專利名稱：：一種藥用組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種藥用組合物，具體地說(shuō)本發(fā)明公開(kāi)了一種供注射用的藥物組合物及其制備方法，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：谷維素是以環(huán)木菠蘿醇類為主體的阿魏酸酯和甾醇類的阿魏酸酯所組成的一種天然混合物，外觀為白色至淡黃色晶體粉末、無(wú)味、有特異香味。谷維素主要存在于米糠油及其油腳中，在米糠油谷維素中，環(huán)木菠蘿醇類阿魏酸酯含量約為7080%。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期研究，研究人員發(fā)現(xiàn)谷維素具有多種生理功能。主要包括降低血脂、降低膽固醇的吸收、降低血清膽固醇、防止脂質(zhì)氧化和預(yù)防心血管疾病。除此之外，谷維素還可以緩和女性進(jìn)入更年期之后的各種身體障礙狀態(tài)和自律神經(jīng)失調(diào)癥，改善間腦視床底部功能失調(diào)。在谷維素應(yīng)用中存在的問(wèn)題是谷維素難溶于水、易氧化，這導(dǎo)致在很難將谷維素做成一種穩(wěn)定的制劑。谷維素中含有很多活性成分，當(dāng)通過(guò)技術(shù)手段分離出單一成分時(shí)，溶解度和穩(wěn)定性問(wèn)題變得更為嚴(yán)峻。極低的溶解度和易氧化的特點(diǎn)不僅導(dǎo)致實(shí)際應(yīng)用時(shí)吸收率低，同時(shí)也導(dǎo)致在生產(chǎn)中質(zhì)量難以控制。為了解決這些問(wèn)題，本領(lǐng)域研究人員進(jìn)行了一定的摸索。中國(guó)專利CN123428公開(kāi)了一種谷維素的植物油溶制劑，提高了生物利用度，臨床效果優(yōu)于一般片劑。但是由于油溶制劑臨床應(yīng)用時(shí)必須肌肉注射，病人痛苦感比較強(qiáng)，且易導(dǎo)致肌肉結(jié)塊。同時(shí)油溶制劑起效緩慢，需要大約一個(gè)月的時(shí)間進(jìn)行持續(xù)的肌肉注射。中國(guó)專利申請(qǐng)2007100156403為了解決采用植物油制劑帶來(lái)的易沉淀、不穩(wěn)定問(wèn)題，采用油酸乙酯代替植物油做成谷維素的油溶制劑，從而達(dá)到穩(wěn)定、不易產(chǎn)生沉淀的效果。但是該發(fā)明依舊沒(méi)有從本質(zhì)上解決油溶制劑帶來(lái)的肌肉注射易導(dǎo)致病人痛苦、肌肉結(jié)塊、依從性差的弊端。中國(guó)專利申請(qǐng)2004100945568公開(kāi)了谷維素原料與膽固醇、磷脂結(jié)合制備為脂質(zhì)體的技術(shù)方案，應(yīng)用該發(fā)明技術(shù)方案的制劑克服谷維素口服效果差、生物利用率低的問(wèn)題。但是制備脂質(zhì)體是一個(gè)成本很高的工藝流程，生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量不易控制，無(wú)法獲得質(zhì)量穩(wěn)定可靠的谷維素脂質(zhì)體。專利CN100386082C公開(kāi)了谷維素的一種注射制劑，該發(fā)明通過(guò)將谷維素與表面活性劑、助溶劑同時(shí)結(jié)合第二表面活性劑的方法，獲得了一種注射制劑。但是該方案獲得的注射劑為注射乳劑，必須包括油相，而且制備的乳液粒徑比較難控制、穩(wěn)定性相對(duì)不佳，在制備時(shí)需乳均機(jī)等設(shè)備，操作較為復(fù)雜、成本高。因此，現(xiàn)有技術(shù)中仍需要一種制備工藝簡(jiǎn)單、使用方便、治療效果良好、副作用小的環(huán)木菠蘿醇類阿魏酸酯注射劑。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明中，"注射劑"是指可用于靜脈輸注或推注的制劑，包括但不限于注射液、輸液、凍干粉針等。本發(fā)明中，"凍干制劑"是指任何經(jīng)過(guò)凍干，即水溶液的冷凍干燥得到的具體物質(zhì)，水溶液中可以含有非水溶劑。本發(fā)明中，"藥物組合物"是指任何足以使其有作為藥物產(chǎn)品實(shí)用性和穩(wěn)定性的組合物形態(tài)。本發(fā)明中，"有效治療量"或"治療有效量"是指在某種程度上減輕被治療病癥的一種或多種癥狀的被給藥的量。即將本發(fā)明組合物應(yīng)用的時(shí)候針對(duì)所對(duì)應(yīng)病癥，起到了治療效果的藥物組合物中的復(fù)合物的量。本發(fā)明中，"藥學(xué)上可接受的"是指用于藥物組合物的成分不導(dǎo)致不可接受的藥理活性喪失或者不可接受的副作用。在發(fā)明人的前期研究中，通過(guò)將谷維素所含成分進(jìn)行有效的分離，獲得了環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯和24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯的含量不低于90%的復(fù)合物，并對(duì)此復(fù)合物申請(qǐng)了專利.(中國(guó)專利申請(qǐng)200810097493^)，此專利申請(qǐng)被全文引入本文，作為參考。隨后申請(qǐng)人對(duì)其實(shí)際應(yīng)用進(jìn)行了研究，證實(shí)其在治療植物神經(jīng)失調(diào)癥、更年期綜合癥、原發(fā)性痛經(jīng)、經(jīng)前緊張癥、周期性精神病、血管性頭痛、頭部外傷綜合癥、胃腸神經(jīng)失調(diào)癥、高脂血癥等方面均有廣泛的應(yīng)用價(jià)值。本發(fā)明中所采用的活性成分為環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯和24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯組合物，其中這兩種物質(zhì)的含量之和占總成分的90%以上，以重量百分比計(jì)。在本申請(qǐng)中，稱以上組合物為環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯和24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯復(fù)合物。本發(fā)明的環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯和24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯復(fù)合物可以按中國(guó)專利申請(qǐng)200810097493.x所公開(kāi)方法進(jìn)行制備，也可以采用現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)的其它方法進(jìn)行制備。在研究該復(fù)合物制劑過(guò)程中，發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)，在制劑中加入一定量的磷脂與膽汁酸和/或其鹽可以顯著地提高該復(fù)合物在水中的溶解度，形成澄清、性質(zhì)穩(wěn)定的溶液。將磷脂類物質(zhì)和膽汁酸類物質(zhì)混合使用，能夠顯著增加環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯和24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯復(fù)合物在水中的溶解度，其效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于二者單獨(dú)使用，可大大減少副作用、并且節(jié)約成本。該組合物為澄清膠體溶液，其中沒(méi)有油相成分，也不形成乳劑，粒徑在20nm以下，接近真溶液，有效地解決了乳劑粒徑難以控制、不穩(wěn)定、成本高、操作復(fù)雜的問(wèn)題。所制備的組合物，在室溫條件下能保持澄清8小時(shí)以上。所得組合物在使用前不需要采用有機(jī)溶媒稀釋，直接加入注射用水或葡萄糖注射液、生理鹽水即可使用，簡(jiǎn)化了操作。同時(shí)本發(fā)明公開(kāi)的凍干制劑最大限度地減少了或者避免了吐溫的使用，防止了潛在的溶血問(wèn)題。相對(duì)于現(xiàn)有的解決方案，本發(fā)明輔料用量明顯減少，降低了藥物的副作用。