專利名稱：一種舒肝健脾,益氣活血的中藥組合物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種舒肝健脾，益氣活血的中藥組合物及其制備方法，屬于中藥技術 領域。
背景技術：
肝硬化(包括肝腹水，脾腫大，門靜脈高壓，食道靜脈曲張)是內科常見的疑難性 肝臟病，系由一種或多種致病因素長期或反復損害肝臟所致，目前以乙型病毒性肝炎為主 要致病因素。國內外對該病的治療藥物的研究十分重視，但至今尚無療效可靠的藥物。中醫(yī)認為該病是由于長期肝郁，脾虛，血淤，最終導致腎陽腎陰虧虛，脾、肝、腎、 胃、大小腸多臟器虛損引發(fā)的一種全身性免疫功能低下的疾病。因此發(fā)明一舒肝健脾，益氣活血的治療肝硬化的中藥組合物是可行的，同時可以 獲得較大的經(jīng)濟效益和社會效益。

發(fā)明內容
本發(fā)明的第一個目的在于提供一種舒肝健脾，益氣活血的中藥組合物；本發(fā)明的目的還在于提供一種舒肝健脾，益氣活血的中藥組合物及其制備方法；本發(fā)明的目的還在于提供一種舒肝健脾，益氣活血的中藥組合物制的檢測方法；本發(fā)明的第一個目的是通過以下技術方案實現(xiàn)的一種舒肝健脾，益氣活血的中藥組合物，該組合物是由下述重量份的原料藥制成 的蜂皇漿凍干粉40-200重量份、茶花粉100-310重量份、香茶菜10_80重量份、雞內 金10-100重量份；所述蜂皇漿凍干粉為蜂王漿真空冷凍，脫水干燥而成。該組合物優(yōu)選由下述重量份的原料藥制成的蜂皇漿凍干粉80-120重量份、茶花粉180-260重量份、香茶菜20_50重量份、雞內 金20-60重量份。該組合物優(yōu)選由下述重量份的原料藥制成的蜂皇漿凍干粉100重量份、雞內金40重量份、香茶粉32重量份、茶花粉228重量 份。本發(fā)明提供一種該組合物的制備方法為取香茶菜，粉碎成細粉，剩余的香茶菜加水煎煮1-3小時，濾過，濾液濃縮至相對 密度為1. 25-1. 30(60°C )的稠膏，加入香茶菜細粉，混勻，60°C烘干，粉碎成細分；雞內金洗 凈，60°C烘干，粉碎成細粉；將上述細粉與蜂皇漿凍干粉、茶花粉及淀粉適量混勻，按常規(guī)的 制劑工藝制成藥劑學可接受的任意常規(guī)劑型，包括膠囊劑、片劑、顆粒劑、凝膠劑、緩釋劑、 口服液。為使上述劑型能夠實現(xiàn)，需在制備這些劑型時加入藥學可接受的輔料，例如填充劑、崩解劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、甜味劑、矯味劑、防腐劑、基質等。填充劑包括淀粉、預 膠化淀粉、乳糖、甘露醇、甲殼素、微晶纖維素、蔗糖等；崩解劑包括淀粉、預膠化淀粉、微 晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 等；潤滑劑包括硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、二氧化硅等；助懸劑包括聚乙烯吡 咯烷酮、微晶纖維素、蔗糖、瓊脂、羥丙基甲基纖維素等；粘合劑包括，淀粉漿、聚乙烯吡咯烷 酮、羥丙基甲基纖維素等；甜味劑包括糖精鈉、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矯味 劑包括甜味劑及各種香精；防腐劑包括尼泊金類、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸及其鹽類、 苯扎溴銨、醋酸氯乙定、桉葉油等；基質包括PEG6000，PEG4000，蟲蠟等。為使上述劑型能 夠實現(xiàn)中藥藥劑學，需在制備這些劑型時加入藥學可接受的其它輔料。本發(fā)明提供一種該組合物膠囊劑的制備方法為取香茶菜，粉碎成細粉，生育的香茶菜加水煎煮2小時，濾過，濾液濃縮至相對密 度為1.25-1. 30 (60°C )的稠膏，加入香茶菜細粉，混勻，60°C烘干，粉碎成細粉；雞內金洗 凈，60°C烘干，粉碎成細粉；將上述細粉與蜂皇漿凍干粉、茶花粉及淀粉適量混勻，裝入膠
