專利名稱：：一種肽水合鹽類化合物及其立體異構(gòu)體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新型肽和它的水合鹽類化合物以及用于治療抑郁病人。
背景技術(shù)：
：隨著人類社會(huì)的發(fā)展和不斷加快的生活節(jié)奏，隨著多種應(yīng)激因素的加劇，抑郁癥已成為現(xiàn)代社會(huì)的常見(jiàn)病、高發(fā)病，抑郁患者的人數(shù)越來(lái)越呈上升趨勢(shì)，一般認(rèn)為內(nèi)源性抑郁是遺傳決定的生物化學(xué)失調(diào)，它使人們不能應(yīng)付緊張壓力。經(jīng)典的抗抑郁藥物盡管療效肯定，但毒副作用大，尤其是抗膽堿能和心血管系統(tǒng)的副反應(yīng)等，常使病人難以耐受長(zhǎng)期治療，且約30%的重性抑郁患者和約50%的非典型抑郁患者無(wú)效。單胺氧化酶抑制劑由于缺乏選擇性以及對(duì)酶的不可逆性抑制，導(dǎo)致治療時(shí)肝臟的毒性和高血壓危象而使臨床應(yīng)用受限。因此研究開(kāi)發(fā)毒副作用小，耐受性好的抗抑郁新藥成為近幾十年來(lái)的熱點(diǎn)，肽類藥物的藥用效價(jià)比較高，有特異性，毒性反應(yīng)比較弱，在體內(nèi)不容易積聚，和其他藥物的相互作用比較少，與身體的親和性比較好，具有分子的認(rèn)知性。因此肽類抗抑郁藥物具有廣闊的應(yīng)用前景。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明在于提供了新的抗抑郁肽及其水合鹽類化合物以及這些化合物用于治療抑郁病。本發(fā)明第一方面涉及肽類化合物及其立體異構(gòu)體x-AAl-AA2-AA3-AA4-AA5-ymH20z:其中x表示1-3個(gè)碳原子的?；?；AA1為Trp、Tyr、Ala、Phe、Phe衍生物、Pro、脫氫-Pro氨基酸基團(tuán)；AA2為Trp、Orn、Lys、Leu、Arg、Ile、Pro、脫氫-Pro、Tyr、Phe、Phe衍生物的氨基酸基團(tuán)；AA3為Gly、Ala、Tyr、Trp、Uu、Ile、Arg、Pro、脫氫-Pro氨基酸基團(tuán)；AA4為不存在或Trp、Tyr、Gly、Leu、Ile氨基酸基團(tuán)；AA5為不存在或Gly、Trp;m表示水分子的個(gè)數(shù)；y表示羧基、羥基、氨基甲?；?、烷基氨基甲?；哇趸驶表示鹽酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟醋酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、甲磺酸、草酸。根據(jù)該發(fā)明，肽水合鹽類化合物及其立體異構(gòu)體包括下面化合物-Ac-Pro-Trp-Gly-跳mH20z(1)Ac-順-或反-4-0H-Pro-Ile-Gly-肌《mH20*z(2)Ac-順-或反-4-OH-Pro-Arg_Gly-NH2mH20z(3)Ac-Pro-Arg-Ala-NH2mH20z(4)Ac-順-或反-4-0H-Pro-Arg-Ala-NH2mH20z(5)Ac-Pro-Arg-Tyr-肌mH20z(6)Ac-順-或反-4-OH-Pro-Arg-Tyr-NH2mH20z(7)Ac-3，4-脫氫-Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2mH20z(8)Ac-順-或反-4-0H-Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2z(9)Ac-順-或反-4-0H-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2mH20*z00)Ac-順-或反-4-0H-Pro-Ile-Gly-Trp_NH2mH20z(11)Ac-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2mH20z(12)Ac-4-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Leu-Gly-NH2*mH20z(13)Ac-4-F-Phe-順-或反-4-0H-Pro-Ile-Gly-NH2mH20z(14)Ac-4-F-Phe-Pro-Leu-Gly-NH2*mH20*z(15)Ac-Tyr-Tyr-Pro-Leu-Gly-NH2mH20z(16)Ac-Phe-Tyr-Pro-Leu-Gly-NH2raH20z(17)Ac-4-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2mH20z(18)Ac-4-F-Phe-順-或反-4-0H-Pro_Leu-Gly-Trp-NH2mH20z(19)Ac-4-F-Phe-順-或反-4-0H-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2mH20z(20)Ac-Tyr-Pro-Trp-Gly-Trp-NH2mH20z(21)Ac-4-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-lie-Gly-Trp-NH2mH20z(22)Ac-4-F-Phe-順-或反-4-0H-Pro-Leu-Gly-Trp-亂-mH20*z(23)Ac-3-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly_Trp-NH2mH20z(24)Ac-2-F_Phe-順-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2mH20z(25)Ac-4-C1-Phe-順-或反-4-0H-Pro-Arg-Gly-Trp-肌mH20z(26)Ac-4-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-His-Gly-Trp-NH2mH20z(27)Ac-4-F-Phe-3，4-脫氫-Pro-Ile-Gly-Trp-,mH20z(28)Ac-4-F-Phe-3，4-脫氫-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2mH20z(29)。根據(jù)該發(fā)明，肽水合鹽類化合物立體異構(gòu)是指其相應(yīng)的順式、反式、D型或L型立體構(gòu)型。這些肽以水合鹽的形式存在，無(wú)機(jī)鹽選自鹽酸、硫酸、磷酸；有機(jī)鹽選自甲酸、乙酸、三氟醋酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、甲磺酸、草酸。這些新型的肽具有藥理活性，被用來(lái)治療患有抑郁的病人。具體實(shí)施方法下面列舉的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明加以進(jìn)一步說(shuō)明，但這些實(shí)施例并不意味著對(duì)本發(fā)明加以任何限制。實(shí)施例1Ac-反-4-0H-Pro-Arg-Tyr-簡(jiǎn)2mH20TFA(7)的制備方法。(a)稱取Fffloc-Rink-MBHA樹(shù)月旨(負(fù)載量0.65mmol/g)l.Og，置于裝有砂心板硅垸化的玻璃反應(yīng)器中，加入15mlDMF溶脹樹(shù)脂30min。(b)抽濾掉DMF，在樹(shù)脂中加入15ml濃度為2(^的哌啶/DMF，輕微震蕩下反應(yīng)5min，抽濾掉反應(yīng)液后，再加入15ml濃度為20%的哌啶/DMF，輕微震蕩下反應(yīng)15min，抽去反應(yīng)液。(c)用DMFx2、MeOHx2、DMFx2洗滌樹(shù)脂，取出少量樹(shù)脂放入小玻璃試管中，加入茚三酮檢測(cè)試劑各一滴，ll(TC下反應(yīng)5min，溶液和樹(shù)脂呈深蘭色，說(shuō)明脫除Fmoc完全。(d)稱取Fmoc-Tyr(But)-OH氨基酸0.90g，H0Bt0.27g，溶于10ml,中，加入到反應(yīng)器中，然后加入0.304ml的DIC，震蕩反應(yīng)40min。(e)用DMFx2、MeOHx2、DMFx2洗滌樹(shù)脂，取出少量樹(shù)脂放入小玻璃試管中，加入茚三酮檢測(cè)試劑各一滴，ll(TC下反應(yīng)5min，溶液和樹(shù)脂呈淡黃色，說(shuō)明反應(yīng)完全。(f)重復(fù)上述(b)-(e)步驟，將Arg和反-4-OH-Pro偶聯(lián)到樹(shù)脂上，稱重分別為1.27g和0.69g。(g)加入15ml濃度為209&的哌啶/DMF脫除最后一個(gè)氨基酸的Fmoc，用DMFx2、Me0Hx2、DMFx2洗滌樹(shù)脂，加入15ml15%的乙酸酐/DMF，將末端氨基乙?