本發(fā)明一方面提供了一種藥物組合物，包括環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯和24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯復(fù)合物、磷脂、以及膽汁酸和/或其鹽。其中，環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯和24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯復(fù)合物、膽汁酸和/或其鹽、磷脂質(zhì)量比可以是1:1-100:1-500;優(yōu)選的，復(fù)合物、膽汁酸和/或其鹽、磷脂質(zhì)量比可以是l:1-50:1-100;更優(yōu)選的，復(fù)合物、膽汁酸和/或其鹽、磷脂質(zhì)量比可以是1:5-40:5-80。該組合物可以是固體狀態(tài)，還可以是液體。其中的液體還可以是膠束溶液形式。另一方面，本發(fā)明還提供了一種凍干粉針劑，其含有治療有效量的環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯和24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯復(fù)合物、膽汁酸和/或其鹽、以及磷脂，其中，所述環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯和24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯復(fù)合物中環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯和24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯質(zhì)量百分含量不低于卯％。其中，環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯和24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯復(fù)合物、膽汁酸和/或其鹽、磷脂質(zhì)量比可以是1:1-100:1-500;優(yōu)選的，復(fù)合物、膽汁酸和/或其鹽、磷脂質(zhì)量比可以是l:1-50:1-100;更優(yōu)選的，復(fù)合物、膽汁酸和/或其鹽、磷脂質(zhì)量比可以是l:5-40:5-80。本發(fā)明還提供了一種試劑盒，包含兩種單位制劑，其中第一種單位制劑中包括治療有效量的環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯和24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯復(fù)合物、膽汁酸和/或其鹽、以及磷脂；第二種單位制劑為溶劑。第一單位制劑中的環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯和24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯復(fù)合物、膽汁酸和/或其鹽、磷脂質(zhì)量比可以是l:1-100:1-500;優(yōu)選的，復(fù)合物、膽汁酸和/或其鹽、磷脂質(zhì)量比可以是l:1-50:1-100;更優(yōu)選的，復(fù)合物、膽汁酸和/或其鹽、磷脂質(zhì)量比可以是1:5-40:5-80。第二種制劑中的溶劑為水溶液或非水溶液，優(yōu)選水溶液，例如是注射用水、含有醇的水溶液，或含有注射劑常規(guī)用輔料的水溶液。其中所述注射劑常規(guī)用輔料選自等張調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、抗氧劑、PH調(diào)節(jié)劑、防腐劑、賦形劑、增溶劑中的一種和/或一種以上的混合物。試劑盒中還可以包括指導(dǎo)如何使用的說(shuō)明書(shū)。本發(fā)明還進(jìn)一步地提供了以上制劑盒的使用方法，包括將第一種制劑和第二種制劑混合的步驟。本發(fā)明所用的磷脂可以選自大豆磷脂、蛋黃磷脂、大豆鞘磷脂、蛋黃鞘磷脂、氫化大豆磷脂、氫化蛋黃磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、二棕櫚磷脂酰膽堿、二棕櫚磷脂酰乙醇胺、二硬脂磷脂酰膽堿、二棕櫚磷脂酰甘油脂、二棕櫚磷脂酰絲氨酸、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二亞油酰磷脂酰膽堿、二亞油酸甘油脂磷脂酰膽堿、二亞油酸甘油脂磷脂酰乙醇胺、二亞油酸甘油脂磷脂酰甘油的一種和/或一種以上的混合物。優(yōu)選大豆磷脂、蛋黃磷脂、大豆鞘磷脂、蛋黃鞘磷脂、氫化大豆磷脂、氫化蛋黃磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇，最優(yōu)選大豆磷脂、蛋黃磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺。膽汁酸和/或其鹽加入后可以顯著增加本發(fā)明組合物的穩(wěn)定性。本發(fā)明所用的膽汁酸選自游離膽汁酸、結(jié)合膽汁酸或其混合物，所述的膽汁酸鹽是膽汁酸成鹽后的產(chǎn)物。萁中，膽汁酸包括游離膽汁酸、結(jié)合膽汁酸或二者的混合物，游離膽汁酸包括膽酸、石膽酸、去氧膽酸、鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸、豬去氧膽酸等，優(yōu)選為膽酸、去氧膽酸、鵝去氧膽酸、豬去氧膽酸；結(jié)合膽汁酸為上述游離膽汁酸中的羧醛與甘氨酸(H2NCH2C00H)或牛磺酸(H2NCH2CH2S03H)或其他含有氨基的化合物中的氨基形成酰胺鍵后的產(chǎn)物，優(yōu)選為甘氨膽酸、甘氨去氧膽酸、甘氨鵝去氧膽酸、甘氨熊去氧膽酸、牛磺膽酸、?；侨パ跄懰?、?；蛆Z去氧膽酸、?；切苋パ跄懰幔荒懼猁}包括但不限于鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽、硒鹽、鐵鹽等，優(yōu)選為鈉鹽和鉀鹽。同時(shí)，本發(fā)明的組合物、凍干粉針、試劑盒中的制劑還可任選地含有其它輔料，包括但不限于助溶劑、等張調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、抗氧劑、PH調(diào)節(jié)劑、防腐劑、賦形劑中的一種和/或一種以上的混合物，可以提高藥物的穩(wěn)定性，有利于藥品質(zhì)量的控制。在下述輔料用量上，可以根據(jù)實(shí)際應(yīng)用進(jìn)行調(diào)節(jié)。所述的助溶劑包括但不限于吐溫、聚乙二醇、丙二醇、甘氨酸，優(yōu)選甘氨酸。所述的等張調(diào)節(jié)劑包括但不限于0.9%氯化鈉溶液、5%葡萄糖溶液，優(yōu)選5%葡萄糖溶液。所述的穩(wěn)定劑包括但不限于亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、硫脲、維生素C、叔丁基對(duì)羥基茴香醚、二丁基苯酚、沒(méi)食子酸丙酯、生育酚、甲硫氨酸、鹽酸半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、N-乙酰-DL-甲硫氨酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二鈉中的一種或一種以上的混合物，優(yōu)選亞硫酸氫鈉、維生素C、沒(méi)食子酸丙酯、抗壞血酸棕櫚酸酯中的一種或其任意混合物，優(yōu)選維生素C。所述的抗氧劑包括但不限于無(wú)水亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、叔丁基對(duì)羥基茴香醚，優(yōu)選無(wú)水亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉，最優(yōu)選無(wú)水亞硫酸鈉。所述的PH調(diào)節(jié)劑包括但不限于鹽酸、枸櫞酸、酒石酸、磷酸、偏磷酸、聚偏磷酸、碳酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、枸櫞酸鈉、枸櫞酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸胺、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、1，2-已二胺、碳酸鈉、酒石酸鈉鉀、偏磷酸鉀、聚偏磷酸鉀、偏磷酸鈉中的一種或幾種，優(yōu)選氫氧化鈉、碳酸氫鈉、鹽酸、磷酸，最優(yōu)選氫氧化鈉、碳酸氫鈉。