專利名稱：：制備水性包被小球粒的方法
技術領域：
：本發(fā)明針對水溶性活性劑的水性包被(aqueouscoating)技術新工藝條件的應用，和其在生產(chǎn)所述試劑緩釋小球粒上的應用。
背景技術：
：1950年代發(fā)展當今仍在使用的傳統(tǒng)長效膠囊技術，利用了一種對其先包被藥物后涂布"延遲"溶解物如蠟的糖粒。這種蠟延緩了丸粒中藥物的釋放。因此丸粒呈現(xiàn)一種釋放時間受控的分布。將活性物/藥物與"延遲，，蠟分別溶解在易揮發(fā)有機溶劑中，并以多步法將其涂布或"成層"于糖丸粒上。在許多情況下，只要前一層是干的，就可以交替方式涂布藥物/溶劑和蠟/溶劑的液體。由于此法所用溶劑極易揮發(fā)并從丸粒中"閃"蒸出來，所以干燥進行^f艮快。這種方法一般在旋轉涂布槽(rotatingcoatingpan)中完成。使用這種技術有許多有關工藝及安全的事項，概述于下。由于有機溶劑減少臭氧層的效應，在發(fā)達國家已禁止購買用于制造/加工的有機溶劑(1987年蒙特利爾協(xié)定書)。有機溶劑有毒、易燃并對工作人員健康有潛在危害。用于延遲溶解的蠟為天然形成的，因此使用時其延遲性能也會變異很大。用于處理丸粒的旋轉槽可隨操作員操縱。因此，丸粒溶解特性會隨工藝操作員的不同而改變。所以，按照管理機構要求的現(xiàn)行藥品生產(chǎn)管理(GoodManufacturingProcess(cGMP)H見范，這種方法被認為是"難以或不可合法化的"。由于這些蠟"延遲"丸粒的性質變化很大，要將許多批丸?；旌弦黄?，以求達到最終藥物的理想溶解分布。為了達到理想溶解效應，將8至12批丸粒合并一起都不希罕。采用充填(按預定重量)膠嚢的單頭膠嚢充填機，按一次整體充填物達到膠嚢中九粒劑量。由于可有12批之多的不同批的丸粒，任一丸粒的相對標準偏差都可能會高。這些偏差可能會改變膠嚢與膠囊之間藥物的釋放速率。按單個小球粒計，膠嚢產(chǎn)品可含有多種藥物，因此其(藥動力學)模型更為復雜。用于控制丸粒中藥物釋放的"延遲"蠟，在低pH值及膽汁鹽存在下，對胃腸道中快速而不利的降解是敏感的。這種狀況會隨食物攝取而加劇。因此，可劇烈改變其藥物釋放特征及活體內效應(圖1)。丸粒中藥物釋放是由于丸粒運動穿過胃腸道(GI)的受到侵蝕所引起。這種侵蝕釋放機制是過時的。一般這種技術的活體內性能是更難以用數(shù)學方法預測和與較新釋放機制對照，如與本發(fā)明所采用的擴散機制對照。因此，已必需利用更新的技術，既保留小球粒的傳統(tǒng)膠嚢或長效膠嚢產(chǎn)品，而又利用對環(huán)境友好的水基聚合物技術，來代替有機溶劑及蠟。本發(fā)明即針對這個目的。圖1表明在有食物攝取情況下的傳統(tǒng)蠟包被的長效膠嚢技術。圖2表明在有食物攝取情況下的新水性包被方法，PPA/CPM的75/8配方。圖3表明Surelease對小球粒中50重量％負栽藥物苯丙醇胺(PPA)的活體外溶解影響的結果，按照本實施例l-3涂布，具有不同緩釋速率的包衣3-18%。圖4表明按照本實施例4-6涂布，Surelease對小球粒中10重量°/。負栽具有不同緩釋速率的包衣，4-18%的馬來酸氯非尼臘明(CPM)活體外溶解影響的結果。圖5表明具有9%的Surelease包衣的50/4配方小球粒在0.INHC1介質中，緩釋PPA(50毫克)活體外溶解。圖6表明具有6,5%Surelease包衣的50/4配方小球粒中緩釋CPM(4毫克)的活體外溶解。圖7表明含磷酸鹽緩沖液的溶解介質pH值對具有9%Surelease包衣的50/4配方小球粒中緩釋PPA(50毫克)的影響。圖8表明含磷酸鹽緩沖液的溶解介質pH值對具有6.5%Surelease包衣的50/4配方小球粒中緩釋CPM(4毫克)釋放的影響。圖9表明按照含IR/SRPPA及IR/SRCPM二者(1:1:1:1)的單劑量50/4配方的CPM活體內血液分布，或此處對PPA按3:7(IR:SR)進食及禁食的個體表示。圖10表明按照含IR/SRPPA及IR/SRCPM二者(l:1:1:l)的單劑量S0/4配方的PPA活體內血液分布，或此處按3:7(IR:SR)PPA進食及禁食的個體表示。圖11為CPM活體內血液含量，單劑量75/8配方(IR:SRCPM是1:1,為4毫克IRCPM:4毫克CPMSR)。其IR對照劑(Comparitor)產(chǎn)品是氯曲米通(Chlortrimeton)4毫克片劑，按0、及6小時用藥。圖12表明PPA活體內血液含量，按照單劑量75/8配方(1:2比率的IR:SRPPA，25毫克IR:50毫克SR)。IR對照劑產(chǎn)品是25毫克PPA的溶液，給藥時間0、4及8小時。圖13表明有攝取食物的75/8毫克PPA/SR配方的新水性包被方法。圖14表明有不同含量Surelease包衣配方的PSE溶解分布。圖15表明介質對10%PSE配方和Sudafed12小時配方(Sudafed12HourFormulation)溶解速率的影響。圖16用平均值表明三種PSE配方，即6。/。SR、10y。SR和14y。SR，以及SR對照劑，Sudafed12小時錠和IR對照劑、鹽酸偽麻黃堿即釋30毫克片劑(按6小時相隔給藥6毫克)的活體內釋放速率。圖17表明氫溴酸右甲嗎喃(dextromethorphanHBr)粉末的粒度分布曲線。圖18表明5微米以下占90%的微?；瘹邃逅嵊壹讍徉牧６确植记€。圖19表明含有按本實施例10和11涂布的不同量緩釋層即0%、5%和7"/i的氫溴酸右曱嗎喃(DXM)丸粒的活體外溶解分布。圖20表明IRDXM(列表為DLSC)、5%和7%SRDXM九粒與IR對照劑Robitussin干咳糖漿一起的活體內釋放速率。此圖提供了血漿中右甲嗎喃的濃度(Cp-血漿中的濃度)。圖21表明IRDXM(列表為DLSC)、5%和7%SRDXM丸粒與IR對照劑Robitussin干咳糖漿一起的活體內釋放速率。此圖供給血漿中游離右甲嗎喃的濃度。圖22表明IRDXM(列表為DLSC)、5%和7%SRDXM丸粒與IR對照刑Robitussin干咳糖漿一起的活體內釋放速率.此困提供了血漿中總右甲嗎喃的濃度，圖23和24分別圖示了用老式涂蠟工藝包被的一種小球粒和一種緩釋小球。
發(fā)明內容本發(fā)明針對具有其比AUC值(血漿藥物濃度-時間曲線下的面積)、Ca,和乙,值，如圖所述的馬來酸氯非尼臘明、苯丙醇胺、假麻黃堿和右甲嗎喃的緩釋小球粒。更具體地說，本發(fā)明針對一種包被了約9-24X(增重率)的水可膨脹聚合物假膠乳^t體的包括緩釋(SR)相的PPA小球粒的產(chǎn)品.另一實施方案是還包括一種即幹相的PPA小球粒的PPA的SR產(chǎn)品。該即釋相PPA小球粒包被了約0.5-8%(增重率)的一種水可膨脹聚合物假膠乳分敉體。本發(fā)明另一實施方案是一種包被了約5-18S(增重率)的水可膨脹聚合物假膠乳分散體的包括緩釋(SR)相的CPM小球粒產(chǎn)品.另一實施方案是一種還包括一種即釋相的CPM小球粒的CPM小球粒的SR產(chǎn)品0該即釋相的CPM小球粒包被了約0.5-〈5X(增重率)的一種水可膨脹聚合物假膠乳分散體。本發(fā)明的另一方面是一種包含馬來酸氦非尼臘明和苯丙醇胺二者的即釋小i^對緩釋小球粒為某一比例的組合產(chǎn)物。本發(fā)明另一方面針對一種包括緩釋(SR)相的PSE小球粒產(chǎn)品，包被了約3-20X(增重率)的水可膨脹聚合物假膠乳^t體。另一實施方案是一種PSE小球粒SR產(chǎn)品，它還包括一種即釋相的PSE小球粒，本發(fā)明的另一方面是一種包含馬來酸氯非尼臘明和假麻黃堿二者的即釋小球粒對緩釋小球粒為某一比例的組合產(chǎn)品，本發(fā)明的另一方面是一種包含馬來酸氣非尼臘明，假麻黃堿和苯丙醇胺的即釋小球粒對緩釋小球粒為某一比例的組合產(chǎn)品。本發(fā)明另一方面針對一種包括緩釋(SR)相的氬澳酸右甲嗎喃(DXM)小#的產(chǎn)品，包被了約0.5-15S(增重率)的水可膨脹聚合物^乳^t體.本發(fā)明的另一方面是DXM小球粒SR產(chǎn)品，它還包括即釋相的右曱嗎喃(DXM)小球粒。本發(fā)明的另一方面是右甲嗎喃的IR小球粒對SR小球粒的比例。本發(fā)明的另一方面是氫溴酸右甲嗎喃的即釋相小球粒，其小球?？杀话谟不蜍涃|膠嚢中或作為一種單位劑量的小袋(sachet)。