)，3.59-3.69(m，1H)，3.78-3.86(m，4H)，7.27(s，1H)，8.02(s，1H)，8.12(d，J＝6.1Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.75(d，J＝5.9Hz，1H)，9.43(s，1H)。
H.[5-氯-4-(1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)-吡啶-2-基]-環(huán)己基-胺。

標(biāo)題化合物可按制備實(shí)施例4O中所述類似方法由實(shí)施例17C中的氯化物與哌嗪-1-甲酸叔丁酯的混合物進(jìn)行反應(yīng)，隨后按實(shí)施例17G中所述去除BOC-保護(hù)基進(jìn)行制備MS(ESI)m/z 423.2061(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.25-1.58(m，5H)，1.65-1.77(m，1H)，1.82-1.92(m，2H)，2.03-2.13(m，2H)，3.48-3.60(m，4H)，3.66-3.75(m，1H)，3.92-4.02(m，4H)，7.65(s，1H)，8.11(s，1H)，8.41(s，1H)，8.76(d，J＝6.6Hz，1H)，8.86(d，J＝6.6Hz，1H)，9.97(s，1H)。
I.1-[3-(5-氯-2-環(huán)己基氨基-吡啶-4-基])-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸異丙酰胺。

標(biāo)題化合物可按同制備實(shí)施例17F中所述類似方法由所述實(shí)施例17C的氯化物與哌啶-4-甲酸乙酯的混合物制備以LiOH·H2O將甲酯水解并將其偶聯(lián)至異丙胺上從而得到N-異丙酰胺。以X-型電橋C1830×50mm柱以及25-85％CH3CN/H2O通過RPHPLC分離酰胺MS(ESI)m/z 507.264以及509.264(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.15(d，J＝6.8Hz，6H)，1.19-1.35(m，3H)，1.36-1.50(m，2H)，1.61-1.72(m，1H)，1.73-1.84(m，2H)，1.85-1.94(m，2H)，1.98-2.14(m，4H)，2.37-2.52(m，1H)，3.01-3.14(m，2H)，3.61-3.72(m，1H)，3.94-4.03(m，1H)，4.04-4.16(m，2H)，6.88(s，1H)，7.81(s，1H)，7.96-8.00(m，2H)，8.61(d，J＝6.1Hz，1H)，9.26(s，1H)。
J.1-[3-(3-氯-2-環(huán)己基氨基-吡啶-4-基])-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸異丙酰胺。

標(biāo)題化合物可按同制備實(shí)施例17F中所述類似方法由所述實(shí)施例17C的氯化物與哌啶-4-甲酸乙酯的混合物制備以LiOH·H2O將甲酯水解并將其偶聯(lián)至異丙胺上從而得到N-異丙酰胺。通過RPHPLC將標(biāo)題化合物作為次要組分進(jìn)行分離MS(ESI)m/z 507.26以及509.26(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.15(d，J＝6.8Hz，6H)，1.24-1.54(m，5H)，1.64-1.74(m，1H)，1.76-1.93(m，4H)，1.98-2.14(m，4H)，2.37-2.50(m，1H)，2.98-3.14(m，2H)，3.87-4.03(m，2H)，4.02-4.12(m，2H)，6.85(d，J＝5.3Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.92-8.04(m，2H)，8.60(d，J＝5.8Hz，1H)，9.27(s，1H)。
K.[3，5-二溴-4-(1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)-吡啶-2-基]-環(huán)己基-胺。

標(biāo)題化合物可按同實(shí)施例17G制備中所述類似方法由所述實(shí)施例17B及哌嗪-1-甲酸叔丁酯制備MS(ESI)m/z 545.0649，547.0550以及549.0590(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.11-1.37(m，4H)，1.37-1.53(m，2H)，1.58-1.82(m，2H)，1.97-2.14(m，2H)，3.00-3.20(m，4H)，3.45-3.60(m，4H)，3.88-4.04(m，1H)，5.06-5.24(m，1H)，7.29(s，1H)，7.83(d，J＝5.8Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.65(d，J＝5.8Hz，1H)，9.23(s，1H)。
L.[5-甲基-4-(1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)-吡啶-2-基]-環(huán)己基-胺。