10所述的防腐劑包括但不限于苯酚、甲酚、三叔丁醇、苯甲醇、尼泊金中的一種或幾種，優(yōu)選甲酚、苯甲醇、尼泊金，最優(yōu)選尼泊金。所述的賦形劑包括但不限于甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇、氯化鈉、水解明膠、右旋糖酐、M糖、甘氨酸、聚乙烯吡咯烷酮等中的一種或幾種，優(yōu)選甘露醇、乳糖、甘氨酸、葡萄糖、山梨醇或其任意混合物，更優(yōu)選甘露醇、甘氨酸或其混合物，最優(yōu)選甘露醇。優(yōu)選地，本發(fā)明組合物、凍干粉針、試劑盒里的制劑中還可以加入增溶劑用于進(jìn)一步改善環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯和24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯復(fù)合物的溶解度。所述增溶劑選自聚乙二醇、乙二醇、丙二醇、吐溫、丙三醇、聚乙二醇十二位羥基硬脂酸酯、羥丙基e環(huán)糊精、聚維酮中的一種和/或其任意混合物。所述吐溫選自吐溫-20，吐溫-40，吐溫-60，吐溫-80，優(yōu)選為吐溫-80。所述的聚乙二醇，優(yōu)選平均分子量為20010000的聚乙二醇，更優(yōu)選聚乙二醇-200、聚乙二醇-400、聚乙二醇-800。所用增溶劑的量為磷脂與膽汁酸和/或其鹽質(zhì)量和的02倍，以質(zhì)量計(jì)。本發(fā)明的產(chǎn)品可以是溶液形式、凍干粉針形式、或由第一單位制劑和液體狀態(tài)的第二單位制劑組成的組合產(chǎn)品形式。當(dāng)產(chǎn)品是溶液形式時(shí)，其為澄清的膠束溶液，可作為注射液直接注射給藥；當(dāng)其是凍干粉針時(shí)，凍干粉針劑在加入注射用水、葡萄糖溶液、氯化鈉溶液復(fù)溶后，為澄清狀態(tài)，然后給藥；當(dāng)其是由第一單位制劑和液體狀態(tài)的第二單位制劑組成的組合產(chǎn)品形式時(shí)，將兩種制劑混合，振搖均勻后使用。在所述注射液中、凍干粉針冷凍干燥前的溶液中、或組合產(chǎn)品中兩種制劑混合后的溶液中，復(fù)合物的濃度為lmg100mg/ml，磷脂的濃度為lmg1000mg/ml，膽汁酸和/或其鹽濃度為lmg500mg/ml。本發(fā)明的藥物組合物的pH不大于10，優(yōu)選pH為6-9。最后，本發(fā)明提供了以上產(chǎn)品的制備方法，包括將環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯和24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯復(fù)合物、磷脂與膽汁酸和/或其鹽混合、攪拌的步驟。具體包括如下步驟①將復(fù)合物、磷脂、膽汁酸和/或其鹽溶解于有機(jī)溶劑中，攪拌，形成澄清溶液，減壓蒸餾，從而得到本發(fā)明組合物的有機(jī)相；-②將本發(fā)明藥物組合物所用的輔料溶解于水中，從而得到水相。③A.注射液將步驟①的有機(jī)相溶解于步驟②的水相中充分?jǐn)嚢杌靹颉.凍干粉針按照常規(guī)方法將①所得到的有機(jī)相溶解于步驟②所得水相中，攪拌混勻，然后分裝。例如，將①蒸餾后所得的有機(jī)相溶液溶解于水中，在3(TC8(TC條件下高速攪拌0.51小時(shí)，形成澄清溶液，加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)至pH69，分裝。在溶液中加入注射用活性碳濾膜精濾、冷凍干燥，得到本發(fā)明凍干粉針。11C.試劑盒將步驟①所得有機(jī)相用0.22um微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶，為第一單位制劑；將步驟②所得水相溶液加入0.05%注射用活性碳攪拌三十分鐘，脫碳過(guò)濾后，0.22um微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶，為第二單位制劑，本發(fā)明的試劑盒。在臨床使用時(shí)，將第二單位制劑加入第一單位制劑中，振搖混勻后即可使用。在步驟①中，所述的有機(jī)溶劑泛指可以溶解復(fù)合物、磷脂、膽汁酸和/或其鹽的藥學(xué)上可接受的有機(jī)溶劑，包括但不限于乙醇、乙酸乙酯、氯仿、丙二醇中的一種和/或一種以上的混合物。復(fù)合物、磷脂、膽汁酸和/或其鹽可以以任意先后順序或者同時(shí)加入到有機(jī)溶劑中?？梢愿鶕?jù)需要，在本步驟的任何分步驟加入其他藥用輔料。例如，助溶劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑等。例如，可以將復(fù)合物溶解于乙醇中，攪勻后加入磷脂、膽汁酸和/或其鹽混合物。還可以將復(fù)合物、磷脂、膽汁酸和/或其鹽、助溶劑分別溶解于有機(jī)溶劑中，加入到一個(gè)容器里混勻攪拌得到本發(fā)明藥物組合物有機(jī)相。在本步驟中，為了提高溶解速度，溶液應(yīng)處于50IOO"C加熱攪拌狀態(tài)。在所述步驟②中，按照常規(guī)或者已知的方法制備含有輔料的水相。各種輔料可以以任意順序加入或者同時(shí)加入。例如可以將等張調(diào)節(jié)劑加入水中，然后加入抗氧化劑、穩(wěn)定劑，攪拌混勻；在所述步驟③中，注射液的制備方法可按照常規(guī)方法將①的有機(jī)溶液中有機(jī)溶劑揮發(fā)以后溶解于步驟②所得水相中，攪拌混勻，然后分裝。例如，將①蒸餾后所得有機(jī)相溶解于水中，在30'C8(TC條件下高速攪拌0.11小時(shí)，形成膠體溶液，加入PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)至PH69，分裝。具體實(shí)施例方式下面將通過(guò)實(shí)施例來(lái)說(shuō)明實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)方案，這些實(shí)施方式并不用來(lái)限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)現(xiàn)有知識(shí)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行等同替換或相應(yīng)的邏輯改進(jìn)，屬于本發(fā)明的范圍。實(shí)施例'l環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯和24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯復(fù)合物的制備1.取市售谷維素原料(純度為70%)lkg，用5倍量比例為20:l的乙酸乙酯及無(wú)水乙醇混合溶液回流溶解，過(guò)濾，靜置，將析出結(jié)晶過(guò)濾，干燥。將干燥的結(jié)晶(純度約為84%)用8倍量的乙酸乙酯回流復(fù)溶，過(guò)濾，靜置，將析出的結(jié)晶過(guò)濾，干燥。以上重結(jié)晶步驟重復(fù)3-5次。2.將步驟1中重結(jié)晶后濾出的母液合并回收至體積為所含溶質(zhì)的2倍后，靜置，將析出的結(jié)晶過(guò)濾、干燥。3.將步驟2中的結(jié)晶(純度約為85-87%)用8倍量的乙酸乙酯回流溶解，過(guò)濾，靜置，12將析出的結(jié)晶過(guò)濾、干燥。重復(fù)以上重結(jié)晶步驟3-5次。4.將步驟3中重結(jié)晶后濾出的母液合并回收至體積為所含溶質(zhì)的2倍后，靜置，將析出的結(jié)晶過(guò)濾、干燥。5.將步驟4中所得的結(jié)晶(純度約為85-87%)做重結(jié)晶處理，方法同步驟3。6.將步驟l，3，5中所得的結(jié)晶混合，得到環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯和24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯復(fù)合物。通過(guò)高效液相檢測(cè)方法，證實(shí)環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯的百分含量之和由原來(lái)的70%提高到93%。復(fù)合物中環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯與24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯的含量比為1.16:1。