專利名稱：法莫替丁高密度型胃滯留滲透泵控釋制劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物制劑技術領域，涉及法莫替丁高密度型胃滯留滲透泵 控釋制劑及其制備方法。
背景技術：
法莫替丁又名甲磺噻咪，是一種作用強、維持時間長、療效好第三代
組胺H2受體拮抗劑，用于治療胃、十二指腸潰瘍和急性胃腸道疾病。1985 年在曰本上巿，同年被批準在美國上巿，1986年10月默克公司獲準生產， 1994年首先在英國作為非處方藥銷售，現已在80多個國家和地區(qū)上巿。1989 年我國批準了法莫替丁進口上巿，1990年國內企業(yè)開發(fā)成功，1992年正式 生產法莫替丁原料藥及制劑。
目前有關法莫替丁劑型多為的普通片劑、膠囊等，少見將法莫替丁做 成滲透泵控釋制劑的研究報道，更未見涉及本發(fā)明的高密度型胃滯留透泵 控釋制劑相關文獻。目前國內關于法莫替丁劑型的專利有"法莫替丁口腔 崩解凍干片及其制備方法"(申請?zhí)?00610151915. 8 )和"法莫替丁注射 液"(申請?zhí)?1821418. 5)。
法莫替丁口服吸收不完全，其生物利用度僅為45% -50%, l-4小時 達血藥濃度峰值，生物半衰期僅為2.5-3.5小時。在臨床上，法莫替丁常 規(guī)給藥劑量為每日40亳克，分2-4次服藥。普通口服制劑血藥濃度波動 大，病人依從性差，不利于臨床治療，將其開發(fā)一日一次的控釋制劑則符 合臨床發(fā)展的需要。以滲透壓為主要釋藥動力的滲透泵型控釋制劑，由于 片劑內外在設計時間里能維持恒定的滲透壓差，為片劑內遇水溶解或均勻 混懸的藥物以零級釋放提供了恒定的釋藥動力。藥物的恒速釋放有效地避 免了體內血藥濃度的峰谷現象，減少了因峰濃度導致的藥物副作用，同時 也提高了患者的順應性。
另一方面，大多數的緩控釋系統(tǒng)雖然能很好的控制了藥物從系統(tǒng)中釋 放，但藥物的生物利用度卻不高，這是由于這些制劑在胃腸滯留時間太短， 許多藥物未被釋放、吸收就已通過吸收部位。所以，如果制劑能在胃部滯 留使藥物在胃內釋放，延緩胃排空即相應延長了吸收時間，則能明顯提高 吸收量。目前胃滯留給藥系統(tǒng)分為高密度型胃滯留系統(tǒng)、胃漂浮系統(tǒng)和生 物黏附胃滯留系統(tǒng)等。
本發(fā)明即是將滲透泵控釋原理與高密度型胃滯留系統(tǒng)相結合而得到的 新型胃靶向控釋制劑。

發(fā)明內容
由于法莫替丁的水溶性極差，如果制成單層滲透泵片則在片芯內無法 充分混懸使得累積釋藥量不夠，而如果制成雙層滲透泵片又繁化了生產工 藝加大了生產成本。本發(fā)明在單層滲透泵片芯中加入了藥用鐵粉，制劑在 胃內滯留過程中鐵粉會與進入片芯的胃酸發(fā)生化學反應而生成氣體，產生 強大的推力從而協(xié)助片芯內外的壓差將藥物從釋藥孔中推出，使得難溶性
藥物法莫替丁制成單層滲透泵片能夠釋放得更完全。同時，反應生成的二 價鐵離子也易于被人體所吸收。
同時，由于胃內容物的密度接近于水(1. 004g/cm3),當釋藥系統(tǒng)的密 度超過2. 5g/cm3時，系統(tǒng)就會沉在胃下部的褶皺中，從而抵擋胃收縮和蠕 動來達到延長胃滯留時間的目的。本發(fā)明片芯中的藥物鐵粉的另 一 目的即 是增加制劑的密度，使其大于2.5g/cm3而達到胃滯留的效果，大大延長了 藥物在胃中的釋放時間，提高了藥物的吸收量。
