專利名稱：：一種治療抑郁癥的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種治療抑郁癥的藥物組合物，具體地，是以柴胡、白芍、郁金、石菖蒲為原料制備而成的藥物組合物。屬中藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：抑郁癥(d印ression)屬于情感性或心境障礙(mooddisorder),以心境顯著而持久低落為基本臨床表現(xiàn)，呈無欲、無趣、無助、無望、無快感的狀態(tài)，重者出現(xiàn)自殺觀念。其病因、病機(jī)不明，有多種假說如單胺假說、下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸負(fù)反饋失調(diào)假說、細(xì)胞分子機(jī)制假說、腦細(xì)胞再生-凋亡假說等。一般認(rèn)為抑郁癥是一個(gè)與遺傳因素有關(guān)的由環(huán)境因素引致的精神情感性疾患，屬多基因性疾病。即在基因因素的基礎(chǔ)上，在環(huán)境因素的應(yīng)激作用下，使基因易損個(gè)體腦內(nèi)特定部位，主要是邊緣系統(tǒng)，特別是海馬、額葉皮層中的神經(jīng)細(xì)胞凋亡與再生共軛平衡失調(diào)，失調(diào)狀態(tài)的持續(xù)，將導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的丟失，甚至局部性腦萎縮，機(jī)體HPA軸負(fù)反饋機(jī)制失調(diào)和單胺特別是5-HT神經(jīng)功能下降，導(dǎo)致機(jī)體神經(jīng)元的可塑性下降，不能適應(yīng)環(huán)境應(yīng)激因素的作用，認(rèn)知功能和情緒自我調(diào)節(jié)能力下降，呈現(xiàn)過度反應(yīng)，引起以情感改變?yōu)橹鳎橛忻庖邇?nèi)分泌功能改變和其他神經(jīng)功能異常的抑郁癥。目前臨床上使用的治療抑郁癥藥物，就其藥理學(xué)作用來說可大致分為如下4類(1)單胺重吸收阻斷劑包括經(jīng)典的三環(huán)類抗抑郁劑(TCAs)，選擇性5-HT重吸收抑制劑(SSRIs)、選擇性NE重吸收抑制劑(NaRls)和新型多重作用的單胺重吸收抑制劑。NaRls的代表是reboxetine，新型多重作用的單胺重吸收抑制劑的代表，如venlafaxine(5-HT和NE重吸收抑制劑SNRIs)。(2)單胺氧化酶抑制劑(MAQIs)，包括非選擇性不可逆的MAOI和A型單胺氧化酶可逆性抑制劑(RIMA)。前者主要代表為肼類化合物，臨床極少使用。后者主要代表是moclobemide(嗎氯貝胺)。(3)受體拮抗劑，主要代表為mirtazapine(a2受體拮抗劑兼具5-HT2和5-HT3受體拮抗作用)，有人將該藥稱做去甲腎上腺素能和特異性5-HT能抗抑郁劑(NaSSA)。另外代表是nefazodone，系5-HT2受體拮抗劑，兼具5-HT和NE重吸收抑作用。(4)植物藥，主要代表為金絲桃(Hypericumperforatum)提取物，歐洲用名st.John'swort。中醫(yī)藥研究方面，中醫(yī)雖無抑郁癥的診斷，但中醫(yī)典藉中也有一些抑郁癥狀的記載與描述，將其視為神志病、百合病等。現(xiàn)代中醫(yī)一般認(rèn)為抑郁癥屬于中醫(yī)"郁證"范疇，系氣血運(yùn)行障礙引起臟腑功能下降，涉及心、肝、膽、脾、腎等臟腑，其中肝郁受到更多強(qiáng)調(diào)。中國中西醫(yī)結(jié)合研究會(huì)精神病專業(yè)委員會(huì)將躁郁癥分為5型，即肝郁脾虛型、肝郁氣滯型、心脾兩虛型、肝腎陰虛型和其他等。治療主要采用理氣解郁(疏肝理氣)、活血化瘀、補(bǔ)益心脾、滋陰清火、養(yǎng)心安神等法，已見報(bào)道的方劑有逍遙散、小柴胡湯、柴胡疏肝散、柴胡加龍骨牡蠣湯、血府逐瘀湯，桃紅四物湯、六君子湯、歸脾湯、半夏厚樸湯、小建中湯、黃連阿膠湯、百合地黃湯、越鞠丸等。如200510016580.4，發(fā)明名稱一種治療抑郁癥的中藥，公開了一種治療抑郁癥的中藥，屬于中藥領(lǐng)域。其目的是采用中醫(yī)理論，以疏肝理氣為主，佐以健脾和胃，清熱除煩，安神安志的治療抑郁癥的中藥。本發(fā)明的配方是-柴胡、香附、郁金、川棟子、木香、砂仁、當(dāng)歸、川芎、陳皮、半夏、茯苓、甘草、元胡、山楂、丹參、丹皮、瓜萎、酸棗仁。本發(fā)明制備簡(jiǎn)單，價(jià)格低廉，療效好，無毒副作用，治療時(shí)間短，社會(huì)及經(jīng)濟(jì)效益好。本發(fā)明主要用于治療抑郁癥、神經(jīng)官能癥、更年期綜合癥、植物祌經(jīng)功能紊亂、口臭、舌體疼痛等。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的技術(shù)方案是涉及一種新的治療抑郁癥的藥物組合物。本發(fā)明還提供了該藥物組合物的制備方法和用途。本發(fā)明提供了一種治療抑郁癥的藥物組合物，它是由下述重量配比的原料制備而成的制劑柴胡2-4份、郁金2-4份、石菖蒲2-4份、白芍l-2份。進(jìn)一步優(yōu)選地，它是由下述重量配比的原料制備而成的藥劑柴胡1份、白芍1份、郁金1份、石菖蒲1份。本發(fā)明藥物組合物是由柴胡、白芍、郁金、石菖蒲的水或有機(jī)溶劑提取物為活性成分，加上藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的藥劑。其中，所述的藥劑為膠囊劑、片劑、丸劑、口服液或顆粒劑。其中，所述的每粒膠囊中含白芍以芍藥苷(C23H280)計(jì)，不得少于5.7mg。