專利名稱：一種穿山龍總皂苷元緩釋微丸及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種穿山龍總皂苷元緩釋微丸及該緩釋微丸的制備方法和應(yīng)用，屬中藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
穿山龍為薯蕷科薯蕷屬植物穿龍薯蕷Dioscorea nipponica Makino的干燥根莖，具有祛 風(fēng)除濕、舒筋活絡(luò)、止咳平喘祛痰之功效，主治關(guān)節(jié)炎腰腿疼痛、肢體麻木、大關(guān)節(jié)病、跌 撲損傷、慢性支氣管炎等。穿山龍中主要成分為甾體皂苷類成分，總皂苷提取物對冠心病、 動(dòng)脈粥樣硬化、高血脂、哮喘、炎癥及腫瘤有很好的療效。穿山龍中主要含有薯蕷皂苷、纖 細(xì)皂苷等幾十種甾體皂苷類成分，薯蕷皂苷元(diosgenin， Dio)是其中一種甾體皂苷元， 也稱為薯蕷皂甙元或薯蕷皂素，它是由薯蕷皂苷(dioscin)經(jīng)水解反應(yīng)脫去糖基后的產(chǎn)物(黃 亞輝、盛孝邦的文章"薯蕷皂甙元的研究進(jìn)展"，發(fā)表于2005年10月的《中國野生植物資 源》第24巻第5期第20頁)。
緩釋微丸技術(shù)可以將藥物成分以較小的單元被控釋膜衣包裹起來，再制成臨床所需的其 他固體劑型，即可獲得較為理想的體內(nèi)釋藥速率。該技術(shù)具有如下優(yōu)點(diǎn)藥物在胃腸道表面 分布的面積大，減少胃腸道刺激的同時(shí)提高了生物利用度；很少受消化道輸送食物節(jié)律的影 響；可將幾種不同釋藥規(guī)律的小單元組成成多單元系統(tǒng)以獲得理想的釋藥速率，取得預(yù)期的 血藥濃度；藥物釋放動(dòng)力學(xué)可以得到較準(zhǔn)確的預(yù)測而且重現(xiàn)性好。
穿山龍中含有大量皂苷類成分，其皂苷和皂苷元在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用正引起重視。由于受 到傳統(tǒng)中藥制劑技術(shù)的影響，目前的穿山龍有效成分的制劑還停留于比較落后的狀態(tài)，而以 適宜的技術(shù)將具有特殊療效的中藥成分制成最宜發(fā)揮藥效的制劑，卻正在引起中藥制藥領(lǐng)域 的廣泛關(guān)注，代表了中藥現(xiàn)代制劑的新發(fā)展方向。將穿山龍總皂苷元制成緩釋微丸劑，不僅 可以為廣大患者提供安全、高效的中藥制劑，更為中藥有效成分的制劑現(xiàn)代化提供極其有益 的參考。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一目的在于提供一種以穿山龍總皂苷元為活性成分的緩釋微丸。 第二目的是提供該緩釋微丸的制備方法。
本發(fā)明目的第一 目的是這樣實(shí)現(xiàn)的
發(fā)明人提供一種穿山龍總皂苷元緩釋微丸，它由丸芯和包衣層組成，其中丸芯是由穿山
3龍總皂苷元和藥用輔料制成，其比例分別為丸芯重的5% 80%和20%~95%;包衣層的重量為 丸芯重的1 20%。
穿山龍總皂苷元是按現(xiàn)有技術(shù)從穿山龍藥材中提取得到穿山龍總皂苷，對該有效部位進(jìn) 行水解，使其中的苷類物質(zhì)脫去糖基，生成更具生物活性的苷元。發(fā)明人經(jīng)研究證實(shí)，苷類 物質(zhì)經(jīng)水解后所得苷元沒有了糖基，其親脂性大大增強(qiáng)，因而苷元較苷更易透過腸粘膜被吸 收；同時(shí)，藥物的分子越小也越容易被吸收，苷水解掉所帶的糖分子變成苷元后，分子變得 更小，也會更易吸收。另外，以苷元直接作為藥用物質(zhì)，克服了以往苷類物質(zhì)在體內(nèi)運(yùn)行時(shí) 間長、轉(zhuǎn)化效率低、轉(zhuǎn)化結(jié)果不確定等因素，大大提高了藥物的生物利用率，節(jié)約了藥物資 源。
藥用輔料是指制備微丸過程中所用的輔料，如微晶纖維素、淀粉、糊精、乳糖、環(huán)糊
精、EudragitRS, EudragitRL等。