將所述實(shí)施例17D的4-[3-(5-溴-2-環(huán)己基氨基-吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯同三甲基硼氧六環(huán)以同實(shí)施例16L中所述類似的方法進(jìn)行反應(yīng)。按照實(shí)施例17G的方法去除BOC基后將得到標(biāo)題化合物MS(ESI)m/z 403.2629(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.09-1.42(m，5H)，1.53-1.65(m，1H)，1.66-1.77(m，2H)，1.89-1.97(m，2H)，2.18(s，3H)，2.91-3.03(m，4H)，3.33-3.40(m，4H)，3.61-3.78(m，1H)，6.20(d，J＝8.1Hz，1H)，6.66(s，1H)，7.64(s，1H)，7.79-7.96(m，2H)，8.63(d，J＝5.8Hz，2H)，9.30(s，1H)。
M.[5-苯基-4-(1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)-吡啶-2-基]-環(huán)己基-胺。

將所述實(shí)施例17D中的4-[3-(5-溴-2-環(huán)己基氨基-吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.352mmol)、Na2CO3(254mg，2.40mmol)以及苯基硼酸(64mg，0.52mmol)在甲苯(14mL)、EtOH(4.5mL)及水(7.3mL)中的混合物通氮去氣。加入預(yù)催化劑PdCl2(dppf)2(26mg，0.035mmol)并將反應(yīng)物于100℃下加熱3h。待冷卻后，將反應(yīng)物通過賽力特硅藻土過濾并將濾出液以CH2Cl2及NaHCO3飽和水溶液稀釋。將分離出的有機(jī)相以鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，并于真空中濃縮。使用2.5至5％的MeOH/CH2Cl2，將殘留物以快速色譜法純化從而得到170mg BOC-保護(hù)的標(biāo)題化合物在4N HCl的二氧六環(huán)(10mL)及CH2Cl2(2.0mL)溶液中去除BOC基團(tuán)。反應(yīng)完成后，于真空中除去揮發(fā)性物質(zhì)，并將殘留物通過HPLC純化從而得到標(biāo)題化合物MS(ESI) m/z 465.2776(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.18-1.37(m，3H)，1.35-1.51(m，2H)，1.57-1.71(m，1H)，1.71-1.90(m，3H)，2.06-2.20(m，2H)，2.86-3.01(m，4H)，3.06-3.19(m，4H)，3.59-3.75(m，1H)，4.61(d，J＝8.1Hz，1H)，6.77(s，1H)，7.05-7.13(m，2H)，7.15-7.21(m，3H)，7.27(d，J＝0.6Hz，1H)，7.72(d，J＝5.8Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.55(d，J＝5.8Hz，1H)，9.05(s，1H)。
N.[5-氨基-4-(1-哌嗪-1-基-[2，6]萘啶-3-基)-吡啶-2-基]-環(huán)己基-胺。

標(biāo)題化合物可按制備實(shí)施例17R中所述類似步驟由實(shí)施例17D中的溴化物制備，隨后進(jìn)行BOC-基去保護(hù)從而得到標(biāo)題哌啶MS(ESI)m/z404.2560(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.08-1.38(m，5H)，1.52-1.62(m，1H)，1.64-1.74(m，2H)，1.86-1.96(m，2H)，2.96-3.06(m，4H)，3.24-3.47(m，4H)，3.48-3.61(m，1H)，5.36-5.49(m，1H)，6.70(s，1H)，7.66(s，1H)，7.84(s，1H)，7.90(d，J＝5.8Hz，1H)，8.62(d，J＝5.8Hz，1H)，9.36(s，1H)。
O.1-[3-(5-甲基-2-環(huán)己基氨基-吡啶-4-基])-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸異丙酰胺。