本發(fā)明還提供了該藥物組合物的制備方法，它包括如下步驟-a、取四味藥材；b、以上四味，加水煎煮，濃縮，干燥，加入藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備成藥學(xué)上常用的藥劑。抑郁癥屬中醫(yī)"神志病"、"百合病"、"郁證"等范疇，其病機(jī)涉及心、肝、膽、脾、腎等臟腑，其中肝郁受到更多強(qiáng)調(diào)，氣血運(yùn)行障礙，引起臟腑功能下降，可以表現(xiàn)為肝郁脾虛型、肝郁氣滯型、心脾兩虛型、肝腎陰虛型等多種證型。柴胡味苦，性涼，入肝、膽經(jīng)，能和解表里，疏肝，升陽?！端幤坊x》謂柴胡，性輕清，主升散，味微苦，主疏肝。《本草正義》柴胡能疏泄外邪，則邪氣解而肝膽之氣亦舒，木既暢茂，斯諸證，是為本方君藥。白芍味苦酸，性涼，入肝、脾經(jīng)，能養(yǎng)血柔肝，緩中止痛，斂陰收汗?！夺t(yī)學(xué)啟源》謂白芍安脾經(jīng)，治腹痛，收胃氣，止瀉利，和血，固腠理，瀉肝，補(bǔ)脾胃。郁金味辛苦，性涼，入心、肺、肝經(jīng)能行氣解郁，涼血破瘀?！侗静輩R言》郁金，清氣化痰，散瘀血之藥也。白芍和郁金共為本方臣藥，以此同柴胡抑肝散火，以清抑郁之氣。石菖蒲味辛，性微溫，入口、肝、脾經(jīng)，能開竅，豁痰，理氣，活血，散風(fēng)，去濕。既可佐制柴胡、白芍、郁金涼性，又能降氣，氣降則火降，氣血運(yùn)行亦各循其所安之處而歸原矣。以上四味共奏理氣解郁，養(yǎng)心安神，適用于肝郁脾虛，肝郁氣滯所致抑郁癥。本發(fā)明藥物藥效明顯，安全，可控。具體實(shí)施方式實(shí)施例1本發(fā)明膠囊劑的制備柴胡660g白芍660g郁金660g石菖蒲660g以上四味，加水煎煮二次，第一次加水10倍，第2次加水8倍，每次1.5小時(shí)，濾過，合并濾液與上述水溶液，濃縮至相對(duì)密度為1.25(70°C)的稠膏，干燥，粉碎，過60目篩，加5%的滑石粉和0.5%硬脂酸鎂(以浸膏粉重量計(jì))，混合均勻，裝膠囊，制成1000粒，即得。實(shí)施例2本發(fā)明顆粒劑的制備取柴胡200g白芍200g郁金200g石菖蒲200g，按實(shí)施例l方法制備的稠膏加入輔料，制粒、整粒，得顆粒劑。實(shí)施例3本發(fā)明口服液的制備取柴胡400g白芍400g郁金400g石菖蒲100g，按實(shí)施例l方法制備的稠膏，加入口服液用輔料制備成口服液。實(shí)施例4本發(fā)明膠囊劑的制備取柴胡300g白芍400g郁金200g石菖蒲150g，按實(shí)施例l方法制備的稠膏，干燥，粉碎，過60目篩，加5%的滑石粉和0.5%硬脂酸鎂(以浸膏粉重量計(jì))，混合均勻，裝膠囊，制成1000粒，即得。實(shí)施例5本發(fā)明藥物的質(zhì)量控制方法含量測(cè)定照高效液相色譜法(附錄VID)測(cè)定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈-0.1%磷酸(15:85)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長為230nm。理論板數(shù)按芍藥苷峰計(jì)算應(yīng)不低于2000。對(duì)照品溶液的制備精密稱取芍藥苷對(duì)照品適量，精密稱定，加甲醇配制成每lml含0.05mg的溶液，即得。供試品溶液的制備取本品裝量差異項(xiàng)下的內(nèi)容物，研細(xì)，精密稱取O.lg，置50ml量瓶中，加甲醇約45ml，超聲處理30分鐘，放冷，加甲醇至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得。測(cè)定法分別精密吸取對(duì)照品溶液和供試品溶液各5|il注入液相色譜儀，測(cè)定，即得。本品每粒含白芍以芍藥苷(C23H280)計(jì)，不得少于5.7mg。功能與主治理氣解郁，養(yǎng)心安神。用于肝郁脾虛、肝郁氣滯所致抑郁癥。用法與用量口服，一次3粒，一日3次。以下通過藥效學(xué)試驗(yàn)證明本發(fā)明有益藥物。1、藥品與試劑本發(fā)明藥物實(shí)施例1制備。擬推薦臨床用法與用量口服，一次4粒，一日3次。其內(nèi)容物為棕褐色粉末，無特殊氣味，易溶于水，1g藥粉相當(dāng)于原生藥6.75g。按成人體重60kg計(jì)算，本發(fā)明藥物推薦每日口服劑量相當(dāng)于0.4g(原生藥)/kg體重。由四川省中藥研究所藥化室提供。批號(hào)20040519。鹽酸丙咪嗪國藥準(zhǔn)字H31021551，規(guī)格25mg/片(以鹽酸丙咪嗪計(jì))，100片/瓶。上海九福藥業(yè)有限公司產(chǎn)品，批號(hào)030212。利血平注射液國藥準(zhǔn)字H44021892，規(guī)格lml:lmg，lmlX10支。廣東幫民制藥廠有限公司產(chǎn)品，批號(hào)020814。百優(yōu)解(鹽酸氟西汀膠囊)(98)衛(wèi)藥準(zhǔn)字J-23，規(guī)格20mg/粒(以氟西汀計(jì))，7粒/板，28粒/盒。ElilillyandCompanyLimitedKingsclereRoad，Basingstoke,English生產(chǎn)，禮來蘇州制藥有限公司分裝，批號(hào)208151。朗天(嗎氯貝胺片)國藥準(zhǔn)字H19991138，規(guī)格0.15g/片，1X6片/板。上海信誼百路達(dá)藥業(yè)有限公司產(chǎn)品，批號(hào)031001。安定片渝衛(wèi)藥準(zhǔn)字(1997)第000018號(hào)，規(guī)格2.5mg/片，100片/瓶。重慶科瑞制藥有限責(zé)任公司產(chǎn)品，批號(hào)020701生理鹽水(0.9%氯化鈉注射液)國藥準(zhǔn)字H51021158，規(guī)格500ml:4.5g。四川科倫大藥廠有限責(zé)任公司產(chǎn)品，批號(hào)20030921-18。