專利名稱：：一種化合物及其在制備治療血管新生的藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種藥物化合物及其合成方法以及在制備治療年齡相關(guān)性黃斑變性的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：血管新生包括兩個(gè)概念胚胎期的血管發(fā)生(vasculogenesis，VG)和出生后的血管生成(anglogenesis，AG)。VG指的是在沒有血管系統(tǒng)的情況下，由血管內(nèi)皮祖細(xì)胞(endothelialprogenitor，cells,EPCs)或成血管細(xì)胞(angloblasts)分化成內(nèi)皮細(xì)胞，并形成血管網(wǎng)。AG指的是在成體血管，由已經(jīng)存在的成熟內(nèi)皮細(xì)胞沖破管壁基質(zhì)遷移，增殖和重構(gòu)，以發(fā)芽方式使血管樹枝持續(xù)延長(zhǎng)。本發(fā)明中的血管新生是指出生后的血管生成(anglogenesls，AG)。血管新生(anglogenesls)不但是正常生理變化中(如生長(zhǎng)、傷口愈合)所必需有的過程，近年來科學(xué)家們也發(fā)現(xiàn)它和腫瘤、年齡相關(guān)性黃斑變性、惡性血液病等許多疾病的發(fā)展有密切的關(guān)系。抑制病理性的血管新生，可以治療或減緩腫瘤、年齡相關(guān)性黃斑變性、惡性血液病等許多疾病年齡相關(guān)性黃斑變性(age—relatedmaculardegeneration,AMD)，是一禾中多發(fā)于45歲以上，患病率隨年齡增長(zhǎng)而增高的疾病，是當(dāng)前中老年人致盲的重要原因，脈絡(luò)膜血管侵入視網(wǎng)膜下構(gòu)成脈絡(luò)膜新生血管，發(fā)生黃斑區(qū)視網(wǎng)膜色素上皮下或神經(jīng)上皮下漿液性或出血性的盤狀脫離，導(dǎo)致的黃斑變性被認(rèn)為是重要的致病原因。CN03818826中介紹了乙酸阿奈可他是一種開發(fā)用于抑制眼睛新血管生成的血管抑制劑。該發(fā)明涉及用于預(yù)防AMD相關(guān)性視力喪失、維持AMD患者的視力以及抑制AMD相關(guān)性損害發(fā)展的制劑和方法。該制劑和方法涉及鞏膜旁施用3-30mg的乙酸阿奈可他或其相應(yīng)的醇以提供經(jīng)鞏膜的藥物釋放。國際申請(qǐng)W095/26974公開了如下式(a)的化合物，Rl為123個(gè)碳原子的烴基，該化合物具有血管新生抑制作用，可以作為惡性腫瘤、糖尿病性視網(wǎng)膜癥、風(fēng)濕病等的治療劑。CH3OCH3丄',、、i、OCORi
發(fā)明內(nèi)容在對(duì)式(a)化合物的研究中，我們發(fā)現(xiàn)了式(1)化合物及其生理學(xué)上可接受的溶劑合物在抑制血管新生方面具有較式(a)化合物更強(qiáng)的作用，尤其是在通過粘膜吸收上:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(1)將式(1.1)化合物溶解到惰性溶劑中，在o25t:時(shí)，加入過量的堿性試劑，然后在025t:時(shí)緩慢加入過量的R2C0C1攪拌進(jìn)行酰化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后中和過量的叔胺，用<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(1)其中I^為含1-2個(gè)雜原子的十個(gè)碳以內(nèi)的碳?xì)浠衔锘鶊F(tuán)，雜原子為N，0，S中的一種或兩種，優(yōu)選但不僅限于R2為呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡喃基、吡啶基、咪啶基、吡嗪基、吲哚基、嘌呤基、苯并吡喃基中的一種，更優(yōu)選12為呋喃基、噻吩基、妣喃基、妣啶基、吡嗪基、噴哚基中的一種，特別優(yōu)選&為呋喃基、吡咯基、噻吩基、妣啶基中的一種，最優(yōu)選&為a-呋喃基。