以下實(shí)施例2-23、對(duì)比實(shí)施例1-4中所述復(fù)合物均是指按照實(shí)施例1所制備的環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯和24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯復(fù)合物。在下述實(shí)施例中，加入甘露醇等賦形劑是滿足制備成凍干劑型的需要。如果在實(shí)際應(yīng)用中，直接使用組合物膠體溶液可以不加入賦形劑。實(shí)施例2復(fù)合物10mg大豆磷脂50mg豬脫氧哮酸50mg甘露醇80mg注射用水至10ml將復(fù)合物、大豆磷脂、豬脫氧膽酸溶解于3ml乙酸乙酯中，加熱至80'C攪拌，至充分溶解。采用減壓蒸發(fā)的方法蒸餾，得到有機(jī)相。在以上有機(jī)相中加入已經(jīng)溶解了甘露醇的注射用水至全量，60。C下充分?jǐn)嚢杌靹?，即可得本發(fā)明組合物注射液。用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH到7.3，加入0.05%注射用活性碳攪拌三十分鐘，脫碳過(guò)濾后，0.22um微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶。實(shí)施例3復(fù)合物40mg大豆磷脂200mg鵝脫氧膽酸300mg甘氨酸100mg注射用水至10ml將復(fù)合物、鵝脫氧膽酸、大豆磷脂溶解于5ml丙二醇中，加熱至80"C攪拌，至充分溶解。采用減壓蒸發(fā)的方法蒸餾，得到有機(jī)相。在以上有機(jī)相中加入已經(jīng)溶解了甘氨酸的注射用水至全量，7(TC下充分?jǐn)嚢杌靹颍纯傻帽景l(fā)明組合物注射液。用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)ra到9.0，加入0.05%注射用活性碳攪拌三十分鐘，脫碳過(guò)濾后，0.22um微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶。實(shí)施例4復(fù)合物lmg大豆鞘磷脂500mg石膽酸100mg葡萄糖200mg注射用本至10ml將復(fù)合物、大豆鞘磷脂、石膽酸溶解于10ml乙酸乙酯中，加熱至6(TC攪拌，至充分溶解。采用減壓蒸發(fā)的方法蒸餾，得到有機(jī)相。在以上有機(jī)相中加入已經(jīng)溶解了葡萄糖的注射用水至全量，60。C下充分?jǐn)嚢杌靹?，即可得本發(fā)明組合物注射液。用氫氧化鈉溶維調(diào)節(jié)PH到6.6，加入0.05%注射用活性碳攪拌三十分鐘，脫碳過(guò)濾后，0.22um微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶。實(shí)施例5復(fù)合物10mg甘氨膽酸100rag氫化蛋,磷脂400mg甘氨酸200mg甘露醇200mg注射用水至10ml將復(fù)合物、甘氨膽酸、氫化蛋黃磷脂溶解于2ml乙酸乙酯中，加熱至6(TC攪拌，加熱混勻，至充分溶解。采用減壓蒸發(fā)的方法蒸餾，得到有機(jī)相。在以上有機(jī)相中加入已經(jīng)溶解了甘露醇和甘氨酸的注射用水至全量，6(TC下充分?jǐn)嚢杌靹?，即可得本發(fā)明組合物注射液。用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)ra到6.0，加入0.05%注射用活性碳攪拌三十分鐘，脫碳過(guò)濾后，0.45um微孔濾膜進(jìn)行精濾，罐裝，然后分裝至西林瓶。實(shí)施例6復(fù)合物50mg甘氨去氧膽酸100mg磷脂酰乙醇胺60mg硫代甘油2fflg亞硫酸鈉lmg山梨醇'80mg注射用水至10ml將復(fù)合物、甘氨去氧膽酸、磷脂酰乙醇胺溶解于8ml乙酸乙酯中，加熱至80。C攪拌，然后加入硫代甘油加熱混勻，至充分溶解。采用減壓蒸發(fā)的方法蒸餾，得到有機(jī)相。.在以上有機(jī)相中加入巳經(jīng)溶解了亞硫酸鈉和山梨醇的注射用水至全量，6(TC下充分?jǐn)嚢杌靹颍纯傻帽景l(fā)明組合物注射液。加入0.05%注射用活性碳攪拌三十分鐘，脫碳過(guò)濾后，0.22um微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶。實(shí)施例7復(fù)合物50mg脫氧膽酸250mg大豆磷脂400mg聚乙二醇-80010mg羥丙基e環(huán)糊精20mg乳糖150mg注射用水至10ml將復(fù)合物、脫氧膽酸、大豆磷脂、聚乙二醇-800溶解于5ml乙醇中，加熱至6(TC攪拌，至充分溶解。采用減壓蒸發(fā)的方法蒸餾，得到有機(jī)相。在以上有機(jī)相中加入已經(jīng)溶解了羥丙基e環(huán)糊精和乳糖的注射用水至全量，6(TC下充分?jǐn)嚢杌靹颍纯傻帽景l(fā)明注射液。用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)ra至7.5，加入0.05%注射用活性碳攪拌三十分鐘，脫碳過(guò)濾后，0.22um微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶。實(shí)施例8復(fù)合物lmg磷脂酰甘油20mg甘氨去氧膽酸鈉lOmg吐溫-803mg甘露醇20mg注射用水至10ml將復(fù)合物、磷脂酰甘油、甘氨去氧膽酸鈉、吐溫-80溶解于2ml乙酸乙酯中，加熱至60-c攪拌，至充分溶解。采用減壓蒸發(fā)的方法蒸餾，得到有機(jī)相。在以上有機(jī)相中加入已經(jīng)溶解了甘露醇的注射用水至全量，6(TC下充分?jǐn)嚢杌靹?，即可得本發(fā)明注射液。加入0.05%注射用活性碳攪拌三十分鐘，脫碳過(guò)濾后，0.22um微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶。實(shí)施例9復(fù)合物10mg磷脂酰膽堿100mg?；悄懰?0mg維生素E15mg葡萄糖100mg注射用水至10ml將復(fù)合物、磷脂酰膽堿、?；悄懰崛芙庥?ml乙酸乙酯中，加熱至75"C攪拌，至充分溶解。采用減壓蒸發(fā)的方法蒸餾，得到有機(jī)相。在以上有機(jī)相中加入已經(jīng)溶解了維生素E和葡萄糖的注射用水至全量，6(TC下充分?jǐn)嚢杌靹?，即可得本發(fā)明注射液。加入0.05%注射用活性碳攪拌三十分鐘，脫碳過(guò)濾后，0.22um微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶。實(shí)施例-10復(fù)合物20mg磷脂酰膽堿200mg甘氨膽酸300mg甘露醇100mg注射用水至10ml將復(fù)合物、磷脂酰膽堿、甘氨膽酸溶解于5ml乙酸乙酯中，加熱至75'C攪拌，至充分溶解。采用減壓蒸發(fā)的方法蒸餾，得到有機(jī)相。在有機(jī)相中加入已經(jīng)溶解了甘露醇的注射用水至全量，6(TC下充分?jǐn)嚢杌靹?，然后采用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH至8，即可得本發(fā)明注射液。加入0..05%注射用活性碳攪拌三十分鐘，脫碳過(guò)濾后，0.22um微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶。實(shí)施例11復(fù)合物15mg磷脂酰膽堿環(huán)mg脫氧膽酸200mg維生素E15mg甘氨酸100mg葡萄糖100mg注射用水至10ml將復(fù)合物、磷脂酰膽堿、牛磺膽酸、維生素E溶解于5ml乙醇中，加熱至70'C攪拌，至充分溶解。采用減壓蒸發(fā)的方法蒸餾，得到有機(jī)相。加入已經(jīng)溶解了甘氨酸和葡萄糖的注射用水至全量，60'C下充分?jǐn)嚢杌靹?，然后采用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH至7，即可得本發(fā)明注射液。加入0.05%注射用活性碳攪拌三十分鐘，脫碳過(guò)濾后，0.22um微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶。實(shí)施例12復(fù)合物15mg磷脂酰膽堿180mg甘氨膽酸納200mg甘氨酸100mg甘露醇120mg丙二醇10mg注射用水至10ml將復(fù)合物、磷脂酰膽堿、甘氨膽酸鈉、丙二醇溶解于3ml乙醇中，加熱至7(TC攪拌，至充分溶解。采用減壓蒸發(fā)的方法蒸餾，得到有機(jī)相。在以上有機(jī)相中加入已經(jīng)溶解了甘酸酸和甘露醇的注射用水至全量，6(TC下充分?jǐn)嚢杌靹?，即可得本發(fā)明注射液。加入0.05%注射用活性碳攪拌三十分鐘，脫碳過(guò)濾后，0.22um微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶。