專利名稱：：含量穩(wěn)定的含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑和哌拉西林鈉的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領域：
：本發(fā)明涉及一種活性成分含量穩(wěn)定的藥物組合物。具體地說，涉及一種能在與所有臨床常規(guī)輸液以任意比例稀釋給藥時，其中哌拉西林鈉的含量都能保持穩(wěn)定，且溶解快速、不產(chǎn)生結(jié)晶和降解產(chǎn)物、不受氣溫影響的含(3-內(nèi)酰胺酶抑制劑和哌拉西林鈉的藥物組合物。技術(shù)背景哌拉西林鈉是一種半合成青霉素類抗生素，抗菌譜廣、副反應小，被廣泛地應用于臨床。但在臨床應用過程中，人們發(fā)現(xiàn)含哌拉西林鈉和P-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復合制劑溶于輸液中經(jīng)常會出現(xiàn)混濁，哌拉西林鈉的含量下降，從而終止使用。尤其在我國的北方地區(qū)的冬、春季，氣溫明顯低于1(TC時溫度時，加入輸液中，更經(jīng)常會出現(xiàn)哌拉西林鈉含量下降，哌拉西林鈉析出而產(chǎn)生不溶或乳白色混濁現(xiàn)象而無法使用，從而使得臨床使用受到巨大的限制。哌拉西林鈉與(3-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復合制劑在溶液中含量的穩(wěn)定性與pH值高低關系密切。哌拉西林鈉與p-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復合制劑的pH值在4.56.5時最為穩(wěn)定。當溶液pH值〈4.5時，會因部分哌拉西林鈉的可逆性析出而產(chǎn)生外觀混濁，且溶液中哌拉西林鈉含量迅速下降，不符合藥典規(guī)定，臨床不能使用。當pH值〉6.5時，又極易分解，會破壞哌拉西林鈉結(jié)構(gòu)，且其水解產(chǎn)物青霉素烯酸可致變態(tài)反應，導致嚴重不良反應的發(fā)生。專利文獻CN1732930A(申請?zhí)枮?00510012752.0),公開了一種注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉復方制劑，它是由哌拉西林鈉與他唑巴坦鈉以3-4:0.81.2的重量份比原料混合而成。此發(fā)明存在如下不足之處哌拉西林鈉與他唑巴坦鈉的復合制劑在臨床使用時必須將其溶于稀釋劑中方可使用，目前臨床上最常用作溶解的稀釋劑為5%或10%葡萄糖注射液和5%葡萄糖鹽水，其pH值在3.8左右，均偏酸性，用此輸液來溶解哌拉西林鈉與他唑巴坦鈉的復合制劑后，此時輸液的PH值為4.0左右，哌拉西林鈉就會可逆性析出而產(chǎn)生不溶或乳白色混濁現(xiàn)象，溶液中哌拉西林鈉含量下降，影響療效，并且析出的哌拉西林鈉結(jié)晶物一旦不小心流入病人的體內(nèi)將造成重大的醫(yī)療事故。這給臨床用藥帶來很大的不便和危險，并延緩病人的給藥時間，導致護士對使用該藥產(chǎn)生抵制情緒，影響臨床使用。p底拉西林鈉與p-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復合制劑中的哌拉西林鈉溶解性極差，自然溶解需2h左右，溶藥時費時、費力，給繁忙的臨床護理工作帶來許多不便，給病人帶來用藥延遲的缺點。針對這一棘手的護理問題，宋林萍等在《護理研究》，2006年4月，第20卷第4期，中旬版(總第175期)中提出在哌拉西林鈉快速溶解方法的臨床研究中，借助WZR-D950型藥用振蕩器的機械振蕩作用，提高藥物分子在溶液中的運動速度，從而加快藥物溶解速度。但此方法存在如下問題1、此方法只是用物理的方法加快溶解速度，當環(huán)境溫度低10度時，不能完全解決哌拉西林鈉的溶解問題；2、要求配藥時必須選用注射用水或0.9%氯化鈉溶液，而不能釆用偏酸性葡萄糖溶液或5%葡萄糖鹽水，否則仍不溶解。3、無助于解決溶液的哌拉西林鈉含量下降，效價降低的問題。