專利名稱：：谷維素的藥用產(chǎn)品及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明公開(kāi)了一種谷維素藥用產(chǎn)品，含有谷維素、磷脂、膽汁酸和/或其鹽，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：谷維素是以環(huán)木菠蘿醇類為主體的阿魏酸酯和甾醇類的阿魏酸酯所組成的一種天然混合物，外觀為白色至淡黃色晶體粉末、無(wú)味、有特異香味。谷維素主要存在于米糠油及其油腳中。在米糠油谷維素中，環(huán)木菠蘿醇類阿魏酸酯含量約為7080%。長(zhǎng)期研究發(fā)現(xiàn)谷維素具有多種生理功能，主要包括降低血脂、降低血清膽固醇、防止脂質(zhì)氧化和預(yù)防心血管疾病。除此之外，谷維素還可以緩和女性進(jìn)入更年期之后的各種身體障礙狀態(tài)和自律神經(jīng)失調(diào)癥，改善間腦視床底部功能失調(diào)。谷維素難溶于水、易氧化，難做成一種穩(wěn)定的制劑。較低的溶解度和易氧化的特點(diǎn)導(dǎo)致谷維素實(shí)際應(yīng)用中吸收率低，在生產(chǎn)中質(zhì)量難以控制。為了解決這些問(wèn)題，研究人員進(jìn)行了一定的摸索。中國(guó)專利CN123428公開(kāi)了一種谷維素植物油溶制劑，提高了生物利用度，臨床效果優(yōu)于一般片劑。但由于油溶制劑臨床應(yīng)用時(shí)必須肌肉注射，病人痛苦感比較強(qiáng)，且易導(dǎo)致肌肉結(jié)塊。同時(shí)油溶制劑起效緩慢，需要大約一個(gè)月的時(shí)間持續(xù)進(jìn)行肌肉注射。中國(guó)專利申請(qǐng)2007100156403為了解決采用植物油制劑帶來(lái)的易沉淀、不穩(wěn)定問(wèn)題，采用油酸乙酯代替植物油做成谷維素的油溶制劑，從而達(dá)到穩(wěn)定、不易產(chǎn)生沉淀的效果。但是該發(fā)明依舊沒(méi)有從本質(zhì)上解決油溶制劑帶來(lái)的肌肉注射易導(dǎo)致病人痛苦、肌肉結(jié)塊、依從性差的弊端。中國(guó)專利申請(qǐng)2004100945568公開(kāi)了谷維素原料與膽固醇、磷脂結(jié)合制備為脂質(zhì)體的技術(shù)方案，應(yīng)用該發(fā)明技術(shù)方案的制劑克服谷維素口服效果差、生物利用率低的問(wèn)題。但是制備脂質(zhì)體是一個(gè)成本很高的工藝流程，生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量不易控制，無(wú)法獲得質(zhì)量穩(wěn)定可靠的谷維素脂質(zhì)體。專利CN100386082C公開(kāi)了谷維素的一種注射制劑，該發(fā)明通過(guò)將谷維素與表面活性劑、助溶劑同時(shí)結(jié)合第二表面活性劑的方法，獲得了一種注射制劑。但是該方案獲得的注射劑為注射乳劑，必須包括油相，而且制備的乳液粒徑比較難控制、穩(wěn)定性相對(duì)不佳，在制備時(shí)需乳均機(jī)等設(shè)備，操作較為復(fù)雜、成本高。在現(xiàn)有的技術(shù)方案中，油溶制劑由于植物油不可能除去，實(shí)際上是一種半固體制劑，室溫下穩(wěn)定性比較差。實(shí)際上，所有應(yīng)用植物油助溶的解決方案都存在著穩(wěn)定性較差的問(wèn)題。盡管對(duì)谷維素制劑的研究取得了一些進(jìn)展，但是綜合上述內(nèi)容，本領(lǐng)域依舊需要一種成本合理、藥物穩(wěn)定、吸收良好的技術(shù)方案，我們申請(qǐng)的專利成功解決了這些問(wèn)題。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明中，"注射劑"是指可用于靜脈輸注或推注的制劑，其包括但不限于注射液、輸液、凍干粉針等。本發(fā)明中，"凍干制劑"是指任何經(jīng)過(guò)凍干，即水溶液的冷凍干燥得到的具體物質(zhì)，水溶液中可以含有非水溶劑。本發(fā)明中，"藥物組合物"是指任何足以使其有作為藥物產(chǎn)品實(shí)用性和穩(wěn)定性的組合物形態(tài)。本發(fā)明中，"有效治療量"或"治療有效量"是指在某種程度上減輕被治療病癥的一種或多種癥狀的被給藥的量。即將本發(fā)明組合物應(yīng)用的時(shí)候針對(duì)所對(duì)應(yīng)病癥，起到了治療效果的藥物組合物中的谷維素的量。本發(fā)明中，"藥學(xué)上可接受的"是指用于藥物組合物的成分不導(dǎo)致不可接受的藥理活性喪失或者不可接受的不良副作用。本發(fā)明提供了一種性質(zhì)穩(wěn)定、水溶性高、適合工業(yè)化生產(chǎn)、易于患者使用的谷維素藥物產(chǎn)品。