；?h)加入15ml的裂解液(TIS:H20:TFA=2.5:2.5:95)，將肽從樹(shù)脂上裂解下來(lái)，用乙醚萃取，放置干燥，獲得粗品。(i)將粗品上柱純化，22x250mmC18柱，流速10ml/min，流動(dòng)相為0.1%TFA/H20和0.l"TTFA/乙睛，冷凍干燥獲得純度》98%的三肽水合三氟醋酸鹽。質(zhì)譜分析結(jié)果為m/z為491.49實(shí)施例2Ac-反-4-0H-Pro-Arg-Gly-NH2mH20TFA(3)的制備方法以Fmoc-Gly-OH，Arg,反-4-OH-Pro為原料，依據(jù)與實(shí)施例1相同方法制備.質(zhì)譜分析結(jié)果為m/z為385.36.實(shí)施例3Ac-反-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2mH20TFA(10)的制備方法(a)稱取Fmoc-Rink-MBHA樹(shù)脂(負(fù)載量0.65mmol/g)l.Og，置于裝有砂心板硅垸化的玻璃反應(yīng)器中，加入15mlDMF溶脹樹(shù)脂30min。(b)抽濾掉DMF，在樹(shù)脂中加入15ml濃度為2(^的哌啶/DMF，輕微震蕩下反應(yīng)5min，抽濾掉反應(yīng)液后，再加入15ml濃度為20%的哌啶/DMF，輕微震蕩下反應(yīng)15min,抽去反應(yīng)液。(c)用DMFx2、MeOHx2、DMFx2洗滌樹(shù)脂，取出少量樹(shù)脂放入小玻璃試管中，加入茚三酮檢測(cè)試劑各一滴，ll(TC下反應(yīng)5min，溶液和樹(shù)脂呈深蘭色，說(shuō)明脫除Fmoc完全。(d)稱取Fmoc-Trp(Boc)-OH氨基酸1.03g，H0Bt0.27g，溶于10mlDMF中，加入到反應(yīng)器中，然后加入0.304ml的DIC，震蕩反應(yīng)40min。(e)用DMFx2、MeOHx2、DMFx2洗滌樹(shù)脂，取出少量樹(shù)脂放入小玻璃試管中，加入茚三酮檢測(cè)試劑各一滴，ll(TC下反應(yīng)5min，溶液和樹(shù)脂呈淡黃色，說(shuō)明反應(yīng)完全。()重復(fù)上述(b)-(e)步驟，將Gly,Leu,反-4-OH-Pro偶聯(lián)到樹(shù)脂上，稱重分別為。(g)加入15ml濃度為2(^的哌啶/DMF脫除最后一個(gè)氨基酸的Fmoc，用DMFx2、MeOHx2、DMFx2洗漆樹(shù)月旨，力口入15mll5W的乙酸軒/DMF,將末端氨基乙?；?。(h)加入15ml的裂解液(TIS:H20:TFA=2.5:2.5:95)，將肽從樹(shù)脂上裂解下來(lái)，用乙醚萃取，放置干燥，獲得粗品。(i)將粗品上柱純化，22x250mmC18柱，流速10ml/min，流動(dòng)相為0.1%TFA/H20和0.lWTFA/乙睛，冷凍干燥獲得純度》98%的三肽水合三氟醋酸鹽。質(zhì)譜分析結(jié)果為m/z為528.55.實(shí)施例4Ac-4-F-Phe-反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2mH20TFA(18)的制備方法(a)稱取Fmoc-Rink-MBHA樹(shù)脂1.0g，置于裝有砂心板硅烷化的玻璃反應(yīng)器中，加入15mlDMF溶脹樹(shù)脂30min。(b)抽濾掉DMF，在樹(shù)脂中加入15ml濃度為20W的哌啶/DMF，輕微震蕩下反應(yīng)5min，抽濾掉反應(yīng)液后，再加入15ml濃度為20%的哌啶/DMF，輕微震蕩下反應(yīng)15min，抽去反應(yīng)液。(c)用DMFx2、MeOHx2、DMFx2洗滌樹(shù)脂，取出少量樹(shù)脂放入小玻璃試管中，加入茚三酮檢測(cè)試劑各一滴，ll(TC下反應(yīng)5min，溶液和樹(shù)脂呈深蘭色，說(shuō)明脫除Fmoc完全。(d)稱取Fmoc-Trp(Boc)-0H氨基酸1.03g,HOBtO.27g，溶于10mlDMF中，加入到反應(yīng)器中，然后加入0.304ml的DIC，震蕩反應(yīng)40min。(e)用DMFx2、MeOHx2、DMFx2洗滌樹(shù)脂，取出少量樹(shù)脂放入小玻璃試管中，加入茚三酮檢測(cè)試劑各一滴，ll(TC下反應(yīng)5min，溶液和樹(shù)脂呈淡黃色，說(shuō)明反應(yīng)完全。