專利文獻CN101129360A(申請?zhí)?00710053240.8)公開了易溶解的抗菌藥物組合藥物制劑、制備方法及用途，此發(fā)明是由組分A:哌拉西林或其生理上可以接受的藥用鹽或水合物，或他唑巴坦或其生理上可以接受的藥用鹽或水合物，組分B:藥學上可接受的路易斯酸或堿，包括水溶性堿金屬或堿土金屬的鹽、水溶性的有機堿、有機酸或其鹽的一種或幾種。把組分A和組分B混合裝成一瓶，或把組分A和組分B分裝成兩瓶放在一個包裝盒中，組成組合式注射劑。但不管如何分裝，一瓶或二瓶，仍有如下不足之處無法解決1、因卩-內(nèi)酰胺酶抑制劑和哌拉西林鈉的藥物組合物的pH值在4.56.5時最為穩(wěn)定，范圍很窄，只要微量的堿就可使溶液的pH值超過6.5,從而破壞哌拉西林鈉的內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生副產(chǎn)物，導致不良反應的發(fā)生。因此必須嚴格控制堿的用量，而如此微量(幾十分之幾毫克)，在目前的生產(chǎn)條件下是很難生產(chǎn)成單獨的一瓶B;2、兩瓶組合不但增加了包裝成本，臨床使用起來非常麻煩，針頭的來回穿刺增加了藥物污染的機會；3、配藥時加液溶解過程中，常用的助溶劑碳酸鈉或碳酸氫鈉，會產(chǎn)生氣體，使瓶內(nèi)壓力增高。由于過高的瓶內(nèi)壓力，致使在抽藥過程中易將針管活塞頂出，或是在輸液早期自通氣管有液體溢出，造成劑量不足或藥物污染；4、作為助溶劑的碳酸鈉或碳酸氫鈉是弱酸強堿化合物，溶于酸性溶液時，可反應放出C02。而臨床常用的輸液如5%葡萄糖液、10%葡萄糖注射液和5%葡萄糖鹽水均偏酸性，所以以碳酸鈉或碳酸氫鈉作為助溶劑，在稀釋的過程中會不斷產(chǎn)生C02氣體，如果排氣操作不當可能會污染藥液，而且給病人輸液過程中C02氣泡進入患者血液內(nèi)可能形成氣體栓塞，如阻塞出現(xiàn)在心、腦主要血管對患者會造成很大危險。上述問題，嚴重影響到哌拉西林鈉與P-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復合制劑在臨床上的使用，且迄今為止未能得到根本有效的解決。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種含量穩(wěn)定的含p-內(nèi)酰胺酶抑制劑和哌拉西林鈉的藥物組合物，以解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述不足，該藥物組合物能在與所有臨床常規(guī)輸液以任意比例稀釋給藥時，保持其中哌拉西林鈉含量的穩(wěn)定、溶解快速、不產(chǎn)生結(jié)晶和降解產(chǎn)物，且不受氣溫的影響。本發(fā)明另一目的是提供一種上述組合物的制備方法。本發(fā)明的含P-內(nèi)酰胺酶抑制劑和哌拉西林鈉的藥物組合物，其由哌拉西林鈉、P-內(nèi)酰胺酶抑制劑和pH值調(diào)節(jié)劑組成，重量配比范圍為1~100:1:0扁~2。在上述組合物中，各組分的重量配比優(yōu)選為124:1:0.0010.9。在上述組合物中，所述(3-內(nèi)酰胺酶抑制劑選自克拉維酸、舒巴坦酸或他唑巴坦酸的堿金屬鹽中的一種或幾種。在上述組合物中，所述pH值調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉水溶液、碳酸鈉水溶液、碳酸氫鈉水溶液或精氨酸水溶液中的一種或多種，其優(yōu)選濃度為0.10.3mo1/1。本發(fā)明的組合物所制得的制劑優(yōu)選為凍干劑。本發(fā)明的藥物組合物凍干制劑的制備方法，包括如下步驟將哌拉西林鈉、P-內(nèi)酰胺酶抑制劑和凍干保護劑，加入到注射用水中，攪拌使之溶解，以滴定的方式加入pH值調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)pH值在39;無菌過濾，灌封，在凍干機內(nèi)經(jīng)預凍、減壓、升華、干燥、壓塞，軋蓋，即得。其中pH值優(yōu)選在4.56.5。