鹽酸色胺(Trytaminehydrochloride99%):規(guī)格5g，SIGMA公司提供，批號(hào)246557-5G。Patch弁:04727LO。DL-5-HTP:規(guī)格lg，純度99%。Sigma公司提供。批號(hào)074K3729。育亨賓(Yohimbinehydrochloride):規(guī)格lg，純度99%。Sigma公司提供，批號(hào)Y3125隱1G，093K1030。戊巴比妥鈉進(jìn)口分裝，規(guī)格25g/瓶，SERVA生產(chǎn)，上海行知化工廠分裝，批號(hào)921019。正庚烷(重蒸餾)分析純。規(guī)格500ml，成都金山化工試劑廠，批號(hào)020622。正丁醇(重蒸餾)分析純。規(guī)格500ml，成都金山化工試劑廠，批號(hào)040328。冰乙酸分析純。規(guī)格500ml，成都化學(xué)試劑廠，批號(hào)991104。鹽酸分析純。規(guī)格500ml，成都金山化工試劑廠，批號(hào)990310。亞硫酸鈉分析純。規(guī)格500g，成都市醫(yī)藥公司化學(xué)試劑批發(fā)部，批號(hào)950213。EDTANa2:分析純。規(guī)格500g，成都化學(xué)試劑廠。批號(hào)981022。氫氧化鈉分析純。規(guī)格500g，成都金山化工試劑廠，批號(hào)030715。無水乙醇分析純。規(guī)格500ml，成都天華科技股份有限公司，批號(hào)200311化。磷酸氫二鈉分析純。規(guī)格500g，西安化學(xué)試劑廠，批號(hào)930719。磷酸二氫鉀分析純。規(guī)格500g，北京化學(xué)試劑廠，批號(hào)980810。DL-半胱氨酸分析純。規(guī)格5g，中國曹楊試劑廠，批號(hào)990408。鄰苯二甲醛分析純。規(guī)格25g，瑞士(Fluka分裝)，批號(hào)413169。碘分析純。規(guī)格250g，北京化工廠，批號(hào)740216。鹽酸多巴胺規(guī)格100mg，Sigma，批號(hào)033k"92。5-羥色胺規(guī)格100mg，sigma，批號(hào)093k0739。去甲腎上腺素-規(guī)格100mg，sigma，批號(hào)103k0979。5-羥吲哚乙酸:規(guī)格100mg，sigma，批號(hào)052k1301。2實(shí)驗(yàn)環(huán)境與動(dòng)物2.1實(shí)驗(yàn)環(huán)境四川省中藥研究所藥理研究室動(dòng)物試驗(yàn)室內(nèi)(SPF級(jí)，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物環(huán)境合格證川實(shí)動(dòng)字第2002—4號(hào))進(jìn)行。本室常規(guī)條狀固體飼料喂養(yǎng)，自由飲水。2.2實(shí)驗(yàn)動(dòng)物Km(昆明種)小鼠，一級(jí)合格，川實(shí)動(dòng)字第2002—33號(hào)，由四川省中藥研究所實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。SD大鼠，一級(jí)合格，川實(shí)動(dòng)字第2002—32號(hào)，由四川省中藥研究所實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。3、實(shí)驗(yàn)儀器EB-3200D電子天平(d=0.01g)日本島津JA1003A電子天平(d=1mg)上海精天電子儀器有限公司。金雀牌電子秒表上海手表五廠出品溫度計(jì)(HANNAinstruments,H198501)日本島津RF-5301熒光分光光度計(jì)XZC-4A小動(dòng)物自主活動(dòng)測(cè)定儀山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院設(shè)備維修供應(yīng)站。電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱(上海精宏實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司)具體方法與結(jié)果試驗(yàn)例1獲得性絕望動(dòng)物模型試驗(yàn)1對(duì)強(qiáng)迫游泳致小鼠抑郁模型的影響(1)目的當(dāng)大鼠或小鼠放進(jìn)一個(gè)有限的空間使之游泳，開始拼命游動(dòng)力圖逃脫，很快就變得漂浮不動(dòng)狀態(tài)，僅露出鼻孔保持呼吸，四肢偶爾劃動(dòng)以保持身體不至于下沉下去，這種狀態(tài)叫做不動(dòng)狀態(tài)(immob'ility)，實(shí)際是動(dòng)物放棄逃脫的希望，也屬于行為絕望(behavioraldespair)。絕大多數(shù)抗抑郁藥，如三環(huán)抗抑郁藥、MAO抑制劑、多數(shù)非典型抗抑郁抗不動(dòng)狀態(tài)，電休克和快動(dòng)眼睡眠剝奪等，在亞急性處理的情況下(24h內(nèi)23次給藥)，可有效對(duì)抗不動(dòng)狀態(tài)，使動(dòng)物游起來。本試驗(yàn)通過觀察本發(fā)明藥物對(duì)小鼠強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間的影響，考察其抗抑郁作用。(2)方法昆明種小鼠60只，雄性，體重18-22g。動(dòng)物按體重隨機(jī)分成5組陰性對(duì)照(溶劑對(duì)照)、陽性對(duì)照組(丙咪嗪)，受試藥物3個(gè)劑量組(2.0、4.0、8.0g原生藥/kg，分別相當(dāng)于臨床每日推薦劑量的5、10、20倍)，每組12只。