本發(fā)明的另一方面是一種即釋小球粒對緩釋小球粒為某種比例的內含DXM和不同比例的馬來酸氯非尼臘明、假麻黃堿及/或苯丙醇胺的組合產(chǎn)品o本發(fā)明的另一方面涉及用于制備即釋和緩釋小球粒的微粒化氫溴酸右甲嗎喃的應用。本發(fā)明還有另一方面涉及用于水性包被技術的新工藝條件，即是一種用于制造其上包被水可膨脹聚合物緩釋劑的水溶性活性劑緩釋小球粒的水性包#_方法，該方法包括；a)對負載藥物球體涂布一層保護聚合物的封閉層；b)對步驟a)的球體涂布一層水可膨脹聚合物水分散體的包衣；其中步驟b)的水可膨脹聚合物水分散體是一種乙基纖維素假膠乳分散體，其玻璃化轉化點約38-41°C;和用于涂布所述分散體的方法利用了呈現(xiàn)露點<9±3'C的大氣條件。具體實施例方式本發(fā)明針對一種新溶解"延遲"聚合物的應用，用于大規(guī)模生產(chǎn)，它可用于使丸粒中藥物在更長的時間內如12小時緩慢而穩(wěn)定地釋放。為說明簡單起見，也為制造和獲得目的產(chǎn)物所必需的藥物動力學模擬，優(yōu)選將這些活性成分負載于各單獨丸粒上。這里所用術語"活性成分"指的是包括具有醫(yī)藥性質的任何藥用合格制劑，比如枉臺銷售(非法定處方)藥物(over—the—countermedications)鹽酸苯丙醇胺(PPA),鹽酸假麻黃堿(PSE),及其它胺類、馬來酸氯非尼臘明(CPM)，及其它抗組胺劑、可他敏、右甲嗎喃(DXM)及其鹽類、氯雷他定(克能敏)(Claritin)、descarboethoxyloratadine(DCU,fexofenadine(Allegra)、和鹽酸西替利溱(Zyrtec)、愈創(chuàng)木酚甘油醚、退熱凈、乙酰水楊酸、抗壞血酸、甲腈咪胍、氯苯芐p各(clemastine)及其鹽類、磷酸可待因、右旋苯異丙胺及其鹽類、右溴苯那敏及其鹽類、乘暈寧、多庫酯鈉、琥珀酸杜克西拉明、麻黃堿鹽、非甾族炎癥劑(non-steriodalim邁fla邁atoryagents)，Hi如布洛芬及其鹽類、嗣洛芬及其鹽類、甲氣萘丙酸、甲氣萘丙酸鈉、其它鹽類、氦苯甲喚及其鹽類、煙堿及其鹽類，尼扎替丁、苯腎上腺素及其鹽類，吡拉明及其鹽類、水楊耽胺、吡咯烷甲苯基丙烯吡突及其鹽類，等等.對活性劑的水溶性按美國藥典定義.因此，那些符合其中定義的極易溶、易溶、可溶及微溶判據(jù)的活性刑均被包括在本發(fā)明范圍內。這里術語"小球粒"及"丸粒"是被互換使用的?？梢哉J為，活性成分越易水溶，其活體外/活體內關連(IV/IVC)越好。IV/IVC是以下將要進一步描述的藥物動力學模擬的一種類型，這種模擬是對用這里所迷方法生產(chǎn)的丸粒進行的。其后，已經(jīng)確定采用這種方法可獲得很好的預測結果.本發(fā)明屬于先進技術的一種新應用，用于拒臺銷售藥品，不過也可用于處方藥刑，主要地是，此新技術包括應用1)一種Wurster流化床處理器或類似設備，以保證對各丸粒涂布活性物更精確，2)—種由擴散機制來傳送藥物，即利用了一種特殊化的聚合物來控制內服藥的釋放，具有較高的重現(xiàn)性，3)對各種內服藥的單獨即釋(IR)/緩釋(SR)小球，使藥物立即釋放及緩慢釋放，及4)一種多頭膠囊充填機，可保證各膠囊中藥物混合物達到IR對SR丸粒的正確比例.這種技術，以前的拒臺銷售藥物(OTC)界還沒用過，尤其對大規(guī)模的藥物，如感冒制刑.因此，在許多情況下，采用這種技術，其最終產(chǎn)品也并不通過擴散機理傳送藥物，而是通過使蝕過程傳送，或為其組合。這里所迷參數(shù)能使本領域技術人員制出一種其中擴散過程直接與聚合物包被厚度有關的產(chǎn)物.而不必添加滑石粉等來校正包被方法所用聚合物的粘性或其它性質.在柜臺銷售藥物的生產(chǎn)過程中有幾個關鍵要素，反映用于幾種如下處方藥物的生產(chǎn)過程1)、用二片硬質膠囊包封丸粒；2)、采用包被特殊水可膨脹聚合物(如乙基纖維素或其同系物)的丸粒，控制藥物釋放機制，使藥物紱釋；及3)、采用Wurster流化床處理器或類似設備，涂布該特殊聚合物包衣.盡管申請人對其它產(chǎn)品的制造細節(jié)并非秘密，但已有公開資料的評述提出了許多處方產(chǎn)物可采用這些關鍵技術成分，包括由Faulding公司制造的Kadian(止痛藥)、由A.H.Robins公司制造的Micro—KExtendcaps(鉀置換)、由SchwarzPharma/〉司制造的Dilatrate-SR刑(心血管擴張刑)、由UCBPhar邁a公司制造的Theo-24(—種支氣管擴張藥).所有這些產(chǎn)品都具有以二片硬質膠囊包封丸粒的特征。根據(jù)有效成分說明，看來都采用了一些水可膨脹聚合物。同樣，這類聚合物的應用一般需要Wurster流化床處理器或類似設計的裝置。因此非?？赡芩腥齻€關鍵參數(shù)都被用于這三種產(chǎn)品中.根據(jù)例如1998年醫(yī)師工作非處方藥物參考書目(1998physiciansDeskReferenceForNon-PrescriptionDrugs)所包含的對所有產(chǎn)品的評述，看來這類技術并沒被用于任何拒臺銷售藥物，這種技術的基本要素是采用了二片硬膠囊內傳送緩釋丸粒。在1998PDRForNonRxDrugs(1998年醫(yī)師工作非處方藥物參考書目)內，有5種采用二片硬膠嚢的拒臺銷售非草藥膠囊產(chǎn)品.它們是Basaljel(Wyeth-Ayerst公司)；BenadrylAllergy(苯海拉明變態(tài)反應性)(Warner-Lambert公司)；Contac(康泰克)膠嚢(SmithUineBeecham公司)；Sleepinal(Thompson公司)；及Teldrin(HogilPharmaceutical公司)。這些產(chǎn)物中，Basaljel、苯海拉明變態(tài)反應性制刑(BenadrylAllergy)及Sleepinal為即釋產(chǎn)品，是常規(guī)粉末充填的膠囊，這些產(chǎn)品不含緩釋(SR)九粒，因此適合在這種方法內采用緩釋技術。這樣作為二片硬膠囊的柜臺銷售的唯一緩釋藥品留下了Contac膠囊及Teldrin.這種用于"老"式Contac膠囊的技術，采用有機溶劑及蟮來達到其緩釋效應.Teldrin，一種緩釋丸粒，采用傳統(tǒng)長效膠囊技術，即藥用膠衣，通常被稱為漆腹(Lacquer),以延遲藥物釋放及構成緩釋機制.傳統(tǒng)上都用有機溶刑在旋轉槽中實現(xiàn)蠟和漆膜兩者的成層.因此，沒有柜臺銷售藥品采用了本發(fā)明關鍵要素.對用老式涂蠟工藝的一種小球粒說明于下因此，本發(fā)明針對一種新配方的制造，它完全不同于以前的拒臺銷售藥配方，比如Contac膠囊，由于主要差異在所用小球類型(對各活性成分的不同即釋/緩釋小球)和包被技術差異(新膠囊采用了專利的Wurster包被方法和水可膨脹的聚合物，而以前膠囊為全噴涂蠟/有機溶劑包被)，并改善了批間易變性，如上所述，已有技術的膠嚢是采用蠟/有機溶劑包被技術制造的，造成大量同批丸粒間幹放分布不一致，這是因為蠟是一種天然產(chǎn)物，批間存在很大差異。而本方法克服了這種困難，利用了一種水可膨脹聚合物，優(yōu)選為乙基纖維素。采用乙基纖維素聚合物分散體可提供非常重復的產(chǎn)品，批間變異很小。這里所用一種適宜的乙基纖維素水乳分散體是Surelease(Colorcon,PA公司)。另一些乙基纖維素分散體由其它供應商提供。老Contac膠囊釋放機制是基于蠟基質在胃腸(GI)道中的侵蝕，這類釋放機制難以數(shù)學模擬.新配方的釋放機制是基于擴散并遵循標準菲康擴散(FickianDiffusion)。這樣就容易對藥物活體內釋放進行數(shù)學模擬。由于有較多的控制擴散釋放證據(jù)優(yōu)于侵蝕，新配方的活體外測試可提供更多定期的釋放百分數(shù)可靠測定，這對于較老的侵蝕機制是不可行的，因為其釋放不是在各個時點都那麼可靠。本發(fā)明的丸粒成層/包被方法是在流化床包衣機中完成的。流化床使這些丸粒懸浮在連續(xù)空氣流中，連續(xù)空氣流將這些小球輸送通過包被(成層)和干燥的交替階段。這種方法包括將預定量的藥物噴涂至糖丸粒上，然后噴涂一層保護聚合物包衣，即被稱為"封閉層"。另外，可采用一種藥物/活性劑的球化丸粒，代替負栽藥物的糖球體。對這種球化丸粒也包被一層保護聚合物。