同時(shí)，本發(fā)明提供了該產(chǎn)品的制備方法。本k明藥物產(chǎn)品中不需要加入油性成分，有效地解決了乳劑粒徑難以控制、不穩(wěn)定、成本高、操作復(fù)雜的問(wèn)題，也避免了使用植物油等帶來(lái)的副作用。本發(fā)明藥物產(chǎn)品最終產(chǎn)物不含有油相成分，用藥安全性高。所制備的藥物產(chǎn)品，在室溫條件下能保持澄清8小時(shí)以上，藥物產(chǎn)品使用前不需要采用有機(jī)溶媒稀釋，產(chǎn)品中兩種制劑混合后直接加入注射用水或葡萄糖注射液、生理鹽水即可使用，簡(jiǎn)化了操作。同時(shí)本發(fā)明公開(kāi)的藥物產(chǎn)品最大限度地減少了或者避免了吐溫的使用，防止了潛在的溶血問(wèn)題。相對(duì)于現(xiàn)有的解決方案，本發(fā)明輔料用量減少，降低了藥物的副作用，解決了病人藥物順應(yīng)性差的問(wèn)題。本發(fā)明藥物產(chǎn)品不僅有效改善了谷維素的溶解性，且磷脂基團(tuán)與細(xì)胞膜存在高度親和性，可以有效延長(zhǎng)藥效作用時(shí)間，提高了谷維素的生物利用度。本發(fā)明藥物產(chǎn)品具有長(zhǎng)期穩(wěn)定性，便于貯藏運(yùn)輸，能防止藥物成分的氧化水解，提高了生物利用度和治療指數(shù)。本發(fā)明藥物產(chǎn)品制備方法工藝簡(jiǎn)單，采用常規(guī)的工藝設(shè)備即可工業(yè)生產(chǎn)。發(fā)明人長(zhǎng)期研究發(fā)現(xiàn)，在谷維素中加入一定量的磷脂以及膽汁酸和/或其鹽可以顯著提高谷維素在水中的溶解度，形成澄清、性質(zhì)穩(wěn)定的藥物產(chǎn)品。將磷脂類物質(zhì)、膽汁酸類物質(zhì)混合使用，其效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于單獨(dú)使用，可大大減少副作用、并且節(jié)約成本。該藥物產(chǎn)品在其中的兩種制劑混合后，沒(méi)有油相成分，粒徑在20nm以下，非常有效地解決了乳劑粒徑難以控制、不穩(wěn)定、成本高、操作復(fù)雜的問(wèn)題。在進(jìn)一步的研究中，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在上述方案中加入多元醇可以顯著減小其在水溶液中的粒徑，增加溶解速度，更易于應(yīng)用吸收?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn)，明人做出了本發(fā)明藥物產(chǎn)品。本發(fā)明提供的谷維素藥物產(chǎn)品，特別是一種試劑盒，該試劑盒包含兩種單位制劑，其中第一種單位制劑中包括治療有效量的谷維素、膽汁酸和/或其鹽、以及磷脂；第二種單位制劑為溶劑。其中，第一種單位制劑中谷維素、膽汁酸和/或其鹽、磷脂質(zhì)量比是1:1-100:1-500;優(yōu)選的，谷維素、膽汁酸和/或其鹽、磷脂質(zhì)量比是l:1-50:1-100;最優(yōu)選，谷維素、膽汁酸和/或其鹽、磷脂質(zhì)量比是1:5-40:5-80。第二種制劑中的溶劑為水溶液，特別是水或含有注射劑常規(guī)用輔料的水溶液。該試劑盒中還可以進(jìn)一步包括描述本產(chǎn)品使用方法的說(shuō)明書(shū)。進(jìn)一步的，本發(fā)明藥物產(chǎn)品的第一種單位制劑和/或第二種制劑中還可包含有多元醇，所述多元醇可以是乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、丙三醇或其任意混合物。當(dāng)藥物產(chǎn)品中加入多元醇時(shí)，谷維素、膽汁酸和/或其鹽、磷脂、多元醇質(zhì)量比是1:1-100:1-500:1-50;優(yōu)選的，谷維素、膽汁酸和/或其鹽、磷脂、多元醇質(zhì)量比是l:1-50:1-100:1-30;最優(yōu)選的，谷維素、膽汁酸和/或其鹽、磷脂、多元醇質(zhì)量比是l:5-40:5-80:2-15。本發(fā)明所用的磷脂選自大豆磷脂、蛋黃磷脂、大豆鞘磷脂、蛋黃鞘磷脂、氫化大豆磷脂、氫化蛋黃磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、二棕櫚磷脂酰膽堿、二棕櫚磷脂酰乙醇胺、二硬脂磷脂酰膽堿、二棕櫚磷脂酰甘油脂、二棕櫚磷脂酰絲氨酸、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二亞油酰磷脂酰膽堿、二亞油酸甘油脂磷脂酰膽堿、二亞油酸甘油脂磷脂酰乙醇胺、二亞油酸甘油脂磷脂酰甘油的一種和/或一種以上的混合物。