專利名稱：一種抗高血壓制劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種抗高血壓制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
高血壓是最常見的心血管疾病，是全球范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問題。我國(guó)目前約 有1億高血壓病人。1991年流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)城市和農(nóng)村高血壓知曉率分別為 36%和13%，治療率分別為17%和5%，高血壓防治的形式相當(dāng)嚴(yán)峻。據(jù)WT0預(yù)測(cè)，到2020 年非傳染性疾病將占我國(guó)死亡原因的79%，其中心血管病將占首位。 常用的治療高血壓藥物有鈣拮抗劑非洛地平和血管緊張素受體拮抗劑坎地沙坦。
非洛地平(Felodipine)，化學(xué)名為4-(2，3-二氯苯基)-l，4-二氫-2，6-二甲 基-3，5-吡啶二羧基乙基甲基酯，分子式為(:181119(:1^04，分子量384. 25，結(jié)構(gòu)式所示
非洛地平結(jié)構(gòu)式 非洛地平用于輕、中度原發(fā)性高血壓的治療。非洛地平為選擇性鈣離子拮抗藥，主 要抑制小動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞外鈣的內(nèi)流，選擇性擴(kuò)張小動(dòng)脈，對(duì)靜脈無此作用，不引起體位性 低血壓；對(duì)心肌亦無明顯抑制作用。本品在降低腎血管阻力的同時(shí)，不影響腎小球?yàn)V過率和 肌酐廓清率，腎血流量無變化甚至稍有增加，有促尿鈉排泄和利尿作用。本品可增加輸出量 和心臟指數(shù)，顯著降低后負(fù)荷，而對(duì)心臟收縮功能、前負(fù)荷及心率無明顯影響。
10名健康成年人口服本品10mg后，達(dá)峰時(shí)間(tmax)為2. 01 ±0. 63小時(shí)，峰濃度 (C腿x)為4. 78±0. 89ng/ml，消除相半衰期(tl/2P )為16. 09±6. 07小時(shí)。據(jù)資料文獻(xiàn)報(bào) 道，本品主要由肝臟代謝、消除、約70%非洛地平以代謝產(chǎn)物形式從尿排出，10%左右藥物 由糞便排出。老年人半衰期長(zhǎng)約36小時(shí)。 坎地沙坦(Candesartan)，化學(xué)名為2_乙氧基_3-[[4-[2-(lH-四唑-5-基)苯 基]苯基]甲基]_311-苯并咪唑-4-羧酸，分子式為(:24112(^603，分子量440.45，結(jié)構(gòu)式所
示
3
坎地沙坦結(jié)構(gòu)式 坎地沙坦為繼伊貝沙坦之后上市的第5個(gè)非肽類血管緊張素II(AI1)拮抗劑，在 迄今上市的這一類抗高血壓藥中，它與伊貝沙坦可能為兩個(gè)最有效的成員。A II是已知的 作用最強(qiáng)的血管收縮物質(zhì)，它通過與各種靶器官細(xì)胞膜上的特異性受體(A II受體)結(jié)合 引起各種生物學(xué)效應(yīng)。按藥理學(xué)特性All受體可分ATI和AT2兩個(gè)類型，它們都是含有約 360個(gè)氨基酸的多肽。ATI受體主要存在于腦、心、血管和腎等一些重要器官，AT2受體主要 存在于腦、腎上腺髓質(zhì)、子宮和卵巢等部位。這兩種類型受體相同的氨基酸序列僅占30%， 故有著根本的不同。目前還不清楚AT1受體的全部作用，但已知它介導(dǎo)AII所有已知的生 理學(xué)功能，包括加壓效應(yīng)、血管收縮、剌激腎臟鈉重吸收、醛固酮釋放、心肌和血管壁細(xì)胞的 生長(zhǎng)和增殖。AT2受體的作用至今仍是個(gè)謎。然而，目前已發(fā)現(xiàn)AT2受體具有正性心血管效 應(yīng)。AII和取代的AII如肽，肌丙抗增壓素沙拉新與AT1和AT2受體都能結(jié)合。目前上市的 和處于開發(fā)后期的所有A II拮抗劑與AT1受體有高度親和性，它們實(shí)際均為ATI受體拮抗 劑，不與AT2受體結(jié)合。反之，PD123177和CGP42112AT2受體拮抗劑與AT2受體有高度親 和性，與AT1受體不結(jié)合。與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)不同，AT1拮抗劑不抑制備 緩激肽的降解，較少咳嗽等副作用。此外，與ACEI相比，AT1拮抗劑另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是阻斷A II 與AT1受體的結(jié)合更完全，因?yàn)檫@作用是直接的，而ACEI的作用機(jī)制是通過阻斷ACE轉(zhuǎn)化 A I為AII所致，但AII還可以通過非ACE依賴性旁路產(chǎn)生。再則，根據(jù)新的發(fā)現(xiàn)提示，AT1 拮抗劑的優(yōu)點(diǎn)還不僅如此，它通過選擇性阻斷AT1受體介導(dǎo)A II的有害效應(yīng)，同時(shí)也就增 加了A 1I和AT2受體的結(jié)合，加強(qiáng)A II的有益效應(yīng)，故有去邪扶正的雙重作用。