實(shí)施例17E的1-[3-(5-溴-2-環(huán)己基氨基-吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸乙酯可按實(shí)施例16L中所述步驟與三甲基硼氧六環(huán)反應(yīng)從而得到1-[3-(5-甲基-2-環(huán)己基氨基-吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸乙酯，再將其使用30至50％EtOAc/己烷以柱色譜法純化。按照類似于制備實(shí)施例17F酰胺的方法進(jìn)行乙酯的轉(zhuǎn)化從而得到標(biāo)題化合物，再以20至100％的CH3CN/H2O在X-型電橋30×100mm柱上通過RP-HPLC對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行純化MS(ESI)m/z 487.3(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.15(d，J＝6.6Hz，6H)，1.18-1.35(m，3H)，1.35-1.52(m，2H)，1.60-1.72(m，1H)，1.72-1.83(m，2H)，1.85-1.95(m，2H)，1.97-2.14(m，4H)，2.24(s，3H)，2.37-2.50(m，1H)，3.00-3.11(m，2H)，3.58-3.69(m，1H)，3.92-4.08(m，3H)，6.72(s，1H)，7.60(s，1H)，7.82(s，1H)，7.97(d，J＝5.8Hz，1H)，8.58(d，J＝5.8Hz，1H)，9.25(s，1H)。
P.1-[3-(5-環(huán)丙基-2-環(huán)己基氨基-吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸異丙酰胺。

將實(shí)施例17E的1-[3-(5-溴-2-環(huán)己基氨基-吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸乙酯(200mg，0.371mmol)、環(huán)丙基硼酸(96mg，1.11mmol)、K3PO4(315mg，1.49mmol)以及三環(huán)己基膦(25mg，0.089mmol)的甲苯(5mL)溶液通氮去氣，隨后加入Pd(OAc)2(10mg，0.0445mmol)。將反應(yīng)物于100℃下加熱6h。冷卻后，將反應(yīng)物于CH2Cl2以及NaHCO3飽和水溶液間分配。將分離出的有機(jī)相以鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)，并于真空中濃縮。隨后將殘留物通過快速色譜法(30至60％EtOAc/己烷)純化從而得到1-[3-(5-環(huán)丙基-2-環(huán)己基氨基-吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸乙酯。
將所述乙酯皂化并以與所述酰胺類似的方法用HATU將其與異丙胺偶聯(lián)。以X-型電橋30×100mm柱與25至100％的CH3CN/水以RP-HPLC純化該酰胺從而得到標(biāo)題酰胺MS(ESI)m/z 513.33(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.37-0.48(m，2H)，0.64-0.77(m，2H)，1.14(d，J＝6.6Hz，6H)，1.18-1.32(m，3H)，1.36-1.50(m，2H)，1.56-1.72(m，1H)，1.73-1.83(m，2H)，1.84-1.93(m，2H)，1.96-2.13(m，5H)，2.34-2.50(m，1H)，2.97-3.15(m，2H)，3.56-3.69(m，1H)，3.90-4.10(m，3H)，6.72(s，1H)，7.73(s，1H)，7.79(s，1H)，7.97(d，J＝6.1Hz，1H)，8.56(d，J＝5.8Hz，1H)，9.24(s，1H)。
Q.1-[3-(5-氰基-2-環(huán)己基氨基-吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸異丙酰胺。