試驗(yàn)前分別配制受試藥物本發(fā)明藥物3個(gè)濃度分別為20、40、80g原生藥/dl，丙咪嗪濃度為0.25g/dl。每天灌胃1次，連續(xù)5天。灌胃容積均為0.1ml/10g(陰性對(duì)照組灌服等量的蒸餾水)。末次給藥前小鼠禁食不禁水15h。末次給藥后1h，將小鼠放入內(nèi)盛適量溫水的圓柱型有機(jī)玻璃缸(玻璃缸高30cm，直徑18cm，缸內(nèi)水深10cm，水溫25。C)內(nèi)游泳6min，記錄后4min內(nèi)小鼠不動(dòng)時(shí)間(s)。用t撿驗(yàn)或者t'檢驗(yàn)比較給藥組與陰性對(duì)照組小鼠不動(dòng)時(shí)間有無顯著性差異，檢驗(yàn)水準(zhǔn)a-0.05。(3)結(jié)果由表1可見，本發(fā)明藥物大、中劑量組小鼠的不動(dòng)時(shí)間低于陰性對(duì)照組,統(tǒng)計(jì)差異顯著(P<0.05);本發(fā)明藥物小劑量組小鼠的不動(dòng)時(shí)間也有低于陰性對(duì)照組趨勢(shì)，但統(tǒng)計(jì)差異不顯著(P>0.05)，在所試劑量范圍內(nèi)有一定量效作用趨勢(shì)。故可認(rèn)為，本發(fā)明藥物具有縮短小鼠強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間的作用。表1本發(fā)明藥物對(duì)強(qiáng)迫游泳所致抑郁模型小鼠不動(dòng)時(shí)間的影響()組另IJ動(dòng)物數(shù)劑量不動(dòng)時(shí)間(只)(g/kgxd)(s)陰性對(duì)照12—96.58±56.53本發(fā)明藥物122.0x571.08±39.36*本發(fā)明藥物124.0x556.33土34.20"本發(fā)明藥物128.0x550.42±39.74**丙咪嗪組120.025x542.33±24.92***與陰性對(duì)照比較(t檢驗(yàn)或t，檢驗(yàn))*P〉0.05;**P<0.05;***P<0.01。2、對(duì)懸尾致小鼠抑郁模型的影響(1)目的小鼠在懸尾狀態(tài)下很快會(huì)出現(xiàn)絕望行為(behavioraldespair),表現(xiàn)為不再掙扎，呈現(xiàn)特有的安靜不動(dòng)狀態(tài)(immobility),抗抑郁藥可以明顯縮短不動(dòng)狀態(tài)的持續(xù)時(shí)間。通過觀察給小鼠灌胃本發(fā)明藥物對(duì)小鼠懸尾不動(dòng)時(shí)間的影響，可以評(píng)價(jià)其抗抑郁作用。(2)方法昆明種雄性小鼠60只，體重1822g，按體重隨機(jī)分成5組即陰性對(duì)照(溶劑對(duì)照)、陽性對(duì)照組(丙咪嗪)以及受試藥物3個(gè)劑量組(2.0、4.0、8.0g原生藥/kg，分別相當(dāng)于臨床每日推薦劑量的5、10、20倍)。每組12只。受試藥物3個(gè)濃度分別為20、40、80g原生藥/dl，丙咪嗪濃度為0.25g/dl。灌胃容積為0.1ml/10g。陰性對(duì)照組灌服等量的蒸餾水。連續(xù)給藥5天。末次給藥化r后，立即用粘條將小鼠尾尖2cm處粘在橫桿上，懸在實(shí)驗(yàn)小室內(nèi)(橫桿被分成若干個(gè)實(shí)驗(yàn)小格)，觀察6min內(nèi)小鼠不動(dòng)時(shí)間(s)。用t檢驗(yàn)或t'檢驗(yàn)藥物組與陰性對(duì)照組間小鼠不動(dòng)時(shí)間有無顯著性差異，檢驗(yàn)水準(zhǔn)a=0.05。(3)結(jié)果由表2可見，本發(fā)明藥物大劑量、中劑量組的小鼠不動(dòng)時(shí)間均低于陰性對(duì)照組，統(tǒng)計(jì)差異顯著(P<0.05);本發(fā)明藥物小劑量組小鼠的不動(dòng)時(shí)間也有低于對(duì)照組趨勢(shì)，但統(tǒng)計(jì)差異不顯著(P〉0.05);在所試劑量范圍內(nèi)有一定量效作用趨勢(shì)。故可認(rèn)為，本發(fā)明藥物具有縮短小鼠懸尾不動(dòng)狀態(tài)時(shí)間的作用。表2本發(fā)明藥物對(duì)小鼠懸尾的影響(^s)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>與陰性對(duì)照比較(t檢驗(yàn)或t'檢驗(yàn))*P>0.05;**P<0.05;***P<0.01。3、對(duì)慢性輕度不可預(yù)見性應(yīng)激致大鼠抑郁模型的影響(1)目的大鼠在遭受長期的、難以預(yù)測(cè)的、隨機(jī)的、多種應(yīng)激組合刺激后，難以適應(yīng)，可出現(xiàn)一系列情緒性行為改變，如自發(fā)活動(dòng)減少、學(xué)習(xí)能力下降、食欲減退以及大鼠蔗糖飲用水量下降(快感缺失)等典型抑郁表現(xiàn)，以此模型可以客觀考察本發(fā)明藥物的抗抑郁作用。(2)方法SD大鼠72只，雄性，體重180220g。大鼠適應(yīng)1周后，對(duì)所有動(dòng)物進(jìn)行蔗糖飲水試驗(yàn)(動(dòng)物禁食禁水23h后，每籠放置兩瓶1%糖水，飲水1h。第二天，禁食禁水23h后，放置1瓶1%糖水1瓶純水，飲水1h。隨后再禁食禁水23小時(shí)后，放置1瓶1%糖水1瓶純水，1h后取走兩瓶水并稱重。計(jì)算大鼠的基礎(chǔ)液體消耗量、基礎(chǔ)純水消耗、基礎(chǔ)糖水百分比，糖水百分比^糖水消耗/總液體消耗X100%。之后每周蔗糖飲水試驗(yàn)動(dòng)物只需禁食禁水23h后，放置1瓶1X糖水1瓶純水1h，測(cè)定液體消耗量、純水消耗、糖水百分比。)