優(yōu)選大豆磷脂、蛋黃磷脂、大豆鞘磷脂、蛋黃鞘磷脂、氫化大豆磷脂、氫化蛋黃磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇，最優(yōu)選大豆磷脂、蛋黃磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺。膽汁酸和/或其鹽加入后可以顯著增加本發(fā)明藥物產(chǎn)品的穩(wěn)定性。本發(fā)明所用的膽汁酸選自游離膽汁酸、結(jié)合膽汁酸或其混合物，所述的膽汁酸鹽是膽汁酸成鹽后的產(chǎn)物。其中，膽汁酸選自游離膽汁酸、結(jié)合膽汁酸或二者的混合物，游離膽汁酸包括膽酸、石膽酸、去氧膽酸、鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸、豬去氧膽酸等，優(yōu)選為膽酸、去氧膽酸、鵝去氧膽酸、豬去氧膽酸；結(jié)合膽汁酸為上述游離膽汁酸中的羧醛與甘氨酸(H2NCH2C00H)或?；撬?H2NCH2CH2S03H)或其他含有氨基的化合物中的氨基形成酰胺鍵后的產(chǎn)物，優(yōu)選為甘氨膽酸、甘氨去氧膽酸、甘氨鵝去氧膽酸、甘氨熊去氧膽酸、?；悄懰?、?；侨パ跄懰?、?；蛆Z去氧膽酸、?；切苋パ跄懰?；膽汁酸鹽為上述游離膽汁酸或結(jié)合膽汁酸成鹽后的產(chǎn)物，包括但不限于鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽、硒鹽、鐵鹽等，優(yōu)選為鈉鹽和鉀鹽。本發(fā)明藥物產(chǎn)品加入多元醇可以顯著進(jìn)一步減小二種制劑混合后形成的膠束溶液的膠6束粒徑；改善溶解速度。在谷維素、磷脂、膽汁酸和/或其鹽基礎(chǔ)上加入多元醇可以使谷維素溶解至完全澄清狀態(tài)，并且所得溶液組合物粒徑更小。在本發(fā)明中，多元醇可以是丙二醇、丙三醇、乙二醇、聚乙二醇和/或其任意的混合物。所述的聚乙二醇，平均分子量為20010000，優(yōu)選分子量為200-1000，更優(yōu)選聚乙二醇-400、聚乙二醇-200。本發(fā)明藥物產(chǎn)品的第一種單位制劑和/或第二種制劑中還可任選地含有其它輔料，包括但不限于等張調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、抗氧劑、PH調(diào)節(jié)劑、防腐劑、賦形劑中的一種和/或一種以上的混合物，從而提高藥物的穩(wěn)定性，有利于藥品質(zhì)量的控制。在實(shí)際應(yīng)用中，有些物質(zhì)功能是多樣的，比如亞硫酸鈉既可以是穩(wěn)定劑，又可以是抗氧化劑，因此可以通過(guò)加入具有多種功能的成分來(lái)控制輔料用量。所述的等張調(diào)節(jié)劑包括但不限于0.9%氯化鈉溶液、5%葡萄糖溶液，優(yōu)選5%葡萄糖溶液。所述的穩(wěn)定劑包括但不限于亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、硫脲、維生素C、叔丁基對(duì)羥基茴香醚、二丁基苯酚、沒(méi)食子酸丙酯、生育酚、甲硫氨酸、鹽酸半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、N-乙酰-DL-甲硫氨酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二鈉中的一種或幾種，優(yōu)選亞硫酸氫鈉、維生素C、沒(méi)食子酸丙酯、抗壞血酸棕櫚酸酯，最優(yōu)選維生素C。所述的抗氧劑包括但不限于生育酚、維生素E、維生素C、無(wú)水亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、叔丁基對(duì)羥基茴香醚，優(yōu)選亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉，維生素，E，最優(yōu)選無(wú)水亞硫酸鈉。所述的PH調(diào)節(jié)劑包括但不限于鹽酸、枸櫞酸、酒石酸、磷酸、偏磷酸、聚偏磷酸、碳酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、枸櫞酸鈉、枸櫞酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸胺、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、1,2-己二胺、碳酸鈉、酒石酸鈉鉀、偏磷酸鉀、聚偏磷酸鉀、偏磷酸鈉中的一種或幾種，優(yōu)選鹽酸、氫氧化鈉、醋酸鈉或其任意混合物。所述的防腐劑包括但不限于苯酚、甲酚、三叔丁醇、苯甲醇、尼泊金中的一種或幾種，優(yōu)選甲酚、苯甲醇、尼泊金，最優(yōu)選尼泊金。