囊，即得。本發(fā)明提供上述中藥組合物檢測方法，包括如下含量測定和/或鑒別方法鑒別 方法為取上述中藥組合物制劑8g，加醋酸乙酯20ml，超聲處理20分鐘，濾過，濾液蒸 干，殘渣加乙醇1ml溶解，作為供試品溶液。另取茶花粉對照藥材3g，同法制成對照藥材 溶液；照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各2 yl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以 6-10 1-3的石油醚(60-90°C)-醋酸乙酯為展開劑，展開，取出，晾干，噴以5%香草醛硫 酸溶液；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點。含量測定方法包括如下步驟色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇-0. 磷 酸溶液(40-60 60-40)為流動相；檢測波長為210nm ；理論板數(shù)按10-羥基-反-2-癸烯 酸峰計算應不低于2000 ；對照品溶液的制備精密稱取五氧化二磷減壓干燥24小時的10-羥基-2-癸烯酸 對照品適量，加甲醇制成每1ml含0. 06mg的溶液，即得；供試品溶液的制備取上述中藥組合物制劑，研勻，取0. lg，精密稱定，置索氏提 取器中，加二氯甲烷適量，加熱回流提取16-22小時，提取液蒸干，殘渣用甲醇溶解，并轉移 至25ml量瓶中，用甲醇至刻度，搖勻，用微孔濾膜(0.45i!m)濾過，取續(xù)濾液，即得；測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10iU，注入液相色譜儀，測 定，即得；相當原藥材0. 3-0. 6g的該組合物制劑以10-羥基-2-癸烯酸(C10H1803)計，不得 少于4. Omgo下述實驗例和實施例進一步說明但不限于本發(fā)明。實驗例1藥效學試驗研究1實驗材料1.1 藥品陽性對照藥養(yǎng)肝膠囊，杭州靈丹王藥業(yè)有限公司生產，批準文號國藥準字 B20040002。
1. 2動物Wi star大鼠，昆明種小鼠，早$均用。2對肝損傷小鼠血清中ALT含量的影響2. 1分組取75只昆明小鼠隨機分為6組，每組15只，A組為正常對照組；B組為 模型對照組；C組為陽性對照組；D1組為據(jù)實施例1所述方法制得的藥品，D2組為實施例6 藥品；2. 2造模方法采用卡介苗和脂多糖聯(lián)合的方法建立免疫性肝損傷小鼠模型。各 組動物適應性喂養(yǎng)3d后，除正常對照組外，每只小鼠1次尾靜脈注射卡介苗5 X 107個活菌， 于注射BCG后第12d靜脈注射脂多糖7. 5 y g/鼠，于16h后處死取材，正常對照組2次都以 相同方法注射等量生理鹽水。2. 3給藥與處理靜脈注射卡介苗的第一天起開始灌胃給藥，1次/d。正常對照組 與模型對照組生理鹽水灌胃，灌胃量同藥物治療組的用藥容量；陽性對照藥物治療組清 肝扶正膠囊，3.9g/kg劑量給藥；本發(fā)明藥物治療組，3. 9g/kg劑量給藥。正常對照組于第 12d注射生理鹽水后16h，眼球后靜脈叢取血，并處死動物取肝組織送檢；其余組于靜脈注 射脂多糖后16h，眼球后靜脈叢取血，并處死動物取肝組織送檢。2. 4觀察指標及檢測方法①檢測谷一丙轉氨酶(ALT)采用化學比色法測定。② 內源性一氧化氮(NO)測定采用放射免疫法，剖取0. 5g肝臟制成10%肝組織勻漿，在4°C 條件下，3000轉/min，離心lOmin，取上清液。③內皮素(ET)檢測采用放射免法直接測定 血漿ET濃度，結果見表1。表1各組血清ALT、ET、NO的變化情況比較 *與模型組比較，*P < 0. 05、**P < 0. 01 ； A與陽性對照組比較，AP < 0. 05。從以上結果可以看出，檢測合格的本發(fā)明藥物對肝損傷小鼠血清中ALT、ET、NO含 量有顯著性改善，與陽性對照藥物比較有顯著性差異。3、對慢性肝損傷的保護作用大鼠皮下注射10% 5ml/kg四氯化碳油溶液，每周2次，連續(xù)注射3個月，造成四氯 化碳慢性肝損傷動物模型，觀察本發(fā)明藥物對損傷肝的保護作用。正常對照組與模型對照組生理鹽水灌胃，灌胃量同藥物治療組的用藥容量；陽 性對照藥物治療組養(yǎng)肝膠囊，1. 8g/kg劑量給藥；本發(fā)明藥物治療組，1. 8g/kg劑量給藥。 正常對照組于第12d注射生理鹽水后16h，眼球后靜脈叢取血，并處死動物取肝組織送檢； 其余組于靜脈注射脂多糖后16h，眼球后靜脈叢取血，并處死動物取肝組織送檢，結果見表 2。表2本發(fā)明藥物對慢性肝損傷大鼠的保護作用(X士SD)