此后，對這種封閉包被過的的小球再包被一層水性聚合物分散體(也稱為緩釋或功能層)，它可調整小球中藥物釋放.優(yōu)選地是，采用乙基纖維素水乳液分散體作為這種功能或緩釋的聚合物包衣。最后，涂布一層彩色外衣，達到藥品好看和顧客喜歡.在此階段，小球一般被稱為"緩釋"小球(SR小球).不過，在此緩釋小球不必包括被稱為SR小球的"外層包衣"或"彩色"外衣.視活性成分的溶解度而定，可添加少量功能層，以求穩(wěn)定和保證藥劑"立即釋放"符合普遍接受的概念，即立即釋放發(fā)生在約45分鐘的時期內，而且產(chǎn)品始終按這個速率釋放，因此，這里所用術語立即釋放也包含略有延緩的響應，以使藥物在立即釋放刑型普遍接受的參數(shù)范圍內充分釋放.例如，PPA是高度可溶性的，因此即釋小球需要少量的功能層，以產(chǎn)生一種符合市場公認即釋片劑生物當量的產(chǎn)品，對CPM同樣如此。但相反，PSE和DXM兩者IR丸粒即釋相不需要功能層.對于熟練的技術人員的選擇，其上負栽有活性成分的球體類型是較適宜的，一般，這種球體都是糖球體，諸如蔗糖，但是微晶纖維素，諸如Avice1⑧，也是一種適宜的替代物.如果球體滲透性質增強，活性部分的擴散速率也會增大.所有這些參數(shù)都必須與功能緩釋層厚度一起加以考慮。保護聚合物包被用作"封閉層"是被熟練技術人員所充分認可的，他們容易確定出一種適宜的屏障包被刑.此處與乙基纖維素假膠乳分散體包被一起使用的優(yōu)選屏陣層，是一種包含聚乙烯醉諸如0padryAMB、或羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、丙烯酸類聚合物諸如聚羧乙烯(Carbopol)的包衣，或一種水可分散/可溶和pH敏感的腸溶衣，諸如幾種EudragU⑧包衣.一種緩釋小球說明如下.為了達到藥物初期快速(立即)供給，對某些藥物成層和封閉包被的小球包上一層明顯減弱的功能(緩釋)層，然后包被彩色外衣.這些小球被稱為"即釋"(IR)小球。在此，IR小球不必包括對被標識為!R小球的"外層包衣"或"彩色"外衣。在需要時，可采用一種預定的IR和SR小球組合物來達到所需藥理效應.這樣做，可用適宜、較好和眾所周知的高速多頭膠囊灌注機，將預定量的各種小球充填入一種二片式硬膠嚢中。也可采用一種軟膠囊?？筛淖兓旌衔镏蠭R對SR小球的比例，來達到所需血液含量和符合任何具體地區(qū)的相應規(guī)章要求。本方法的好處包括采用水作為溶劑/擔體，它對人安全，對環(huán)境友好。這種方法也采用乙基纖維素，但不用蠟(如已有技術中應用的)，來提供緩釋效應。乙基纖維素可以十分一致并可預測的方式調整在不同胃腸/生物及模擬條件下的藥物釋放.這說明這種新技術的藥物釋放實際上在許多條件下都是相同的，而不像傳統(tǒng)蠟包被丸粒的那樣。其它好處包括產(chǎn)品無毒性排放物或老化時間，改善了經(jīng)濟生產(chǎn)條件。為此目的，OpadryAMB(Pink)粉紅是一種由Coiorcon(WestPoint,PA)公司生產(chǎn)的產(chǎn)品，由部分水解(USP、JPS(日本涂漆標準))的聚乙烯醇、滑石粉(Talc)、氣化鋁水合物(AluminaHydrate)、二氧化鈦、洋紅、卵磷脂與黃原膠構成的一種組合物。為此目的，Opadry(Pink)粉紅是一種由Coiorcon公司生產(chǎn)的產(chǎn)品(WestPoint,PA)，由HPMC2910/hypromellose3cp、HPMC2910/hypromellose6cp、二氧化鈥、聚乙二醇(macrogol)/PEG400與洋紅構成的一種組合物。為此目的，Opadry黃是一種由Colorcon(WestPoint,PA)公司生產(chǎn)的產(chǎn)品，由HPMC2910/hypro邁ellose3cp，HPMC2910/hypromellose6cp、二氣化鈦、聚乙二醇/PEG400、氣化鐵黃及吐溫80(多氧乙基醚80)構成的一種組合物.為此目的，Surelease透明，是一種乙基纖維素的假水膠乳，由Colorcon(WestPoint,PA)公司生產(chǎn)，是一種凈化水、乙基纖維素、氳氣化銨、中鏈甘油三酯與油酸的組合物.為此目的，AquaCoat是一種由FMCCorporation(Philadelphia,PA)公司生產(chǎn)的產(chǎn)品，Aquacoat和Surelease兩者都是乙基纖維素假膠乳分散體.為此目的，糖球體NF是用作為在其上負栽藥物或活性劑的基質的球狀顆粒。糖球體，NF主要含糖(62.5-91.5X)，其余由淀粉組成。為此目的，甲基纖維素E5(MethocelE5)、優(yōu)質的(羥丙基甲基纖維素，USP/NF)，是一種道化學公司化學試刑級產(chǎn)品，符合7-12%羥丙基取代物規(guī)格和28-30%甲氣基取代物規(guī)格.這些取代物規(guī)格符合美國藥典取代物#2910(l)對于羥丙基-甲纖維素的要求.在場合適宜情況下，在本發(fā)明藥物溶液的丸粒配方中，采用優(yōu)質甲基纖維素E5(MethocelE5)，有助于藥物附著于糖球體表面，和在涂布藥物后用于"封閉"負栽藥物的糖芯(DLSC)丸粒，應認識到，本領域技術人員在此可選擇采用其它藥理非活性的球形種子芯，并應考慮到所有這些球體都在本發(fā)明范圍內。一種適宜替換物是一種主要由微晶纖維素組成的球體.為了說明本方法，制備了一種含4種丸粒的膠囊，并對其描述于以下實施例中。對各種丸粒餾分分別配料，并采用一種高速多頭膠囊充填機，諸如MG2Futura，來完成充填.對采用活性成分鹽酸苯丙醇胺(PPA)及氯非尼臘明馬來酸鹽(CPM)的丸粒命名方法為對于即釋氯非尼臘明命名為CPMIR;對于緩釋氦非尼臘明命名為CPMSR;對于即釋和緩釋的苯丙醇胺分別命名為PPAIR及PPASR,同樣，IRPSE、SRPSE、IRDXM及SRDXM的丸粒分別代表即釋假庥黃堿、緩釋假麻黃堿、即釋右甲嗎喃及緩釋右甲嗎喃，此處所用方法高度可重復的亊實，可使其按方法驗證及cGMP滿足全球所有管理標準.此方法利用了一種單一聚合物體系來調整藥物的幹放。這種體系優(yōu)點顯著，超過了1950年代開發(fā)的蠟"延遲"體系，因為這種方法對每丸粒僅提供一種藥物，這樣可對組合產(chǎn)品的活體內釋放分布設計得比以前每九兩種藥物的更可預測及控制.采用不同的負栽藥物、封閉層及功能層開發(fā)了許多不同配方原型，對這些配方也分析研究了其藥物含量(化驗)、溶解分布、及在環(huán)境及加速條件下的穗定性.包被乙基纖維素聚合物的小球釋放遵循標準Fickian擴散，而且是很可預測的，以下式為根據(jù)M艮-ktn此處M,/Mjn,是在時間t時藥物的釋放分數(shù)，k為比例常數(shù)n是傳遞方式的冪數(shù)特征.在大多數(shù)情況下，球體釋放比例于時間的平方根，即n-0.5,試驗過程中可以觀察到，功能層厚度(Surelease⑧，25重量％的乙基纖維素)控制藥物釋放的速率.為系統(tǒng)考查這個觀點，將小球包被不同量的Surelease,研究其在環(huán)境及加速條件下的藥物釋放.在此實踐中，保持對PPA及CPM兩處方定量不變(如下表1所示)，僅改變Surelease⑧舍量，以研究改變聚合物含量的影響，為此目的，"功能層"和"緩釋層"是被互換使用的.可以認為，封閉層厚度、緩釋層厚度和緩釋層的滲透率都會對小球粒中活性劑的擴散分布起作用，因此，按照此處定義一些工藝參數(shù)，熟練技術人員可以實現(xiàn)產(chǎn)品重現(xiàn)性和穩(wěn)定性.ppa小球:負栽藥物(PPA):50X増重率封閉層(0padryAMB白)5%增重率功能層(Surelease):3-24重量％彩色包衣(0padryAMB粉紅)2%增重率cpm小球負栽藥物(CPM):iox增重率封閉層(HPMCE-5):2%増重率功能層(Surelease):2-18X增重率彩色包衣(0padry黃)2X增重率PSE小球:負栽藥物(PSE):封閉層(HPMCE-5):功能層(Surelease)彩色包衣(0padry粉紅)DXM小球負栽藥物(PSE):封閉層(HPMCE-5):功能層(Surelease):彩色包衣(0padry粉紅)60X増重率2X增重率6-14X增重率2X增重率50X增重率2X增重率6-10X增重率2X增重率下表1所示為按照運作實施例所示的方法，在制備小球粒中所用功能層％的實際實施例表l用于包被封閉層小球的Surelease⑧百分率<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>PPA和CPM二者的平均溶解值分別示于閨3和4中，對于PPA和CPM，聚合物含量(Surelease)系統(tǒng)增加，藥物的釋放速率降低.