本發(fā)明的目的是提供 一種法莫替丁高密度型胃滯留滲透泵控釋制劑 及其制備方法，從而克服現有單層滲透泵制劑難于充分釋放難溶性藥物的 缺點；并通過提高制劑密度使其滯留在胃下部褶皺而使藥物充分吸收。
本發(fā)明是通過如下技術方案實現的
本發(fā)明由含有法莫替丁的片芯和包裹在片芯外帶有釋藥孔的半透包衣 膜組成，所述的片芯組成為法莫替丁 40mg,藥用鐵粉100mg 150mg， 混懸劑30mg 90mg，滲透壓活性物質20mg 80mg,潤滑劑0. 5 ~ 2mg;所 述的半透包衣膜組成為半透性高分子材料10g 20g溶解于500ml~ 1000ml丙酮中，水溶性致孔劑2g 5g溶解于20ml ~ 40ml蒸餾水中；所述 包衣膜重量為片芯重量的5%~9%;所述的釋藥孔是在片的一側或兩側打 孔。
所述的混懸劑選自分子量為700000 ~ 3000000的聚氧乙烯和/或阿拉 伯膠和/或海藻酸鈉和/或羥丙甲纖維素中的一種或幾種。
所述的滲透壓活性物質選自氯化鈉和/或氯化鉀和/或硫酸鎂和/或硫 酸鈉和/或蔗糖和/或乳糖和/或甘露醇中的一種或幾種。
所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂和/或滑石粉和/或微粉硅膠中的 一種或幾種。
所述的半透性高分子材料選自醋酸纖維素和/或乙基纖維素和/或丙烯 酸樹脂和/或聚氧乙烯和/或聚乙烯醇中的一種或幾種。
所述的致孔劑選自聚乙二醇1500和/或聚乙二醇4000和/或聚乙二醇 6000中的一種或幾種。
法莫替丁高密度型胃滯留滲透泵控釋制劑的制備方法包括以下步驟
(1) 將法莫替丁、藥用鐵粉、混懸劑、滲透壓活性物和潤滑劑過80目篩， 按處方量稱取以上物質，混合均勻，將粉末直接壓制得片芯；
(2) 按處方量稱取半透性高分子材料和水溶性致孔劑，并分別溶解于處 方量的丙酮和蒸餾水中，二者混合均勻形成包衣液，片芯置包衣鍋內以一 定壓力噴霧包衣，包衣參數為噴霧速度5 6ml/min,鍋內溫度4(TC,包 衣鍋轉速45 50r/min，至滿足增重后將包衣片置鼓風干燥箱內以除去殘 余溶劑；
(3) 在包衣片的一側或兩側用激光或機械鉆打直徑為0. 6 ~ 0. 8mm的孔， 即得法莫替丁高密度型胃滯留滲透泵控釋制劑。
本發(fā)明有益效果顯著。首先，在片芯中加入藥用鐵粉，利用藥用鐵粉 與進入片芯的胃酸發(fā)生化學反應生成氣體而產生強大的推力，從而協(xié)助片
芯內外的壓差使藥物從釋藥孔中釋放得更完全。其次，使用藥用鐵粉會使
制劑的密度增加至大于2. 5 g/cm3,從而使制劑沉在胃下部的褶皺中達到胃
滯留的目的。


圖1為按照實施例1制備的法莫替丁高密度型胃滯留滲透泵片的體外 累積12小時釋放百分數-時間曲線
圖2為Y -閃爍掃描技術監(jiān)測放射性核素""'Tc標記的法莫替丁高密度 型胃滯留滲透泵片在Beagle犬胃內滯留情況
具體實施例方式
實施例1 片芯處方
法莫替丁 40mg N12K 30mg NaCl 50mg 藥用鐵粉 150mg 硬脂酸鎂 lmg 半透包衣膜處方
醋酸纖維素 20g PEG4000 3g
溶解包衣膜材料的溶劑處方
丙酮 1000ml j 20ml
制備工藝.