將實(shí)施例17E的1-[3-(5-溴-2-環(huán)己基氨基-吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸乙酯(200mg，0.371mmol)、zn(CN)2(26mg，0.222mmol)以及dppf(25mg，0.0445mmol)的DMF(4.0mL)及水(0.1mL)溶液通氮去氣10min。加入Pd2(dba)3(17mg，0.0185mmol)并將反應(yīng)物密閉加熱到120℃維持20h。冷卻后，將反應(yīng)物以CH2Cl2及水稀釋。將分離出的有機(jī)相以鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，并于真空中濃縮。隨后將殘留物通過快速色譜法(30至60％EtOAc/己烷)純化從而得到1-[3-(5-氰基-2-環(huán)己基氨基-吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸乙酯將乙酯皂化并以與所述實(shí)施例17F類似的方法采用HATU將其與異丙胺偶聯(lián)。標(biāo)題化合物以RP-HPLC(X-型電橋30×100mm柱與25-100％CH3CN/H2O)純化從而得到灰白色粉末MS(ESI)m/z 498.2986(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.14(d，J＝6.6Hz，6H)，1.23-1.37(m，3H)，1.37-1.52(m，2H)，1.64-1.73(m，1H)，1.75-1.85(m，2H)，1.85-1.94(m，2H)，1.98-2.13(m，4H)，2.37-2.52(m，1H)，3.08-3.19(m，2H)，3.79-3.92(m，1H)，3.92-4.05(m，1H)，4.13-4.24(m，2H)，6.96(s，1H)，7.88(s，1H)，7.96(d，J＝5.8Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.61(d，J＝6.1Hz，1H)，9.29(s，1H)。
R.1-[3-(5-氨基-2-環(huán)己基氨基-吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸異丙酰胺。

將實(shí)施例17F的1-[3-(5-溴-2-環(huán)己基氨基-吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-哌啶-4-甲酸異丙酰胺(270mg，0.49mmol)、二苯甲酮亞胺(337mg，1.85mmol)、BINAP(229mg，0.367mmol)以及NaOtBu(146mg，1.52mmol)于甲苯中制成懸浮液(5.0mL)。將混合物通氮去氣后，加入Pd2(dba)3(112mg，0.123mmol)。將反應(yīng)物于100℃下加熱16h。冷卻后，將反應(yīng)物于CH2Cl2以及NaHCO3飽和水溶液間分配。將分離出的有機(jī)相以鹽水洗滌，然后以Na2SO4干燥，并減壓濃縮。將殘留物通過快速色譜(20至50％EtOAc/己烷)純化從而得到亞胺。室溫下將亞胺(110mg，0.168mmol)于4N HCl的二氧六環(huán)(5.0mL)、THF(5.0mL)以及水(0.1mL)溶液中水解過夜。再將反應(yīng)物減壓濃縮。將殘留物以CH2Cl2和NaHCO3的飽和水溶液稀釋。將分離出的有機(jī)相以鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，并于真空中濃縮。在C18X-型電橋30×100mm柱上以25至100％的CH3CN/水通過RP-HPLC對(duì)殘留物進(jìn)行純化從而得到標(biāo)題化合物MS(ESI)m/z 488.3147(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.16(d，J＝6.6Hz，6H)，1.18-1.35(m，3H)，1.36-1.51(m，2H)，1.59-1.71(m，1H)，1.72-1.84(m，2H)，1.87-1.97(m，2H)，1.98-2.15(m，4H)，2.40-2.53(m，1H)，3.01-3.14(m，2H)，3.50-3.63(m，1H)，3.92-4.09(m，3H)，6.85(s，1H)，7.72(s，1H)，7.85(s，1H)，7.95(d，J＝6.1Hz，1H)，8.56(d，J＝5.8Hz，1H)，9.28(s，1H)。
實(shí)施例18 A.3-[2-(2-氯吡啶-4-基)-2-氧乙基]異煙酰腈與3-[2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧乙基]異煙酰腈。