包衣層是本發(fā)明的重點(diǎn)，緩釋微丸具有血藥濃度平穩(wěn)、毒副作用小、服用次數(shù)少、可以 和流質(zhì)一起服用、價(jià)格相對低廉等特點(diǎn)，而這些優(yōu)點(diǎn)是通過包衣層來達(dá)到其緩釋目的的。包 衣層由緩釋包衣材料、增塑劑、致孔劑組成，其中緩釋包衣材料占60 90%;含增塑劑占5 35%;含致孔劑占0.1 10%。其中所述緩釋包衣材料可以是丙烯酸樹脂水分散體、乙基纖維 素水分散體、乙基纖維素粉末、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素一種
或二種以上的混合物；增塑劑可以是鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、甘油三醋酸酯、二 丁基癸二酸酯、甘油、丙二醇、聚乙二醇中的一種或二種以上的混合物；致孔劑可以是乳糖、
羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯垸酮、蔗糖、甘露醇中的一種或二種 以上的混合物。
在包衣過程中，為了使包衣層能更加順利，可能用到的其他一些輔料如滑石粉、十二烷 基磺酸鈉、二甲基硅油等，應(yīng)視為本發(fā)明的延伸，應(yīng)受到本發(fā)明的保護(hù)。
本發(fā)明的第二目的是提供上述穿山龍總皂苷元緩釋微丸的制備方法。具體的步驟分為以
下2步
(1) 含藥微丸的制備，以下兩種方法均可
a. 將藥用輔料混合均勻，加入粘合劑，用造粒機(jī)(或包衣鍋)起母并滾丸至所需的目數(shù)，
烘干，制得光滑圓球空白微丸，將空白微丸置于流化床(或包衣鍋)中，穿山龍總皂苷元與高 分子膜衣材料以水或水與乙醇混合液，包覆于圓球空白丸芯的外層制成含藥微丸。
b. 將藥用輔料與藥物混合均勻，加入粘合劑，用造粒機(jī)(或包衣鍋)起母并滾丸至所需的 目數(shù)，烘干，制得光滑圓球型含藥微丸。
(2) 緩釋層的包衣將含藥微丸置于流化床(或包衣鍋)中，將緩釋包衣材料、致孔劑、增塑劑以水或水與乙 醇混合液配制成溶液或混懸液，噴涂于含藥微丸的外層制成緩釋微丸，使其增重需要的范圍。 將所得緩釋微丸干燥后可以裝入膠囊中或壓成片劑，制成緩釋制劑。
有益效果
本發(fā)明的穿山龍總皂苷元緩釋微丸除了具有普通微丸的特點(diǎn)外，還具有以下優(yōu)點(diǎn) (l)可以根據(jù)丸芯不同的表面積，來調(diào)整載藥量的大小，以達(dá)到所需的藥物釋放速率； 也可以通過調(diào)整聚合物的混合比例及噴涂用量達(dá)到所需的溶出速率；或者可以用不同釋放速 率的含藥微丸混合一起，以達(dá)到所需的釋放度。在處方工藝的設(shè)計(jì)上具有靈活多變的優(yōu)點(diǎn)。
(2)由于圓球形微丸的流動(dòng)性較好，在包覆藥物與聚合物的過程中，可以獲得較高的產(chǎn)率 及重現(xiàn)性，易于產(chǎn)業(yè)化。
具體實(shí)施例方式
下面列舉實(shí)施例，進(jìn)一步說明本發(fā)明，各實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明，并不限制本發(fā)明-實(shí)施例1
取穿山龍3kg，粉碎，加60%乙醇回流提取三次，每次1.5小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇， 余水液加于D101大孔吸附樹脂柱上，分別用水、70%乙醇洗脫，收集70%乙醇洗脫液，回收 乙醇，余水液加硫酸使含酸量達(dá)2mol/L，加熱水解3小時(shí)，加氧化鈣調(diào)節(jié)pH至中性，濾過， 濾液備用；濾渣再以70%乙醇提取，回收乙醇，與前水液合并，濃縮，減壓干燥，得到穿山 龍總皂苷元146g。 實(shí)施例2