(f)重復(fù)上述(b)-(e)步驟，將Gly、Arg、4-0H-Pro、4-F-Phe依次偶聯(lián)到樹(shù)脂上，稱重分別為0.58g、1.27g、0.69g、0.79g。(g)加入15ml濃度為20W的哌啶/DMF脫除最后一個(gè)氨基酸的Fmoc，用DMFx2、Me0Hx2、DMFx2洗滌樹(shù)脂，加入15ml15%的乙酸酐/DMF，將末端氨基乙?；?h)加入15ml的裂解液(TIS:H20:TFA=2.5:2.5:95)，將肽從樹(shù)脂上裂解下來(lái)，用乙醚萃取，放置干燥，獲得粗品。(i)將粗品上柱純化，22x250mmC18柱，流速10ml/min，流動(dòng)相為0.1%TFA/H20和0.1XTFA/乙睛，冷凍干燥獲得純度》98%的五肽水合三氟醋酸鹽。質(zhì)譜分析結(jié)果為ra/z為736.73實(shí)施例5Ac-4-F-Phe-反-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2*mH20*TFA(19)的制備方法以Fmoc-Trp(Boc)-OH,Gly,Leu,反-4-0H-Pro，4-F-Phe為原料，依據(jù)與實(shí)施例4相同方法制備.質(zhì)譜分析結(jié)果為m/z為694.72.實(shí)施例6Ac-3-F-Phe-反-4-0H-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2*mH20*TFA(24)的制備方法以Fmoc-Trp(Boc)-OH,Gly,Arg，反-4-0H-Pro，4-F-Phe為原料，依據(jù)與實(shí)施例4相同方法制備.質(zhì)譜分析結(jié)果為m/z為737.75.實(shí)施例7Ac-4-C1-Phe-反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2mH20TFA(26)的制備方法以Fmoc-Trp(Boc)-OH,Gly,Arg，反-4-OH-Pro,4-Cl-Phe為原料，依據(jù)與實(shí)施例4相同方法制備.質(zhì)譜分析結(jié)果為m/z為754.25.依據(jù)實(shí)施例l，實(shí)施例3或?qū)嵤├?相同的方法制備以下水合三氟醋酸化合物Ac-Pro-Trp-Gly-肌*mH20TFA(1)Ac-順-或反-4-0H-Pro-Ile-Gly-NH2mH20TFA(2)Ac-Pro-Arg_Ala-NH2-mH20TFA(4)Ac-順-或反-4-0H-Pro-Arg-Ala-NH2mH20-TFA(5)Ac-Pro-Arg-Tyr-NH2mH20TFA(6)Ac-3，4-脫氫-Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2*mH20*TFA(8)Ac-順-或反-4-OH-Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2mH20TFA(9)Ac-順-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2mH20TFA(11)Ac-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2mH20*TFA(12)Ac-4-F-Phe-順-或反-4-0H-Pro-Uu-Gly-NH2mH20TFA(13)Ac-4-F-Phe-順-或反-4-0H-Pro-Ile-Gly-NH2mH20TFA(14)Ac-4-F-Phe-Pro-Leu-Gly_NH2mH20TFA(15)Ac_Tyr-Tyr-Pro-Leu-Gly-NH2mH20TFA(16)Ac-Phe-Tyr-Pro-Leu-Gly_NH2*mH20*TFA(17)Ac-4-F-Phe-順-或反-4-0H-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2raH20TFA(20)Ac-Tyr-Pro-Trp-Gly-Trp-NH2raH20TFA(21)Ac-4-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp_NH2*mH20TFA(22)Ac-4-F-Phe-順-或反一4-0H-Pro—Leu-Gly-Trp-NH2mH20*TFA(23)Ac-2-F-Phe-順-或反-4-0H-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2mH20TFA(25)Ac-4-F-Phe-順-或反-4-0H-Pro-His-Gly-Trp-亂mH20TFA(27)Ac_4-F-Phe-3，4-脫氫-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2raH20*TFA(28)Ac-4-F-Phe-3,4-脫氫-Pro-Arg-Gly-Trp-肌mH20TFA(29)。