在裝有回流冷凝管的三口圓底燒瓶中，向DME(70mL)中加入60％的NaH的礦物油溶液(1.35g，33.9mmol)。將懸浮液加熱至95℃并加入3-甲基異煙酰腈(1.00g，8.47mmol)與2-氯異煙酸甲酯(2.18g，12.71mmol)的DME(15mL)溶液。將所得反應(yīng)混合物95℃下攪拌過夜。冷至室溫后將反應(yīng)混合物于EtOAc與水間進(jìn)行分配。將水相以EtOAc進(jìn)行萃取，并將合并后的有機(jī)層以Na2SO4干燥，隨后過濾并于真空中濃縮從而得到(2.25g，8.47mmol，100％)褐色固體狀的3-[2-(2-氯吡啶-4-基)-2-氧乙基]異煙酰腈與3-[2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧乙基]異煙酰腈的1∶2混合物。3-[2-(2-氯吡啶-4-基)-2-氧乙基]異煙酰腈MS(ES+)258(M(C13H8ClN3O)+H)+；3-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-2-氧-乙基]-異煙酰腈MS(ES+)254(M(C14H11N3O2)+H)+。
B.N＊1＊-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-2-甲基丙烷-1，2-二胺。

向3-[2-(2-氯吡啶-4-基)-2-氧-乙基]-異煙酰腈與3-[2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧乙基]異煙酰腈1∶2混合物(1.5g，5.82mmol)的EtOAc/乙酸7∶3混合物(58mL)溶液中加入2-甲基丙烷-1，2-二胺(3.08g，34.9mmol)。加入硅膠60(6.98g)并于室溫下將此反應(yīng)混合物攪拌2h。將反應(yīng)混合物過濾并將殘留物以EtOAc洗滌。將濾出液以旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮并將殘留物于EtOAc及1M NaOH水溶液間進(jìn)行分配。將有機(jī)相用Na2SO4干燥，隨后進(jìn)行過濾及減壓濃縮。以制備反相HPLC進(jìn)行純化將得到黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(256mg，0.780mmol，13％，TFA鹽)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.27(s，1H)，8.72(d，J＝5.4Hz，1H)，8.54(d，J＝5.4Hz，1H)，8.27(d，J＝5.9Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.21(d，J＝5.9Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.01(t，J＝6.1Hz，1H)，7.97(bs，2H)，3.91(d，J＝6.1Hz，2H)，1.37(s，6H)。MS(ES+)328(M(C17H18ClN5)+H)+。
C.N＊1＊-[3-(2-異丙基氨基吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-2-甲基丙烷-1，2-二胺。