理論上這 可使它們具有超過ACEI的優(yōu)勢(shì)，但還有待臨床實(shí)踐的肯定。不過AT1受體拮抗劑是至今耐 受性最好的抗高血壓藥，副作用少，這就是很大的優(yōu)點(diǎn)，可以提高順應(yīng)性，直接增加效果。本 品對(duì)血管平滑肌和腎小球AII受體具有強(qiáng)烈的和特異性拮抗作用。 單用一種較大劑量的藥物來治療高血壓有時(shí)會(huì)帶來一些不良反應(yīng)，如單藥治療時(shí) 血壓降低觸發(fā)的代償反應(yīng)，服藥后經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)乏力、頭暈、嗜睡、耳鳴、惡心、嘔吐、上腹部不 適、便秘，有時(shí)也會(huì)出現(xiàn)體位性低血壓、肌痙攣、失眠等現(xiàn)象，雖然這些現(xiàn)象大都在連續(xù)服藥 過程中自行消失，但也會(huì)給患者帶來諸多不便。
發(fā)明目的 本發(fā)明產(chǎn)品克服了現(xiàn)在臨床上使用非洛地平和坎地沙坦時(shí)，單用一藥時(shí)為保證療 效而增加藥物劑量，導(dǎo)致副作用明顯增加；聯(lián)合用藥時(shí)，因無符合聯(lián)合用藥劑量的藥物制 劑，而使用臨床用藥劑量不準(zhǔn)確，影響藥物療效的缺陷。非洛地平和坎地沙坦兩藥合用，療 效有協(xié)同、互補(bǔ)作用；減少用量，減輕不良反應(yīng)，服用方便，價(jià)格低廉。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，提供了 一種復(fù)方制劑。 本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的 —種治療高血壓的復(fù)方制劑，含有以下劑量的組分 非洛地平 2. 5-50mg 坎地沙坦 2-40mg 作為上述技術(shù)方案的一種優(yōu)選，一種治療高血壓的復(fù)方制劑含有以下劑量的組分 非洛地平 5-20mg
坎地沙坦 4-16mg 作為一種較優(yōu)的治療高血壓的復(fù)方制劑，其含有以下劑量的組分
非洛地平以 10mg
坎地沙坦 8mg 本發(fā)明的有益效果在于本發(fā)明是小劑量聯(lián)合應(yīng)用兩種降壓藥物來治療高血壓
的，比單用較大劑量的其中一種藥物降壓效果更好且不良反應(yīng)較少，聯(lián)合格治療可提高降
壓療效，中和不同藥物引起的不良反應(yīng)，適用于不同程度的高血壓患者長(zhǎng)期服用。 本制劑除含有以上兩種活性藥外，還含有一定量的輔料；在制藥過程中，輔料的添
加量可根據(jù)實(shí)際需要來確定。 本制劑常用的輔料有微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素、二氧化硅、 滑石粉、乳糖、糊精、硬脂酸鎂、羧甲淀粉鈉、硫酸鈣等。 本發(fā)明的復(fù)方制劑可以有多種方式，如復(fù)方非洛地平_坎地沙坦片(普通片、緩釋 片及其他特殊片劑)、復(fù)方非洛地平_坎地沙坦膠囊(普通膠囊、緩釋膠囊及其他特殊膠囊 制劑)等劑型。
實(shí)施例1 —種復(fù)方制劑，含有以下組分
非洛地平 10mg
坎地沙坦 8mg
淀粉 30mg
硫酸f丐 lmg
滑石粉 lmg 本實(shí)施例可制成復(fù)方非洛地平_坎地沙坦片，制備方法可采用普通的醫(yī)藥制劑的 制備方法。
權(quán)利要求
一種治療高血壓的復(fù)方制劑，含有以下劑量的組分非洛地平2.5-50mg坎地沙坦2-40mg。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療高血壓的復(fù)方制劑，其特征在于復(fù)方制劑含有以下劑量 的組分非洛地平 5-20mg 坎地沙坦 4-16mg。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療高血壓的復(fù)方制劑，其特征在于復(fù)方制劑含有以下劑量 的組分非洛地平 10mg 坎地沙坦 8mg。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于治療高血壓的復(fù)方制劑。本發(fā)明包括劑量為2.5-50mg的非洛地平和2-40mg的坎地沙坦。本發(fā)明產(chǎn)品克服了現(xiàn)在臨床上使用非洛地平和坎地沙坦時(shí)，單用一藥時(shí)為保證療效而增加藥物劑量，導(dǎo)致副作用明顯增加，提供了一種新的復(fù)方制劑。非洛地平和坎地沙坦兩藥合用，療效有協(xié)同、互補(bǔ)作用；增加患者的耐受性，提高順從性，減少用量，減輕不良反應(yīng)，服用方便，價(jià)格低廉。
文檔編號(hào)A61P9/12GK101756974SQ20081015577
公開日2010年6月30日 申請(qǐng)日期2008年10月15日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月15日
發(fā)明者吳修艮, 沈華, 王慧, 陳進(jìn), 高瑞銀 申請(qǐng)人:江蘇吉貝爾藥業(yè)有限公司