所述凍干保護劑選自甘露醇、甘氨酸、乳糖、水解明膠、山梨醇、肌醇、葡聚糖、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、谷氨酸、天冬氨酸、蘋果氨酸、乳酸、棉籽糖、海藻糖、DL-蘇氨酸、木糖醇，白蛋白、鼓性蛋白、蛋白陳、精氨酸、組氨酸、可溶性淀粉、糊精、肉汁、果膠、阿拉伯膠、羥甲基纖維素(CMC)、藻類、脫脂牛奶、血清、抗壞血酸、半胱氨酸、羥胺和胺基源中的一種或多種。本發(fā)明藥物組合物使用氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉和精氨酸的水溶液為pH值調(diào)節(jié)劑，釆用凍干法的制備工藝，將水溶液狀態(tài)下哌拉西林鈉含量穩(wěn)定、可以方便精確調(diào)節(jié)液體pH值，溶解度大，此時C02氣體釋放完畢的含P-內(nèi)酰胺酶抑制劑和哌拉西林鈉的藥物組合物的水溶液，無菌過濾，灌封，將其放在凍干機內(nèi)凍干，凍干制劑在儲藏、運輸和臨床使用時極其方便。臨床使用時，只需將組合物的凍干制劑加到常規(guī)輸液中，哌拉西林鈉的含量能保持恒定，無C02氣體產(chǎn)生，無不溶解現(xiàn)象，臨床療效顯著，完全消除醫(yī)療事故的隱患，具有顯著的進步。在本發(fā)明的制備方法中，是將哌拉西林鈉和P-內(nèi)酰胺酶抑制劑用注射用水溶解后，用pH值調(diào)節(jié)劑以精確滴定的方法，可以把pH值精確調(diào)到6.5，達到哌拉西林鈉pH值(4.5-6.5)穩(wěn)定范圍的上限6.5，這樣再將哌拉西林鈉與P-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復合制劑加入偏酸性的510%葡萄糖注射液或5%葡萄糖鹽水輸液中，所配制溶液的pH值為5.69，達到哌拉西林鈉pH值(4.5~6.5)穩(wěn)定范圍，哌拉西林鈉含量穩(wěn)定，溶液澄清。通過對放置12h的溶液，測定哌拉西林鈉含量并未變化。證明了本發(fā)明完全解決了原有發(fā)明的哌拉西林鈉與他唑巴坦鈉制劑一旦加入5~10%葡萄糖注射液和5%葡萄糖鹽水后，溶液的pH值變?yōu)?.0，低于哌拉西林鈉PH值(4.56.5)穩(wěn)定范圍，導致溶液中的哌拉西林鈉含量下降，析出結(jié)晶的問題。本發(fā)明釆用了在液體狀態(tài)下使哌拉西林鈉和P-內(nèi)酰胺酶抑制劑充分溶解，從而解決了申請?zhí)枮?00710053240.8的中國專利文獻中公開的各組分在粉未狀態(tài)時混合不均勻，且因哌拉西林鈉pH值(4.56.5)穩(wěn)定范圍很窄，只需微量的堿即可，在固體狀態(tài)下無法精確控制且不易調(diào)整pH,易使pH值大于6.5，會破壞哌拉西林鈉的內(nèi)酰胺環(huán)，這個不能解決的問題。本發(fā)明中的氫氧化鈉，碳酸鈉、碳酸氫鈉和精氨酸以水溶液狀態(tài)使用，充當pH值調(diào)節(jié)劑的作用，與已有發(fā)明在固體狀態(tài)下，充當化學反應的原料堿基或助溶劑不同。本發(fā)明以氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉和精氨酸的O.l~0.3mol/l濃度的無菌水溶液作為pH值調(diào)節(jié)劑，解決了固體狀態(tài)下碳酸氫鈉等存在加入量不好控制，易過量的問題。因哌拉西林鈉pH值穩(wěn)定范圍(4.56.5)很窄，只有在液體狀態(tài)下各組份才能充分溶解，均勻一致地分布后，pH值調(diào)節(jié)劑在液體狀態(tài)下才能以精確滴定的方式準確控制pH值。本發(fā)明釆用了在液體狀態(tài)下使哌拉西林鈉和P-內(nèi)酰胺酶抑制劑充分溶解，均勻一致地分布后，用pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)pH值過程中C02氣體已完全釋放完畢，所制成的凍干制劑在與臨床常用的輸液稀釋后，不會再產(chǎn)生氣體，與中國專利號200710053240.8發(fā)明的產(chǎn)品在加液溶解過程中，碳酸鈉或碳酸氫鈉會產(chǎn)生氣體，使瓶內(nèi)壓增高。