將N＊1＊-[3-(2-氯吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-2-甲基丙烷-1，2-二胺(80.0mg，0.244mmol)于甲苯(10mL)中制成懸浮液并通氬氣清洗10min。隨后，加入異丙胺(36.1mg，0.610mmol)、Pd2(dba)3(22.3mg，0.0244mmol)、BINAP(15.2mg，0.0244mmol)以及NaOtBu(117mg，1.22mmol)并將所得反應(yīng)混合物于90℃下氬氣氛圍中加熱18h。將反應(yīng)混合物在硅藻土上過濾，并將濾出液于真空中濃縮。以制備反相HPLC進(jìn)行純化將得到黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(24.0mg，0.0347mmol，14％，TFA鹽)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.31(s，1H)，8.76(d，J＝5.7Hz，1H)，8.25(d，J＝5.7Hz，1H)，8.08-7.97(m，3H)，7.92(s，1H)，7.78(s，1H)，7.56(d，J＝6.9Hz，1H)，4.07-3.98(m，1H)，3.89(d，J＝5.9Hz，2H)，1.35(s，6H)，1.29(d，J＝6.4Hz，6H)。MS(ES+)351(M(C20H26N6)+H)+。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物、其可藥用鹽、光學(xué)異構(gòu)體或光學(xué)異構(gòu)體的混合物
其中
R1與R2各自獨(dú)立為氫原子、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基，其中每個(gè)都被一至兩個(gè)R8任選取代，其中R8為氫原子、鹵素、烷基、R9-O-、(R10)(R11)N-、(R12)(R13)N-C(O)-、芳基、雜環(huán)基或雜芳基，所述雜環(huán)基與雜芳基被一至兩個(gè)烷基任選取代；
R1與R2連同其上所連接的氮原子一起任選形成4-7元環(huán)；
R3為(R14)(R15)N-或鹵素；
R4、R5、R6以及R7獨(dú)立為氫原子、鹵素、烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、芳基-烷基、芳基或烷氧基；
R9、R10、R11、R12以及R13各自獨(dú)立為氫原子、烷基-O-C(O)-、烷基-NH-C(O)-、烷基-C(O)-NH-C(O)-、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基-、R16-SO2-、R17-C(O)-、雜環(huán)基或烷基，所述雜環(huán)基進(jìn)一步被一或兩個(gè)環(huán)烷基烷基基團(tuán)任選取代，而所述烷基被羥基、烷氧基、烷基胺、二烷基胺或雜芳基中的一或兩個(gè)基團(tuán)進(jìn)一步任選取代；
R10及R11連同其上所連接的氮原子一起任選形成5-7元環(huán)；
R12及R13連同其上所連接的氮原子一起任選形成5-7元環(huán)；
R14與R15各自獨(dú)立為氫原子、烷基、芳基、環(huán)烷基、芳基-烷基-、雜環(huán)基或雜芳基，所述烷基、環(huán)烷基、芳基以及雜芳基被烷基、烷氧基、羥基、鹵素、鹵代烷基、氰基或R18-NH-C(O)-中的一或兩個(gè)基團(tuán)進(jìn)一步任選取代；
R16為芳基或雜芳基；
R17為雜環(huán)基或烷基，其被H2N-、芳基-烷基-或烷基-C(O)-NH-中的一或兩個(gè)基團(tuán)任選取代；
R18為雜環(huán)基-烷基。
2.如權(quán)利要求1中的化合物、其可藥用鹽、光學(xué)異構(gòu)體或光學(xué)異構(gòu)體的混合物，其中R1與R2各自獨(dú)立為氫原子、(C1-C7)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(4-7元)-雜環(huán)基，其中每個(gè)都被一至兩個(gè)R8任選取代，其中為R8氫原子、(C1-C7)烷基、R9-O-、(R10)(R11)N-、(R12)(R13)N-C(O)-、(C6-C10)芳基、(5-7元)-雜芳基或(4-7元)-雜環(huán)基；
R3為(R14)(R15)N-或鹵素；
R4與R5各自獨(dú)立為氫原子、鹵素、(C1-C7)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基或(C1-C7)烷氧基；
R9、R10、R11、R12以及R13各自獨(dú)立為氫原子、(C1-C7)烷基-O-C(O)-、(C1-C7)烷基-NH-C(O)-、(C1-C7)烷基-C(O)-NH-C(O)-、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C7)烷基、R16-SO2-、R17-C(O)-、(4-7元)-雜環(huán)基或(C1-C7)烷基，所述(4-7元)-雜環(huán)基進(jìn)一步被一或兩個(gè)(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C7)烷基基團(tuán)任選取代，而所述(C1-C7)烷基進(jìn)一步被羥基、(C1-C7)烷氧基、(C1-C7)二烷基胺或(5-7元)雜芳基中的一或兩個(gè)基團(tuán)任選取代；