這也適用于本發(fā)明的PSE和DXM丸粒，而且可能與所有在此所列的活性刑都一致。由圖線可明顯看出，如果配方中聚合物含量已知，則可以合理準確地估計出活體外的溶解.根據(jù)這些試驗測定，包被3-24%,優(yōu)逸9-18%的Surelease⑧的PPA小球和包被2-m，優(yōu)選6-16%Surelease(更優(yōu)選6.5-9%)的CPM小球，表明穩(wěn)定性令人滿意，在加速條件下多達6個月.這些配方的穩(wěn)定性評價是在室溫和加速條件(40TC/755i相對濕度)下進行的。與其初期釋放相比，室溫下所有小球都表現(xiàn)有良好的穩(wěn)定性和釋放分布。為評價小球活體內釋放性能，還開發(fā)了另一些配方，對于舍50毫克PPA的PPA小球粒和含4毫克CPM的CPM小球粒，對PPA選摔了含9%Surelease⑧和對CPM選擇了含6,5iSurelease⑧的小球配方。應當承認，活性成分量可改變，諸如含75毫克PPA和8毫克CPM的小球粒.也要承認Surelease功能層量也可以改變.但是，有兩種優(yōu)選配方如下所述處方(1):PPASR:負栽于一種球體上的50%PPA/5%0padry(封閉層)/9XSurelease(功能層)/2%opadry(外層包衣)；CPMSR:負栽于一種球體上的10iCPM/2%HPMC(封閉層)/6.5%Surelease;(功能層)/2X0padry黃；處方(2):PPASR:負栽于一種球體上的50%PPA/5%Opadry(封閉層)/12%Surelease⑧(功能層)/240padry(外層包衣)；CPMSR:負栽于一種球體上的10*/4CPM/2%HPMC(封閉層)/8%Surelease(功能層)/2X0padry黃，本發(fā)明的另一方面是一種IR小球(單獨)的或與一種混合物及混合物IR相組合的優(yōu)選配方。PPAIR:負栽于一種球體上的50%PPA/5X0padry(封閉層)/4%Surelease@(功能層)/2%opadry(外層包衣)cpmSR:負栽于一種球體上的10%CPM/2XHPMC(封閉層)/3，/4Surelease⑧(功能層)/2NOpadry黃本發(fā)明的另一方面是在延長或緩釋相/部分混合物中3種或更多種SR小球粒的組合，諸如以下優(yōu)選配方PPASR:負栽于一種球體上的PPA/5XOpadry(封閉層)/18%Surelease(功能層)/2XOpadry(外層包衣)PPASR:負栽于一種球體上的Opadry(封閉層)/11或12%Surelease⑧(功能層)/2XOpadry(外層包衣)CPMSR:負栽于一種球體上的CPM/2XHPMC(封閉層)/WSurelease(功能層)/2%Opadry黃.適宜地是，ppa在ir:sr配方中的范圍是從l:l至約l:6'一組實施方案的比例是0.3:0.7,CPM在IR:SR配方中的范圍大約l:3，優(yōu)選約1:1.如果藥物類型個別，IR:sr的比例一般應約1:6。此處也考慮到了接照此處內容生產(chǎn)兒科丸粒劑型.一種兒科用的PPA的IR對SR的適宜配藥劑量是6.25-12,5毫克的IRPPA:37.5-44SRPPA;和對于CPM，適宜配藥刑量IRCPM對SRCPM為0.5-3.5毫克IRCPM:2-4毫克SRCPM.右甲嗎鳴為約2.5毫克IRL2.5毫克SR.上述PPASR和CPMSR小球均各被包囊在一種硬明膠膠嚢中.為評價這種延長釋放技術的性能，在這些膠囊中不加即釋小球。對膠囊的藥物含量和活體外溶解分布進行了分析.活體外溶解分布示于圖5和6中.對上述配方的溶解研究，是在十分之一當量濃度的鹽酸(O.INHCl)和pH7.4的礴酸鹽緩沖液中進行的.在兩種條件下獲得相同分布，說明此釋放與溶解介質的pH值無關(圖7和8).按運行實施例所示生產(chǎn)了PPA和CPM兩種的即釋小球(IR)(對IR九粒的溶解數(shù)據(jù)示于圖3和4中)。因此，本發(fā)明的另一方面除按照本方法生產(chǎn)的緩慢釋放型CPM、PPA、PSE和DXM之外，是活性成分諸如通過本方法生產(chǎn)的CPM、PPA、PSE和DXM的即釋(IR)型和包被型。IR丸粒需有一層封閉層，因為這些負栽并封閉的藥物丸粒會吸收水分，從而降低了其穗定性，而且成為易潮解的，即它們吸收水分并溶于自己的液體中，它們所吸收的水分來自環(huán)境.該明膠膠囊(硬或軟)含12-18%的水分，而活性劑吸收明膠膠囊中的水分。因此，經(jīng)歷一段時間膠囊會變得易碎，變形，在膠囊殼體中形成針孔，由于這些變化，活性刑穩(wěn)定性已經(jīng)降低，而且成品的溶解分布也被改變因此，重要的是要對負栽藥物的丸粒包被一層適宜的水可膨脹聚合物的分散體(封閉層)。對這方面將更詳細論述于下.本發(fā)明的另一方面除將PSE和CPM的IR和SR的小球混合外，是將PPA和CPM兩種的IR及SR小球混合為一種刑型.適宜地是，這種劑型是一種明膠膠囊，優(yōu)選一種硬明膠膠嚢.每種膠囊可按任何不同比例或包被厚度包含IRPPA和SRPPA，或IRCPM和SRCPM.另外，對所有4種IRPPA、SRPPA、IRCPM和SRCPM均可按任何適宜比例及/或包被厚度混合一起。盡管這實質上對各活性部分是雙相體系，但應承認，可制備多相的體系，只要需要不僅可含即釋活性組分，也可舍在許多時點釋放的活性郜分，各膠囊可按同樣方式以任何不同比例或包被厚度含IRPSE和SRPSE，或IRCPM和SRCPM.另外對所有4種IRPSE、SRPSE、IRCPM和SRCPM也可按任何適宜比例及/或包被厚度混合一起。在另一實施方案中，各膠囊可以任何適宜比例及/或包被厚度包含IRDXM及SRDXM與IRPSE及SRPSE、IRCPM及SRCPM、或IRPPA及SRPPA.為此目的，對于各活性部分12小時釋放具有雙組分IR/SR的小球粒的優(yōu)選比例是IRPPA:SRPPA1:5，優(yōu)選1:2，或0.3:.7的比例IRCPM:SRCPM1:4，優(yōu)選地是1:1對這些丸粒已進行了活體外/活體內相關(IV/IVC)型藥物動力學的模擬，并確定采用這種方法可提供很好可預測的結果.活體外/活體內關聯(lián)的目的在于模擬活體內響應與活體外數(shù)據(jù)的函數(shù)關系，并用它作為一種開發(fā)預測工具活體內響應-f(活體外數(shù)據(jù))活體內響應取決于血漿中藥物濃度，而對活體外數(shù)據(jù)是采用美國藥典(USP)對具體待查藥物的溶解試驗來確定的，為建立活體外/活體內的關聯(lián)，采用研究吸收藥物動力學的Wagner-Nelson(瓦格納-納爾遜)方法，將服用藥物后的活體內血液濃度數(shù)據(jù)轉換為累積吸收分數(shù)(Fa)。活體外溶解的研究是在pH值改變條件下進行的。在對活體內吸收分數(shù)與活體外溶解對照時，例如在水及0.1NHCI中的0,1XSLS，可觀察到可接受的正確含量，對于此處CPM和PPA的實施例，取得了可接受的關聯(lián).這些生物研究的結果提供了活體外藥物釋放與活體內藥物吸收之間良好關聯(lián)。因此，可接著將所建立的IV/IVC用于確定能符合對預定藥物所觀察到的活體內吸收分布所需的活體外分布，為符合該藥物活體內的分布，要求活性刑刑量應當是即釋和緩釋組分的一種組合。利用預定類型IR及SR小球(以聚合物包被)和小球粒上不同包被量以及IR和SR組分比例，也可將IV/IVC用于構成一系列活體外分布。利用這種體系，發(fā)現(xiàn)此處實施例的新工藝技術與Contac蠟包被的老產(chǎn)品相比，總生物學等價未達到.生物學上，PPASR和CPMSR的配方具有與立即釋放一樣(或類似)的AUC，s、Cmax和Tmax.換句話說，75毫克PPA劑量在生物學上等于三次每4小時服用25毫克的即釋PPA的刑量.美國生物等價判據(jù)是，對于AUC。