和敞箱試驗(yàn)(敞箱為木質(zhì)箱子，高42cm，周圍邊長76cm，底面用黑線平分成25個(gè)等面積的方格，周壁涂成黑色。將大鼠放入中間格，記錄大鼠3分鐘內(nèi)動(dòng)物三爪以上跨入穿越底面方格之水平運(yùn)動(dòng)格數(shù)、兩前爪騰空或攀附墻壁之垂直運(yùn)動(dòng)次數(shù)。)選取兩試驗(yàn)結(jié)果相近的大鼠60只，分成6組即正常對(duì)照組、模型對(duì)照組、陽性對(duì)照組(百優(yōu)解)，受試藥物3個(gè)劑量組(1.6、3.2、6.4g原生藥/kg，分別相當(dāng)于臨床每日推薦劑量的4、8、16倍)，每組10只。試驗(yàn)前配制受試藥物3個(gè)濃度分別為16、32、64g原生藥/dl，百優(yōu)解濃度為53.3mg/dl。灌胃容積均為1ml/100g。正常對(duì)照組和模型對(duì)照組灌服等量的蒸餾水。除正常對(duì)照組外，其余各組大鼠均單個(gè)分籠詞養(yǎng)，并接受隨機(jī)的、多種應(yīng)激組合刺激，包括電擊足底(30v，5秒)、夾尾、禁食24h、禁水24h、冷水游泳(4°C，5min)、熱應(yīng)激(45°C，5min)、污染籠底(墊料中加200ml水)、晝夜節(jié)律顛倒、傾斜鼠籠45X:等應(yīng)激。多種應(yīng)激組合刺激隨機(jī)安排在21天內(nèi)，每天給予一種刺激，同種刺激不連續(xù)出現(xiàn)。(21天安排的刺激順序依次是禁食；傾斜籠子45度；禁水；污染籠底；冷水游泳；夾尾；電擊足底；禁食；熱應(yīng)激；晝夜節(jié)律顛倒；夾尾；冷水游泳；熱應(yīng)激；污染籠底；晝夜節(jié)律顛倒；電擊足底；傾斜籠子45度；禁水；冷水游泳；夾尾；電擊足底。)。在刺激開始首日開始給藥，每天灌胃給藥1次，連續(xù)21天。試驗(yàn)期間，每周記錄動(dòng)物體重并計(jì)算體重增長值、蔗糖飲水量及糖水百分比(糖水百分比二糖水消耗/總液體消耗X100X)，每10天測(cè)定敞箱試驗(yàn)(水平運(yùn)動(dòng):動(dòng)物穿越底面方格，須三爪以上跨入；垂直運(yùn)動(dòng):兩前爪騰空或攀附墻壁)。末次給藥24h后，斷頭處死大鼠，冰板上剝離大腦，-70〔冰箱保存，統(tǒng)一勻漿后采用熒光分光光度法測(cè)定每只動(dòng)物下丘腦和海馬組織內(nèi)NE(去甲腎上腺素)，5-HT(5—羥色胺)，DA(多巴胺)，5-HIAA(5—羥吲哚乙酸)的含量。用t檢驗(yàn)比較各組與模型對(duì)照組有無顯著性差異，檢驗(yàn)水準(zhǔn)a=0.05。(3)結(jié)果由表3可見，本發(fā)明藥物在試驗(yàn)第2周，中劑量組和大劑量組動(dòng)物體重增長顯著高于模型組(P<0.05);在試驗(yàn)第3周，小劑量組、中劑量組和大劑量組動(dòng)物體重增長均顯著高于模型組(P<0.050.01)。由表4可見，在試驗(yàn)第2周和第3周，本發(fā)明藥物組蔗糖飲水試驗(yàn)中糖水消耗量及糖水百分比均顯著高于模型組(P<0.050.01)。由表5可見，在試驗(yàn)第10天，敞箱運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)中本發(fā)明藥物組大劑量組和小劑量組垂直運(yùn)動(dòng)次數(shù)明顯高于模型組(P<0.05);在試驗(yàn)第21天，敞箱運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)中本發(fā)明藥物組3個(gè)劑量組水平運(yùn)動(dòng)格數(shù)和垂直運(yùn)動(dòng)次數(shù)均明顯高于模型組(P〈0.05或PO.01)。由表6、表7可見，實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，本發(fā)明藥物大劑量組海馬組織單胺遞質(zhì)NE、DA含量明顯高于模型對(duì)照組(P〈0.05或PO.01)，下丘腦組織單胺遞質(zhì)NE、DA、5-HT含量明顯高于模型對(duì)照組(P<0.05或P<0.01)，本發(fā)明藥物大劑量組對(duì)模型動(dòng)物海馬及下丘腦組織5-HIAA無明顯影響(P〉0.05)。以上結(jié)果表明，本發(fā)明藥物對(duì)慢性輕度不可預(yù)見性應(yīng)激致大鼠抑郁模型的自發(fā)活動(dòng)減少、食欲減退以及大鼠蔗糖飲用水量下降(快感缺失)等典型抑郁情緒性行為改變有明顯對(duì)抗作用，其機(jī)制可能是通過影響動(dòng)物海馬及下丘腦組織中NE、DA、5-HT等單胺遞質(zhì)含量變化而發(fā)揮作用。表3本發(fā)明藥物對(duì)慢性抑郁大鼠體重增長的影響(7iS)_<table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table>正對(duì)模對(duì)本明物本明物本明物百解表5本發(fā)明藥物對(duì)慢性抑郁大鼠敞箱運(yùn)動(dòng)的影響(7±S)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>表6本發(fā)明藥物對(duì)慢性抑郁大鼠海馬組織單胺遞質(zhì)的影響(7±S)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>與模型對(duì)照比較(t檢驗(yàn)或t'檢驗(yàn))*P〉0.05;**P<0.05;***P<0.01。表7本發(fā)明藥物對(duì)慢性抑郁大鼠下丘腦組織單胺遞質(zhì)的影響(7±S)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>與模型對(duì)照比較(t檢驗(yàn)或t'檢驗(yàn))*P>0.05;**P<0.05;***P<0.01。