取穿山龍4kg，粉碎，加10倍量水煎煮3次，每次1小時(shí)，濾過，合并濾液，濃縮，70% 乙醇沉淀，回收乙醇，水液用正丁醇萃取3次，回收正丁醇液，余水液115。C滅菌15-20min， 大腸桿菌菌種用無菌水配制成每毫升含108個(gè)分生孢子的懸浮液，以孢子懸液的形式按V/W 為3-10%的比例接入培養(yǎng)基，于26-30°C，搖床轉(zhuǎn)速140-220rpm的條件下震蕩，培養(yǎng)時(shí)間 72-96h;終止發(fā)酵后，過濾，濾餅用5倍量8(W乙醇回流提取2次，每次30分鐘，合并濾液， 減壓回收乙醇，剩余水液過D101大孔樹脂柱，分別用水、70%乙醇洗脫，收集70%乙醇洗脫 液，回收乙醇，濃縮，干燥，得到穿山龍總皂苷元165g。 實(shí)施例3
取穿山龍4kg，粉碎，加60%乙醇回流提取3次，每次l小時(shí)，濾過，合并濾液，回收乙 醇，余水液過D101大孔樹脂柱，分別用水、65%乙醇洗脫，收集65%乙醇洗脫液，回收乙醇，水液加鹽酸300ml，加熱水解4小時(shí)，水解液加氫氧化鈉中和，過AB-8大孔樹脂柱，分別用 水、65%乙醇洗脫，收集65%乙醇洗脫液，回收乙醇，噴霧干燥，得到穿山龍總皂苷元176g。 實(shí)施例4
首先制備40-60目的母核，以微晶纖維素150g、乳糖100g為輔料。工藝參數(shù)如下:主機(jī) 轉(zhuǎn)速200rpm，鼓風(fēng)流量為25L/min，噴氣流量為25L/min，噴氣壓力為0. 4mPa，噴漿泵轉(zhuǎn)速 為50rpm， 2%的HPMC為粘合劑，噴漿時(shí)間為40min，拋光時(shí)間為15min，拋光過程中維持噴 漿速度7rpm，出鍋后5(TC烘干，篩分取40-60目顆粒作為母核。然后制備穿山龍總皂苷元緩 釋微丸，稱取40-60目母核100g,置離心包衣造粒機(jī)的料室內(nèi)，將實(shí)施例l所得穿山龍總皂 苷元與微晶纖維素50g和乳糖20g混合，過100目篩，然后放入固體加料斗內(nèi)，按下列參數(shù) 開動(dòng)離心包衣造粒機(jī)，機(jī)轉(zhuǎn)速300rpm,拋光時(shí)間為10min，其余參數(shù)同起模。待物料加完后出 鍋，50'C烘干，即得含藥微丸，含藥微丸粒徑控制在14-26目。稱取18-24目穿山龍總皂苷 元含藥微丸300g，置離心包衣造粒機(jī)內(nèi)。另取乙基纖維素水分散體100g，甘露醇10g，丙二 醇10g，加滑石粉10g，十二烷基磺酸鈉lg，加水至600ml，攪拌均勻作包衣液。噴漿泵轉(zhuǎn)速 15rpm，其它參數(shù)同起模，包衣結(jié)束后，4(TC老化24小時(shí)即可。最后，將上述包衣含藥微丸 測定含量后，裝入普通膠囊即得。 實(shí)施例5
首先制備40 -60目的母核，以微晶纖維素、淀粉為輔料，操作同實(shí)施例4。然后制備穿 山龍總皂苷元緩釋微丸，將試驗(yàn)例2所得穿山龍總皂苷元溶于60%乙醇300ml中，在500ml 丙酮中加入滑石粉10g、檸檬酸三乙醋20g、 二甲基硅油5g，攪拌均勻后與穿山龍總皂苷元 的60%乙醇液混合，攪拌過夜即得載藥液，將40-60目的母核200g投入流化床中3CTC預(yù)熱 2-3min，調(diào)整流化風(fēng)量為80mVh使丸芯處于良好的流化狀態(tài)，調(diào)節(jié)進(jìn)口溫度為40'C，出口溫 度為35°C，以10ml/min的噴霧速率將載藥液噴入流化室直至噴完，調(diào)整進(jìn)口溫度為6(TC， 熱處理20min后即得含藥微丸。取鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素50g、鄰苯二甲酸醋酸纖維 素50g的包衣材料，溶于1000mL丙酮中，攪拌，待溶解后加入滑石粉10g、擰檬酸三乙醋20g 和二甲基硅油5g混勻。將30-60目的含藥微丸400g投入流化床中3(TC預(yù)熱5min，調(diào)整沸騰 風(fēng)量為80m7h使含藥微丸處于良好的流化狀態(tài)，調(diào)節(jié)最佳的進(jìn)口溫度為35'C，出口溫度為 30°C，以15ml/min按一定噴霧速率將包衣液噴入流化室，調(diào)整進(jìn)口溫度為60'C，熱處理24 小時(shí)后取出篩分，取18-32目即得含藥包衣微丸，裝入普通膠囊即得。 實(shí)施例6