實(shí)施例13復(fù)合物15mg蛋黃磷脂180mg?；悄懰徕?50mg丙三醇15mg山梨醇.100mg葡萄糖50mg注射用水至10ml將復(fù)合物、蛋黃磷脂、牛磺膽酸溶解于3ml乙酸乙酯中，加熱至70'C攪拌，至充分溶解。采用減壓蒸發(fā)的方法蒸餾，得到有機(jī)相。在以上有機(jī)相中加入巳經(jīng)溶解了丙三醇、山梨醇和葡萄糖的的注射用水至全量，6CTC下充分?jǐn)嚢杌靹?，然后采用碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)ra至8即可得本發(fā)明注射液。加入0.05%注射用活性碳攪拌二十分鐘，脫碳過(guò)濾后，0.22um微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶。實(shí)施例14復(fù)合物10mg磷脂酰膽堿180mg?；悄懰?00mg丙二醇10mg丙三醇10mg丙三醇10mg注射用水至10ml將復(fù)合物、磷脂酰膽堿、?；悄懰?、丙三醇溶解于2,5ml乙醇中，加熱至70。C攪拌，至充分溶解。采用減壓蒸發(fā)的方法蒸餾，得到有機(jī)相。在以上有機(jī)相中加入已經(jīng)溶解了丙二醇和乳糖的的注射用水至全量，6(TC下充分?jǐn)嚢杌靹?，即可得本發(fā)明注射液。加入0.05%注射用活性碳攪拌三十分鐘，脫碳過(guò)濾后，0.22um微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶。實(shí)施例15復(fù)合物10mg大豆磷脂酰膽堿180mg脫氧膽酸鈉200mg丙二醇'10mg丙三醇10mg甘露醇120mg注射用水至10ml將復(fù)合物、大豆磷脂酰膽堿、牛磺膽酸鈉溶解于2.51111乙醇中，加熱至70'C攪拌，至充分溶解。采用減壓蒸發(fā)的方法蒸餾，得到有機(jī)相。在以上有機(jī)相中加入已經(jīng)溶解了丙二醇、丙三醇和甘露醇的注射用水至全量，6(TC下充分?jǐn)嚢杌靹颍纯傻帽景l(fā)明注射液。加入0.05%注射用活性碳攪拌二十五分鐘，脫碳過(guò)濾后，0.22um微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶。實(shí)施例16第一單位制劑復(fù)合物10mg磷脂酰膽堿100mg?；悄懰?0mg第二單位制劑18維生素C15mg注射用水10ml將復(fù)合物、磷脂酰膽堿、?；悄懰崛芙庥?ml丙酮中，6(TC下充分?jǐn)嚢柘虏捎脺p壓蒸干的方法除去溶液中的丙酮，用0.22um微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶，標(biāo)號(hào)為A;將維生素C溶解于10ml水中，然后加入0.05%注射用活性碳攪拌三十分鐘，-脫碳過(guò)濾后，0.22um微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶，標(biāo)號(hào)為B。在臨床使用時(shí)，將B瓶中的溶液加入到A瓶中，充分振搖使其混勻成澄清溶液后使用。實(shí)施例17第一單位制劑復(fù)合物20mg磷脂酰膽堿200mg甘氨膽酸300mg第二單位制劑甘氨酸10mg注射用水10ml將復(fù)合物、磷脂酰膽堿、甘氨膽酸溶解于15ml乙醇中，60'C下充分?jǐn)嚢柘虏捎脺p壓蒸干的方法除去溶液中的乙醇，用0.22um微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶，標(biāo)號(hào)為A;將甘氨酸溶解于10ml水中，然后加入0.05%注射用活性碳攪拌三十分鐘，脫碳過(guò)濾后，0.22mn微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶，標(biāo)號(hào)為B。在臨床使用時(shí)，將B瓶中的溶液加入到A瓶中，充分振搖使其混勻成澄清溶液后使用。實(shí)施例18第一單位制劑復(fù)合物磷脂酰膽堿150mg脫氧膽酸200mg維生素E10mg第二單位制劑甘氨酸100mg注射用水10ml將復(fù)合物、磷脂酰膽堿、脫氧膽酸、維生素E溶解于15ml乙醇中，60。C下充分?jǐn)嚢柘虏捎脺p壓蒸干的方法除去溶液中的乙醇，用0.22mn微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶，標(biāo)號(hào)為A;將甘氨酸溶解于10ml水中，然后加入0.05%注射用活性碳攪拌三十分鐘。加入氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH到8.0。脫碳過(guò)濾后，0.22um微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶，標(biāo)號(hào)為B。在l'臨床使用時(shí)，將B瓶中的溶液加入到A瓶中，充分振搖使其混勻成澄清溶液后使用。實(shí)施例19第一單位制劑復(fù)合物磷脂酰膽堿180mg甘氨膽酸納200mg丙二醇10mg第二單位制劑丙三醇20mg甘氨酸100mg注射用水10ml將復(fù)合物、磷脂酰膽堿、甘氨膽酸鈉和丙二醇溶解于10ml三氯甲烷中，6CTC下充分?jǐn)嚢柘虏捎脺p壓蒸干的方法除去溶液中的三氯甲垸，用0.22um微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶，標(biāo)號(hào)為A;將丙三醇、甘氨酸溶解于10ml水中，然后加入0.05%注射用活性碳攪拌三十分鐘。加入碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)pH到8。脫碳過(guò)濾后，0.22um微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶，標(biāo)號(hào)為B。在臨床使用時(shí)，將B瓶中的溶液加入到A瓶中，充分振搖使其混勻成澄清溶液后使用。實(shí)施例-20第一單位制劑復(fù)合物15mg蛋黃磷脂180mg牛磺膽酸鉀150mg第二單位制劑丙三醇15mg注射用水10ml將復(fù)合物、蛋黃磷脂、?；悄懰徕浫芙庥?0ml二氯甲垸中，60。C下充分?jǐn)嚢柘虏捎脺p壓蒸干的方法除去溶液中的二氯甲烷，用0.22um微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶，標(biāo)號(hào)為A;將丙三醇溶解于10ml水中，然后加入0.05%注射用活性碳攪拌三十分鐘。加入碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)pH到9。脫碳過(guò)濾后，0.22um微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶，標(biāo)號(hào)為B。在臨床使用時(shí)，將B瓶中的溶液加入到A瓶中，充分振搖使其混勻成澄清溶液后使用。實(shí)施例21第一單位制劑復(fù)合物10mg磷脂酰膽堿180mg牛黃膽酸200mg丙三醇10mg第二單位制劑丙二醇10mg乳糖10mg注射用水10ml將復(fù)合物、磷脂酰膽堿、牛黃膽酸和丙三醇溶解于10ml乙醇中，60'C下充分?jǐn)嚢柘虏捎脺p壓蒸干的方法除去溶液中的乙醇，用0.22um微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶，標(biāo)號(hào)為A;將丙二醇、乳糖溶解于10ml水中，然后加入0.05%注射用活性碳攪拌三十分鐘，脫碳過(guò)濾后，0.22um微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶，標(biāo)號(hào)為B。在臨床使用時(shí)，將B瓶中的溶液加入到A瓶中，充分振搖使其混勻成澄清溶液后使用。實(shí)施例22第一單位制劑復(fù)合物10mg大豆磷脂酰膽堿180mg脫氧膽酸鈉200mg丙三醇10mg第二單位制劑丙二醇10mg維生素C注射用水10ml將復(fù)合物、大豆磷脂酰膽堿、脫氧膽酸鈉、丙三醇溶解于10ml丙酮中，6(TC下充分?jǐn)?1拌下采用減壓蒸干的方法除去溶液中的丙酮，用0.22um微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶，標(biāo)號(hào)為A;將丙二醇、維生素C溶解于10ml水中，然后加入0.05%注射用活性碳攪拌三十分鐘，脫碳過(guò)濾后，0.22um微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶，標(biāo)號(hào)為B。