_12和Cmax平均值比率的90%置信區(qū)間，應完全處于對數(shù)變換數(shù)據(jù)的0.80-1.25的范圍內.加拿大AUC。-12判據(jù)與美國的相同，但加拿大的準則僅要求Cmax平均值比率在0.80-1.25范閨內(不要求該平均值比率的置信區(qū)間).因此，應考慮的是，本發(fā)明范圍包括此處所有圖中所列數(shù)據(jù)全寬度的生物當量，而非僅限于平均值的實際比率。如此處附困所表明圖1表明用Contac12小時傳統(tǒng)包被蠟的長效膠嚢技術，具有食物模擬效應，用USPl(美國藥典l)的設備，在0.1NHC1介質中，進行模擬胃溶解的測定.該模擬食物效應的測定同上述，但包括有陰離子表面活性劑，以便模擬胃液乳化方面.模擬食物效應說明了在進食條件下活性刑釋放的高易變性.圖2說明本發(fā)明水性包被長效膠囊?；钚孕虨镻PA75/8配方。模擬胃測定以0.INHC1線表示，對在USP1設備中用pH7.4的磷酸鹽緩沖液進行的模擬腸內測定，以pH7.4線表示.模擬食物效應以SLS0.1%線表示，SGF線是模擬胃液的，在USP設備中進行，以及對模擬腸內的USP測定，以SIF線表示.此圖說明在食物作用下胃液和小腸液中變異性最小.圖11中Contac12小時(緩釋膠嚢)快速處方是1:1比例的CPMIR:SR，或4毫克IR:4毫克SR,該對照刑產(chǎn)品是氣非尼臘明4毫克片劑，給藥在時間0和6小時.此困提供了AUC、C,和t隨參數(shù)對于參數(shù)AUC。—w，75/8配方與IR對照刑的比較是生物當量的(CI:0.99-1.08).對于參數(shù)AUCh，75/8配方與IR對照刑的比較是生物當量的(CI:0.98-1.08).對于參數(shù)CB"，75/8配方與對照刑的比較是生物當量的(CI:0.93-1.04).對子Contac12-小時⑧緩釋膠囊，75/8對75/8(進食對禁食)的比較，參數(shù)AUC?！狝UC。—t和C陽是生物當量的.圖12中Contac12-小時禁食(緩釋膠囊)是一種CPMIR:SR1:1比例的，或4毫克IR:4毫克SR。對照刑產(chǎn)品是一種25毫克PPA溶液，給藥在時間0、4及8小時，此圖提供了AUC、C^和t園參數(shù)對于參數(shù)AUC?！?，75/8配方對IR對照刑的比較為生物當量的(CI:0.98-1.06)。對于參數(shù)AUC。…75/8配方對對照刑的比較為生物當量的(CI:0.95-1.03).對于參數(shù)C隠，75/8配方對對照刑的比較為生物當量的(CI:0.85-0,94),對于Contac12小時⑧緩釋膠囊，75/8對75/8(進食對禁食)的比較，參數(shù)AUC?！?、AUCh和C^是生物當量的，盡管此處未顯示，但多劑量研究利用PPA的75/8配方(1:2或25毫克IRPPA:50毫克SRPPA),和CPM(1:1，4毫克IR:4毫克SR)，和作為對照劑產(chǎn)品，4毫克氣非尼臘明片刑，每6小時1片，和對于IRPPA，Propagest25毫克片刑，每4小時給藥，6天.對于參數(shù)AUC(曲線下面積AreaUndertheCurve),已發(fā)現(xiàn)目前PPA75/8配方與即釋相比是生物當量的(對數(shù)變換90%CI1.00-1.04),對于參數(shù)Cfflax，目前的PPA配方與即釋的相比是生物當量的(對數(shù)變換的90%CI1.01-1.08),對于參數(shù)Craln，目前的PPA配方顯著小于即釋的(對數(shù)變換95%CI0.79-0.87)。對于參數(shù)AUC，目前的CPM配方與即釋的相比是生物當量的(對數(shù)變換90%CI0.94-1.00),對于參數(shù)Caax,目前的CPM配方與即釋的相比是生物當量的(對數(shù)變換90%CI0.96-1.03).對于參數(shù)Cnin，目前的CPM配方顯著小于即釋的(對數(shù)變換95%CI0.87-0.98)。圖13說明本發(fā)明水性包被長效膠囊。其活性刑是CPM75/8配方.用0.1NHC1線表示模擬胃測定，對于在USP1設備中用pH7.4的辨酸鹽緩沖液進行的模擬腸內測定，以PH7.4線表示，模擬食物效應以SLS0.1%線表示.SGF線是模擬胃液的，對于在USP設備中模擬腸內的測定，以SIF線表示.此圖像說明食物效應在胃液和小腸液中變異性最小。如上所述，本發(fā)明也針對一種采用如此處所示和所述的工藝條件和參數(shù)開發(fā)的鹽酸假麻黃堿(PSE)即釋和緩釋膠囊配方.新PSE丸粒配方的活體外藥物釋放分布不受溶解介質pH變化、介質中陰離子表面活性劑存在的影響，或不受介質的離子強度的影響.類似于CPM和PPA的制造，PSE丸粒的制造采用先將PSE負栽至球體上，優(yōu)選糖球體，再噴涂有粘結刑的藥物水溶液的方法完成，然后，對其上(如果希望緩釋)涂布功能層的負栽藥物丸粒噴涂一層羥丙基甲基纖維素(HPMC)加以"封閉".最后，涂布一層水溶性的外層包衣，如一種水懸浮液，以對IR和SR丸粒二者形成保護和顏色.如同對CPM和PPA—樣，找出了關鍵工藝參數(shù)，包括進行丸粒噴涂時丸粒床的溫度、溶液/懸浮液噴涂速率和在(噴涂)乙基纖維素過程中入口空氣的露點溫度。在藥物動力學比較中，結果表明三種配方"快"處方、"中速"或"目標，，處方和"慢"釋放處方在AUC(D—0、AUC(?！?[)0和C,方面均與對照刑產(chǎn)品、Sudafed12小時120毫克錠和鹽酸偽麻黃堿即釋片劑的是生物當量的，中速釋放膠囊配方(10%緩釋層)對于整個治療對象的平均血漿藥物含量對時間分布最類似于Sudafed12小時錠的平均血漿(藥物含量)對時間的分布。此外，與CPM和PPA類似，利用WagnerNelson方法，確定了三種鹽酸假麻黃堿配方(快速、目標和緩釋)的活體外活體內的關聯(lián)(IV/IVC),(+)-鹽酸假麻黃械(d-鹽酸假麻黃堿)；(1S,2S)-2甲基氨基-l-苯基-1-丙醇氫氯化物(CAS號[345-78-8])，其分子式為C10H15NOHC1和分子量201.69。麻黃堿和假麻黃械是雙酶體，前者具有赤(erythro)構型，后者具有對映構型(threoconfiguration),鹽酸假庥黃堿是一種細密，白色至灰白色，實際無嗅的結晶或粉末物料.它在182-186TC間熔化，極易溶于水中，大量溶于乙醇中和可溶于氟仿中.其旋光度[a]D"+62。和pKa值9.22(1,2,3).在許多"拒臺銷售藥"以及處方感冒、流感和枯草熱制刑中均可找出鹽酸假麻黃堿.右旋鹽酸假麻黃堿消失半存留期為5-8小時，而市場銷售的許多即釋配方能大批供應，其推薦刑量為每6個小時60毫克。鹽酸假麻黃堿的商品緩釋制刑一般推薦服用刑量規(guī)范為每12小時120毫克的鹽酸假麻黃堿.因此，本發(fā)明的優(yōu)選配方是一種被設計成能優(yōu)選從硬明膠膠嚢中釋放120毫克鹽酸(+)-假麻黃堿的配方，而且其優(yōu)選時程在12小時以上.與現(xiàn)可供應配方相比，所見用120毫克鹽酸假麻黃堿新配方的一種改良是應用單一種群的丸粒。不用多種群丸粒大大地減少了加工時間而簡化了藥品的制造.采用單一種群的SR丸粒，由于用的是一批丸粒，也提高了批間藥物釋放分布的一致性.如前所述，采用籃子(USP裝置II),本發(fā)明配方活體外藥物溶解分布可利用不同含量的Surelease加以調整，增加Surelease含量使藥物釋放速度更慢.藥物釋放速率也可通過改變藥裝栽量來調節(jié)，但這種方法不是優(yōu)選的，因為藥物釋放速率對改變藥物的裝栽量遠不及對改變Surelease屏蔽層的含量更敏感.適宜地是，將PSE藥物負栽于糖球體上可達到6190%的增重率，優(yōu)選4Q-75V更優(yōu)選50-70，最優(yōu)選55-66、對PSE的封閉包被可做一些變化，從約0^-20%,優(yōu)選此封閉層在10X以下，更優(yōu)選5X以下，最優(yōu)選約2、用水可膨脹聚合物假膠乳分散體對PSE的功能包被，可在約3-2M范圍，優(yōu)選6-14V更優(yōu)逸約10-12重量、圖H表明包被了6、8%、10%、11X和含量Surelease的不同鹽酸偽麻黃堿120毫克SR丸粒膠囊配方的活體外溶解分布，圖線表明的也是在當?shù)厮幏抠徺I的對比刑產(chǎn)品，Sudafed(鹽酸偽麻黃堿)12小時錠的溶解(的分布).