專利名稱：：一種舒肝健脾，益氣活血的中藥組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種舒肝健脾，益氣活血的中藥組合物及其制備方法，屬于中藥
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：肝硬化(包括肝腹水，脾腫大，門靜脈高壓，食道靜脈曲張)是內(nèi)科常見的疑難性肝臟病，系由一種或多種致病因素長(zhǎng)期或反復(fù)損害肝臟所致，目前以乙型病毒性肝炎為主要致病因素。國(guó)內(nèi)外對(duì)該病的治療藥物的研究十分重視，但至今尚無(wú)療效可靠的藥物。中醫(yī)認(rèn)為該病是由于長(zhǎng)期肝郁，脾虛，血淤，最終導(dǎo)致腎陽(yáng)腎陰虧虛，脾、肝、腎、胃、大小腸多臟器虛損引發(fā)的一種全身性免疫功能低下的疾病。因此發(fā)明一舒肝健脾，益氣活血的治療肝硬化的中藥組合物是可行的，同時(shí)可以獲得較大的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種舒肝健脾，益氣活血的中藥組合物及其制備方法。上述目的，是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的一種舒肝健脾，益氣活血的中藥組合物，該組合物是由下述重量份的原料藥制成的蜂皇漿凍干粉2—40重量份、茶花粉5—110重量份、香茶菜10—150重量份、雞內(nèi)金IO—IIO重量份。優(yōu)選的，該組合物還可以是由下述重量份的原料藥制成的蜂皇漿凍干粉10_20重量份、茶花粉10—60重量份、香茶菜80—120重量份、雞內(nèi)金20—60重量份。優(yōu)選的，該組合物還可以是由下述重量份的原料藥制成的蜂皇漿凍干粉15重量份、茶花粉20重量份、香茶菜100重量份、雞內(nèi)金40重量份。該組合物的制備方法包括以下步驟a.先將茶花粉、雞內(nèi)金干燥，粉碎，得細(xì)粉A待用；b.將香茶菜粉碎，過(guò)24目篩，加水煎煮1一3小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮至60'C時(shí)相對(duì)密度為1.25-1.30的稠膏，干燥，粉碎，過(guò)篩，得細(xì)粉B待用；c.將蜂皇漿凍干粉細(xì)粉A、B混合均勻，按常規(guī)工藝加入輔料制成片劑、膠囊、口服液、軟膠囊、顆粒劑等臨床可接受的劑型；所述輔料包括溶劑、崩解劑、矯味劑、防腐劑、著色劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、基質(zhì)等。'優(yōu)選的，上述步驟a中的干燥溫度為6(TC，粉碎粒度為100目。3優(yōu)選的，上述步驟b中煎煮加水量—為^倍量，"煎煮時(shí)間為2"小W，稠膏干燥溫度為6(TC，粉碎粒度為100目。具體實(shí)施例方式下述實(shí)驗(yàn)例和實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明但不限于本發(fā)明。實(shí)驗(yàn)例1本發(fā)明處方粉碎工藝的研究因?yàn)楸景l(fā)明膠囊劑內(nèi)容物含有較多的藥粉，其流動(dòng)性的好壞與膠囊裝量的準(zhǔn)確度有關(guān)，藥劑學(xué)上常用流動(dòng)率和休止角表示。休止角愈小，流動(dòng)性愈好。按下述處方分別取原料藥3份茶花粉200g、雞內(nèi)金400g，每份按下述方法操作表1處方中藥材粉碎粒度的確定處方號(hào)處理方法1先將茶花粉、雞內(nèi)金低溫干燥，粉碎，過(guò)80目篩，收集通過(guò)80目篩的細(xì)粉2先將茶花粉、雞內(nèi)金低溫干燥，粉碎，過(guò)ioo目篩，收集通過(guò)IOO目篩的細(xì)粉3先將茶花粉、雞內(nèi)金低溫干燥，粉碎，過(guò)120目篩，收集通過(guò)120目篩的細(xì)粉采用固定漏斗法，將3只漏斗串聯(lián)并固定于水平放置的坐標(biāo)紙上lcm的高度處，小心地將藥粉沿漏斗壁倒入最上的漏斗中直到坐標(biāo)紙上形成的藥粉圓錐體尖端接觸到漏斗口為止，由坐標(biāo)紙測(cè)出圓錐底部的直徑(2R)，計(jì)算出休止角tga^/R,做5次，計(jì)算平均值。