本發(fā)明還公開了式(1)化合物的一種合成方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>常規(guī)的分離方法如用硅膠柱色譜分離的方法得到式(1)化合物。所述的式(1.1)化合物與惰性溶劑的重量體積比為i:5i:20，所述的惰性溶劑包括但不僅限于二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、乙腈、吡啶、四氫呋喃中的一種或幾種，特別優(yōu)選二氯甲烷和三氯甲烷中的一種或兩種，所述的堿性試劑優(yōu)選三乙胺，所述的堿性試劑與式(i.i)化合物的摩爾比為36倍，所述的R2C0C1與式(1.1)化合物的摩爾比為2.54倍，在反應(yīng)時(shí)也可以采用大量堿性溶劑如吡啶代替堿性試劑。式(1.1)化合物可以按照國際申請(qǐng)W095/26974中公開的方法得到本發(fā)明公開了式(1)化合物及其生理學(xué)上可接受的溶劑化物在制備治療人或哺乳動(dòng)物疾病的藥物中的應(yīng)用，本發(fā)明還公開了式(1)化合物及其生理學(xué)上可接受的溶劑化物在制備治療人或哺乳動(dòng)物血管新生引起的疾病的藥物中的應(yīng)用，所述的血管新生引起的疾病包括但不僅限于腫瘤、惡性血液病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、年齡相關(guān)性黃斑變性。所述的腫瘤包括但不僅限于各種實(shí)體腫瘤如胃部腫瘤、肺部腫瘤、肝部腫瘤、各種腺體腫瘤、鼻部腫瘤、眼部腫瘤、咽部腫瘤、喉部腫瘤等所述惡性血液病是指血液系統(tǒng)的惡性腫瘤，主要包括白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤及惡性組織細(xì)胞病等。優(yōu)選本化合物應(yīng)用于制備治療眼部血管新生性疾病的藥物，特別優(yōu)選本化合物應(yīng)用于制備治療年齡相關(guān)性黃斑變性的藥物。眼部新生血管生成造成的疾病涉及角膜、虹膜、脈絡(luò)膜及視網(wǎng)膜等，其造成的滲出、出血和增生等病理改變對(duì)眼部結(jié)構(gòu)和功能的損害，是引起視力障礙的重要原因。大部分眼疾病均存在炎癥、缺血、缺氧等病理過程；因此，眼病與眼部新生血管形成有密切的關(guān)系。其中眼部新生血管生成造成的疾病包括角膜新生血管性眼病在與角膜新生血管相關(guān)的眼部疾病中，最常見的是配戴角膜接觸鏡所致的角膜新生血管性疾病，其他引起角膜新生血管的眼部疾病有角膜外傷，堿及其他化學(xué)物質(zhì)燒傷，角膜手術(shù)，各種感染包括細(xì)菌感染、衣原體感染、病毒感染(單皰病毒和帶狀皰疹病毒等)、原蟲感染(利什曼原蟲)等。虹膜新生血管性眼病常見有新生血管性青光眼，而視網(wǎng)膜脫離、創(chuàng)傷、糖尿病視網(wǎng)膜病變、腫瘤(視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤)、視網(wǎng)膜中央靜脈栓塞等是其常見的誘因。視網(wǎng)膜新生血管性眼病糖尿病、腫瘤、視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞、視網(wǎng)膜靜脈周圍炎、全身性紅斑狼瘡、Eales病、Coat病、Takavas病等均可引起。脈絡(luò)膜新生血管性眼病年齡相關(guān)性黃斑變性(age-relatedmaculardegeneration,AMD)、高度近視、中心性滲出性視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎、創(chuàng)傷、腫瘤、眼組織胞漿菌病綜合征、匍行性脈絡(luò)膜病變等均可引起該種眼病。