試驗(yàn)例2抑郁藥理作用分析試驗(yàn)1、本發(fā)明藥物對(duì)利血平致小鼠體溫下降的影響(1)目的利血平是一種囊泡再攝取抑制劑，它使遞質(zhì)留在囊泡外而被單胺氧化酶降解，使腦中生物胺(去甲腎上腺素、5-HT、多巴胺)耗竭，不但誘導(dǎo)僵住癥狀和眼瞼下垂現(xiàn)象，也可引起嚙齒動(dòng)物體溫下降，并可被抗抑郁藥、單胺氧化酶抑制劑和中樞神經(jīng)興奮劑所對(duì)抗。通過給小鼠灌胃本發(fā)明藥物觀察其對(duì)抗利血平致小鼠體溫下降的影響，可以探討該藥物的藥理作用性質(zhì)。(2)方法昆明種小鼠50只，雄性，體重1822g，按體重隨機(jī)分成5組，每組10只。設(shè)陰性對(duì)照(溶劑對(duì)照)、陽性對(duì)照組(丙咪嗪)，受試藥物3個(gè)劑量組(2.0、4.0、8.0g原生藥/kg，分別相當(dāng)于臨床每日推薦劑量的5、10、20倍)。試驗(yàn)前配制受試藥物3個(gè)濃度分別為20、40、80g原生藥/dl，丙咪嗪濃度為0.25g/dl。每天灌胃給藥1次，連續(xù)4天。灌胃容積為0.1ml/10g。陰性對(duì)照組灌服等量的蒸餾水。末次給藥前1hr測(cè)定小鼠基礎(chǔ)體溫。末次給藥40min后，小鼠皮下注射利血平2.5mg/kg，測(cè)定注射利血平后2、4、6hr小鼠體溫。用t檢驗(yàn)比較各組與模型對(duì)照組間小鼠各時(shí)間段體溫有無顯著性差異，檢驗(yàn)水準(zhǔn)a=0.05。(3)結(jié)果由表8可見，注射利血平2h后，本發(fā)明藥物大劑量組和小劑量組動(dòng)物體溫明顯高于對(duì)照組(P<0.010.05);注射后利血平4h后，本發(fā)明藥物大劑量組和中劑量組體溫明顯高于對(duì)照組(PO.05);注射利血平6h后，忘憂大劑量組和中劑量組體溫明顯高于對(duì)照組(PO.01)。故可認(rèn)為本發(fā)明藥物能夠?qū)估街滦∈篌w溫下降。表8本發(fā)明藥物對(duì)利血平致小鼠體溫下降的影響()<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>與陰性對(duì)照比較(t檢驗(yàn)或t'檢驗(yàn))*P〉0.05;**P<0.05;***P<0.01。2、本發(fā)明藥物對(duì)5-HTP致小鼠甩頭行為的影響(1)目的5-HT通過激動(dòng)腦內(nèi)5-HT2受體可以引起小鼠甩頭行為。給小鼠尾靜脈注射5-HT的前體5-HTP(5-hydroxytryptophan)后，轉(zhuǎn)運(yùn)到腦內(nèi)增加外源性5-HT，也可產(chǎn)生甩頭行為?？挂钟羲幬锟梢酝ㄟ^增強(qiáng)腦內(nèi)5-HT神經(jīng)系統(tǒng)功能而增強(qiáng)這種甩頭行為。(2)方法昆明種小鼠50只，雄性，體重1822g，按體重隨機(jī)分成5組，每組10只。設(shè)陰性對(duì)照(溶劑對(duì)照)、陽性對(duì)照組(百優(yōu)解)，受試藥物3個(gè)劑量組(2.0、4.0、8.0g原生藥/kg，分別相當(dāng)于臨床每日推薦劑量的5、10、20倍)。試驗(yàn)前配制受試藥物3個(gè)濃度分別為20、40、80g原生藥/dl，百優(yōu)解度為66.7mg/dl。每日灌胃給藥1次，連續(xù)給藥4天。灌胃容積0.1ml/10g。正常對(duì)照組灌服等量的蒸餾水。末次給藥40min后，小鼠尾靜脈注射5-HTP，注射劑量200mg/kg,記錄注射后15min小鼠甩頭次數(shù)，用t檢驗(yàn)比較各組與模型對(duì)照組間小鼠甩頭次數(shù)有無顯著性差異，檢驗(yàn)水準(zhǔn)a-0.05。(3)結(jié)果由表9可見，本發(fā)明藥物大劑量組甩頭次數(shù)與對(duì)照組比較有顯著增加(P<0.05)。本發(fā)明藥物中劑量組的甩頭次數(shù)與對(duì)照組比較有一定增加趨勢(shì)，但統(tǒng)計(jì)差異不顯著(P>0.05)。以上結(jié)果表明，本發(fā)明藥物對(duì)5-HTP誘導(dǎo)小鼠甩頭行為有協(xié)同作用，可以通過增強(qiáng)腦內(nèi)5-HT神經(jīng)系統(tǒng)功能而增強(qiáng)這種甩頭行為。表9本發(fā)明藥物對(duì)5-HTP增強(qiáng)小鼠甩頭行為的影響(ws)組別動(dòng)物數(shù)劑量甩頭次數(shù)(只)(g/kgxd)(次/15min)陰性對(duì)照10一49.60±25.29本發(fā)明藥物1050.90±35.78*本發(fā)明藥物104.0^468.60±54.29*本發(fā)明藥物108.0x492.70±57.04**百優(yōu)解組100.0067x4126.40±42.60***與陰性對(duì)照比較(t檢驗(yàn)或t，檢驗(yàn))*P>0.05;**P<0.05;***P<0.01。3、本發(fā)明藥物對(duì)育亨賓致小鼠毒性的影響(1)目的育亨賓是C(2受體拮抗劑，當(dāng)其與NE神經(jīng)元突觸前C(2受體結(jié)合后，阻斷NE釋放的負(fù)反饋機(jī)制，NE大量釋放，NE神經(jīng)功能增強(qiáng)。當(dāng)具有NE神經(jīng)活化作用的抗抑郁劑(如NE重吸收抑制劑、單胺氧化酶抑制劑等)與其結(jié)合后，NE神經(jīng)功能進(jìn)一步增強(qiáng)，可以顯著加強(qiáng)育亨賓的致死作用。(2)方法昆明種小鼠50只，雄性，體重1822g，按體重隨機(jī)分成5組，每組10只。