本發(fā)明Ac-4-F-Phe-反-4-0H-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2mH20TFA(18)的抗抑郁作用1.小鼠懸尾實(shí)驗(yàn)參考文獻(xiàn)方法[1，懸尾箱(25x25x25cm)頂板中心固定一塑料夾子，試驗(yàn)時(shí)用夾子夾住鼠尾尖約1cm處，將小鼠倒懸，使頭部離箱底45cm。觀察6min,并用電子秒表記錄后4min內(nèi)累計(jì)不動(dòng)時(shí)間?；瘜W(xué)式(18)組和空白對(duì)照組于試驗(yàn)前15minsc,陽(yáng)性對(duì)照藥IMI于試驗(yàn)前30minip。2.小鼠強(qiáng)迫性游泳實(shí)驗(yàn)參考文獻(xiàn)方法2],將小鼠放入高20cm，直徑10cm的圓柱型玻璃缸中，每缸一只，缸中水深10cm，水溫25°C。觀察6min，并用電子秒表記錄后4min內(nèi)累計(jì)不動(dòng)時(shí)間，即小鼠在水中停止掙扎，或呈漂浮狀態(tài)，僅有細(xì)小的肢體運(yùn)動(dòng)以保持頭部浮在水面的持續(xù)時(shí)間。化學(xué)式(18)組和空白對(duì)照組于實(shí)驗(yàn)前15minsc，陽(yáng)性對(duì)照藥IMI于實(shí)驗(yàn)前30minip。3.大鼠強(qiáng)迫性游泳試驗(yàn)參考文獻(xiàn)方法[3，玻璃游泳缸，直徑18cm，髙40cm,水深23cm,水溫28°C。試驗(yàn)前24h，將大鼠置游泳缸內(nèi)預(yù)游15min，然后取出用布擦拭后用紅外電暖爐烤干。試驗(yàn)時(shí)，將大鼠置游泳缸內(nèi)，并立即開(kāi)始計(jì)時(shí)，觀察并記錄5min內(nèi)累計(jì)不動(dòng)時(shí)間(四肢不游動(dòng)時(shí)間)。實(shí)驗(yàn)觀察采用盲法。WN-7-6于試驗(yàn)前120min單次口服灌胃，丙咪嗪于試驗(yàn)前30min單次腹腔注射。4.小鼠5-HTP甩頭試驗(yàn)參考文獻(xiàn)[4'5],5-HTP100mg/kg腹腔注射可引起小鼠少量甩頭行為，計(jì)數(shù)給予5-HTP后20min內(nèi)出現(xiàn)的甩頭次數(shù)。分別于注射5-HTP前10minsc不同劑量化學(xué)式(18),于注射5-HTP前30minipIMI。5.數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)處理結(jié)果用5土s表示，進(jìn)行單因素方差分析，組間比較用t檢驗(yàn)。6.試驗(yàn)結(jié)果(1)小鼠皮下注射化學(xué)式(18)對(duì)懸尾不動(dòng)時(shí)間的影響與對(duì)照組比較，陽(yáng)性對(duì)照藥IMI(15mg/kg，ip)可顯著縮短小鼠懸尾不動(dòng)時(shí)間(戶<0.001);化學(xué)式(18)6.7、10、15、22.5mg/kg，與對(duì)照組比較，22.5mg/kg組顯著減少懸尾不動(dòng)時(shí)間(/><().05)。(見(jiàn)表1)表1.小鼠皮下注射化學(xué)式(18)對(duì)懸尾不動(dòng)時(shí)間的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>注lc士s。*P<0.05,***i><0.001，與對(duì)照組比較。(2)小鼠皮下注射化學(xué)式(18)對(duì)小鼠強(qiáng)迫性游泳的影響與對(duì)照組比較，陽(yáng)性對(duì)照藥IMI15mg/kg可顯著縮短小鼠游泳不動(dòng)時(shí)間(尸<0.01);化學(xué)式(18)sc2.5、5、10、20mg/kg，與對(duì)照組比較，20mg/kg組顯著減少不動(dòng)時(shí)間(P<0.05)。