由于過高的瓶內(nèi)壓致使在抽藥過程中易將針管活塞頂出，或是在輸液早期自通氣管有液體溢出，造成劑量不足或藥物污染。及在臨床使用時，用常用的輸液如5%葡萄糖液、10%葡萄糖注射液和5%葡萄糖鹽水稀釋過程中，會不斷產(chǎn)生C02氣體，如果排氣操作不當可能會污染藥液，且輸液過程中C02氣泡可能進入患者血液內(nèi)可能形成氣體栓塞，如阻塞出現(xiàn)在心、腦主要血管對患者會造成很大危險相比，本發(fā)明的產(chǎn)品在配制和輸液過程中無氣體產(chǎn)生，消除了巨大的醫(yī)療事故隱患，產(chǎn)品使用更安全。本發(fā)明采用了凍干的制備方法，將水溶液狀態(tài)下哌拉西林鈉含量穩(wěn)定、可精確調(diào)節(jié)液體pH值和溶解度大的含|3-內(nèi)酰胺酶抑制劑和哌拉西林鈉的藥物組合物水溶液，無菌過濾，灌封，將其放在凍干機內(nèi)凍干，制成凍干制劑。釆用本發(fā)明的凍干制備方法能方便調(diào)節(jié)pH值，哌拉西林鈉含量穩(wěn)定的液體狀態(tài)轉(zhuǎn)化成穩(wěn)定的固體狀態(tài)。比中國專利文獻申請?zhí)?00710053240.8的發(fā)明所釆用的粉針劑法，在分裝生產(chǎn)線上將各組分在固體狀態(tài)下混合，不但造成均勻度可能不好且pH值無法精確調(diào)整相比，本發(fā)明凍干的制備方法具有重大變革，產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟效益和社會效益，尚未見到文獻報道和產(chǎn)品上市。本發(fā)明只需一次性地將各組分溶解，形成穩(wěn)定的溶液后，無菌過濾，灌封，將其放在凍干機內(nèi)凍干，即可制成凍干制劑，可提高哌拉西林鈉的溶解度及穩(wěn)定性，并可減少藥液受污染機會，且不會氣體栓塞，增加藥品使用的安全性。與中國專利文獻申請?zhí)?00710053240.8一種易溶解的抗菌藥物組合藥物制劑的制備方法，制成A瓶和B瓶，兩瓶放在一個包裝盒中，組合成組合式注射劑，相比既降低了生產(chǎn)成本和包裝成本，又避免了針頭的來回穿刺增加了藥物染菌的機會。具體實施方式以下實施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。實施例l將哌拉西林鈉100g、舒巴坦鈉100g和甘露醇50g,加入注射用水100ml中，攪拌使之溶解，測定pH值，用0.1mol/l濃度的氫氧化鈉的水溶液以滴定方式加入115ml，調(diào)節(jié)pH值為6.5。攪拌使完全溶解，無菌過濾，灌封，在凍干機凍干，經(jīng)預凍、減壓、升華、干燥、壓塞，軋蓋，即得本發(fā)明所述藥物組合物的凍干制劑ioo瓶。實施例2將哌拉西林鈉100g、他唑巴坦鈉100g和甘露醇50g,加入注射用水60ml中，攪拌使之溶解，測定pH值，用0.1mo1/1濃度的碳酸鈉水溶液以滴定方式加入190ml，調(diào)節(jié)pH值為6.4。攪拌使溶解，無菌過濾，灌封，在凍干機凍干，經(jīng)預凍、減壓、升華、千燥、壓塞，軋蓋，即得本發(fā)明所述藥物組合物的凍干制劑100瓶。實施例3將哌拉西林鈉100g、舒巴坦鈉50g和山梨醇30g，加入注射用水90ml中，攪拌使之溶解，測定pH值，用0,2mo1/1濃度的碳酸氫鈉的水溶液以滴定方式加入110ml，調(diào)節(jié)pH值為6.3。攪拌使溶解，無菌過濾，灌封,在凍干機凍干，經(jīng)預凍、減壓、升華、干燥、壓塞，軋蓋，即得本發(fā)明所述藥物組合物的凍干制劑IOO瓶。實施例4將P底拉西林鈉100g、他唑巴坦鈉50g和山梨醇30g，加入注射用水100ml中，攪拌使之溶解，測定pH值，用0.1mo1/1濃度的氫氧化鈉的水溶液以滴定方式加入105ml，調(diào)節(jié)pH值為6.2。撹拌使溶解，無菌過濾，灌封，在凍干機凍干，經(jīng)預凍、減壓、升華、干燥、壓塞，軋蓋，即得本發(fā)明所述藥物組合物的凍干制劑100瓶。實施例5將哌拉西林鈉100g、舒巴坦鈉25g和甘氨酸30g,加入注射用水20ml中，攪拌使之溶解，測定pH值，用0.1mo1/1濃度的碳酸氫鈉的水溶液以滴定方式加入185ml，調(diào)節(jié)pH值為6.0。