在臨床使用時(shí)，將B瓶中的溶液加入到A瓶中，充分振搖使其混勻成澄清溶液后使用。實(shí)施例23第一單位制劑復(fù)合物-10mg大豆磷脂80mg甘氨膽酸60mg丙三醇15mg第二單位制劑賴氨酸5mg維生素E2mg注射用水10ml將復(fù)合物、大豆磷脂、甘氨膽酸、丙三醇溶解于10ml三氯甲烷中，60。C下充分?jǐn)嚢柘虏捎脺p壓蒸干的方法除去溶液中的三氯甲烷，用0.22um微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶，標(biāo)號(hào)為A;將賴氨酸、維生素E溶解于10ml水中，然后加入0.05%注射用活性碳攪拌三十分鐘，脫碳過(guò)濾后，0.22um微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶，標(biāo)號(hào)為B。在臨床使用時(shí)，將B瓶中的溶液加入到A瓶中，充分振搖使其混勻成澄清溶液后使用。實(shí)施例223制的溶液澄清度判斷方法上述實(shí)施例制備的溶液、或者實(shí)施例制備的臨床使用時(shí)的溶液，依據(jù)《中國(guó)藥典2005年版(二部)》附錄IXB方法，將制備的溶液與等量的濁度標(biāo)準(zhǔn)液分別置于配對(duì)的比濁用玻璃管中，在濁度標(biāo)準(zhǔn)液制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為1000Lx，從水平方向觀察、比較，制備的溶液澄清，不深于l號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液。將實(shí)施例215制的溶液按照下述方法進(jìn)行冷凍干燥預(yù)凍制品溫度下降至一45"C,保溫3小時(shí)后即可以進(jìn)行升華干燥；升華干燥升華干燥溫度控制在一12'C以下；22再千燥再干燥階段最高溫度控制在35'C，干燥失重應(yīng)符合規(guī)定；干燥結(jié)束后，箱內(nèi)壓膠塞，出箱鎖鋁蓋，成品檢驗(yàn)合格后包裝即得。對(duì)比實(shí)施例l復(fù)合物20mg磷脂酰膽堿260mg注射用水至10ml將復(fù)合物、磷脂酰膽堿溶解于乙醇中，加熱至70"C攪拌，至充分溶解。采用減壓蒸發(fā)的方法蒸餾乙醇，得到膠狀的固體，加入注射用水至全量，6(TC下充分?jǐn)嚢杌靹?，結(jié)果形成顆粒度很大的乳狀物，不澄清。對(duì)比實(shí)施例2復(fù)合物20mg?；悄懰?00mg注射用水至10ml將復(fù)合物、?；悄懰崛芙庥谝掖贾?，加熱至7(TC攪拌，至充分溶解。采用減壓蒸發(fā)的方法蒸餾乙醇，得到膠狀的固體，加入注射用水至全量，60'C下充分?jǐn)嚢杌靹颍Y(jié)果形成顆粒度很大的乳狀物，不澄清。對(duì)比實(shí)施例3復(fù)合物5mg膽酸150mg磷脂20mg維生素E5mg注射用水至10ml將復(fù)合物和膽酸加熱溶于5mol/L氫氧化鈉溶液中，用lmol/L鹽酸調(diào)ffl值至7.0，加入磷脂、維生素E攪拌溶解，加注射用水至全量。形成有很多大顆粒的混懸液，并且在短時(shí)間內(nèi)藥品，份迅速析出。對(duì)比實(shí)驗(yàn)例4復(fù)合物4.5mg大豆油30mg大豆磷脂llmg維生素E0.lmg甘油，2.5mg注射用水至10ml將大豆油、復(fù)合物加入容器中，將此容器置于油浴中，加熱至10(TC，攪拌至藥物溶解，降溫至8(TC。然后加入大豆磷脂、維生素，攪拌至磷脂溶解形成均勻油相。將注射用水80ml置于另一容器中，加入甘油于8(TC下攪拌溶解形成水相。將油相在攪拌下加入水相中，繼續(xù)攪拌40分鐘形成初乳，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)Hi至8。加注射用水至100ml,將初乳用高壓勻質(zhì)機(jī)或超聲探頭勻化。實(shí)施例24取實(shí)施例10制備的注射用凍干粉針在陰涼處貯藏半年，觀察其理化性質(zhì)變化，記錄為下列表格表l室溫留樣觀察結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>由上述數(shù)據(jù)可見(jiàn)，本發(fā)明組合物質(zhì)量穩(wěn)定。從其復(fù)溶后的溶液外觀判斷，所得組合物溶液澄清，放置兩天未見(jiàn)藥物析出，目視觀察無(wú)乳光。依據(jù)《中國(guó)藥典2005年版(二部)》附錄IXB方法，將制備的溶液與等量的濁度標(biāo)準(zhǔn)液分別置于配對(duì)的比濁用玻璃管中，在濁度標(biāo)準(zhǔn)液制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為1000Lx，從水平方向觀察、比較，制備的溶液澄清，不深于1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液。'實(shí)施例25粒徑檢測(cè)將對(duì)比實(shí)驗(yàn)例3和4與本發(fā)明實(shí)施例2制備的注射液進(jìn)行了粒徑檢測(cè)，所得結(jié)果如下表。粒徑1代表本發(fā)明實(shí)施例2的注射液，粒徑2為對(duì)比實(shí)驗(yàn)例4的組合物、粒徑3為對(duì)比實(shí)驗(yàn)例3的組合物。表2粒徑觀察結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>粒徑3(nm)10471039104010451035由上述結(jié)果可知，本發(fā)明注射用溶液粒徑明顯小于對(duì)比實(shí)驗(yàn)例3和4制備的組合物。同時(shí)本發(fā)明注射液粒徑屬于膠束溶液，在粒徑上接近于真溶液，穩(wěn)定性優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)制備的乳劑和注射液。實(shí)施例26將按照實(shí)施例10方法制得的凍干產(chǎn)物復(fù)溶后進(jìn)行動(dòng)物血管的刺激性試驗(yàn)。方法是取健康、耳緣無(wú)損傷家兔40只，按體重隨機(jī)分為兩組，即注射用復(fù)合物試驗(yàn)組和氯化鈉注射液對(duì)照組。以臨床成人擬用劑量為依據(jù)設(shè)計(jì)家兔給藥劑量，從家兔左側(cè)耳緣靜脈緩慢推注給藥，對(duì)照組給予等容積氯化鈉注射液，連續(xù)給予5天。試驗(yàn)結(jié)果表明，與氯化鈉注射液組相比，靜脈推a給予注射用復(fù)合物，給藥期間及末次給藥24小時(shí)后，肉眼觀察未見(jiàn)血管及周圍組織紅腫，組織切片檢查可見(jiàn)兔耳靜脈結(jié)構(gòu)清晰，個(gè)別血管擴(kuò)張明顯，管壁厚薄均勻，內(nèi)壁平滑，管周無(wú)炎性滲出物。表明實(shí)驗(yàn)條件下注射用復(fù)合物對(duì)家兔耳緣靜脈無(wú)明顯剌激作用。2權(quán)利要求1.一種藥物組合物，包含治療有效量的環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯和24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯復(fù)合物、膽汁酸和/或其鹽、磷脂，其中，所述環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯和24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯復(fù)合物中環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯和24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯質(zhì)量百分含量不低于90％。2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中復(fù)合物、膽汁酸和/或其鹽、磷脂質(zhì)量比是1:1-100:1-500。3.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物組合物，其中復(fù)合物、膽汁酸和/或其鹽、磷脂質(zhì)量比是l:1-50:1-100。4.根據(jù)權(quán)利要求3的藥物組合物，復(fù)合物、膽汁酸和/或其鹽、磷脂質(zhì)量比是1:5-40:5-80。5.根據(jù)權(quán)利要求14中任一項(xiàng)權(quán)利要求的藥物組合物，其制備方法包括以下步驟將復(fù)合物、磷脂、膽汁酸和/或其鹽混合、攪拌、溶解于有機(jī)溶劑中，揮發(fā)有機(jī)溶劑。