所述的賦形劑包括但不限于甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇、氯化鈉、水解明膠、右旋糖酐、蔗糖、甘氨酸、聚乙烯吡咯垸酮等中的一種或幾種，優(yōu)選為甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇、甘氨酸或其任意混合物，更優(yōu)選甘露醇、甘氨酸或其任意混合物，最優(yōu)選甘露醇。在本發(fā)明藥物產(chǎn)品第一種單位制劑和/或第二種制劑中，可以加入增溶劑進(jìn)一步改善谷維素的溶解度。所述增溶劑選自吐溫、聚乙二醇十二位羥基硬脂酸酯、羥丙基e環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精、甲基-P環(huán)糊精、氨基酸、聚丙基甲基纖維素、聚維酮中的一種和/或一種以上的混合物。所述吐溫選自吐溫-20，吐溫-40，吐溫-60，吐溫-80,優(yōu)選為吐溫-80。所述氨基酸選自賴氨酸、精氨酸、頡氨酸，優(yōu)選賴氨酸。本發(fā)明產(chǎn)品的使用方法為，在使用前，將第一種制劑和第二種制劑混合，振搖后，可用來(lái)進(jìn)行注射給藥。在兩種制劑混合后的溶液中，谷維素的濃度為lmg100mg/ml，磷脂的濃度為lmg1000mg/ml，膽汁酸和/或其鹽濃度為lmg500mg/ml。優(yōu)選的，谷維素的濃度為lmg60mg/ml,磷脂的濃度為lmg400mg/ml，膽汁酸和/或其鹽濃度為lmg200mg/ml。本發(fā)明產(chǎn)品的PH不大于IO，優(yōu)選pH為6-9。本發(fā)明藥物組合物可以通過(guò)如下制備方法來(lái)制備，包括將谷維素、磷脂、膽鹽混合、攪拌的步驟，進(jìn)一步包括將以上混合物制備成注射制劑或凍干粉針的步驟。具體過(guò)程如下①將谷維素、磷脂、膽汁酸和/或其鹽溶解于有機(jī)溶劑中，攪拌，形成澄清溶液，減壓蒸餾，從而得到本發(fā)明組合物的有機(jī)相；②將本發(fā)明藥物組合物的輔料等溶解于水中，從而得到水相；③將步驟①所得有機(jī)相用0.22um微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶，作為第一種單位制劑；將步驟②所得水相溶液加入0.05%注射用活性碳攪拌三十分鐘，脫碳過(guò)濾后，0.22ura微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶，作為第二種單位制劑。在臨床使用時(shí)，將第二種制劑加入第一種制劑中，振搖混勻后即可使用。在步驟①中，所述的有機(jī)溶劑涵蓋可以溶解谷維素、磷脂、膽汁酸和/或其鹽的藥學(xué)上可接受的有機(jī)溶劑，包括但不限于乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮中的一種和/或一種以上的混合物。谷維素、磷脂、膽汁酸和/或其鹽可以以任意先后順序或者同時(shí)加入到有機(jī)溶劑中。可以根據(jù)需要，在本步驟的任何分步驟加入多元醇、增溶劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑等。例如，可以將谷維素溶解于乙酸乙酯中，攪勻后加入磷脂、膽汁酸和/或其鹽混合物。還可以是將多元醇先加入有機(jī)溶劑中，然后分別加入谷維素、磷脂、膽汁酸和/或其鹽、增溶劑溶解于有機(jī)溶劑中，混勻攪拌，得到本發(fā)明藥物組合物有機(jī)相。在本步驟中，為了提高溶解速度，溶液應(yīng)處于50100'C加熱攪拌狀態(tài)。步驟①所用有機(jī)溶劑的量并不受到特別限制，以不低于溶解谷維素、磷脂、膽汁酸和/或其鹽最小的量即可。在所述步驟②中，按照常規(guī)或者已知的方法制備含有輔料的水溶液。各種輔料可以任意順序或者同時(shí)加入，例如可以將等張調(diào)節(jié)劑加入水中，然后加入抗氧化劑、穩(wěn)定劑，攪拌混勻。在上述步驟中，調(diào)節(jié)pH并不局限于最后進(jìn)行，在步驟①或者②中預(yù)先調(diào)節(jié)到一定范圍同8樣可以獲得本發(fā)明膠束溶液。具體實(shí)施例方式下面將通過(guò)實(shí)施例來(lái)說(shuō)明實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)方案，這些實(shí)施方式并不用來(lái)限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)現(xiàn)有知識(shí)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行等同替換或相應(yīng)的邏輯改進(jìn)，屬于本發(fā)明的范圍。