結(jié)果見表2。.表2休止角的測(cè)定結(jié)果.項(xiàng)目處方號(hào)123第一次第二次第三次第四次第五次h(cm)r(cm)h(cra)r(cm)h(cm)r(cm)h(cm)r(cm)h(cm)r(cm)a平均值1.442.331.452.511.462.551.542.201.552.2032.51.582.401.522.401.552.401.612.801.651.7931.31.932.821.952.902.052.652.052.551.952.7536.1'通過(guò)以上測(cè)定結(jié)果得出，該處方所得藥粉粉碎至IOO目，流動(dòng)性最好，適于裝膠囊。實(shí)驗(yàn)例2本發(fā)明處方提取工藝的鉼究選擇提取時(shí)間、提取次數(shù)、提取加水量三個(gè)因素，每個(gè)因素設(shè)3個(gè)水平，因素水平見表3，試驗(yàn)設(shè)計(jì)結(jié)果見表4，方差分析見表5。稱取香茶菜300g,粉碎成粗粉，將粗粉投入多功能提取罐按表2的設(shè)計(jì)進(jìn)行回流提取，趁熱濾過(guò)，合并提取液，濃縮，測(cè)定濃縮液中熊果酸的含量，計(jì)算。表3優(yōu)選因;<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>F卜o.(2,2一9.00FL謹(jǐn)(2，2戶19.00Flo.(h(2,2^99.00以熊果酸含量為考察指標(biāo)的正交試驗(yàn)直觀分析及方差分析的結(jié)果表明，因素C對(duì)試驗(yàn)結(jié)果影響最大，以后依次為B、A。其中C2提取效果最好，宜選擇C2;最佳提取濃縮工藝條件為A3B2C2。即加水提取l次，每次3小時(shí)，加水量為8倍量。根據(jù)該結(jié)果和工藝執(zhí)行中的實(shí)際情況，優(yōu)選方法如下取原料藥加8倍量水煎煮1次，提取2小時(shí)。實(shí)驗(yàn)例3藥效學(xué)試驗(yàn)研究1實(shí)驗(yàn)材料1.1藥品據(jù)實(shí)施例5所述方法制得的藥品；陽(yáng)性對(duì)照藥養(yǎng)肝膠囊，杭州靈丹王藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)國(guó)藥準(zhǔn)字B20040002。1.2動(dòng)物Wistar大鼠，昆明種小鼠，早$均用。2對(duì)肝損傷小鼠血清中ALT、ET、NO含量的影響2.1分組:'取60只昆明小鼠隨機(jī)分為4組，每組15只，A組為正常對(duì)照組；B組為模型對(duì)照組；C組為陽(yáng)性對(duì)照組；D4組為據(jù)實(shí)施例5所述方法制得的本發(fā)明中藥組合物；2.2造模方法采用卡介苗和脂多糖聯(lián)合的方法建立免疫性肝損傷小鼠模型。各組動(dòng)物適應(yīng)性喂養(yǎng)3d后，除正常對(duì)照組外，每只小鼠1次尾靜脈注射卡介苗5X10'個(gè)活菌，于注射BCG后第12d靜脈注射脂多糖7.5yg/鼠，于16h后處死取材，正常對(duì)照組2次都以相同方法注射等量生理鹽水。2.3給藥與處理靜脈注射卡介苗的第一天起開始灌胃給藥，l次/d。正常對(duì)照組與模型對(duì)照組生理鹽水灌胃，灌胃量同藥物治療組的用藥容量；陽(yáng)性對(duì)照藥物治療組清肝扶正膠囊，3.9g/kg劑量給藥；本發(fā)明藥物治療組,3.9g/kg劑量給藥。正常對(duì)照組于第12d注射生理鹽水后16h，眼球后靜脈叢取血，并處死動(dòng)物取肝組織送檢；其余組于靜脈注射脂多糖后16h，眼球后靜脈叢取血，并處死動(dòng)物取肝組織送檢。2.4觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法①檢測(cè)谷一丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT):采用化學(xué)比色法測(cè)定。