此溶解分布數(shù)據(jù)表明，增加Surelease⑧含量，會降低藥物釋放速率。84SR配方的溶解分布處于6%和IOX的分布之間，同樣，10%配方的分布處于8%和11%的配方分布之間.最后，11%處方的分布處于10%和HX配方的分布之間。Sudafed12小時(鹽酸偽麻黃堿)錠的分布最符合10%SR的分布。在例如12%Surelease丸粒PSE配方與Sudafed12小時(錠)(也提供120毫克的PSE)的釋放速率方面，改變溶解介質表明，在二配方中PSE的溶解均未受到改變PH或緩充劑含量的影響，至于介質對溶解速率的影響，參見閨15.因此，此處對于6-MSR配方的SR小球，適于生產(chǎn)帶Surelease%功能層PSE丸粒。此6XSR被認為是"快"釋放配方，而14XSR被認為是"慢"釋放配方."中速"釋放配方應當被認為是10-12%SR的一種配方。該104SR處方釋放藥物的活體外釋放速率分別比6%與14%SR配方約慢25%和快25%,應認識到，此處可采用PSE緩釋與即釋丸粒的組合.即釋PSE對緩釋PSE的適宜重量比處于用法的最寬范圍，0.1:1-1:0.1，以約8:1-約l:l是優(yōu)選的.按照毫克劑量，這可能導致由15毫克即釋刑對105毫克緩釋劑的重量比至60毫克IR:60毫克SR的刑量。圖16表明了本發(fā)明快速(6XSR)、中速(10%SR)與慢速釋放(14'/iSR)配方的活體內釋放速率。另外，該圖表明Sudafed12小時錠與Sudafed(鹽酸偽麻黃堿)即釋2x30毫克片刑(60毫克刑量，6小時間隔).血漿濃度對時間的線性關系圖表明，三種120毫克PSE配方的線性關系，快速釋放(6XSR層)配方得到的C^最大，其次為10%緩釋層配方、然后14%的慢SR層配方C鎖最低.此IOX緩釋層配方分布接近于Sudafed12小時錠.此困也表明三種試驗配方(快、目標與慢釋放)在AUC(h)、AUC(?！猧"ini^及CBax.方面，每個都是與Sudafed12小時鈹生物當量的。三種緩釋試驗配方(慢、目標與快速釋放)在AUC(Q—0、AUC((Mnf)及CBax方面，每個都是與即釋Sudafed(鹽酸偽麻黃堿)生物當量的。"快"配方與Sudafed12小時錠相比，其tax顯著(p<0.05)較短.在"慢"和"中速"配方之間沒有顯著差異.與即釋Sudafed⑧第一刑量的相比，此三種試驗配方的各t幅是顯著(p〈0.OOOl)延遲的。在圖16中，對照刑產(chǎn)品是此Sudafed12-小時120毫克緩釋錠和一種Sudafed⑧即釋(IR)片刑2x30毫克(錠)，這三種SRPSE處方，與此處所定義的相同，為快、目標和慢的，此困提供了AUC、C隠和""參數(shù):對于參數(shù)AUC((M)(ng.h/邁l)，慢PSE配方與該SR對照劑的比較是生物當量的(CI:0.91-1.01)，平均值O.95;對于參數(shù)AUC((M))，此目標PSE配方與該SR對照刑的比較是生物當量的(CI:0.92-1.02)，平均值O.97;對于參數(shù)AUC(。_t)，此快PSE配方與該SR對照刑的比較是生物當量的(CI:0.95-1.05)，平均值l.O;對于參數(shù)AUC(。—t)(ng.h/ml)，此慢PSE配方與該IR對照刑的比較是生物當量的(CI:0.93-1.03),平均值0.98;對于參數(shù)AUC(h)，此目標PSE配方與該IR對照刑的比較是生物當量的(CI:0.95-1.05)，平均值0.99;對于參數(shù)AUC(h)，此快PSE配方與該IR對照刑的比較是生物當量的(CI:0,98-1.08)，平均值1.03;對于參數(shù)AUC(。_)，(ng.h/ml),此慢PSE配方與該SR對照刑的比較是生物當量的(CI:0.93-1.03)，平均值0.98;對于參數(shù)AUC(?！?，此目標PSE配方與該SR對照刑的比較是生物當量的(CI:0.92-1.03)，平均值0.98;對于參數(shù)AUC(。_。>，此快PSE配方與該SR對照劑的比較是生物當量的(CI:0.95-1.06)，平均值l.OO.對于參數(shù)AUC(?！?,此慢PSE配方與該IR對照刑的比較是生物當量的(CI:0.96-1.07)，平均值1.02.對于參數(shù)AUC(。-w)，此目標PSE配方與該IR對照刑的比較是生物當量的(CI:0.96-1.06)，平均值l.Ol.對于參數(shù)AUC(Q_)，此快PSE配方與該IR對照劑的比較是生物當量的(CI:0.98-1.08),平均值1.03。對于參數(shù)CBax(ng.h/ml)，此慢PSE配方與該SR對照劑的比較是生物當量的(CI:0.843-0.93.),平均值0.88.對于參數(shù)C^，此目標PSE配方與該SR對照劑的比較是生物當量的(CI:0.97-1.08)，平均值1.02.對于參數(shù)C^，此快PSE配方與該SR對照刑的比較是生物當量的(CI:1.11-1.23)，平均值1.17.對于參數(shù)CBax(ngh/邁l)，此慢PSE配方與該IR對照刑的比較是生物當量的(CI:0.82-0.91)，平均值O.87,對于參數(shù)C^，此目標PSE配方與該IR對照劑的比較是生物當量的(CI:0.95-1.05)，平均值l.O.對于參數(shù)C^，此快PSE配方與該IR對照刑的比較是生物當量的(CI:1.09-1.21)，平均值1.15,對于PSE活體外-活體內關聯(lián)的建立是類似于對CPM和PPA的，而且在這種情況下，是通過估計劑量吸收分數(shù)的時程，對變換為同一配方劑量釋放分數(shù)的活體外溶解時程的數(shù)據(jù)進行比較的方法完成，采用以前描述的Wagner-Nelson方法，估計活體內劑量吸收時程分數(shù)。將治療對象平均血漿對時間的數(shù)據(jù)按每十九個時點用于各定時酉己方(Chlockformulation),并將WagnerNelson方'法用于4古計劑量吸收分數(shù)(FA).PSE呈現(xiàn)一級消失速率常數(shù)，并在Wagner-Nelson方法中采用劑量吸收分數(shù)的時程計算估值以及血漿濃度和時間間隔.在運用Wagner-Nelson法計算時，采用整個治療對象血漿血液含量對時間的平均值估計刑量吸收分數(shù)。為了獲得活體外-活體內最好的關聯(lián)，使PSE120毫克SR配方處于不同的活體外溶解條件。發(fā)現(xiàn)以下因素溶解介質pH改變、離子濃度改變、采用人工胃液、改變藍子速度，或介質中添加十二烷基硫酸鈉，對PSESR配方的活體外溶解對時間分布影響不顯著.為找出這種IV/IVC關聯(lián)，所選擇的最終活體外條件是900毫升0.1NHC1作為溶解介質，用100轉/分下的美國藥典設備(籃子).這些數(shù)據(jù)構成了此三種配方各個線性相關系數(shù)的基礎.本發(fā)明的另一方面涉及用這里披露的方法所生產(chǎn)的氬溴酸右甲嗎喃(DXM)制造小球粒及其九粒本身.這些小球?？梢允羌瘁尰蚓忈尩摹Ｈ缜八?，也考慮了DXM與其它適宜咳嗽/感胃制劑，諸如這里所生產(chǎn)的CPM、PPA和PSE小球粒(不同濃度和量)的各種混合物.對氬溴酸右甲嗎喃水中溶解度測定為2克/升(重量/體積％).在此測定CPM、PPA和PSE產(chǎn)品中藥物成層溶液的固粒含量為約20重量/體積％。為用溶液進行藥物成層，右甲嗎喃要求其溶液比其它產(chǎn)品的更稀很多。此過程可能需時太長，以致商業(yè)上不可行，曾嘗試過提高氫溴酸右甲嗎喃的溶解度，加熱藥物成層懸浮液最髙達6ox:，調節(jié)溶液pH值在2和8之間，以及添加適宜的增溶刑(吐溫80和十二烷基硫酸鈉)，但是，所有這些對藥物成層制備的改變，沒有那種可提高藥物溶解度達到溶液噴霧可行的程度.由于溶解度問題，藥物成層就通過懸浮液包被方法進行，盡管可利用許多不同工藝條件，但優(yōu)選方法是添加藥物，并用快速型混合器使之懸浮，并將它直接涂布至糖球體上.初期，加入粉末型的氫溴酸右甲嗎喃.其粉末粒度分布示于圖17.這種方法是在有Wurster插套(Wursterinsert)的GPCG-1上進行的.此方法得到收率低(最大70^,收率低是由于藥物的粒度比起始球體的大.所產(chǎn)生的藥物成層球體非常粗糙，大粒藥物粘附凸出丸粒表面.