特別優(yōu)選式(1)化合物及其生理學(xué)上可接受的溶劑化物在制備治療年齡相關(guān)性黃斑變性的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明所述的"治療"可以延伸為疾病的預(yù)防和診斷。本發(fā)明公開的式(I)化合物在治療人或哺乳動(dòng)物疾病中的劑量為0.001mg-5mg/kg/天，優(yōu)選0.005mg-2mg/kg/天。式(I)化合物在治療人或哺乳類動(dòng)物血管新生性疾病藥物的劑量為0.001mg-5mg/kg/天，優(yōu)選0.005mg-2mg/kg/天。作為治療人的疾病時(shí)，人的體6重一般按照50kg計(jì)算，所以本發(fā)明中所述人用劑量可以按照實(shí)際體重計(jì)算，也可以按照上述劑量X50計(jì)算。本發(fā)明還公開了一種藥物組合物，其特征是含有作為活性成分的式(1)所述的任意一種或幾種的化合物和一種或幾種可藥用的輔料。所述的藥物組合物在治療人或哺乳動(dòng)物疾病時(shí)劑量以式(1)化合物計(jì)為0.001mg-5mg/kg/天，優(yōu)選0.005mg-2mg/kg/天。所述的藥物組合物在治療人或哺乳動(dòng)物血管新生性疾病時(shí)的劑量以式(1)化合物計(jì)為0.001mg-5mg/kg/天，優(yōu)選0.005mg-2mg/kg/天，所述的藥物組合物在使用時(shí)采用每天1次或更多的給藥方式，優(yōu)選每天13次，也可以采用多天用藥一次的給藥方式，給藥劑量是單天的疊加。所述的可藥用的輔料包括但不僅限于pH調(diào)節(jié)劑、助溶劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、粘度調(diào)節(jié)齊U、抗氧化齊U、抑菌防腐齊U、緩沖劑、助懸齊U、局部麻醉齊U、表面活性齊iJ、增溶齊iJ、潤(rùn)濕齊iJ、乳化劑、穩(wěn)定劑、填充劑、保護(hù)劑、溶劑。所述藥用組合物可以配制成液體制劑、滅菌制劑與無菌制劑、固體制劑、半固體制劑、氣霧劑，上述制劑類型可以按照藥劑學(xué)(第五版，人民衛(wèi)生出版社，崔福德主編)中的相關(guān)定義理解。具體的，本發(fā)明在用于制備治療眼部新生血管性疾病的藥物時(shí)，可以制成眼用制劑，該制劑含有式(1)化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，以及一種或幾種作為載體的藥用輔料。該眼用制劑可以制成滴眼劑、注射劑、埋植劑，優(yōu)選制成眼膏劑、滴眼液、眼球囊注射劑、眼底注射劑等眼用治療劑的形態(tài)。在制成眼部制劑的情況下，在保證制劑順應(yīng)性的情況下，可以加入可藥用的其他活性成分，包括但不僅限于e-氨基己酸、甘草酸二鉀、雙氯芬酸鈉、普拉洛芬等抗炎癥劑；鹽酸四氫萘唑琳、鹽酸苯福林、鹽酸萘甲唑琳、鹽酸四氫萘唑琳等血管收縮劑；色甘酸鈉、酮替芬等抗過敏劑；撲爾敏、苯海拉明等抗組胺劑；維生素B6、磷酸核黃素、氰鈷胺素、泛酸醇、生育酚醋酸酯、黃素腺嘌呤二核苷酸鈉等維生素類；軟骨素硫酸鈉、L-天冬氨酸鉀、氨基乙磺酸等氨基酸類；還可以加入可藥用的非活性成分的包括但不僅限于苯扎氯銨、芐索氯銨、山梨酸鉀、對(duì)羥基苯甲酸酯、山梨酸、氯丁醇等抑菌防腐劑；吐溫-80，聚氧乙烯氫化蓖麻油60，聚乙二醇_硬脂酸酯，聚乙二醇4000，卵磷脂，蔗糖酯，聚氧乙烯烷基醚，聚氧硬脂酸鹽，聚氧乙烯一聚氧丙烯二醇及其類似物等表面活性劑；甘油、丙二醇、氯化鈉、氯化鉀、山梨糖醇、甘露醇等滲透壓調(diào)節(jié)劑；羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮等粘度調(diào)節(jié)劑。當(dāng)所述的藥用組合物為眼膏劑時(shí)，所述的輔料中的基質(zhì)可以是但不僅限于羊毛脂、凡士林、液狀石蠟中的一種或幾種。所述的眼膏劑輔料還可以包括但不僅限于抑菌劑、穩(wěn)定劑等所有可以用于眼膏劑的輔料。當(dāng)所述的藥用組合物制成注射劑時(shí)，所述的溶劑可以包括但不僅限于注射用水，注射用油、丙二醇、聚乙二醇、二甲基乙酰胺、乙醇、甘油、苯甲醇。