在下述實(shí)施例中，加入甘露醇等賦形劑是滿足制備成凍干劑型的需要。如果在實(shí)際應(yīng)用中，直fe使用組合物膠體溶液可以不加入賦形劑。實(shí)施例1第一種制劑谷維素lOOmg大豆磷脂lOOOmg甘氨去氧膽酸200mg第二種制劑丙三醇llOmg賴氨酸10mg吐溫803mg注射用水10ml將谷維素、大豆磷脂、甘氨去氧膽酸溶解于10ml乙醇中，60'C下充分?jǐn)嚢柘虏捎脺p壓蒸干的方法除去溶液中的乙醇，用0.22mn微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶，標(biāo)號(hào)為A;將丙三醇、賴氨酸、吐溫80溶解于10ml水中，然后加入0.05%注射用活性碳攪拌三十分鐘，脫碳過(guò)濾后，0.22um微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶，標(biāo)號(hào)為B。臨床使用時(shí)，將B瓶的溶液加入A瓶中，振搖混勻后即可使用。實(shí)施例2第一種制劑谷維素.磷脂酰膽堿50mg磷脂酰乙醇胺50mg牛磺膽酸鈉80mg第二種制劑丙二醇50mg賴氨酸10mg甘氨酸30mg注射用水10ml將谷維素、磷脂酰膽堿、?；悄懰徕c、磷脂酰乙醇胺溶解于10ml丙酮中，6(TC下充分?jǐn)嚢柘虏捎脺p壓蒸T的方法除去溶液中的丙酮，用0.22um微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶，標(biāo)號(hào)為A;將丙二醇、賴氨酸、甘氨酸溶解于10ml水中，然后加入0.05%注射用活性碳攪拌三十分鐘，加入氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH到8.0，脫碳過(guò)濾后，0.22um微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶，捧號(hào)為B。臨床使用時(shí)，將B瓶的溶液加入A瓶中，振搖混勻后即可使用。實(shí)施例3第一種制劑谷維素2mg磷脂酰膽堿20mg?；悄懰?0mg丙二醇25mg第二種制劑亞硫酸氫鈉50mg乳糖'10mg注射用水10ml將谷維素、磷脂酰膽堿、?；悄懰?、丙二醇溶解于10ml丙酮中，60'C下充分?jǐn)嚢柘虏捎脺p壓蒸干的方法除去溶液中的丙酮，用0.22um微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶，標(biāo)號(hào)為A;將亞硫酸氫鈉、乳糖溶解于10ml水中，然后加入0.05%注射用活性碳攪拌三十分鐘，加入氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH到8.5，脫碳過(guò)濾后，0.22um微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶，標(biāo)號(hào)為B。臨床使用時(shí)，將B瓶的溶液加入A瓶中，振搖混勻后即可使用。實(shí)施例'4第一種制劑谷維素15mg磷脂酰膽堿45mg-?；悄懰?0mg丙三醇10mg第二種制劑氯化鈉90mg維生素Clmg注射用水10ml將谷維素、磷脂酰膽堿、?；悄懰帷⒈既芙庥?0ml乙醇中，6(TC下充分?jǐn)嚢柘虏捎脺p壓蒸干的方法除去溶液中的乙醇，用0.22um微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶，標(biāo)號(hào)為A;將氯化鈉、維生素C溶解于10ml水中，然后加入0.05%注射用活性碳攪拌三十分鐘，加入氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH到8.5,脫碳過(guò)濾后，0.22um微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶，標(biāo)號(hào)為B。臨床使用時(shí)，將B瓶的溶液加入A瓶中，振搖混勻后即可使用。實(shí)施例5第一種制劑谷維素30mg大豆磷脂酰膽堿150mg甘氨膽酸鉀鹽140mg丙三醇10mg丙二醇30mg第二種制劑蔗糖80mg注射用水10ml將谷維素、大豆磷脂酰膽堿、甘氨膽酸鉀鹽、丙三醇、丙二醇溶解于10ml三氯甲烷中，6(TC下充分?jǐn)嚢柘虏捎脺p壓蒸干的方法除去溶液中的三氯甲烷，用0.22um微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶，標(biāo)號(hào)為A;將蔗糖溶解于10ml水中，然后加入0.05%注射用活性碳攪拌三十分鐘，脫碳過(guò)濾后，0.22um微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶，標(biāo)號(hào)為B。