將試驗(yàn)例3穿山龍總皂苷元與淀粉200g、乳糖50g，過100目篩混勻，加適量水制成軟 材，制粒，滾圓機(jī)內(nèi)滾圓，取出微丸于5(TC干燥3-4h，篩分后，取18-24目的含藥微丸進(jìn)行包衣。緩釋包衣材料為丙烯酸樹脂水分散體100g、鄰苯二甲酸二乙酯5g、檸檬酸三乙酯5g、 甘油三醋酸酯5g、乳糖2g、羥丙甲纖維素3g、滑石粉5g、 二甲基硅油5g組成。包衣時(shí)可以 在離心造粒機(jī)或流化床內(nèi)進(jìn)行。操作同試驗(yàn)例5，將制得的含藥包衣微丸，壓片，即得。
權(quán)利要求
1、一種穿山龍總皂苷元緩釋微丸，它由丸芯和包衣層組成，其特征在于丸芯是由穿山龍總皂苷元和藥用輔料制成，其比例分別為丸芯重的5％～80％和20％～95％；包衣層的重量為丸心重的1～20％。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的緩釋微丸，其特征在于所述的穿山龍總皂苷元是由穿山龍總皂苷水 解而來。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的緩釋微丸，其特征在于所述藥用輔料為微晶纖維素、淀粉、糊精、 乳糖、環(huán)糊精、Eudragit RS， Eudragit RL中一種或二種以上的混合物。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的緩釋微丸，其特征在于所述包衣層是由如下重量比的物質(zhì)制成緩 釋包衣材料60 90%，增塑劑5 35%，致孔劑O. 1 10%。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的緩釋微丸，其特征在于所述緩釋包衣材料可以是丙烯酸樹脂水分散 體、乙基纖維素水分散體、乙基纖維素粉末、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋 酸纖維素中的任一種或二種以上的混合物；增塑劑可以是鄰苯二甲酸二乙酯、擰檬酸三乙酯、 甘油三醋酸酯、二丁基癸二酸酯、甘油、丙二醇、聚乙二醇中的任一種或二種以上的混合物； 致孔劑可以是乳糖、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、甘 露醇中的任一種或二種以上的混合物。
6、 制備權(quán)利要求1至5中任一所述緩釋微丸的方法，包括制備丸芯和包衣步驟，其特征在于 制備丸芯的方法可以是以下任一種a. 將藥用輔料混合均勻，加入粘合劑，用造粒機(jī)起模并滾丸至所需的目數(shù)，烘干，制得 光滑圓球空白微丸，將空白微丸置于流化床中，穿山龍總皂苷元與高分子膜衣材料以水或水 與乙醇混合液，包覆于圓球空白丸芯的外層制成含藥微丸；b. 將藥用輔料與藥物混合均勻，加入粘合劑，用造粒機(jī)起模并滾丸至所需的目數(shù)，烘干， 制得光滑圓球型含藥微丸。
7、 根據(jù)權(quán)利要求6所述的緩釋微丸制備方法，其特征在于包衣方法為將含藥微丸置于流化床中，將緩釋包衣材料、致孔劑、增塑劑以水或水與乙醇混合液配制成溶液或混懸液，噴涂 于含藥微丸的外層制成緩釋微丸，使其增重需要的范圍，干燥，即得。
8、 權(quán)利要求1至5中任一所述穿山龍總皂苷元緩釋微丸在制備用于治療痛風(fēng)、風(fēng)濕、腫瘤、 高脂血癥、糖尿病、冠心病、心絞痛或抑郁病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種穿山龍總皂苷元緩釋微丸及該緩釋微丸的制備方法和應(yīng)用，屬中藥領(lǐng)域。該緩釋微丸由丸芯和包衣層組成，其中丸芯是由穿山龍總皂苷元和藥用輔料制成，其比例分別為丸芯重的5％～80％和20％～95％；包衣層的重量為丸芯重的1～20％。該制劑在治療痛風(fēng)、風(fēng)濕、腫瘤、高脂血癥、糖尿病、冠心病、心絞痛或抑郁病等病癥中有明顯的療效。
文檔編號A61P9/10GK101543568SQ20081010261
公開日2009年9月30日 申請日期2008年3月24日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月24日
發(fā)明者劉國飛, 張加余 申請人:北京凱瑞創(chuàng)新醫(yī)藥科技有限公司