具體方法可以按照阿奈可他及其酯的制劑方法制備或按照藥劑學(xué)(第五版，人民衛(wèi)生出版社，崔福德主編)中的相關(guān)制劑的方法配制。當(dāng)制成眼用注射劑時(shí)注射的位置與7阿奈可他及其酯注射的位置相同。具體實(shí)施例方式本發(fā)明中的柱色譜分離方法色譜柱的長(zhǎng)度最少70cm，內(nèi)部裝填254-硅膠，并將需要分離的有機(jī)物全溶于最少量的氯仿甲醇=1:1中，用最少量254-硅膠將該溶液吸收后置于層析柱內(nèi)硅膠的上部，使用流動(dòng)相洗脫，層析柱下用若干個(gè)10ml試管接經(jīng)過柱層析得到的溶液，控制流速為10ml/3min，將每個(gè)試管的溶液用HPLC進(jìn)行分析，將保留時(shí)間相同的試管溶液合并，取主點(diǎn)的化合物進(jìn)行重結(jié)晶，得到相應(yīng)的產(chǎn)物。洗脫流動(dòng)相采用氯仿甲醇=i:i(體積比)的混合溶媒。確定主點(diǎn)的方法將需要分離的有機(jī)物用HPLC進(jìn)行分析，除原料點(diǎn)外峰面積最大的點(diǎn)確定為主點(diǎn)，其保留時(shí)間為主點(diǎn)的保留時(shí)間。設(shè)備HP1084B液相色譜儀，HP79850BLC終端和UV檢測(cè)器柱禾才茅斗HypersllC18，5um，125X4.6mm檢測(cè)波長(zhǎng)242nm流動(dòng)相甲醇水=5.5:4.5柱溫45。C流速約1.2ml/分實(shí)施例1:孕甾-9a-氟-6a甲基-4-烯_3，20-雙酮-17-羥基-17-糠酸酯(化合物l_a)的制備酰化取式(1.1)化合物3g溶于30ml二氯甲烷中，將所得的溶液冷卻到05°C，并在此溫度下加入6ml三乙胺，然后在溫度為5-l(TC的條件下，緩慢加入2.5ml糠酰氯，然后在5-10°C的條件下攪拌所得到混合物，反應(yīng)3h后反應(yīng)液水洗三次，每次20ml水，水洗時(shí)用濃鹽酸將水層PH調(diào)至1-2，并用10mlX3次的二氯甲烷萃取水相，有機(jī)相合并，用200ml水水洗并用8N氫氧化鈉溶液將pH調(diào)至5-6，將有機(jī)相濃縮，濃縮結(jié)晶直近干時(shí)，沖入10ml甲醇，緩慢冷卻至_55°C過濾得到孕甾-9a-氟-6a甲基_4_烯-3，20-雙酮-17-羥基-17-糠酸酯粗品2.83g。精制將得到孕甾-9a-氟-6a甲基_4_烯_3，20-雙酮-17-羥基-17-糠酸酯粗品溶于甲醇氯仿=1:l(體積比)的混合溶媒，采用前述柱色譜分離的方法得到孕甾-9a-氟-6a甲基_4_烯-3，20-雙酮-17-羥基-17-糠酸酯精品2.25g。元素分析計(jì)算值C27H33F05C71.03%H7.29%F4.16%017.52%元素分析實(shí)測(cè)值C71.08%H7.31%F4.12%017.49%13C_NMR(CDC13):c的位置1234567813C_NMR26.134.3199.2123.4170.023.628.942.7C的位置91011121314151613C_NMR104.647.825.023.943.845.524.322.4C的位置171819202122232413C_NMR104.813.421.5210.031.8158.8144.9118.0C的位置252627282930313213C_NMR112.2145.920.0實(shí)施例2:孕甾-9a-氟-6a甲基_4_烯_3，20_雙酮-17-羥基-17-(2_噻吩甲酸)-酉i(化合物1-b)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>酰化取式(1.1)化合物3g溶于30ml二氯甲烷中，將所得懸浮液冷卻到05t:，并在此溫度下加入6ml三乙胺，然后在溫度為5-l(TC的條件下，緩慢加入2.5ml2-噻吩甲酰氯，然后在5-l(TC的條件下攪拌所得到混合物，反應(yīng)3h后反應(yīng)液水洗三次，每次20ml水，水洗時(shí)用濃鹽酸將水層pH調(diào)至l-2，并用10mlX3次的二氯甲烷萃取水相，有機(jī)相合并，用200ml水水洗并用8N氫氧化鈉溶液將pH調(diào)至5-6，將有機(jī)相濃縮，濃縮結(jié)晶直近干時(shí)，沖入10ml甲醇，緩慢冷卻至_55t:過濾得到孕甾-9a-氣-6a甲基-4-烯_3，20-雙酮-17-羥基-17-(2-噻吩甲酸)_酯粗品2.76g。