臨床使用時(shí)，將B瓶的溶液加入A瓶中，振搖混勻后即可使用。實(shí)施例'6第一種制劑谷維素10mg11大豆磷脂80mg甘氨膽酸50mg丙三醇15mg第一種鈿劑賴氨酸5mg注射用水10ml將谷維素、大豆磷脂、甘氨膽酸、丙三醇溶解于10ml二氯甲烷中，6(TC下充分?jǐn)嚢琛２捎脺p壓蒸干的方法除去溶液中的二氯甲烷，用0.22um微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶，標(biāo)號(hào)為A;將賴氨酸溶解于10ml水中，然后加入0.05%注射用活性碳攪拌三十分鐘，脫碳過(guò)濾后，0.22um微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶，標(biāo)號(hào)為B。臨床使用時(shí)，將B瓶的溶液加入A瓶中，振搖混勻后即可使用。對(duì)比實(shí)施例1谷維素20mg磷脂酰膽堿100mg-注射用水至10ml將谷維素、磷脂酰膽堿溶解于乙酸乙酯中，加熱至60。C攪拌，至充分溶解。采用減壓蒸發(fā)的方法蒸干乙酸乙酯，得到膠狀的固體，加入注射用水至全量，6(TC下充分?jǐn)嚢杌靹?，結(jié)果形成顆粒度很大的乳狀物，不澄清。對(duì)比實(shí)施例2谷維素'20mg脫氧膽酸鈉150mg注射用水至10ml將谷維素、脫氧膽酸鈉溶解于乙醇中，加熱至7(TC攪拌，至充分溶解。采用減壓蒸發(fā)的方法蒸下乙醇后加入注射用水至全量，60C下充分?jǐn)嚢杌靹颍Y(jié)果形成顆粒度很大的乳狀物，不澄清。對(duì)比實(shí)施例3谷維素5mg膽酸150mg磷脂.20mg12注射用水至10ml將谷維素和膽酸加熱溶于5mol/L氫氧化鈉溶液中，用lmol/L鹽酸調(diào)PH值至7.0，加入磷脂、維生素E攪拌溶解，加注射用水至全量。形成有很多大顆粒的混懸液，并且在10分鐘內(nèi)藥品成份迅速析出。對(duì)比實(shí)驗(yàn)例4谷維素250mg脫氧膽酸2500mg磷脂300mg維生素C5mg乙醇0.25ml注射用水至10ml將谷維素和脫氧膽酸加熱溶解于5mol/L氫氧化鈉溶液中，加入維生素C攪拌溶解。將磷脂用乙醇加入后溶解，加注射用水至全量。加入0.1%注射用活性炭攪拌三十分鐘，脫碳過(guò)濾后用.0.45咖微孔濾膜精濾，裝瓶，100攝氏度流通蒸汽30分鐘滅菌。對(duì)比實(shí)驗(yàn)例5谷維素4.5mg大豆油30mg大豆磷脂llmg維生素E0.lmg甘油2.5mg注射用水至10ml將大豆油、谷維素加入容器中，將此容器置于油浴中，加熱至10(TC，攪拌至藥物溶解，降溫至.80'C。然后加入大豆磷脂、維生素，攪拌至磷脂溶解形成均勻油相。將注射用水80ml置于另一容器中，加入甘油于8(TC下攪拌溶解形成水相。將油相在攪拌下加入水相中，繼續(xù)攪拌40分鐘形成初乳，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)ra至8。加注射用水至100ml，將初乳用高壓勻質(zhì)機(jī)或超聲探頭勻化。所得乳液不澄清，放置約l小時(shí)后可見(jiàn)明顯沉淀析出。由上述對(duì)比實(shí)施例可以看出，現(xiàn)有技術(shù)中的方案并沒(méi)有很好的解決谷維素的溶解和應(yīng)用問(wèn)題。實(shí)施例16制的溶液澄清度判斷方法依據(jù)《中國(guó)藥典2005年版(二部)》附錄IXB方法，將制備的溶液與等量的濁度標(biāo)準(zhǔn)液分別置于配對(duì)的比濁用玻璃管中，在濁度標(biāo)準(zhǔn)液制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為1000Lx，從水平方向觀察、比較，制備的溶液澄清，不深于1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液。實(shí)施例7穩(wěn)定性和粒徑考察取實(shí)施例l、6的產(chǎn)品，在25±2°〇，相對(duì)濕度60±10%的條件下放置半年，將產(chǎn)品中的A瓶和B瓶混合，振搖均勻，觀察其含量、粒徑情況，標(biāo)記為含量l、含量2、粒徑l、粒徑2，，以對(duì)比實(shí)驗(yàn)例5為對(duì)照，觀察其含量、粒徑，記為含量3、粒徑3。記錄為下列表格。表l室溫留樣觀察結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>由上述結(jié)果可知，本發(fā)明產(chǎn)品在加速穩(wěn)定性試驗(yàn)中含量變化非常小，充分說(shuō)明了本發(fā)明產(chǎn)品的穩(wěn)定性。