*與模型組比較，術P < 0. 05、< 0. 01 ； A與陽性對照組比較，AP < 0. 05。從以上結果可以看出，檢測合格的本發(fā)明藥物對肝損傷小鼠血清中ALT、ET、NO含 量有顯著性改善，并且對慢性肝損傷有明顯的的保護作用，與陽性對照藥物比較有顯著性差異。試驗例4臨床試驗與結果1材料和方法1. 1 一般情況選擇近5年來在門診確認為慢性乙型活動性肝炎、旱期肝硬化的病 人155例。觀察組79例.，男55例，女24例，年齡24 69歲，平均38. 5歲，療程3 28 年，平均5. 4年。對照組76例，男54例，女22例，年齡27 71歲，平均32. 6歲，病程2 26年，平均5. 6年。1.2病例選擇凡符合下列幾條的患者，作為觀察病例。①根據(jù)1990年上海第六次 全國病毒性肝炎會議修訂的《病毒性肝炎防治方案》符合臨床診斷為慢活肝且HBSAg陽性 者；②血小板計數(shù)< 8萬/mm3 ；③蛋白電泳r > 23% ；④脾腫大，B超顯示脾厚> 4. 0cm或 肋下觸及脾臟。1. 3治療方法兩組患者同時給子西藥治療，乙肝疫苗30 y g肌注一月一次，維生 素C 0. 2%—日3次.潘生丁 25mg，一日3次，左旋咪唑25mg —日3次。觀察組給予本發(fā) 明藥物組合物(按照實施例1制備的膠囊劑)一日3次，一次5粒。對照組給予市售清肝 扶正膠囊，一日3次，一次5粒。服用3個月。1. 4檢測指標生化檢測(包括ALT、AST、血小板、蛋白電泳)，肝纖維化檢測(包 括 HA、PIIIP，LN)。1.5療效判定標準參照中華全國中醫(yī)學會內科肝病專業(yè)委員會1991年天津會議 制定的《病毒性肝炎療效判定標準(試行)》慢活肝療效判定標準。2療效結果2. 1藥物對生化檢測指標的影響，見表3。表3生化指標治療前后變動情況(x 士 s)
7 注與對照組相比*P< 0. 05 **P < 0. 01從上表可以看出，臨床中對生化指標的影響本發(fā)明藥物與陽性對照藥物比較有顯 著性差異，本發(fā)明藥物優(yōu)于陽性對照藥物。2. 2對肝纖維化檢測指標的影響見表4表4肝纖維化檢測指標變動情況(x 士 s) 注與對照組相比*P< 0. 05 **P < 0. 01從上表可以看出，本發(fā)明藥物對肝纖維化指標的的影響顯著高于陽性對照藥物 組，本發(fā)明藥物在對肝纖維化的改善效果更好。2. 3病狀體征變化情況表5癥狀體征治療前后比較 2. 4療效綜合判定表6臨床療效綜合判定 注與對照組相比*P < 0. 05從表5和表6結果可以看出，本發(fā)明藥物組合物對治療慢性活動性肝炎、早期肝硬 化與陽性對照藥物清肝扶正膠囊比較療效有顯著性提高，本發(fā)明藥物具有明顯改善肝病癥 狀，恢復肝功能、促進蛋白合成、抑制肝纖維化指標的作用，對治療慢性乙型活動性肝炎早 期肝硬化有較好療效。
具體實施例方式實施例1處方蜂皇漿凍干粉100g雞內金40g香茶粉32g茶花粉228g制法取香茶菜，粉碎成細粉，生育的香茶菜加水煎煮2小時，濾過，濾液濃縮至相 對密度為1. 25-1. 30(60°C )的稠膏，加入香茶菜細粉，混勻，60°C烘干，粉碎成細粉；雞內金 洗凈，60°C烘干，粉碎成細粉；將上述細粉與蜂皇漿凍干粉、茶花粉及淀粉適量混勻，裝入膠 囊，制成1000粒，即得。鑒別方法取本品內容物8g，加醋酸乙酯20ml，超聲處理20分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加乙 醇lml溶解，作為供試品溶液。另取茶花粉對照藥材3g，同法制成對照藥材溶液。照薄層色 譜法(中國藥典2000年版一部附錄VIB)試驗，吸取上述兩種溶液各2 yl，分別點于同一硅 膠G薄層板上，以石油醚(60-90°C)-醋酸乙酯(8 2)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以 5%香草醛硫酸溶液。