②內(nèi)源性一氧化氮(N0)測(cè)定采用放射免疫法，剖取o.5g肝臟制成ioy。肝組織勻漿，在4'C條件下，3000轉(zhuǎn)/min，離心10min，取上清液。③內(nèi)皮素(ET)檢測(cè)采用放射免法直接測(cè)定血漿ET濃度。④病理觀察持續(xù)灌胃12d后，全部小鼠眼球采血處死，立即剖取肝組織，大體觀察肝臟質(zhì)地、色澤、有無(wú)結(jié)節(jié)、出血等，并取肝臟組織同一部位作病理切片，用10%的甲醛溶液固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋切片，HE染色，光鏡下觀察肝臟病理形態(tài)學(xué)變化。結(jié)果見下表表6.各組小鼠病理積分的變化情況<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>*與模型組比較，*P〈0.05、**P<0.01;A與陽(yáng)性對(duì)照組比較，AP<0.05。從以上結(jié)果可以看出，檢測(cè)合格的本發(fā)明藥物對(duì)肝損傷小鼠血清中ALT、ET、NO含量有顯著性改善，與陽(yáng)性對(duì)照藥物比較有顯著性差異。3、對(duì)慢性肝損傷的保護(hù)作用大鼠皮下注射10%5ml/kg四氯化碳油溶液，每周2次，連續(xù)注射3個(gè)月，造成四氯化碳慢性肝損傷動(dòng)物模型，觀察本發(fā)明藥物對(duì)損傷肝的保護(hù)作用。正常對(duì)照組與模型對(duì)照組生理鹽水灌胃，灌胃量同藥物治療組的用藥容量；陽(yáng)性對(duì)照藥物治療組養(yǎng)肝膠囊，1.8g/kg劑量給藥；本發(fā)明藥物治療組，1.8g/kg劑量給藥。正常對(duì)照組于第12d注射生理鹽水后16h，眼球后靜脈叢取血，并處死動(dòng)物取肝組織送檢；其余組于靜脈注射脂多糖后16h，眼球后靜脈叢取血，并處死動(dòng)物取肝組織送檢。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>*與模型組比較，*P〈0.05、**P〈0.01;A與陽(yáng)性對(duì)照組比較，AP〈0.05。從以上結(jié)果可以看出，檢測(cè)合格的本發(fā)明藥物對(duì)肝損傷小鼠血清中ALT、ET、NO含量有顯著性改善，并且對(duì)慢性肝損傷有明顯的的保護(hù)作用，與陽(yáng)性對(duì)照藥物比較有顯著性差異。試驗(yàn)例4臨床試驗(yàn)與結(jié)果1材料和方法1.1一般情況選擇近5年來(lái)在門診確認(rèn)為慢性乙型活動(dòng)性肝炎、旱期肝硬化的病人155例。觀察組79例.，男55例，女24例，年齡2469歲，平均38.5歲，療程328年，平均5.4年。對(duì)照組76例，男54例.，女22例，年齡2771歲，平均32.6歲，病程226年，平均5.6年。1.2病例選擇凡符合下列幾條的患者，作為觀察病例。①根據(jù)1990年上海第六次全國(guó)病毒性肝炎會(huì)議修訂的《病毒性肝炎防治方案》符合臨床診斷為慢活肝且HBSAg陽(yáng)性者；②血小板計(jì)數(shù)<8③蛋白電泳r〉23W;脾腫大，B超顯示脾厚〉4.Ocm或肋下觸及脾臟。1.3治療方法兩組患者同時(shí)給子西藥治療，乙肝疫苗3(mg肌注一月一次,維生素C0.2先一日3次.潘生丁25mg,—日3次，左旋咪唑25mg—日3次。觀察組給予本發(fā)明藥物組合物(按照實(shí)施例5制備的膠囊劑)一日3次，一次5粒。對(duì)照組給予市售清肝扶正膠囊，一日3次，一次5粒。服用3個(gè)月。1.4檢測(cè)指標(biāo)生化檢測(cè)(包括ALT、AST、血小板、蛋白電泳)，肝纖維化檢測(cè)(包括HA、PIIIP,LN)。1.5療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照中華全國(guó)中醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)科肝病專業(yè)委員會(huì)1991年天津會(huì)議制定的《病毒性肝炎療效判定標(biāo)準(zhǔn)(試行)》慢活肝療效判定標(biāo)準(zhǔn)。