6.根據(jù)權(quán)利要求14中任一項(xiàng)權(quán)利要求的藥物組合物，在溶液狀態(tài)，所述復(fù)合物的濃度為lmg100mg/ml。7.根據(jù)權(quán)利要求14中任一項(xiàng)權(quán)利要求的藥物組合物，在溶液狀態(tài)，所述磷脂的濃度為lmg1000mg/ml。8.根據(jù)權(quán)利要求14中任一項(xiàng)權(quán)利要求的藥物組合物，在溶液狀態(tài)，所述膽汁酸和/或其鹽的濃度為lmg500mg/ml。9.根據(jù)權(quán)利要求14中任一項(xiàng)權(quán)利要求的藥物組合物，所述磷脂選自大豆磷脂、蛋黃磷脂、大豆鞘磷脂、蛋黃鞘磷脂、氫化大豆磷脂、氫化蛋黃磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、二棕櫚磷脂酰膽堿、二棕櫚磷脂酰乙醇胺、二硬脂磷脂酰膽堿、二棕櫚磷脂酰甘油脂、二棕櫚磷脂酰絲氨酸、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二亞油酰磷脂酰膽堿、二亞油酸甘油脂磷脂酰膽堿、二亞油酸甘油脂磷脂酰乙醇胺、二亞油酸甘油脂磷脂酰甘油的一種和/或一種以上的混合物。10.根據(jù)權(quán)利要求14中任一項(xiàng)權(quán)利要求的藥物組合物，所述膽汁酸選自游離膽汁酸、結(jié)合膽汁酸或二者的混合物；所述膽汁酸鹽是膽汁酸成鹽后的產(chǎn)物。11.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，其中的游離膽汁酸為膽酸、石膽酸、去氧膽酸、鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸、豬去氧膽酸或其混合物；結(jié)合膽汁酸為上述游離膽汁酸中的羧醛與甘氨酸或?；撬峄蚱渌邪被幕衔镏械陌被纬甚０锋I后的產(chǎn)物或其混合物。12.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物組合物，其中的游離膽汁酸為膽酸、去氧膽酸、鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸、豬去氧膽酸或其混合物；其中的結(jié)合膽汁酸為甘氨膽酸、甘氨去氧膽酸、甘氨鵝去氧膽酸、甘氨熊去氧膽酸、甘氨豬去氧膽酸、?；悄懰帷⑴；侨パ跄懰?、?；蛆Z去氧膽酸、?；切苋パ跄懰?、?；秦i去氧膽酸或其混合物。13.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，其中的膽汁酸鹽為膽汁酸的鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽、硒鹽、鐵鹽或其混合物。14.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，還包含增溶劑，所述增溶劑選自吐溫、聚乙二醇十二位羥基硬脂酸酯、聚乙二醇、丙三醇、丙二醇、乙二醇、羥丙基e環(huán)糊精、聚維酮中的一種和/或一種以上的混合物。15.根據(jù)權(quán)利要求14的藥物組合物，所需增溶劑的量為磷脂和膽汁酸和/或其鹽質(zhì)量之和的02倍。16.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，還包含藥學(xué)上可以接受的輔料，所述的輔料包括等張調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、抗氧劑、PH調(diào)節(jié)劑、防腐劑、賦形劑中的一種和/或一種以上的混合物。17.—種凍干粉針劑，其含有治療有效量的環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯和24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯復(fù)合物、膽汁酸和/或其鹽、以及磷脂，其中，所述環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯和24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯復(fù)合物中環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯和24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯質(zhì)量百分含量不低于卯％。18.根據(jù)權(quán)利要求17的凍干粉針劑，其中復(fù)合物、膽汁酸和/或其鹽、磷脂質(zhì)量比是1:1-100:1-500。19.根據(jù)權(quán)利要求18的凍干粉針劑，其中復(fù)合物、膽汁酸和/或其鹽、磷脂質(zhì)量比是l:1-50:1-100。20.根據(jù)權(quán)利要求19的凍干粉針劑，復(fù)合物、膽汁酸和/或其鹽、磷脂質(zhì)量比是1:5-40:5-80。21.根據(jù)權(quán)利要求1720中任一項(xiàng)權(quán)利要求的藥物組合物，其制備方法包括以下步驟將復(fù)合物、磷脂、膽汁酸和/或其鹽混合、攪拌、溶解于有機(jī)溶劑中，揮發(fā)有機(jī)溶劑。22.根據(jù)權(quán)利要求1720中任一項(xiàng)權(quán)利要求的凍干粉針劑，所述凍干粉針冷凍干燥前的溶液中，復(fù)合物的濃度為lmg100mg/ml。23.根據(jù)權(quán)利要求1720中任一項(xiàng)權(quán)利要求的藥物組合物，所述凍干粉針冷凍干燥前的溶液中，磷脂的濃度為lmg1000mg/ml。24.根據(jù)權(quán)利要求1720中任一項(xiàng)權(quán)利要求的凍干粉針劑，所述凍干粉針冷凍干燥前的溶液中，膽汁酸和/或其鹽的濃度為lmg500mg/ml。25.根據(jù)權(quán)利要求1720中任一項(xiàng)權(quán)利要求的凍干粉針劑，所述磷脂選自大豆磷脂、蛋黃磷脂、大豆鞘磷脂、蛋黃鞘磷脂、氫化大豆磷脂、氫化蛋黃磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、二棕櫚磷脂酰膽堿、二棕櫚磷脂酰乙醇胺、二硬脂磷脂酰膽堿、二棕櫚磷脂酰甘油脂、二棕櫚磷脂酰絲氨酸、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二亞油酰磷脂酰膽堿、二亞油酸甘油脂磷脂酰膽堿、二亞油酸甘油脂磷脂酰乙醇胺、二亞油酸甘油脂磷脂酰甘油的一種和/或一種以上的混合物。26.根據(jù)權(quán)利要求1720中任一項(xiàng)權(quán)利要求的凍干粉針劑，所述膽汁酸選自游離膽汁酸、結(jié)合膽汁酸或二者的混合物；所述膽汁酸鹽是膽汁酸成鹽后的產(chǎn)物。27.根據(jù)權(quán)利要求26的凍干粉針劑，其中的游離膽汁酸為膽酸、石膽酸、去氧膽酸、鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸、豬去氧膽酸或其混合物；結(jié)合膽汁酸為上述游離膽汁酸中的羧醛與甘氨酸或?；撬峄蚱渌邪被幕衔镏械陌被纬甚０锋I后的產(chǎn)物或其混合物。28.根據(jù)權(quán)利要求27的凍干粉針劑，其中的游離膽汁酸為膽酸、去氧膽酸、鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸、豬去氧膽酸或其混合物；其中的結(jié)合膽汁酸為甘氨膽酸、甘氨去氧膽酸、甘氨鵝去氧膽酸、甘氨熊去氧膽酸、甘氨豬去氧膽酸、?；悄懰?、?；侨パ跄懰?、?；蛆Z去氧膽酸、?；切苋パ跄懰帷⑴；秦i去氧膽酸或其混合物。29.根據(jù)權(quán)利要求26的凍干粉針劑，其中的膽汁酸鹽為膽汁酸的鉀鹽、鈉鹽、轉(zhuǎn)鹽、鎂鹽、鋅鹽、硒鹽、鐵鹽或其混合物。30.根據(jù)權(quán)利要求17的凍干粉針劑，還包含增溶劑，所述增溶劑選自吐溫、聚乙二醇十二位羥基硬脂酸酯、聚乙二醇、甘油、丙二醇、乙二醇、羥丙基e環(huán)糊精、聚維酮中的一種和/或一種以上的混合物。31.根據(jù)權(quán)利要求30的凍干粉針劑，所需增溶劑的量為磷脂和膽汁酸和/或其鹽質(zhì)量之和的02倍。32.根據(jù)權(quán)利要求17的凍干粉針劑，還包含藥學(xué)上可以接受的輔料，所述的輔料包括等張調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、抗氧劑、PH調(diào)節(jié)劑、防腐劑、賦形劑中的一種和/或一種以上的混合物。33.