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點。含量測定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇-0. 磷 酸溶液(50 50)為流動相；檢測波長為210nm。理論板數(shù)按10-羥基-反-2-癸烯酸峰 計算應不低于2000 ；對照品溶液的制備精密稱取五氧化二磷減壓干燥24小時的10-羥基-2-癸烯酸 對照品適量，加甲醇制成每lml含0. 06mg的溶液，即得。供試品溶液的制備取本品裝量差異項下的內容物，研勻，取0. lg，精密稱定，置 索氏提取器中，加二氯甲烷適量，加熱回流提取18小時，提取液蒸干，殘渣用甲醇溶解，并 轉移至25ml量瓶中，用甲醇至刻度，搖勻，用微孔濾膜(0.45i!m)濾過，取續(xù)濾液，即得。測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10iU，注入液相色譜儀，測 定，即得。本品每粒含蜂皇漿凍干粉以10-羥基-2-癸烯酸(C1(iH1803)計，不得少于4.0mg。功能與主治疏肝健脾，益氣活血。用于肝郁脾虛挾瘀證引起的乏力，倦怠，食欲減 退，腹脹，大便溏，脅下痞塊。亦適用于肝炎后肝硬化具有上述癥狀者的輔助治療。用法與用量口服，一次4-6粒，一日3次，或遵醫(yī)囑。規(guī)格每粒裝0.4g。實施例2
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蜂皇漿凍干粉100g雞內金40g香茶粉32g茶花粉228g該制劑的制備方法為a.先將茶花粉、雞內金60°C干燥，粉碎，過100目篩，得細粉A待用；b.將香茶菜粉碎，過24目篩，加8倍量水煎煮3小時，濾過，濾液濃縮至60°C時相 對密度為1. 25的稠膏，60°C干燥，粉碎，過100目篩，得細粉B待用；c.將蜂皇漿凍干粉細粉A、B混合均勻，按藥粉PEG600 甘油(6:6:1)的重量 比混合均勻，壓制成軟膠囊，即得。軟膠囊囊殼以明膠甘油水(3 1 2)比例制備。實施例3蜂皇漿凍干粉100g雞內金40g香茶粉32g茶花粉228g制法取香茶菜，粉碎成細粉，生育的香茶菜加水煎煮2小時，濾過，濾液濃縮至相 對密度為1.25-1. 30 (60°C )的稠膏，加入香茶菜細粉，混勻，60°C烘干，粉碎成細粉；雞內 金洗凈，60°C烘干，粉碎成細粉；將上述細粉與蜂皇漿凍干粉、茶花粉及淀粉適量混勻，加入 0. 01倍量的硬脂酸鎂混勻，制粒，干燥，整粒，壓片，得1000片，即得。實施例4蜂皇漿凍干粉100g雞內金40g香茶粉32g茶花粉228g該制劑的制備方法為a.先將茶花粉、雞內金60°C干燥，粉碎，過100目篩，得細粉A待用；b.將香茶菜粉碎，過24目篩，加8倍量水煎煮2小時，濾過，濾液濃縮至60°C時相 對密度為1. 28的稠膏，60°C干燥，粉碎，過100目篩，得細粉B待用；c.將蜂皇漿凍干粉細粉A、B混合均勻，加入蔗糖3kg、山梨酸鉀0. 1kg，加水調整 總量至10L，攪勻，灌裝，即得。實施例5蜂皇漿凍干粉100g雞內金40g香茶粉32g茶花粉228g制法取香茶菜，粉碎成細粉，生育的香茶菜加水煎煮2小時，濾過，濾液濃縮至相 對密度為1. 25-1. 30(60°C )的稠膏，加入香茶菜細粉，混勻，60°C烘干，粉碎成細粉；雞內金 洗凈，60°C烘干，粉碎成細粉；將上述細粉與蜂皇漿凍干粉、茶花粉及淀粉適量混勻，裝入膠 囊，制成1000粒，即得。實施例6蜂皇漿凍干粉40g雞內金12g香茶粉90g茶花粉120g該制劑的制備方法為a.取雞內金用溫水清洗至無腥味；b.取茶花粉，粉碎干燥過80目篩，備用；c.取香茶菜粉碎過80目篩，粗粉加水8倍量(重量比)煎煮，每次2小時，過濾，去 粗渣，把濾液濃縮至適量拌入細粉，以60°C烘干，加入雞內金、茶花粉、蜂皇漿凍干粉拌勻， 低溫裝入膠囊即得。
權利要求
一種舒肝健脾，益氣活血的中藥組合物，其特征在于該組合物是由下述重量份的原料藥制成的蜂皇漿凍干粉40 200重量份、茶花粉100 310重量份、香茶菜10 80重量份、雞內金10 100重量份。