精制將得到孕甾-9a-氣-6a甲基_4_烯_3，20_雙酮_17_羥基-17_(2_噻吩甲酸)-酯粗品溶于甲醇氯仿=1:l(體積比)的混合溶媒，采用前述柱色譜分離的方法得到孕甾-9a-氟-6a甲基_4_烯_3，20_雙酮_17_羥基-17_(2_噻吩甲酸)_酯精品2.12g。元素分析計(jì)算值C27H33FS04C68.62%H7.04%F4.02%013.5%S6.78%元素分析實(shí)測(cè)值C68.67%H7.01%F3.99%013.48%S6.85%13C_NMR(CDC13):實(shí)施例3膠囊劑的制備以制備1000粒膠囊計(jì)化合物1-a0.lg淀粉20g將孕甾-9a-氟-6a甲基_4_烯-3，20-雙酮-17-羥基-17-糠酸酯與淀粉混勻灌入4號(hào)空心膠囊，得到膠囊劑。每粒膠囊含有化合物l-a0.lmg、淀粉20mg實(shí)施例4滴眼液的制備化合物1-a0.05g(粒徑520iim)氯化鈉0.08g磷酸二氫鈉0.65g磷酸氫二鈉0.5g苯扎氯銨0.Olg羥丙基甲基纖維素O.2g吐溫-800.08g注射用水至100ml取苯扎氯銨溶于處方量50%注射用水中，加熱至40-50°C，加入磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、吐溫-80使溶解，4號(hào)垂熔漏斗過濾作為〈1>液待用，另將羥丙基甲基纖維素溶于處方量30的蒸餾水中，用墊有200目尼龍布的布氏漏斗過濾，加熱至60-7(TC，加入化合物1-a攪勻，保溫30min，冷卻至40_50°C，再與〈1>液合并，加注射用水至足量，200目尼龍篩過濾兩次，分裝、滅菌、封口。實(shí)施例5眼用注射劑的制備吐溫-800.4g丙三醇2.6g注射用水至100ml化合物l-a2g(粒徑《5ii)將吐溫_80、丙三醇、注射用水作為基質(zhì)混和后用4號(hào)垂熔漏斗過濾作為〈1>液待用，將化合物l-a微粉分散于〈1>液中用墊有200目尼龍布的布氏漏斗過濾，過濾滅菌分藥理實(shí)施例1體外實(shí)驗(yàn)采用生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的雞胚絨毛尿囊膜(CAM)血管增生模型觀察式(I)化合物對(duì)血管增生的影響，了解式(I)化合物對(duì)血管生成的作用。實(shí)驗(yàn)材料受精3日齡雞胚玻璃纖維濾紙血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)Chemlcon公司產(chǎn)品將和實(shí)施例1-2所制成的化合物1-a和化合物l-b以及國際申請(qǐng)W095/26974實(shí)施例中公開的孕甾-9a-氟-6a甲基_4_烯-3，20-雙酮_17_羥基_17_醋酸酯(作為化合物1-c)分別先用匿S0溶解，再用PBS(磷酸鹽緩沖溶液，pH=7.4)稀釋至所需要的濃度(DMS0濃度〈0.1%)實(shí)驗(yàn)方法l.CAM模型的建立75%乙醇清洗雞胚卵殼于超凈臺(tái)中吹干，水平放置5min后，在100mm培養(yǎng)皿邊緣小心將卵殼敲碎，卵內(nèi)容物置于培養(yǎng)皿中(培養(yǎng)皿中預(yù)先加有10mlDMEM培養(yǎng)基)。將此培養(yǎng)皿放入150mm大培養(yǎng)皿中(大培養(yǎng)皿中加少許水)，蓋上皿蓋，置于371:、5%C02的細(xì)胞培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。