(見(jiàn)表2)表2小鼠皮下注射化學(xué)式(18)對(duì)小鼠強(qiáng)迫性游泳的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>注X士S。*/><0,05，**尸<0,01，與對(duì)照組比較。(3)大鼠強(qiáng)迫性游泳試驗(yàn)與對(duì)照組比較，ipIMI15mg/kg可明顯縮短大鼠強(qiáng)迫性游泳的不動(dòng)時(shí)間O<0.05);sc化學(xué)式(18)1mg/kg可顯著縮短不動(dòng)時(shí)間(尸<0.05)。(見(jiàn)表3)表3.大鼠皮下注射化學(xué)式(18)對(duì)強(qiáng)迫性游泳不動(dòng)時(shí)間的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>注X±S。*P<0.05，與對(duì)照組比較。(4)小鼠5-羥色氨酸(5-HTP)甩頭試驗(yàn)小鼠ip給予5-HTP100mg/kg可引起甩頭行為，與對(duì)照組比較，陽(yáng)性對(duì)照藥FLU(15mg/kg，ip)明顯增加小鼠甩頭次數(shù)(尸<0.001),sc化學(xué)式(18)在1、3、10、30mg/kg劑量下對(duì)甩頭次數(shù)沒(méi)有明顯影響。(見(jiàn)表4)表4.小鼠皮下注射化學(xué)式(18)對(duì)5-HTP誘導(dǎo)的甩頭行為的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>注5-HTP100mg/kg,ip。x±s;***P<0.001，與對(duì)照組比較。參考文獻(xiàn)[1]SteruL，ChermatR，ThierryB，SimonP(1985)Tailsuspensiontest:Anewmethodforscreeningantidepressantsinmice.Psychopharmaool85:367-370[2]PorsoltRD，BertinA,JalfreM(1977)Behaviouraldespairinmicc:Aprimaryscreeningtestforantidepressants.ArchIntPharmacodyn229:327-336[3]PorsoltRD，AntonG，BlavetN，JalfreM(1978)Behaviouraldespairinrats:amewmodelsensitivetoantidepressivetreatments.EurJPharmacol47:378-391[4]徐叔云，卞如濂，藥理實(shí)驗(yàn)方法學(xué)，人民衛(wèi)生出版社，第三版，2002，810-813[5]CorneSJ，PickeringRW,WarnerBT(1963)Amethodforassessingtheeffectsofdrugsonthecentralactionsof5-hydroxy-tryptamine.BrJPharmacol20:106-120文中列出的術(shù)語(yǔ)定義如下Ac:乙酸根；Pro:L-脯氨酸；Leu:L-亮氨酸；Gly:L-甘氨酸；Tyr:L-酪氨酸；Ala:L-丙氨酸；Arg:L-精氨酸；Lys:L-賴氨酸；Phe:L-苯丙氨酸；Trp:L-色氨酸；lie:L-異亮氮酸；Fmoc:荷甲氧羰基；DMF:N,N二甲基甲酰胺；Me0H:甲醇；HOBt:N-羥基苯丙三唑；DIC:N，N-二異丙基碳二酰亞胺；TIS:三異丙基硅垸；TFA:三氟醋酸；But:叔丁基；Boc:叔丁氧羰基；IMI:丙咪嗪；5-HTP:5-羥色氨酸。權(quán)利要求1.一種肽水合鹽類化合物及其立體異構(gòu)體，通式為x-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-y·mH2O·z其中x表示1-3個(gè)碳原子的?；?；AA1為Trp、Tyr、Ala、Phe、Phe衍生物、Pro、脫氫Pro氨基酸基團(tuán)；AA2為Trp、Orn、Lys、Leu、Arg、Ile、Pro、脫氫-Pro、Tyr、Phe、Phe衍生物的氨基酸基團(tuán)；AA3為Gly、Ala、Tyr、Trp、Leu、Ile、Arg、Pro、脫氫-Pro氨基酸基團(tuán)；AA4為不存在或Trp、Tyr、Gly、Leu、Ile氨基酸基團(tuán)；AA5為不存在或Gly、Trp；y表示羧基、羥基、氨基甲?；?