2.如權利要求1所述的中藥組合物，其特征在于該組合物是由下述重量份的原料藥制 成的蜂皇漿凍干粉80-120重量份、茶花粉180-260重量份、香茶菜20-50重量份、雞內金 20-60重量份。
3.如權利要求2所述的中藥組合物，其特征在于該組合物是由下述重量份的原料藥制 成的蜂皇漿凍干粉100重量份、雞內金40重量份、香茶粉32重量份、茶花粉228重量份。
4.如權利要求1-3任一項所述的中藥組合物，其特征在于該組合物中蜂皇漿凍干粉為 蜂王漿真空冷凍，脫水干燥而成。
5.如權利要求1-3任一項所述的中藥組合物的制備方法，其特征在于該方法包括以下 步驟取香茶菜，粉碎成細粉，剩余的香茶菜加水煎煮1-3小時，濾過，濾液濃縮至相對密度 為1.25-1. 30 (60°C )的稠膏，加入香茶菜細粉，混勻，60°C烘干，粉碎成細分；雞內金洗凈， 60°C烘干，粉碎成細粉；將上述細粉與蜂皇漿凍干粉、茶花粉及淀粉適量混勻，按常規(guī)的制 劑工藝制成藥劑學可接受的任意常規(guī)劑型，包括膠囊劑、片劑、顆粒劑、凝膠劑、緩釋劑、口 服液。
6.如權利要求5所述的中藥組合物的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟取香茶菜，粉碎成細粉，生育的香茶菜加水煎煮2小時，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.25-1. 30 (60°C)的稠膏，加入香茶菜細粉，混勻，60°C烘干，粉碎成細粉；雞內金洗凈， 60°C烘干，粉碎成細粉；將上述細粉與蜂皇漿凍干粉、茶花粉及淀粉適量混勻，裝入膠囊。
7.如權利要求1-3任一項所述的中藥組合物的檢測方法，其特征在于該方法包括如下 含量測定和/或鑒別方法鑒別方法為取該中藥組合物制劑8g，加醋酸乙酯20ml，超聲處理20分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加 乙醇Iml溶解，作為供試品溶液。另取茶花粉對照藥材3g，同法制成對照藥材溶液；照薄層 色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各2μ1，分別點于同一硅膠G薄層板上，以6-10 1-3的石 油醚(60-90°C )_醋酸乙酯為展開劑，展開，取出，晾干，噴以5%香草醛硫酸溶液；供試品色 譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點。含量測定方法包括如下步驟色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇-0. 磷酸溶 液(40-60 60-40)為流動相；檢測波長為210nm ；理論板數(shù)按10-羥基-反-2-癸烯酸峰 計算應不低于2000 ；對照品溶液的制備精密稱取五氧化二磷減壓干燥24小時的10-羥基-2-癸烯酸對照 品適量，加甲醇制成每Iml含0. 06mg的溶液，即得；供試品溶液的制備取上述中藥組合物制劑，研勻，取0. lg，精密稱定，置索氏提取器中，加二氯甲烷適量，加熱回流提取16-22小時，提取液蒸干，殘渣用甲醇溶解，并轉移至 25ml量瓶中，用甲醇至刻度，搖勻，用微孔濾膜(0.45μπι)濾過，取續(xù)濾液，即得；測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10 μ 1，注入液相色譜儀，測定，即 得；相當原藥材0. 3-0. 6g的該組合物制劑以10-羥基-2-癸烯酸(CltlH18O3)計，不得少于 4. Omg0
全文摘要
本發(fā)明公開了一種舒肝健脾，益氣活血的中藥組合物及其制備方法，該組合物是由下述重量份的原料藥制成的蜂皇漿凍干粉、茶花粉、香茶菜、雞內金。本發(fā)明藥物具有明顯改善肝病癥狀，恢復肝功能、促進蛋白合成、抑制肝纖維化指標的作用，對治療慢性乙型活動性肝炎早期肝硬化有較好療效。
文檔編號A61K36/82GK101890111SQ20091014334
公開日2010年11月24日 申請日期2009年5月22日 優(yōu)先權日2009年5月22日
發(fā)明者付建家, 付立家 申請人:北京亞東生物制藥有限公司