2療效結(jié)果2.'l藥物對(duì)生化檢測(cè)指標(biāo)的影響:見表9-表9生化指標(biāo)治療前后變動(dòng)情況(x士s)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>注與對(duì)照組相比*P<0.05**P<0.01從上表可以看出，臨床中對(duì)生化指標(biāo)的影響本發(fā)明藥物與陽(yáng)性對(duì)照藥物比較有顯著性差異，本發(fā)明藥物優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥物。2.2對(duì)肝纖維化檢測(cè)指標(biāo)的影響見表10表10肝纖維化檢測(cè)指標(biāo)變動(dòng)情況(x士s)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>注與對(duì)照組相比*P<0.05**P<0.01從上表可以看出，本發(fā)明藥物對(duì)肝纖雍化指標(biāo)的的影響顯著高于陽(yáng)性對(duì)照藥物組，本發(fā)明藥物在對(duì)肝纖維化的改善效果更好。2.3病狀體征變化情況表ll癥狀體征治療前后比較<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>注與對(duì)照組相比*P<0.05從表11和表12結(jié)果可以看出，本發(fā)明藥物組合物對(duì)治療慢性活動(dòng)性肝炎、早期肝硬化與陽(yáng)性對(duì)照藥物清肝扶正膠囊比較療效有顯著性提高，本發(fā)明藥物具有明顯改善肝病癥狀，恢復(fù)肝功能、促進(jìn)蛋白合成、抑制肝纖維化指標(biāo)的作用，對(duì)治療慢性乙型活動(dòng)性肝炎早期肝硬化有較好療效。下述實(shí)施例均能夠?qū)崿F(xiàn)上述實(shí)驗(yàn)例所述的效果實(shí)施例l稱取下列重量份(kg)的原料藥蜂皇漿凍干粉0.2、茶花粉ll、香茶菜l、雞內(nèi)金ll該制劑的制備方法為a.先將茶花粉、雞內(nèi)金60'C干燥，粉碎，過(guò)100目篩，得細(xì)粉A待用；b.將香茶菜粉,碎，過(guò)24目篩，加8倍量水煎煮1小時(shí)，濾過(guò)，雄液濃縮至6(TC時(shí)相對(duì)密度為1.25的稠膏，6(TC干燥，粉碎，過(guò)100目篩，得細(xì)粉B待用；c.將蜂皇漿凍干粉與細(xì)粉A、B混合均勻，加入糊精5kg，甜菊糖0.2kg，制粒得顆粒25kg。實(shí)施例2.稱取下列重量份(kg)的原料藥蜂皇漿凍干粉4、茶花粉0.5、香茶菜15、雞內(nèi)金1該制劑的制備方法為a.先將茶花粉、雞內(nèi)金6(TC干燥，粉碎，過(guò)100目篩，得細(xì)粉A待用；b.將香茶菜粉碎，過(guò)24目篩，加8倍量水煎煮3小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮至60'C時(shí)相對(duì)密度為1.25的稠膏，6(TC干燥，粉碎，過(guò)100目篩，得細(xì)粉B待用；C.將蜂皇漿凍干粉細(xì)粉A、B混合均勻，按藥粉PEG600:甘油(6:6:1)的重量比混10合均勻，壓制成軟膠囊，即得。軟膠囊囊殼以明膠甘油水(3:1:2)比例制備。實(shí)施例3稱取下列重量份(kg)的原料藥蜂皇槳凍干粉2、茶花粉l、香茶菜12、雞內(nèi)金2該制劑的制備方法為a.先將茶花粉、雞內(nèi)金6(TC干燥，粉碎，過(guò)100目篩，得細(xì)粉A待用；b.將香茶菜粉碎，過(guò)24目篩，加8倍量水煎煮1小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮至60。C時(shí)相對(duì)密度為1.30的稠膏，60。C干燥，粉碎，過(guò)100目篩，得細(xì)粉B待用；c.