設(shè)陰性對(duì)照(溶劑對(duì)照)、陽性對(duì)照組(丙咪嗪)，受試藥物3個(gè)劑量組(2.0、4.0、8.0g原生藥/kg，分別相當(dāng)于臨床每日推薦劑量的5、10、20倍)。試驗(yàn)前配制受試藥物3個(gè)濃度分別為20、40、80g原生藥/dl，丙咪嗪濃度為0.25g/dl。每日灌胃給藥1次，連續(xù)給藥4天。灌胃容積為0.1ml/10g。正常對(duì)照組灌服等量的蒸餾水。末次給藥30min后，每只小鼠皮下注射育亨賓25mg/kg，記錄注射利血平后1、2、4、5hr小鼠死亡率。用卡方檢驗(yàn)比較各組與對(duì)照組間小鼠死亡率有無顯著性差異，檢驗(yàn)水準(zhǔn)a-0.05。3、結(jié)果由表10可見，本發(fā)明藥物大、中、小劑量組的動(dòng)物死亡率與對(duì)照組比較均無顯著性差異(P>0.05)，表明本發(fā)明藥物對(duì)育亨賓致小鼠毒性無明顯增強(qiáng)作用。表10本發(fā)明藥物對(duì)小鼠育亨賓增強(qiáng)死亡率的影響(^s)組別動(dòng)物數(shù)劑量_累計(jì)死亡率(％)(只)(g/kgxd)1h2h4h5h24h陰性對(duì)照10—000010本發(fā)明藥物102.0x40*0*0*0*10*本發(fā)明藥物104.0x40*0*0*0*0*本發(fā)明藥物108.0x40*10*10*10*10*丙咪嗪組100.025x440*70**70"70**70**與陰性對(duì)照比較(卡方檢驗(yàn))*P〉0.05;**P<0.05;P<0.01。4、對(duì)色胺致大鼠驚厥的影響(1)目的色胺是單胺氧化酶的底物，大鼠靜脈注射后出現(xiàn)陣攣(clonic)性驚厥，具有單胺氧酶抑制作用的藥物增強(qiáng)色胺的驚厥。本試驗(yàn)觀察本發(fā)明藥物對(duì)色胺引起的大鼠驚厥癥狀有無影響。(2)方法SD大鼠50只，雄性，體重化0220g，按體重隨機(jī)分成5組，每組10只。設(shè)陰性對(duì)照(溶劑對(duì)照)、陽性對(duì)照組(嗎氯貝胺)，受試藥物3個(gè)劑量組(1.6、3.2、6.4g原生藥/kg，分別相當(dāng)于臨床每日推薦劑量的4、8、16倍)。試驗(yàn)前配制受試藥物3個(gè)濃度分別為16、32、64g原生藥/dl，嗎氯貝胺濃度為1.6g/dl。每天灌胃給藥1次，連續(xù)4天。灌胃容積為1ml/100g。陰性對(duì)照組灌服等量的蒸餾水。末次灌胃給藥1hr，小鼠靜脈注射鹽酸色胺6mg/kg。注射后立即對(duì)每一個(gè)動(dòng)物觀察3min內(nèi)陣攣性驚厥情況，陽性反應(yīng)癥狀為前爪陣孿性"拍打"動(dòng)作，并記錄陽性反應(yīng)率。用卡方檢驗(yàn)比較各組與對(duì)照組間大鼠陽性反應(yīng)率有無顯著性差異，檢驗(yàn)水準(zhǔn)cx-0.05。(3)結(jié)果由表11可見，本發(fā)明藥物大、中、小劑量組陣攣性驚厥出現(xiàn)率與正常對(duì)照組比較無顯著差異，P>0.05。表明本發(fā)明藥物對(duì)大鼠鹽酸色胺驚厥無增強(qiáng)作用。表ll本發(fā)明藥物對(duì)色胺酸致大鼠驚厥的影響(^s)組另lj動(dòng)物數(shù)劑量陽性反應(yīng)率(只)(g/kgxd)(%)陰性對(duì)照10一0本發(fā)明藥物101.6x40*本發(fā)明藥物100*本發(fā)明藥物106.4x40*嗎氯貝胺100.16M100***15與陰性對(duì)照比較(卡方檢驗(yàn))*P>0.05;**P<0.05;***P<0.01。試驗(yàn)例3中樞鎮(zhèn)靜試驗(yàn)1、本發(fā)明藥物對(duì)小鼠自發(fā)活動(dòng)的影響(1)目的在特定的實(shí)驗(yàn)裝置中(小動(dòng)物自主活動(dòng)測(cè)定儀)，借助光電計(jì)數(shù)裝置，可測(cè)量一定時(shí)間內(nèi)動(dòng)物的活動(dòng)計(jì)數(shù)。本實(shí)驗(yàn)觀察給予受試藥后對(duì)小鼠的自發(fā)活動(dòng)有無影響。(2)方法昆明種小鼠60只，雄性，體重1822g，按體重隨機(jī)分成5組，每組12只。設(shè)陰性對(duì)照(溶劑對(duì)照)、陽性對(duì)照組(丙咪嗪)，受試藥物3個(gè)劑量組(2.0、4.0、8.0g原生藥/kg，分別相當(dāng)于臨床每日推薦劑量的5、10、20倍)。試驗(yàn)前配制受試藥物3個(gè)濃度分別為20、40、80g原生藥/dl，丙咪嗪濃度為0.25g/dl。每天灌胃給藥1次，連續(xù)5天。灌胃容積為0.1ml/10g。陰性對(duì)照組灌服等量的蒸餾水。末次給藥1hr，將小鼠放入自發(fā)活動(dòng)儀內(nèi)，適應(yīng)1min后，記錄后5min內(nèi)小鼠活動(dòng)次數(shù)。用t檢驗(yàn)比較各組與對(duì)照組間小鼠活動(dòng)次數(shù)有無顯著性差異，檢驗(yàn)水準(zhǔn)a-0.05。(3)結(jié)果由表12可見，本發(fā)明藥物所試劑量范圍內(nèi)小鼠自發(fā)活動(dòng)次數(shù)與正常組比較均無顯著差異(P>0.05)，表明本發(fā)明藥物對(duì)小鼠自發(fā)活動(dòng)無影響。表12本發(fā)明藥物對(duì)小鼠自發(fā)活動(dòng)的影響()<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>與陰性對(duì)照比較(t檢驗(yàn)或t，檢驗(yàn))*P〉0.05;**P<0.05;***P<0.01。