2.對(duì)CAM血管增生的影響用打孔機(jī)將玻璃纖維濾紙制成直徑3mm的小圓片，濕熱滅菌，將試劑各10滴于玻璃纖維濾紙上，制成藥膜，吹干備用。雞胚培養(yǎng)3d后，隨機(jī)分成5組，每組10個(gè)，將化合物l-a、化合物l-b、化合物l-c(國際申請(qǐng)W095/26974實(shí)施例中公開)設(shè)為3個(gè)給藥組(lg/L)，同時(shí)給予生長(zhǎng)因子(2g/L)，以及生長(zhǎng)因子(VEGF)單獨(dú)剌激組(陽性對(duì)照組)和PBS(磷酸鹽緩沖液，PH7.4)剌激組(陰性對(duì)照組)。將藥膜貼于CAM和卵黃囊膜(yolksacmembrane，YSM)外2/3處血管較少的部位。加藥48h后，顯微鏡下觀察，計(jì)數(shù)藥膜周圍5mm內(nèi)中、小血管數(shù)。WOO]表1對(duì)CAM血管增生的影響表(i土S，n=10)組名劑量yg/egg中血管小血管P(小血管中各組對(duì)VEGF組)PBS2.50±0.678.20±0.35<0.01VEGF2.50±0.3317.60±0.87化合物1-a0.52.50±0.346.80±1.08<0.01化合物l-b0.52.50±1.057.70±0.93<0.01化合物1-c12.50±0.787.90±0.96<0.01注統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)以i±S表示.組間比較應(yīng)用t檢驗(yàn)3.結(jié)果1式(I)化合物對(duì)VEGF誘導(dǎo)的CAM血管增生的影響結(jié)果表1，PBS組血管生長(zhǎng)良好.VEGF組小血管增生明顯，各實(shí)驗(yàn)組血管增生明顯受到抑制.小血管顯著減少，與VEGF組相比，小血管數(shù)存在明顯差異(P12<0.01)。CAM是經(jīng)典的血管生成評(píng)價(jià)模型，具有方法簡(jiǎn)便、易觀察、價(jià)廉等優(yōu)點(diǎn).是目前最常用的在體模型。VEGF是重要的促血管生成因子，能剌激內(nèi)皮細(xì)胞的增生和遷移，促進(jìn)血管生成，且在多種腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)過度表達(dá)。本研究表明式(I)化合物抑制VEGF誘導(dǎo)的CAM血管增生，表明式(I)化合物具有抑制VEGF的促血管生成作用。并且在對(duì)小血管抑制效果相當(dāng)?shù)那闆r下，本發(fā)明實(shí)施例中制得的化合物l-a和化合物l-b所需的劑量?jī)H為參考文獻(xiàn)國際申請(qǐng)W095/26974實(shí)施例中公開的化合物l_c的50%。藥理實(shí)施例2動(dòng)物實(shí)驗(yàn)將式(1)化合物再用激光誘發(fā)大鼠脈絡(luò)膜血管新生(ChorodaialNeovascularization,CNV)模型中進(jìn)行結(jié)膜下注射，測(cè)得本發(fā)明所得式(1)化合物的血管新生抑制作用。(1)大鼠CNV模型的制作取BN(BrownNorway)大鼠70只，雌雄不限，體重180_210g，隨機(jī)分為3組每組10只，每只大鼠雙眼按照蔡春梅(BN大鼠脈絡(luò)膜新生血管動(dòng)物模型的制作，牡丹江醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)2005年第26巻第三期，1-3)公開的方法用氬激光(波長(zhǎng)520年納米，光斑直徑100微米，能量150毫瓦，曝光時(shí)間0.1秒)光凝法進(jìn)行造模，每只大鼠雙眼都進(jìn)行造模，每眼圍繞視盤在血管之間光凝8點(diǎn)，以光凝后14日后進(jìn)行眼底熒光造影檢查(FFA)出現(xiàn)圓盤狀熒光素滲漏為發(fā)生CNV。