攪拌使溶解，無菌過濾，灌封，在凍干機凍干，經(jīng)預凍、減壓、升華、干燥、壓塞，軋蓋，即得本發(fā)明所述藥物組合物的凍干制劑100瓶。實施例6將哌拉西林鈉100g、他巴坦鈉25g、甘氨酸30g和山梨醇20g,加入注射用水170ml中，攪拌使之溶解，測定pH值，用0.3mo1/1濃度的氫氧化鈉的水溶液以滴定方式加入30ml，調(diào)節(jié)pH值為5.9。攪拌使溶解，無菌過濾，灌封，在凍干機凍干，經(jīng)預凍、減壓、升華、干燥、壓塞，軋蓋，即得本發(fā)明所述藥物組合物的凍干制劑100瓶。實施例7將哌拉西林鈉100g、舒巴坦鈉12.5g、甘露醇30g和山梨醇30g，加入注射用水120ml中，攪拌使之溶解，測定pH值，用0.1mo1/1濃度的氫氧化鈉水溶液以滴定方式加入85ml，調(diào)節(jié)pH值為5.8。攪拌使溶解，無菌過濾，灌封，在凍干機凍干，經(jīng)預凍、減壓、升華、干燥、壓塞，軋蓋，即得本發(fā)明所述藥物組合物的凍干制劑100瓶。實施例8將哌拉西林鈉100g、他唑巴坦鈉12.5g、甘露醇30g和甘氨酸30g,加入注射用水80ml中，攪拌使之溶解，測定pH值，用0.1mo1/1濃度的碳酸鈉水溶液以滴定方式加入145ml，調(diào)節(jié)pH值為5.7。攪拌使溶解，無菌過濾，灌封，在凍干機凍干，經(jīng)預凍、減壓、升華、干燥、壓塞，軋蓋，即得本發(fā)明所述藥物組合物的凍干制劑100瓶。實施例9將哌拉西林鈉100g、克拉維酸鉀6.258、甘露醇30g、甘氨酸30g和山梨醇20g,加入注射用水60ml中，攪拌使之溶解，測定pH值，用O.lmol/1濃度的碳酸鈉的水溶液以滴定方式加入140ml，調(diào)節(jié)pH值為5.6。攪拌使溶解，無菌過濾，灌封，在凍干機凍干，經(jīng)預凍、減壓、升華、干燥、壓塞，軋蓋，即得本發(fā)明所述藥物組合物的凍干制劑IOO瓶。實施例IO將哌拉西林鈉100g、克拉維鉀4.17g、山梨醇20g、甘露醇30g、甘氨酸30g和肌醇10g，加入注射用水100ml中，攪拌使之溶解，測定pH值，用0.2mo1/1濃度的精氨酸水溶液以滴定方式加入107ml，調(diào)節(jié)pH值為6.5。攪拌使溶解，無菌過濾，灌封，在凍干機凍干，經(jīng)預凍、減壓、升華、干燥、壓塞，軋蓋，即得本發(fā)明所述藥物組合物的凍干制劑100瓶。實施例ll將哌拉西林鈉100g和舒巴坦鈉lg、甘露醇30g、山梨醇30g,加入注射用水100ml中，攪拌使之溶解，測定pH值，用0.1mo1/1濃度的精氨酸水溶液以滴定方式加入115ml，調(diào)節(jié)pH值為6.4。攪拌使溶解，無菌過濾，灌封，在凍干機凍干，經(jīng)預凍、減壓、升華、干燥、壓塞，軋蓋，即得本發(fā)明所述藥物組合物的凍干制劑IOO瓶。實驗例1將本發(fā)明藥物組合物溶于10%或5°/。葡萄糖注射液、5%葡萄糖氯化鈉注射液中，放置12h后，測定哌拉西林鈉的含量、PH值和溶解度，試驗結(jié)果如表l所示表1<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>由表l可見本發(fā)明藥物組合物溶于常規(guī)偏酸性的10%或5%葡萄糖注射液、5%葡萄糖氯化鈉注射液中，放置12h后，哌拉西林鈉的含量穩(wěn)定、pH值恒定和溶解度好，無C02氣體產(chǎn)生。實驗例2本試驗例在于研究本發(fā)明的藥物組合物的穩(wěn)定性。1、將本發(fā)明的藥物組合物凍干制劑，在置于4(TC、相對濕度75%條件下加速試驗。結(jié)果如表2所示表2<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>2.