本發(fā)明組合物粒徑遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于現(xiàn)有技術(shù)制備的產(chǎn)品，更易于患者吸收。同時(shí)上述數(shù)據(jù)證實(shí)在本發(fā)明藥物產(chǎn)品基礎(chǔ)上加入多元醇對(duì)本發(fā)明組合物粒徑有明顯的改善。實(shí)施例8取本發(fā)明實(shí)施例1制備的產(chǎn)品與對(duì)比實(shí)驗(yàn)例3和4制備的注射液在室溫下進(jìn)行了粒徑、外觀、澄清穩(wěn)定時(shí)間檢測(cè)，所得結(jié)果如下表。粒徑1、外觀1、時(shí)間1代表本發(fā)明產(chǎn)品混合后溶液的粒徑、外觀、澄清穩(wěn)定時(shí)間，粒徑2、外觀2、時(shí)間2，粒徑3、外觀3、時(shí)間3代表對(duì)比實(shí)驗(yàn)例3和4制備的注射液注射液的粒徑、外觀、澄清穩(wěn)定時(shí)間。表2對(duì)比實(shí)驗(yàn)觀察<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>時(shí)間18小時(shí)無(wú)析出8小時(shí)無(wú)析出8小時(shí)無(wú)析出8小時(shí)無(wú)析出8小時(shí)無(wú)析出時(shí)間237min明顯沉淀35min明顯沉淀30min明顯沉淀32min明顯沉淀34min明顯沉淀時(shí)間315min藥品析出17min藥品析出15min藥品析出20邁in藥品析出18min藥品析出由上述數(shù)據(jù)可見(jiàn)，現(xiàn)有技術(shù)制備的谷維素注射液為混懸液，并且不能長(zhǎng)期穩(wěn)定放置，非常容易析出，其在工業(yè)生產(chǎn)應(yīng)用上受到巨大限制。從其制備方法看，現(xiàn)有技術(shù)需要使用高濃度的氫氧化鈉等成分，這會(huì)導(dǎo)致對(duì)藥品和膽酸的破壞，無(wú)法保證藥品的品質(zhì)。與之對(duì)比，本發(fā)明所公開(kāi)的注射液溶液澄清、粒徑小、性質(zhì)穩(wěn)定，并且在生產(chǎn)中不會(huì)對(duì)組合物成分進(jìn)行破壞。實(shí)施例9刺激性考察將fe照實(shí)施例1方法制得的產(chǎn)品中的AB兩瓶混合后，進(jìn)行動(dòng)物血管的刺激性。方法是取健康、耳緣無(wú)損傷家兔20只，按體重隨機(jī)分為兩組，即注射用谷維素試驗(yàn)組和氯化鈉注射液對(duì)照組。以臨床成人擬用劑量為依據(jù)設(shè)計(jì)家兔給藥劑量，從家兔左側(cè)耳緣靜脈緩慢推注給藥，對(duì)照組給予等容積氯化鈉注射液，連續(xù)給予5天。試驗(yàn)結(jié)果表明，與氯化鈉注射液組相比，靜脈推注給予注射用谷維素，給藥期間及末次給藥24小時(shí)后，肉眼觀察未見(jiàn)血管及周圍組織紅腫，組織切片檢查可見(jiàn)兔耳靜脈結(jié)構(gòu)清晰，個(gè)別血管擴(kuò)張明顯，管壁厚薄均勻，內(nèi)壁平滑，管周無(wú)炎性滲出物。表明實(shí)驗(yàn)條件下注射用谷維素對(duì)家兔耳緣靜脈無(wú)明顯刺激作用。1權(quán)利要求1.一種試劑盒，包含兩種單位制劑，其中第一種單位制劑中包括治療有效量的谷維素、膽汁酸和/或其鹽、以及磷脂；第二種單位制劑為溶劑。2.根據(jù)權(quán)利要求1的試劑盒，第一種制劑中谷維素、膽汁酸和/或其鹽、磷脂質(zhì)量比是1:l-l()0:1-500。3.根據(jù)權(quán)利要求2的試劑盒，第一種制劑中谷維素、膽汁酸和/或其鹽、磷脂質(zhì)量比是l:l誦50:l掘。4.根據(jù)權(quán)利要求3的試劑盒，第一種制劑中谷維素、膽汁酸和/或其鹽、磷脂質(zhì)量比是l:5-40:5-80。5.根據(jù)權(quán)利要求1的試劑盒，其第一種制劑的制備方法包括以下步驟將其中的組分混合、攪拌、溶解于有機(jī)溶劑中，蒸餾。6.根據(jù)權(quán)利要求l的試劑盒，第二種制劑中的溶劑為水溶液。7.根據(jù)權(quán)利要求6的試劑盒，第二種制劑中的溶劑為水。8.根據(jù)權(quán)利要求6的試劑盒，第二種制劑中的溶劑為含有注射劑常規(guī)用輔料的水溶液。9.根據(jù)權(quán)利要求8的試劑盒，所述注射劑常規(guī)用輔料選自等張調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、抗氧劑、PH調(diào)節(jié)劑、防腐劑、賦形劑、增溶劑中的一種和/或一種以上的混合物。10.根據(jù)權(quán)利要求19中任一項(xiàng)權(quán)利要求的試劑盒，試劑盒中的二種制劑混合均勻后，所述復(fù)合物的濃度為lmg100邁g/ml。