(2)給藥造模后，用帶有30號(hào)針頭的微型注射器向眼球的上部結(jié)膜以50iU/眼的劑量注射按照實(shí)施例5方法制備的眼用注射劑，按照給藥種類與劑量的不同分為基質(zhì)組(對(duì)照組1)，化合物l-c1000iig/眼給藥組(對(duì)照組2)，阿奈可他1000iig/眼給藥組(對(duì)照組3)，化合物l-a1000iig/眼給藥組(試驗(yàn)組1)，化合物l-a3000yg/眼給藥組(試驗(yàn)組2)，化合物l-b1000iig/眼給藥組(試驗(yàn)組3)，化合物l-b3000iig/眼給藥組(試驗(yàn)組4)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行t檢驗(yàn)。各組CNV發(fā)生率的情況見下表(^士s)n=10<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>*P表示與對(duì)照組1相比的P值，，表示與對(duì)照組1相比的P值，*，表示與對(duì)照組l相比的P值。從上表的實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，與使用基質(zhì)的對(duì)照組1相比試驗(yàn)組1-4的CNV發(fā)生率均具有顯著性(P<0.01)。而與使用現(xiàn)有藥物的對(duì)照組2和對(duì)照組3相比試驗(yàn)組1-4的CNV發(fā)生率也均具有顯著性，其中，試驗(yàn)組1、3與對(duì)照組2、3的給藥劑量均為1000g/眼，說明在相同劑量下，采用本發(fā)明所得化合物的試驗(yàn)組1、3與對(duì)照組2、3的CNV發(fā)生率相比產(chǎn)生了顯著的降低，產(chǎn)生了更好的治療效果。而采用3000g/眼給藥劑量的試驗(yàn)組2、4與采用相應(yīng)化合物1000g/眼給藥劑量的試驗(yàn)組1、3相比療效更好，說明本發(fā)明所得的式化合物在治療CNV時(shí)除了比現(xiàn)有的藥物具有更好的效果外，也具有劑量相關(guān)性，特別的使用化合物1-a的試驗(yàn)組1、2，與試驗(yàn)組3、4相比表現(xiàn)出對(duì)CNV更好的抑制效果。藥理實(shí)施例3視網(wǎng)膜功能影響試驗(yàn)藥理實(shí)施例1的測(cè)定結(jié)束后，用視網(wǎng)膜電流圖(ERG)測(cè)定各組所用藥物對(duì)視網(wǎng)膜功能的影響。測(cè)定方法將結(jié)束了藥理實(shí)施例2的測(cè)定的大鼠在暗室中飼養(yǎng)1小時(shí)以上，實(shí)施暗適應(yīng)。以下的操作在暗室中于紅色光下進(jìn)行。將大鼠全身麻醉，與藥理實(shí)施例2相同的方法進(jìn)行散瞳操作。向麻醉下的大鼠滴入1滴O.4%鹽酸奧布卡因滴眼液(商品名倍諾喜，日本參天制藥株式會(huì)社制，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20020245)后，固定在測(cè)定臺(tái)上，在大鼠的尾和鼻分別安裝接地電極(針電極)和無關(guān)電極(針電極)。在大鼠的眼上安裝LED電極后，熄滅紅光。在示波器上確認(rèn)記錄狀態(tài)后，記錄ERG(光剌激時(shí)間15毫秒，發(fā)光亮度3000cd/m2(500iiw))。從得到的波形用ERG測(cè)定裝置(NECSYNAxER1100，NEC制)測(cè)定a波和b波的振幅，算出ERG的b波振幅相對(duì)于a波振幅的比例(b/a比)并進(jìn)行t檢驗(yàn)。試驗(yàn)結(jié)果見下表<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>組別ERGb/a比試驗(yàn)組32.08±0.29試驗(yàn)組42.06±0.25從上表可以得出，應(yīng)用本發(fā)明所得式(1)化合物的各試驗(yàn)組，與采用基質(zhì)的對(duì)照組1相比，b/a值不具有顯著性，(PX).05)，說明本發(fā)明所得的式(1)化合物對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的視網(wǎng)膜功能沒有影響。