然后，利用噴射磨使藥物微?；?，獲得研磨藥粉，其粒徑分布如困18所示，圖18表明90%以上的微粒小于5微米，然后，將微粒化藥物加至該藥物懸浮液中，并在恒定混合下進行噴涂.這種方法是用9"WursterHS插套在GPCG5上實行的.這種方法提高收率達到上限90%,用這種微?；幬锓椒ㄟ€得到了比粉末方法更光滑得多的丸粒，因此，本發(fā)明的另一方面是應用微粒化DXM生產(chǎn)按此處申請專利保護的用水性包被方法形成的小球粒.DXM適宜顆粒是粒徑50微米以下的，優(yōu)逸25微米以下，更優(yōu)選10微米以下，最優(yōu)選5微米以下的.本發(fā)明也提供微?；蛊淞６仍诩s0.1-50微米范圍的DXM微粒本身。工藝參數(shù)一般要保持丸粒對懸浮粒子比達到20:i.對于DXM小球粒，利用30-35篩目的糖球體達到約50X所選藥物負荷。但是，藥物負荷可在5-約90X范圍，優(yōu)選30-70,更優(yōu)選40-60%.為使藥物粘著糖球體，逸擇羥丙基甲基纖維素(HPMC)作為一種適宜粘結刑.在此步碟，對藥物成層懸浮液有一個藥物對粘合劑比的范圍可供選用.此范圍從10:0.8、10:1.0、10:1.2、10:1.5、io:i.8至io:2.l,以io:i.2的比例可構成最平滑最硬的丸粒，收率高，而且使用HPMC最少.所有其它比例在HPMC含量較高時也可形成高品質的丸粒.為此目的(對任何活性劑)，也可采用另外的粘結刑，諸如但不局限于PVP、HPC、CMC、阿拉伯樹膠、黃原膠、玉米糖漿、山梨糖醇、maltitol或聚乙烯醇。然后，可對該藥物成層懸浮液中DXM固粒量進行最佳化，在約1-40%是適宜的.優(yōu)選，約10-30%，更優(yōu)選約15-以19重量％為最優(yōu)選。固粒含量較高的懸浮液(30《之多)會變得很粘，難以噴涂，且并沒縮短批處理的時間.本發(fā)明另一方面針對一種包括緩釋相的右甲嗎喃(DXM)小球粒產(chǎn)物，包被約0.5-15%(增重率)的一種水可膨脹聚合物假膠乳分散體，優(yōu)選3-10%,更優(yōu)選4-7%，最優(yōu)選約5%增重率的聚合物分散體.本發(fā)明的另一方面是試圖用作即釋相的DXM丸粒.右曱嗎喃通常用量對即釋的為約5-30毫克/劑，對緩釋的為約10-60毫克/劑.適當?shù)厥牵忈屧?2小時期，不過也可利用此處工藝條件達到較低(8小時)或更長(16小時)的時期.因此，本發(fā)明另一方面是微?；腄XM劑型，每刑型含約5-60毫克/刑，用于IR或SR.本發(fā)明的另一方面是右甲嗎喃IR小球粒對SR小球粒的比例.DXM的ir:sr丸粒的適宜比例是90:10—10:90、70:30-30:70，60:40-40:60，和50:50(或i:i)。也應認識到，對DXM小球粒與其它咳嗽/感冒產(chǎn)品的組合，是本發(fā)明的另一方面.采用與減充血劑(decongestants)諸如PSE或PPA的組合，以及與一種抗組胺藥如CPM、BPM的組合，或與非鎮(zhèn)靜(non-sedating)抗組胺刑的組合都是適宜的組合.適宜的組合是PPA(50-75毫克)/CPM(4-12毫克)/DXM(15-30毫克)，刑量為50毫克/4毫克/15毫克；或50毫克/4毫克/30毫克的刑型.對于較大緩釋配方，75毫克/8毫克/60毫克刑量應當是適宜的.對于PSE組合，適宜劑量是PSE(60-120毫克)/DXM(15-30毫克)/CPM(4-12毫克).也應考慮，將DXM與NSAID組合，諸如根臺銷售藥或處方可用的布洛芬(ibuprofen)、酮洛芬或甲氣萘丙酸鈉.此外，適宜使用的是較新的C0X-1或COX-2活性劑，諸如Vioxx或Celebrex.布洛芬的適宜量為200-1200毫克布洛芬(12小時)與15-30毫克DXM,也應承認，此處可以配制以上活性刑的各種兒科刑型，諸如2.5毫克IRDXM與2.5毫克SRDXM的劑量，對于DXM的HPMC封閉層的含量，優(yōu)選在l-3X之間，最優(yōu)選約2%.類似于此處另一些產(chǎn)品，對于藥物成層和封閉丸粒的DXM乙基纖維素是控制釋放速率優(yōu)選聚合物。其目標釋放是與按6小時間隔服用單活性劑15毫克氬溴酸右甲嗎喃即釋咳嗽糖漿生物當量的。對乙基纖維素含量在0、5、7和9X進行了評價，并對其在活體外釋放分布進行了測定.選擇0、5和7XSR的三個配方作為在PK研究中獲得血液含量數(shù)據(jù)的給藥配方.可參看圖19中活體外溶解分布.本發(fā)明的另一方面是DXM的IR丸粒、5X及SR丸粒的AUC、C,和t^，如圖20-22對右甲嗎喃、游離右甲嗎喃和總右甲嗎喃所表明的。該對照劑產(chǎn)品是IR液體Robitussin干咳糖漿，在0和6小時給藥10毫克的Robitussin咳嗽糖漿，而每10ml含15毫克氬溴酸右甲嗎喃。圖20所表明各配方的平均C^比和90%置信區(qū)間示于下表1中.表1<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>圖20所表明各配方的平均AUC。-t比和90X里信度示于下表2中.表2<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>圖21所表明游離右甲嗎喃配方的平均AU(Vt比和90%置信區(qū)間示于下表4中，表4<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>圖22所表明總右甲嗎喃配方的平均AUC。M比和90X置信區(qū)間示于下表6中。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>表7<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>中值差為正值表明檢測產(chǎn)品的Tm比參比產(chǎn)品的更快.此處與另一些產(chǎn)品類似，將外層包衣涂布于最終產(chǎn)品中含Surelease⑧層的小球粒上。在將該乙基纖維素層涂布于丸粒上后，必須使之"固化".這種固化確保該層完全及均勻聚合。為了固化該產(chǎn)品，必須將溫度升到約601C，并保持該溫度約1小時，在此溫度下，乙基纖維素(在Surelease⑧中的)處于其玻璃態(tài)轉化溫度(ts)以上，而且是處于橡膠態(tài)，且更"粘".不能使該產(chǎn)品與Surelease—起固化在丸粒外，因為在這種橡膠狀態(tài)下所有丸粒會粘在一起。外層包衣提供了一層外層，可使在包被裝置中的產(chǎn)品固化而又保持流化的離散微粒。因此，本發(fā)明的另一方面是必需固化最后產(chǎn)品，并使其固化時間達到所需特征的長度.溶解分布是穗定的，并圍繞小球粒/丸粒構成均勻薄膜或完全凝聚膜.現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，乙基纖維素處于約60t:或60C以上溫度下適宜時間約為60分鐘.盡管在本領域可采用許多眾所周知的外層包衣，但對于DXM小球粒的適宜外層包衣，被認為是羥丙基甲基纖維素基的產(chǎn)品，諸如ColorconOpadry⑧粉紅，外層包衣含量及藥物重量是測定的，而且對這種外層包衣含量是根據(jù)其它丸粒(CPM、PPA、PSE)選取的.此藥物重量代表藥物對糖球體1:1的比例.其余9i是粘合劑和封閉層的，乙基纖維素是此處所有配方都通用的功能屏蔽層(緩釋層)。更具體地說，乙基纖維素的假水乳液是優(yōu)選的(商標SureleaseE-7-19010)，因為這種產(chǎn)品加工最容易和藥物釋放重現(xiàn)性最好，在這種體系中，改變乙基纖維素層的含量最易于調節(jié)藥物的釋放.改變丸粒藥物負荷量也可較小程度地調節(jié)該包被丸粒藥物供給體系的藥物釋放速率。水溶性層的含量，諸如羥丙基甲基纖維素(HPMC)封閉層和Opadry⑧彩色外層包衣對藥物釋放的速率基本沒有影響，而且不能用作此種體系的藥物釋放速率調節(jié)劑(modulator).本發(fā)明的一個方面是對涉及利用水溶活性劑的水性包被技術工藝參數(shù)的最佳化。一個意外的發(fā)現(xiàn)是，這種技術可用于生產(chǎn)過程中容易溶解的活性劑.