11.根據(jù)權(quán)利要求19中任一項(xiàng)權(quán)利要求的試劑盒，試劑盒中的二種制劑混合均勻后，所述磷脂的濃度為lmg1000mg/ml。12.根據(jù)權(quán)利要求19中任一項(xiàng)權(quán)利要求的試劑盒，試劑盒中的二種制劑混合均勻后，所述膽汁酸和/或其鹽的濃度為lmg500mg/ml。13.根據(jù)權(quán)利要求1的試劑盒，所述磷脂選自大豆磷脂、蛋黃磷脂、大豆鞘磷脂、蛋黃鞘磷月旨、氫化大豆磷脂、氫化蛋黃磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、二棕櫚磷脂酰膽堿、二棕櫚磷脂酰乙醇胺、二硬脂磷脂酰膽堿、二棕櫚磷脂酰甘油脂、二棕櫚磷脂酰絲氨酸、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二亞油酰磷脂酰膽堿、二亞油酸甘油脂磷脂酰膽堿、二亞油酸甘油脂磷脂酰乙醇胺、二亞油酸甘油脂磷脂酰甘油的一種和/或一種以上的混合物。14.根據(jù)權(quán)利要求1的試劑盒，所述膽汁酸選自游離膽汁酸、結(jié)合膽汁酸或二者的混合物；所述膽汁酸鹽是膽汁酸成鹽后的產(chǎn)物。15.根據(jù)權(quán)利要求14的試劑盒，其中的游離膽汁酸為膽酸、石膽酸、去氧膽酸、鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸、豬去氧膽酸或其混合物；結(jié)合膽汁酸為上述游離膽汁酸中的羧醛與甘氨酸或?；撬峄蚱渌邪被幕衔镏械陌被纬甚０锋I后的產(chǎn)物或其混合物。16.根據(jù)權(quán)利要求15的試劑盒，其中的游離膽汁酸為膽酸、去氧膽酸、鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸、豬去氧膽酸或其混合物；其中的結(jié)合膽汁酸為甘氨膽酸、甘氨去氧膽酸、甘氨鵝去氧膽酸、甘氨熊去氧膽酸、甘氨豬去氧膽酸、?；悄懰帷⑴；侨パ跄懰帷⑴；蛆Z去氧膽酸、?；切苋パ跄懰?、?；秦i去氧膽酸或其混合物。17.根據(jù)權(quán)利要求14的試劑盒，其中的膽汁酸鹽為膽汁酸的鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽、硒鹽、鐵鹽或其混合物。18.根據(jù)權(quán)利要求l的試劑盒，所述第一種制劑和/或第二種制劑中還可以包含多元醇。19.根據(jù)權(quán)利要求18的試劑盒，所述多元醇選自乙二醇、丙二醇、丙三醇、聚乙二醇或其任意寧合物。20.根據(jù)權(quán)利要求l的試劑盒，所述第一種制劑中還可以包含增溶劑、等張調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、抗氧劑、PH調(diào)節(jié)劑、防腐劑、賦形劑、增溶劑中的一種和/或一種以上的混合物。21.根據(jù)權(quán)利要求20的試劑盒，所述增溶劑選自吐溫、聚乙二醇十二位羥基硬脂酸酯、聚乙二醇、羥丙基e環(huán)糊精、聚維酮中的一種和/或一種以上的混合物。22.根據(jù)權(quán)利要求21的試劑盒，所需增溶劑的量為磷脂和膽汁酸和/或其鹽質(zhì)量之和的02倍。23.根據(jù)權(quán)利要求l的試劑盒，其中還包括指導(dǎo)如何使用的說(shuō)明書(shū)。24.以上任一權(quán)利要求所述試劑盒的制備方法，包括將谷維素與磷脂、膽汁酸和/或其鹽溶解于有機(jī)溶劑、減壓蒸餾的步驟。25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的制備方法，有機(jī)溶劑選自乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲垸中的一種和/或一種以上的混合物。26.權(quán)利要求123所述試劑盒的使用方法，包括將第一種制劑和第二種制劑混合的步驟。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了一種谷維素的藥用產(chǎn)品及其制備方法，這種產(chǎn)品是一種包含兩種單位制劑的試劑盒。其中的第一單位制劑為谷維素、磷脂、膽汁酸和/或其鹽的組合物，第二單位制劑為第一單位制劑的溶劑。本發(fā)明所提供的谷維素藥用產(chǎn)品解決了谷維素的水溶差的問(wèn)題，并且使用簡(jiǎn)單，易于存儲(chǔ)。文檔編號(hào)A61K31/575GK101480404SQ20081024013公開(kāi)日2009年7月15日申請(qǐng)日期2008年12月17日優(yōu)先權(quán)日2008年12月17日發(fā)明者焦玉煥,郝守祝申請(qǐng)人:北京世紀(jì)博康醫(yī)藥科技有限公司