權(quán)利要求一種如下式(1)的化合物R2為含1-2個(gè)雜原子的十個(gè)碳以內(nèi)的碳?xì)浠衔锘鶊F(tuán)。F2008101528724C0000011.tif2.如權(quán)利要求1所述的化合物的合成方法反應(yīng)過程如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>將式(1.1)化合物溶解到惰性溶劑中，在025t:時(shí)，加入過量的堿性物質(zhì)，然后在025t:時(shí)緩慢加入過量的R2C0C1攪拌進(jìn)行酰化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后中和過量的堿性物質(zhì)，用常規(guī)的分離方法如用硅膠柱色譜分離的方法得到式(1)化合物。3.如權(quán)利要求l所述的式(1)化合物及其生理學(xué)上可接受的溶劑化物在制備治療人或哺乳動(dòng)物疾病的藥物中的應(yīng)用。4.如權(quán)利要求l所述的式(1)化合物及其生理學(xué)上可接受的溶劑化物在制備治療人類年齡相關(guān)性黃斑變性中的應(yīng)用。5.如權(quán)利要求3至4任一所述的式(1)化合物的應(yīng)用，其特征是所述的式(1)化合物在治療人或哺乳動(dòng)物時(shí)使用的劑量為0.001mg-5mg/kg/天。6.—種藥物組合物，其特征是含有作為活性成分的式(1)所述的任意一種或幾種的化合物和一種或幾種可藥用的輔料。7.如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，在治療人或哺乳動(dòng)物疾病時(shí)的劑量以式(1)化合物計(jì)為0.001mg-5mg/kg/天。8.如權(quán)利要求6至7中任一所述的藥物組合物，所述的可藥用的輔料包括pH調(diào)節(jié)劑、助溶齊U、滲透壓調(diào)節(jié)齊U、粘度調(diào)節(jié)齊U、抗氧化齊U、抑菌防腐齊U、緩沖齊IJ、助懸齊IJ、局部麻醉齊IJ、表面活性劑、增溶劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、填充劑、保護(hù)劑、溶劑中的一種或幾種。9.如權(quán)利要求6至8中任一所述的藥物組合物，其特征是所述的藥物組合物用于制備治療治療眼部新生血管性疾病的藥物時(shí)，可以制成滴眼劑、注射劑、埋植劑、眼膏劑、滴眼液、眼球囊注射劑、眼底注射劑中的一種或幾種。10.如權(quán)利要求9所述的治療治療眼部新生血管性疾病的藥物組合物，其特征是所述的藥物組合物還可以包括加入e_氨基己酸、甘草酸二鉀、雙氯芬酸鈉、普拉洛芬等抗炎癥劑；鹽酸四氫萘唑琳、鹽酸苯福林、鹽酸萘甲唑琳、鹽酸四氫萘唑琳等血管收縮劑；色甘酸鈉、酮替芬等抗過敏劑；撲爾敏、苯海拉明等抗組胺劑；維生素B6、磷酸核黃素、氰鈷胺素、泛酸醇、生育酚醋酸酯、黃素腺嘌呤二核苷酸鈉等維生素類；軟骨素硫酸鈉、L-天冬氨酸鉀、氨基乙磺酸等氨基酸類中的一種或幾種。全文摘要一種化合物及其在制備治療血管新生的藥物中的應(yīng)用，如式(1)的化合物，其中R2為含1-2個(gè)雜原子的十個(gè)碳以內(nèi)的碳?xì)浠衔锘鶊F(tuán)。該化合物可以由式(1.1)化合物經(jīng)21為?；磻?yīng)制得，式(I)化合物及其生理學(xué)可接受的溶劑化物還可以用于制備治療年齡相關(guān)性黃斑變性的藥物和治療人或動(dòng)物血管新生引起疾病的藥物。文檔編號(hào)A61P27/00GK101759741SQ20081015287公開日2010年6月30日申請(qǐng)日期2008年11月6日優(yōu)先權(quán)日2008年11月6日發(fā)明者孫亮,趙琳,陳松申請(qǐng)人:天津金耀集團(tuán)有限公司