R12及R13連同其上所連接的氮原子一起任選形成5-7元環(huán)；
R14與R15各自獨(dú)立為氫原子、(C1-C7)烷基、(C6-C10)芳基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基-(C1-C7)烷基-、(4-7元)-雜環(huán)基或(5-7元)-雜芳基、所述(C1-C7)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基以及(5-7元)-雜芳基進(jìn)一步被(C1-C7)烷基、(C1-C7)烷氧基、羥基、鹵素、(C1-C7)鹵代烷基或R14-NH-C(O)-中的一或兩個(gè)基團(tuán)任選取代；
R16為(C6-C10)芳基或(5-7元)-雜芳基；
R17為(4-7元)-雜環(huán)基或(C1-C7)烷基，其被H2N-、(C6-C10)芳基-(C1-C7)烷基-或(C1-C7)烷基-C(O)-NH-中的一或兩個(gè)基團(tuán)任選取代；
R18為(4-7元)-雜環(huán)基-(C1-C7)烷基。
3.一種抑制受試者PKD活性的方法，其中該方法包括向受試者給予治療有效劑量的如權(quán)利要求1所述的化合物。
4.一種治療受試者由PKD介導(dǎo)的紊亂或疾病的方法，其中該方法包括向受試者給予治療有效劑量的如權(quán)利要求1的化合物。
5.如權(quán)利要求4中所述方法，其中受試者的紊亂或疾病的特征在于PKD活性異常。
6.如權(quán)利要求4中所述方法，其中受試者的紊亂或疾病的特征在于PKD的異常表達(dá)。
7.如權(quán)利要求4中所述方法，其中紊亂或疾病選自心力衰竭、結(jié)腸直腸癌、細(xì)胞生長受控、自身免疫失調(diào)或增生性皮膚病。
8.藥物組合物，該藥物組合物包括治療有效劑量的如權(quán)利要求1所述的化合物及一種或多種藥用可接受的載體。
9.藥物組合物，該藥物組合物包含治療有效劑量的如權(quán)利要求1的化合物以及一種或多種選自下列的藥學(xué)活性劑(i)HMG-Co-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽；(ii)血管緊張素II受體拮抗劑或其可藥用鹽；(iii)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑或其可藥用鹽；(iv)鈣通道阻滯劑(CCB)或其可藥用鹽；(v)雙血管緊張素轉(zhuǎn)換酶/中性肽鏈內(nèi)切酶(ACE/NEP)抑制劑或其可藥用鹽；(vi)內(nèi)皮素拮抗劑或其可藥用鹽；(vii)腎素抑制劑或其可藥用鹽；(viii)利尿劑或其可藥用鹽；(ix)ApoA-I模擬劑；(x)抗糖尿制劑；(xi)減肥劑；(xii)醛固酮受體阻滯劑；(xiii)內(nèi)皮素受體阻滯劑；以及(xiv)CETP抑制劑。
10.用作藥物的權(quán)利要求1中的式I的化合物。
11.如權(quán)利要求1所述的式I的化合物在制備用于治療受試者由PKD介導(dǎo)的紊亂或疾病的藥物組合物中的用途。
12.如權(quán)利要求1所述的式I的化合物在制備用于治療受試者的特征在于PKD活性異常的紊亂或疾病的藥物組合物中的用途。
13.如權(quán)利要求1所述的式I的化合物在制備用于治療受試者的特征在于PKD異常表達(dá)的紊亂或疾病的藥物組合物中的用途。
14.如權(quán)利要求8或9所述的藥物組合物在制備用于治療受試者由PKD介導(dǎo)的紊亂或疾病的藥物組合物中的用途。
15.如權(quán)利要求8或9所述的藥物組合物在制備用于治療受試者的特征在于PKD活性異常的紊亂或疾病的藥物組合物中的用途。
16.如權(quán)利要求8或9所述的藥物組合物在制備用于治療受試者的特征在于PKD表達(dá)異常的紊亂或疾病的藥物組合物中的用途。
17.對(duì)權(quán)利要求11的用途，其中紊亂或疾病選自心力衰竭、結(jié)腸直腸癌、細(xì)胞生長受控、自身免疫失調(diào)或增生性皮膚病。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)的化合物，所述化合物為屬于AGC或鈣調(diào)素激酶家族的選擇性激酶亞群，例如MARK-1/2/3、PKD-1/2/3、PKN-1/2、CDK-9、CaMKII、ROCK-I/II的抑制劑、磷酸化組蛋白脫乙?；?HDAC)的抑制劑，或者為其他激酶的抑制劑。另外，本發(fā)明也提供一種藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K31/4375GK101679418SQ200880015131
公開日2010年3月24日 申請(qǐng)日期2008年4月4日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月6日
發(fā)明者M·R·多布勒, C·F·小朱厄爾, E·梅萊迪特, L·G·莫諾維奇, S·西斯卡, A·馮馬特, M·范艾斯, T·尹, C·高爾, M·P·卡帕雷利 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司