將蜂皇槳凍干粉細(xì)粉A、B混合均勻，加入0.01倍量的硬脂酸鎂混勻，制粒，干燥，整粒，壓片，得10000片，即得。實(shí)施例4稱取下列重量份(kg)的原料藥蜂皇槳凍干粉1、茶花粉6、香茶菜8、雞內(nèi)金6該制劑的制備方法為a.先將茶花粉、雞內(nèi)金6(TC干燥，粉碎，過(guò)100目篩，得細(xì)粉A待用；b.將香茶菜粉碎，過(guò)24目篩，加8倍量水煎煮2小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮至6(TC時(shí)相對(duì)密度為1.28的稠膏，60'C干燥，粉碎，過(guò)100目篩，得細(xì)粉B待用；c.將蜂皇槳凍干粉細(xì)粉A、B混合均勻，加入蔗糖3kg、山梨酸鉀0.1kg,加水調(diào)整總量至10L，攪勻，灌裝，即得。'實(shí)施例5稱取下列重量份(kg)的原料藥蜂皇漿凍干粉1.5、茶花粉2、香茶菜IO、雞內(nèi)金4該制劑的制備方法為a.先將茶花粉、雞內(nèi)金60'C干燥，粉碎，過(guò)100目篩，得細(xì)粉A待用；b.將香茶菜粉碎，過(guò)24目篩，加8倍量水煎煮2小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮至6(TC時(shí)相對(duì)密度為1.252的稠膏，6(TC干燥，粉碎，過(guò)100目篩，得細(xì)粉B待用；c.將蜂皇漿凍干粉細(xì)粉A、B混合均勻，裝膠囊，得膠囊1000粒，即得。權(quán)利要求1.一種舒肝健脾，益氣活血的中藥組合物，其特征在于該組合物是由下述重量份的原料藥制成的蜂皇漿凍干粉2-40重量份、茶花粉5-110重量份、香茶菜10-150重量份、雞內(nèi)金10-110重量份。2.如權(quán)利要求1所述的中藥組合物，其特征在于該組合物是由下述重量份的原料藥制成的蜂皇漿凍干粉10—20重量份、茶花粉10—60重量份、香茶菜80—120重量份、雞內(nèi)金20一60重量份。3.如權(quán)利要求l所述的中藥組合物，其特征在于該組合物是由下述重量份的原料藥制成的蜂皇漿凍干粉15重量份、茶花粉20重量份、香茶菜100重量份、雞內(nèi)金40重量份。4.如權(quán)利要求l一3任一項(xiàng)所述的中藥組合物，其特征在于該組合物的制備方法包括以下步驟a.先將茶花粉、雞內(nèi)金6(TC低溫干燥，粉碎，得細(xì)粉A待用；b.將香茶菜粉碎，過(guò)24目篩，加水煎煮1一3小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮至6(TC時(shí)相對(duì)密度為1.25-1.30的稠膏，干燥，粉碎，過(guò)篩，得細(xì)粉B待用；c.將蜂皇漿凍干粉及細(xì)粉A、B混合均勻，按常規(guī)工藝加入輔料制成片劑、膠囊、口服液、軟膠囊、顆粒劑等臨床可接受的劑型；所述輔料包括溶劑、崩解劑、矯味劑、防腐劑、著色劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、基質(zhì)等。5.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于步驟a中的干燥溫度為6(TC，粉碎粒度為100目。6.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于步驟b中煎煮加水量為8倍量，煎煮時(shí)間為2*小時(shí)，稠膏干燥溫度為6(TC，粉碎粒度為100目。*全文摘要本發(fā)明公開了一種舒肝健脾，益氣活血的中藥組合物及其制備方法，該組合物是由下述重量份的原料藥制成的蜂皇漿凍干粉2-40重量份、茶花粉5-110重量份、香茶菜10-150重量份、雞內(nèi)金10-110重量份。該中藥組合物可以用于治療肝硬化。文檔編號(hào)A61K9/48GK101683436SQ20081011597公開日2010年3月31日申請(qǐng)日期2008年7月1日優(yōu)先權(quán)日2008年7月1日發(fā)明者付建家,付立家申請(qǐng)人:北京亞?wèn)|生物制藥有限公司