、烷基氨基甲酰基和烷氧基羰基；m表示水分子的個(gè)數(shù)；z表示鹽酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟醋酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、甲磺酸、草酸。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的肽水合鹽類化合物及其立體異構(gòu)體，其選自下面化合物Ac-Pro-Trp-Gly-肌mH20z(1)Ac-順-或反-4-0H-Pro-Ile-Gly-NH2mH20z(2)Ac-順-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-肌mH20z(3)Ac-Pro-Arg-Ala-NH2mH20z(4)Ac-順-或反-4-0H-Pro-Arg-Ala-冊(cè)2mH20z(5)Ac-Pro-Arg-Tyr-NH2mH20z(6)Ac-順-或反-4-OH-Pro-Arg-Tyr-肌*線Oz(7)Ac-3，4-脫氫-Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2mH20*z(8)Ac-順-或反-4-OH-Pro-D-Arg-Gly-Trp-肌mH20z(9)Ac-順-或反-4-0H-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2mH20z(10)Ac-順-或反-4-OH-Pro-Ile_Gly-Trp-NH2mH20z(11)Ac-Pro-Ile-Gly-Trp_NH2mH20z(12)Ac-4—F-Phe-順一或反—4一OH-Pro-Leu—Gly—NH2mH20z(13)Ac+F-Phe-順-或反-4-0H-Pro-Ile-Gly-NH2mH20z(14)Ac-4-F-Phe--Pro-Leu-Gly-肌mH20z(15)Ac-Tyr--Tyr--Pro-Leu-Gly-肌mH20z(16)Ac-Phe--Tyr--Pro-Leu-Gly-NH2mH20z(17)Ac-4-F-Phe-順-或反-4-0H-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2mH20z(18)Ac-4-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2mH20z(19)Ac-4-F-Phe-J頃-或反-4-0H-Pro-Ile-Gly-Trp-■2mH20z(20)Ac-Tyr-Pro--Trp-Gly-Trp_NH2mH20z(21)Ac--4-F-Phe-順-或反-4-0H-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2mH20z(22)Ac+F-Phe-順-或反-4-0H-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2mH20z(23)Ac-3-F-Phe-順-或反-4-0H-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2mH20z(24)Ac--2-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly—Trp-NH2mH20z(25)Ac--4-CI-Phe-順-或反-4-0H-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2mH20z(26)Ac--4-F-Phe-順-或反-4-0H-Pro-His-Gly-Trp-NH2mH20z(27)Ac-+F-Phe-3,4-脫氫一Pro-Ile.-Gly-Trp-NH2raH20■z(28)Ac--4一F-Phe—3，4-脫氫一Pro-Arg--Gly-Trp-肌《mH20*z(29)。3.權(quán)利要求1所述的肽水合鹽類化合物及其立體異構(gòu)體，其單獨(dú)或合并用于抑郁病人的治療。全文摘要本發(fā)明涉及肽及其水合鹽化合物，肽及其水合鹽化合物包括氨基末端和羧基末端的修飾，以及不同氨基酸殘基的替代。這些化合物可以單獨(dú)或合并用于抑郁病人的治療。文檔編號(hào)A61P25/24GK101284868SQ20081011265公開(kāi)日2008年10月15日申請(qǐng)日期2008年5月26日優(yōu)先權(quán)日2008年5月26日發(fā)明者剛劉申請(qǐng)人:剛劉