將處方量的藥物、N12K、 NaCl、藥用鐵粉和硬脂酸鎂過80目篩，混合 均勻，直接使用7號沖壓片即得片芯。將醋酸纖維素與PEG4000分別溶解 于丙酮和水中并混合均勻，用包衣鍋片芯進行包衣，增重為7%,包衣完畢 后在烘箱中4(TC固化12小時。然后在包衣片一側用機械鉆制備一 0.8亳 米直徑釋藥小孔即得法莫替丁高密度型胃滯留滲透泵控釋制劑。
實施例2 片芯處方
法莫替丁40mg
海藻酸鈉80mg
乳糖20mg
藥用鐵粉137.5mg
微粉硅膠lmg
半透包衣膜處方
醋酸纖維素15g
PEG60002g
溶解包衣膜材料的溶劑處方
丙酮500ml
水 30ml
制備工藝.
將處方量的藥物、海藻酸鈉、乳糖、藥用鐵粉和微粉硅膠過80目篩， 混合均勻，直接使用7號沖壓片即得片芯。將醋酸纖維素與PEG6000分別 溶解于丙酮和水中并混合均勻，用包衣鍋片芯進行包衣，增重為8%,包衣 完畢后在烘箱中4(TC固化12小時。然后在包衣片雙側用機械鉆制備一 0.6 亳米直徑釋藥小孔即得法莫替丁高密度型胃滯留滲透泵控釋制劑。 實施例3:
法莫替丁高密度型胃滯留滲透泵片的體外累積釋放度測定
按照《中國人民共和國藥典》2005年版二部釋放度測定方法第一法， 釋放介質為900mL0. lmol .1/HC1，轉速100 r . min-1，介質溫度(37 ± 0. 5) °C。分別于2, 4, 6， 8， 10和12h取樣5mL,同時補充等體積同溫釋放介質。 過0. 8 y m微孔濾膜后適當稀釋，以釋放介質為空白，于266nm處測定吸收度, 計算累積釋放度。
附圖l表示的是按照實施例1制備的法莫替丁高密度型胃滯留滲透泵 片的體外累積12小時釋放百分數-時間曲線，結果表明本發(fā)明雖然為難溶 性藥物制成單層滲透泵制劑，但是法莫替丁釋藥完全，達到了 97. 31%之 多。
實施例4:
法莫替丁高密度型胃滯留滲透泵片在Beag 1 e犬胃內Y -閃爍顯像實驗 受試Beagle犬禁食12h后于服藥前4h進食，之后服用由放射性核素
"mTc與藥物粉末混合后壓片制的法莫替丁高密度型胃滯留滲透泵片一片， 服藥后2h內禁食，可自由飲水。在Y _閃爍顯像監(jiān)測儀下觀測制劑的體內 過程，在O. 5， 1, 2, 3， 4, 5, 6， 7h分別觀測一次。每次觀測前飲用適 量含99mT c的水以顯示胃的形狀和制劑在消化道的相對位置。
附圖2表示的是放射性核素99mTc標記的制劑在Beagle犬胃內滯留情 況，結果表明服藥7小時后制劑仍然滯留在胃的底部。權利要求
1、一種法莫替丁高密度型胃滯留滲透泵控釋制劑，它由含有法莫替丁的片芯和包裹在片芯外帶有釋藥孔的半透包衣膜組成，其特征在于所述的片芯組成為法莫替丁40mg，藥用鐵粉100mg～150mg，混懸劑30mg～90mg，滲透壓活性物質20mg～80mg，潤滑劑0.5～2mg；所述的半透包衣膜組成為半透性高分子材料10g～20g，水溶性致孔劑2g～5g，有機溶劑適量；所述包衣膜重量為片芯重量的5％～9％；所述的釋藥孔是在片的一側或兩側打孔。