將本發(fā)明的藥物組合物凍干制劑，置于25'C、相對濕度40%條件下做長期穩(wěn)定性試驗，結(jié)果如表3所示表3<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>表2和3結(jié)果可見本發(fā)明的藥物組合物凍干制劑在加速穩(wěn)定性試驗和長期穩(wěn)定性試驗中，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，哌拉西林鈉含量穩(wěn)定，pH值恒定，不產(chǎn)生結(jié)晶和降解產(chǎn)物。雖然，上文中已經(jīng)用一般性說明及具體實施方案對本發(fā)明作了詳盡的描述，但在本發(fā)明基礎上，可以對之作一些修改或改進，這對本領域技術(shù)人員而言是顯而易見的。因此，在不偏離本發(fā)明精神的基礎上所做的這些修改或改進，均屬于本發(fā)明要求保護的范圍。權(quán)利要求1、一種藥物組合物，其特征在于，由重量配比為1～100∶1∶0.001～2的哌拉西林鈉、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑和pH值調(diào)節(jié)劑組成。2、根據(jù)權(quán)利要求l所述的藥物組合物，其特征在于，重量配比為1~24:1:0,001~0.9。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于，所述卩-內(nèi)酰胺酶抑制劑選自克拉維酸、舒巴坦酸或他唑巴坦酸的堿金屬鹽中的一種或幾種。4、根據(jù)權(quán)利要求l-3任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述pH值調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉水溶液、碳酸鈉水溶液、碳酸氫鈉水溶液或精氨酸水溶液中的一種或多種。5、根據(jù)權(quán)利要求l-4任一項所述藥物組合物，其特征在于，所述組合物為凍干劑。6、一種制備權(quán)利要求5所述藥物組合物的方法，其特征在于，包括如下步驟將哌拉西林鈉、P-內(nèi)酰胺酶抑制劑和凍干保護劑，加入到注射用水中，攪拌使之溶解，加入pH值調(diào)節(jié)劑，調(diào)pH值在39;無菌過濾，灌封，在凍干機內(nèi)經(jīng)預凍、減壓、升華、干燥，即得凍干劑。7、根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，調(diào)節(jié)pH值在4.56.5。8、根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的方法，其特征在于，所述凍干保護劑選自甘露醇、甘氨酸、乳糖、水解明膠、山梨醇、肌醇、葡聚糖、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、谷氨酸、天冬氨酸、蘋果氨酸、乳酸、棉籽糖、海藻糖、DL-蘇氨酸、木糖醇，白蛋白、鼓性蛋白、蛋白陳、精氨酸、組氨酸、可溶性淀粉、糊精、肉汁、果膠、阿拉伯膠、羥甲基纖維素、藻類、脫脂牛奶、血清、抗壞血酸、半胱氨酸、羥胺和胺基源中的一種或多種。全文摘要本發(fā)明提供了一種含量穩(wěn)定的含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑和哌拉西林鈉的藥物組合物及其制備方法，所述組合物由重量配比為1～100∶1∶0.001～2的哌拉西林鈉、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑和pH值調(diào)節(jié)劑組成。本發(fā)明的藥物組合物在與臨床常規(guī)輸液以任意比例稀釋給藥時，其中的哌拉西林鈉的含量均能保持穩(wěn)定、溶解快速、不產(chǎn)生結(jié)晶和降解產(chǎn)物，且不受氣溫的影響。本發(fā)明的制備方法簡單、效率高，適用于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。文檔編號A61K31/424GK101269072SQ200810106248公開日2008年9月24日申請日期2008年5月9日優(yōu)先權(quán)日2008年5月9日發(fā)明者鄭飛雄申請人:鄭飛雄