—種試劑盒，包含兩種單位制劑，其中第一種單位制劑中包括治療有效量的環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯和24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯復(fù)合物、膽汁酸和/或其鹽、以及磷脂；第二種單位制劑為溶劑。34.根據(jù)權(quán)利要求33的試劑盒，第一種制劑中復(fù)合物、膽汁酸和/或其鹽、磷脂質(zhì)量比是h1-跳1-500。35.根據(jù)權(quán)利要求34的試劑盒，第一種制劑中復(fù)合物、膽汁酸和/或其鹽、磷脂質(zhì)量比是l:1-50:1-亂36.根據(jù)權(quán)利要求35的試劑盒，第一種制劑中復(fù)合物、膽汁酸和/或其鹽、磷脂質(zhì)量比是l:5-40:5-80。37.根據(jù)權(quán)利要求33的試劑盒，其第一種制劑的制備方法包括以下步驟將其中的組分混合、.攪拌、溶解于有機(jī)溶劑中，揮發(fā)有機(jī)溶劑。38.根據(jù)權(quán)利要求33的試劑盒，第二種制劑中的溶劑為水溶液。39.根據(jù)權(quán)利要求38的試劑盒，第二種制劑中的溶劑為水。40.根據(jù)權(quán)利要求38的試劑盒，第二種制劑中的溶劑為含有注射劑常規(guī)用輔料的水溶液。41.根據(jù)權(quán)利要求40的試劑盒，所述注射劑常規(guī)用輔料選自等張調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、抗氧劑、PH調(diào)節(jié)劑、防腐劑、賦形劑、增溶劑中的一種和/或一種以上的混合物。42.根據(jù)權(quán)利要求3341中任一項(xiàng)權(quán)利要求的試劑盒，試劑盒中的二種制劑混合均勻后，所述復(fù)合物的濃度為lmg100mg/ml。43.根據(jù)權(quán)利要求3341中任一項(xiàng)權(quán)利要求的試劑盒，試劑盒中的二種制劑混合均勻后，所述磷脂的濃度為lmg1000mg/ml。44.根據(jù)權(quán)利要求3341中任一項(xiàng)權(quán)利要求的試劑盒，試劑盒中的二種制劑混合均勻后，所述膽汁酸和/或其鹽的濃度為lmg500mg/ml。45.根據(jù)權(quán)利要求33的試劑盒，所述磷脂選自大豆磷脂、蛋黃磷脂、大豆鞘磷脂、蛋黃鞘磷月旨、氫化大豆磷脂、氫化蛋黃磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、二棕櫚磷脂酰膽堿、二棕櫚磷脂酰乙醇胺、二硬脂磷脂酰膽堿、二棕櫚磷脂酰甘油脂、二棕櫚磷脂酰絲氨酸、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二亞油酰磷脂酰膽堿、二亞油酸甘油脂磷脂酰膽堿、二亞油酸甘油脂磷脂酰乙醇胺、二亞油酸甘油脂磷脂酰甘油的一種和/或一種以上的混合物。46.根據(jù)權(quán)利要求33的試劑盒，所述膽汁酸選自游離膽汁酸、結(jié)合膽汁酸或二者的混合物；所述膽汁酸鹽是膽汁酸成鹽后的產(chǎn)物。47.根據(jù)權(quán)利要求46的試劑盒，其中的游離膽汁酸為膽酸、石膽酸、去氧膽酸、鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸、豬去氧膽酸或其混合物；結(jié)合膽汁酸為上述游離膽汁酸中的羧醛與甘氨酸或?；撬峄蚱渌邪被幕衔镏械陌被纬甚０锋I后的產(chǎn)物或其混合物。48.根據(jù)權(quán)利要求47的試劑盒，其中的游離膽汁酸為膽酸、去氧膽酸、鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸、豬去氧膽酸或其混合物；其中的結(jié)合膽汁酸為甘氨膽酸、甘氨去氧膽酸、甘氨鵝去氧膽酸、甘氨熊去氧膽酸、甘氨豬去氧膽酸、?；悄懰?、牛磺去氧膽酸、牛磺鵝去氧膽酸、?；切苋パ跄懰帷⑴；秦i去氧膽酸或其混合物。49.根據(jù)權(quán)利要求46的試劑盒，其中的膽汁酸鹽為膽汁酸的鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽、硒鹽、鐵鹽或其混合物。50.根據(jù)權(quán)利要求33的試劑盒，所述第一種制劑中還包含增溶劑'所述增溶劑選自吐溫、聚乙二醇十二位羥基硬脂酸酯、聚乙二醇、甘油、丙二醇、乙二醇、羥丙基e環(huán)糊精、聚維酮中的-種和Z或一種以上的混合物。51.根據(jù)權(quán)利要求50的試劑盒，所需增溶劑的量為磷脂和膽汁酸和/或其鹽質(zhì)量之和的02倍。52.根據(jù)權(quán)利要求33的試劑盒，其中還包括指導(dǎo)如何使用的說(shuō)明書(shū)。53.權(quán)禾lj要求116所述的藥物組合物的制備方法，包括將環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯和24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯復(fù)合物與磷脂、膽汁酸和/或其鹽溶解于有機(jī)溶劑、減壓蒸餾的步54.根據(jù)權(quán)利要求53所述藥物組合物的制備方法，有機(jī)溶劑選自乙醇、乙酸乙酯、二氯甲垸、三氛甲烷、丙二醇中的一種和/或一種以上的混合物。55.權(quán)和J要求1732所述的凍干粉針的制備方法，包括將環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯和24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯復(fù)合物與磷脂、膽汁酸和/或其鹽溶解于有機(jī)溶劑、減壓蒸餾的步驟o56.根截權(quán)^ij要求55所述的凍干粉針的制備方法，有機(jī)溶劑選自乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氣甲烷、丙二醇中的一種和/或一種以上的混合物。57.根搭權(quán)禾J要求55或56所述凍干粉針的制備方法，包括以下步驟①將復(fù)合物、磷脂、膽fh酸和/或其鹽混合、攪拌，減壓蒸餾，得到有機(jī)相；②以注射用水或蒸餾水作為水相,》B還有其它的藥學(xué)輔料，也加入到水相中；③將步驟①的有機(jī)相溶解于步驟②的水相中充分?jǐn)嚢杌靹颉?8.根據(jù)權(quán)禾J要求57所述的凍千粉針制備方法，其中還包括將步驟③所得產(chǎn)品加入活性炭、過(guò)慮、除菌，冷凍千燥的步驟。59.權(quán)和要求3352所述試劑盒的制備方法，包括將環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯和24-亞甲基環(huán)木菠，醇阿魏酸酯復(fù)合物與磷脂、膽汁酸和/或其鹽溶解于有機(jī)溶劑、減壓蒸餾的步驟。60.根據(jù)浙禾lj要求59所述的制備方法，有機(jī)溶劑選自乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、丙二轉(zhuǎn)中的一種和/或一種以上的混合物。61.權(quán)利，求3352所述試劑盒的使用方法，包括將第一種制劑和第二種制劑混合的步驟。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了一種環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯和24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯復(fù)合物的藥用組合物，所述藥物組合物包含環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯和24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯復(fù)合物、磷脂、膽汁酸和/或其鹽。本發(fā)明公開(kāi)的藥物組合物有效改善了環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯和24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯復(fù)合物的水溶性和穩(wěn)定性，所提供的藥物組合物粒徑、穩(wěn)定性均優(yōu)于現(xiàn)有產(chǎn)品。進(jìn)一步的，本發(fā)明提供了藥物組合物的注射液、凍干粉針、試劑盒三種產(chǎn)品形式及其制備方法。文檔編號(hào)A61K31/575GK101480403SQ20081024013公開(kāi)日2009年7月15日申請(qǐng)日期2008年12月17日優(yōu)先權(quán)日2008年12月17日發(fā)明者焦玉煥,郝守祝申請(qǐng)人:北京世紀(jì)博康醫(yī)藥科技有限公司