2、 根據權利要求1所述的法莫替丁高密度型胃滯留滲透泵控釋制劑， 其特征在于所述的混懸劑選自分子量為700000 ~ 3000000的聚氧乙烯和 /或阿拉伯膠和/或海藻酸鈉和/或羥丙甲纖維素中的一種或幾種。
3、 根據權利要求1所述的法莫替丁高密度型胃滯留滲透泵控釋制劑， 其特征在于所述的滲透壓活性物質選自氯化鈉和/或氯化鉀和/或硫酸鎂 和/或硫酸鈉和/或蔗糖和/或乳糖和/或甘露醇中的一種或幾種。
4 、根據權利要求1所述的法莫替丁高密度型胃滯留滲透泵控釋制劑， 其特征在于所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂和/或滑石粉和/或微粉硅膠中的 一種或幾種。
5 、根據權利要求1所述的法莫替丁高密度型胃滯留滲透泵控釋制劑， 其特征在于所述的半透性高分子材料選自醋酸纖維素和/或乙基纖維素 和/或丙烯酸樹脂和/或聚氧乙烯和/或聚乙烯醇中的一種或幾種。
6、 根據權利要求1所述的法莫替丁高密度型胃滯留滲透泵控釋制劑， 其特征在于所述的水溶性致孔劑選自聚乙二醇1500和/或聚乙二醇4000 和/或聚乙二醇6000中的一種或幾種。
7、 一種如權利要求l所述的法莫替丁高密度型胃滯留滲透泵控釋制 劑的制備方法，其特征在于包括以下步驟U)將法莫替丁、藥用鐵粉、混懸劑、滲透壓活性物和潤滑劑過80目 篩，按處方量稱取以上物質，混合均勻，將粉末直接壓制得片芯；(2) 按處方量稱取半透性高分子材料溶解于500ml 1000ml的丙酮中， 稱取水溶性致孔劑2g ~ 5g溶解于20ml ~ 40ml蒸餾水中，二者混合均勻形成包衣液，片芯置包衣鍋內以一定壓力噴霧包衣，包衣參數為噴霧速度 5~6ml/min,鍋內溫度4(TC,包衣鍋轉速45 ~ 50r/min,至滿足增重后將包衣片置鼓風干燥箱內以除去殘佘溶劑；(3) 在包衣片的一側或兩側用激光或機械鉆打直徑為0. 6~0. 8mm的孔，即得法莫替丁高密度型胃滯留滲透泵控釋制劑。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物制劑技術領域，公開一種法莫替丁高密度型胃滯留透泵控釋制劑及其制備方法。該滲透泵制劑由含有法莫替丁的片芯和包裹在片芯外帶有釋藥孔的半透包衣膜組成，片芯組成為法莫替丁40mg，藥用鐵粉100mg～150mg，混懸劑30mg～90mg，滲透壓活性物質20mg～80mg，潤滑劑0.5～2mg；半透包衣膜組成為半透性高分子材料10g～20g，水溶性致孔劑2g～5g；包衣膜重量為片芯重量的5％～9％；在包衣片的一側或兩側用激光或機械鉆打釋藥孔。本發(fā)明通過在片芯中加入藥用鐵粉，使藥物從釋藥孔中釋放得更完全；同時藥用鐵粉會使制劑的密度增加，從而使制劑滯留在胃下部的褶皺中而大大延長了藥物在胃中的釋放時間，提高了藥物的吸收量。
文檔編號A61P1/04GK101380313SQ20081022811
公開日2009年3月11日 申請日期2008年10月16日 優(yōu)先權日2008年10月16日
發(fā)明者津 關, 周麗瑩, 潘衛(wèi)三 申請人:沈陽藥科大學