2、本發(fā)明藥物對(duì)小鼠戊巴比妥鈉睡眠時(shí)間的影響(1)目的戊巴比妥鈉是中樞抑制藥，其閾劑量能產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠作用，使小鼠翻正反射消失。鎮(zhèn)靜催眠藥能明顯協(xié)同其作用，延長小鼠睡眠時(shí)間。本實(shí)驗(yàn)通過灌服給予小鼠本發(fā)明藥物觀察對(duì)小鼠睡眠時(shí)間的影響。(2)方法昆明種小鼠50只，雄性，體重1822g，按體重隨機(jī)分成5組，每組10只。設(shè)陰性對(duì)照(溶劑對(duì)照)、陽性對(duì)照組(安定片)，受試藥物3個(gè)劑量組(2.0、4.0、8.0g原生藥/kg，分別相當(dāng)于臨床每日推薦劑量的5、10、20倍)。試驗(yàn)前配制受試藥物3個(gè)濃度分別為20、40、80g原生藥/dl，安定片濃度為50mg/dl。每天灌胃給藥1次，連續(xù)給藥4天。灌胃容積為0.1ml/10g。正常對(duì)照組灌服等量的蒸餾水。末次給藥40min后，小鼠腹腔注射戊巴比妥鈉40mg/kg，記錄每只小鼠睡眠時(shí)間。用t檢驗(yàn)比較各組與模型對(duì)照組間小鼠不動(dòng)時(shí)間有無顯著性差異，檢驗(yàn)水準(zhǔn)a-0.05。(3)結(jié)果由表13可見，本發(fā)明藥物大、中、小劑量組的睡眠時(shí)間與對(duì)照組比較無顯著性差異(P>0.05)，表明本發(fā)明藥物對(duì)戊巴比妥鈉無延長小鼠睡眠時(shí)間的作用。表13本發(fā)明藥物對(duì)戊巴比妥鈉延長小鼠睡眠時(shí)間的影響(^s)<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>1、獲得性絕望動(dòng)物模型試驗(yàn)表明，本發(fā)明藥物內(nèi)容物灌胃給藥，可以縮短強(qiáng)迫游泳致小鼠抑郁模型游泳不動(dòng)時(shí)間和懸尾致小鼠抑郁模型懸尾不動(dòng)狀態(tài)時(shí)間，對(duì)慢性輕度不可預(yù)見性應(yīng)激致大鼠抑郁模型的自發(fā)活動(dòng)減少、食欲減退以及大鼠蔗糖飲用水量下降(快感缺失)等典型抑郁情緒性行為改變有明顯對(duì)抗作用，其機(jī)制可能是通過影響動(dòng)物海馬及下丘腦組織中NE、DA、5-HT等單胺遞質(zhì)含量變化而發(fā)揮作用。2、抑郁藥理作用分析試驗(yàn)表明，本發(fā)明藥物內(nèi)容物灌胃給藥，能夠?qū)估街滦∈篌w溫下降，對(duì)5-HTP致小鼠甩頭行為有協(xié)同作用，可以通過增強(qiáng)腦內(nèi)5-HT神經(jīng)系統(tǒng)功能而增強(qiáng)這種甩頭行為。3、中樞鎮(zhèn)靜試驗(yàn)表明，本發(fā)明藥物內(nèi)容物灌胃給藥，對(duì)小鼠自發(fā)活動(dòng)無影響，對(duì)戊巴比妥鈉無延長小鼠睡眠時(shí)間的作用。以上結(jié)果表明，本發(fā)明藥物具有多方面與抑郁癥治療有關(guān)的藥理作用。綜上可知，本發(fā)明藥物針對(duì)治療抑郁癥具有顯著的藥效。權(quán)利要求1、一種治療抑郁癥的藥物組合物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制備而成的制劑柴胡2-4份、郁金2-4份、石菖蒲2-4份、白芍1-2份。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療抑郁癥的藥物組合物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制備而成的藥劑柴胡1份、白芍1份、郁金1份、石菖蒲1份。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的治療抑郁癥的藥物組合物，其特征在于它是由柴胡、白芍、郁金、石菖蒲的水或有機(jī)溶劑提取物為活性成分，加上藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的藥劑。4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的治療抑郁癥的藥物組合物，其特征在于所述的藥劑為.*膠囊劑、片劑、丸劑、口服液或顆粒劑。5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的治療抑郁癥的藥物組合物，其特征在于所述的每粒膠囊中含白芍以芍藥苷(C23H280)計(jì)，不得少于5.7mg。6、一種制備權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的治療抑郁癥的藥物組合物的方法，它包括如下步驟a、取四味藥材；b、以上四味，加水煎煮，濃縮，干燥，加入藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備成藥學(xué)上常用的藥劑。7、權(quán)利要求1所述的藥物組合物在制備治療抑郁癥的藥物中的用途。8、權(quán)利要求1所述的藥物組合物在制備用于中樞鎮(zhèn)靜的藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明提供了一種治療抑郁癥的藥物組合物，它是由下述重量配比的原料制備而成的制劑柴胡2-4份、郁金2-4份、石菖蒲2-4份、白芍1-2份。本發(fā)明還提供了該藥物組合物的制備方法和用途。本發(fā)明藥物藥效明顯，安全，可控。文檔編號(hào)A61K9/48GK101244244SQ200810101389公開日2008年8月20日申請(qǐng)日期2008年3月5日優(yōu)先權(quán)日2008年3月5日發(fā)明者易進(jìn)海,王曉東,趙軍寧申請(qǐng)人:四川省中醫(yī)藥科學(xué)院