現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，采用如這里所述的緊密裝填方法，可以生產(chǎn)含緩釋或即釋水溶分散體的產(chǎn)品.對生產(chǎn)物理、化學和治療上相當于目前市售藥用標準的IR和SR小球或丸粒的制造方法的開發(fā)，屬于對此處所述方法的一種應用.本發(fā)明的另一個方面是能夠開發(fā)一種生產(chǎn)新市售IR和SR小球產(chǎn)品的新制造方法，全球制造方法的一個缺點是，在采用成分和用于制造丸?；蛐∏虻募庸l件上不符合各國標準和當?shù)厥袌鰲l例.看來此處所用優(yōu)選聚合物層，乙基纖維素，和所述工藝條件是適合于世界范圍制造的。這里的方法利用了基于Wurster設計的流化床包被設備，也稱為Wurster塔。這種方法被認為最適合于包被球丸或小球粒.它屬于工業(yè)標準設備，廣為全球許多公司所接受。Wurster塔可提供了比其它包被裝置更有效的干燥，使得噴涂速率較髙，加工較快(加工時間較短)和制成品的質量高.這種設備由二個塔組成，一塔在另一塔之內.空氣流型是要使大部分空氣流過內塔.這樣促進了小球粒在小塔內向上運動和在兩塔間的空間向下運動.其噴嘴位于小塔底中央，使小球粒在向上流經(jīng)二塔間空間的小塔外側進行干燥時，對其進行包被，內塔和外塔的幾何比例要達到使小球或藥片的連續(xù)流動柱穿流噴霧路徑，使每一藥片/小球都吸取幾分包被并同時保證幾乎沒有溶液觸及到內塔壁。較小型的設備一般裝備6或12英寸直徑的外室(其生產(chǎn)能力分別在1-2千克和10-15千克的范圍)，生產(chǎn)型一般基于18英寸的室直徑.所有試圖增加直徑同時又保持僅單一噴槍的試驗，一般都是部分小球穿越噴槍而接受不到一點包被。因此，較大型的設備都采用多個18英寸的原則，例如32英寸型就有3個內涂區(qū)和噴槍.而46英寸型具就有七個，所有的都基于18英寸的幾何形狀，使生產(chǎn)能力高達400kg,可將活性劑和賦形刑以溶液、懸浮液、乳液或熔化物形式輸送至噴霧區(qū).大多數(shù)用于處理和包被的可接受的處理溶刑是水.其費用最小，又無環(huán)境問題。重要的是，在液體微粒與小球粒(基質)接觸之前，要使液體達到霧化狀態(tài).霧滴大，會引起聚結，降低收率.液體輸送體系由泵和噴嘴組成.在液體與同時流入噴嘴的壓縮空氣一起離開噴嘴時，液體被霧化.霧化空氣壓力越高，霧化微滴越小.蠕動泵是用得最廣的液體輸送體系，因為其精度和符合GMP的要求.此技術的主要原理在于均勻液體運送和加工過程中，控制抽排產(chǎn)品/小球粒水分.在整個包被過程必須保持平衡，防止聚結(在蒸發(fā)不充分時)或噴霧干燥(在蒸發(fā)過快時).以下是"工業(yè)接受"的流化床技術和Wurster包被法中的關鍵工藝參數(shù).產(chǎn)品溫度噴霧速率入口空氣流量(速度)入口空氣溫度霧化空氣壓力霧化空氣流量入口空氣濕度；和小球表面最重要工藝參數(shù)是產(chǎn)品溫度和噴霧速率，所有其它參數(shù)均可源于這些參數(shù)，產(chǎn)物溫度對于保持干燥環(huán)境、表面特征(表面孔隙率和均勻性/球狀均取決于結晶速率和成膜性能)以及保持產(chǎn)物在包被過程中高/低于所用聚合物玻璃轉變溫度很重要。噴霧速率，即蒸發(fā)率，對于獲得適宜的處理環(huán)境是一個重要因素.這個參數(shù)也可影響表面特征(表面孔隙度以及均勻性/球狀取決于所涂布材料的結晶速率和成膜性能)，當噴霧速率與所要求產(chǎn)品溫度平衡時，就可保持產(chǎn)物在所選擇的"穩(wěn)態(tài)"條件下，入口空氣流量和入口空氣溫度也是重要因素，但是它們是由產(chǎn)物溫度和噴霧速率的從變量。入口空氣流量和入口空氣溫度通過"適應"流化空氣的方法對包被過程提供能量.這種適應的空氣提供了適宜的熱力學平衡，所以在加工過程中產(chǎn)物不會潤濕不足/過濕，本發(fā)明確定了產(chǎn)物溫度、對不同液體的噴霧速率、使產(chǎn)物在不同噴霧速率下達到所需溫度范閨的空氣流量和入口空氣溫度的乘佳范圍、適應所用包被液不同噴霧速率的霧化空氣壓力、以及入出口空氣濕度對于所選活性物與包被聚合物組合進行包被處理的重要性。應用這種信息可使本領域技術人員能夠容易地將這些數(shù)據(jù)用于其它水溶活性物，和使用其它水溶聚合物包被所述活性成分.已經(jīng)確定，最佳緩釋包被試劑不要求添加大重的懸浮刑，如分散于包被液中的滑石粉，例如，EudragitTM包被試劑就需用滑石粉降低包被過程中聚合物的粘性.在這種包被液的制備過程中，需用均質器進行劇烈混合.滑石粉的存在可能造成噴嘴阻塞，滑石粉也會在流化床包被過程中產(chǎn)生更多粉塵，影響小球表面外觀.適宜地是，緩釋包被試刑應是一種全球可用的試劑，它可與用作溶劑的水相容，對環(huán)境友好，易于使用，并可構成穗定產(chǎn)品，優(yōu)逸這種緩釋包被試刑是乙基纖維素.優(yōu)逸提供乙基纖維素的是一種乙基纖維素假膠乳分散體，因為乙基纖維素不溶于水.這種分散體由多家廠商生產(chǎn)，如FMC及Colorcon公司.FMC公司的產(chǎn)品用癸二酸二丁酯(dibutylsebecate)作為增塑刑，而Colorcon公司的產(chǎn)品用中等鏈的甘油三醋、椰子油.盡管Colorcon產(chǎn)品是優(yōu)選的，但它是一種適宜的替換物，利用不同廠商的改良乙基纖維素分散體，諸如添加了植物油、lecthicins或檸檬酸鹽的.在評價包被法過程中，確定了的是，在藥物層與緩釋包被之間的封閉層或屏蔽層對構成小球的一致釋放分布是最重要的.優(yōu)選地是，該封閉層為約1-12%增重率，視藥物遷移能力而定.對于CPM及PPA，這里分別采用1-7、更優(yōu)選約2-5X的增重率，這里所用的增重率指的是在具體包被階段加至丸粒上的固粒量.涂布于小球粒上的緩釋包被量及彩色包被重可能是不定的。在從緩釋包被過渡到彩色包被過程中，較高濃度的乳液分散體需要小心監(jiān)控產(chǎn)物溫度和溶液噴霧速率，以保證小球粒不聚結及停滯在流化床中。在Glatt流化床處理機中，要求最低3.7巴的水蒸汽，以保持適宜入口空氣溫度.在應用乙基纖維素包被過程中，對入口空氣溫度和床層溫度的控制是關鍵性的。高入口空氣溫度O70TC)會造成Glatt流化床底板過熱，緩釋包被的小球?？赡苷辰Y在該熱底板上，并滯留在床層中.對于緩釋包被的噴霧速率也要謹慎，開始用450克/分，然后升高到約850克/分.較慢的噴霧速率可使入口空氣溫度較低，并形成細滴，在小球上形成平滑膜層，必須使從SR包被過渡至彩色包被時入口空氣的溫度緩慢升高，以使彩色溶液實現(xiàn)干燥，但又不過熱，以免引起SR包被的小球聚結.彩色包被開始階段尤其敏感.入口空氣溫度不應超過約65X:，而且在床層溫度一到達約45"C，就開始施衧彩色包被.彩色包被30分鐘后，用調節(jié)入口空氣溫度使床層溫度保持在約40-50匸的方法，使噴霧速率增加至75Q克/分.這種方法的一個重要特征是對水可膨脹聚合物的玻璃轉變溫度的利用。在此髙溫以上，薄膜變粘，小球?？赡芫劢Y.這樣會由于過篩/分級造成小球粒的損失，而且需要涂布更多量的聚合物.產(chǎn)品外觀和藥物含量都會變化，使產(chǎn)品不合格.現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，Surelease⑧的玻璃轉變溫度在約38-41TC,(更接近39-41X:)，這與用水稀釋量有些相關.因此，比較安全的是，初期在43±4C下進行此過程，然后降低產(chǎn)物溫度至穩(wěn)態(tài)目標，約37(±4)*C。視該設備、工業(yè)反應過程的規(guī)模和功能層試刑量適宜變化而定，本領域技術人員會知道，其溫度范圍可擴大為38TC至約41±2X:。產(chǎn)物溫度是小球粒在Wurste塔中的實際溫度.相對較髙的初始產(chǎn)物溫度是為了防止水溶性藥物滲入SR層.如果該包被過程中噴霧速率降低，產(chǎn)物溫度可升高到45t;以上，這就處于Surelease⑧的玻璃轉變溫度以上.本發(fā)明的方法要求用該水可膨脹聚合物水分散體包被所負栽及封閉的藥物丸粒.最初，進行該聚合物分散體的包被是在產(chǎn)物溫度高于該聚合物分散體的玻璃轉化點下.然后，將產(chǎn)物溫度降至該聚合物分散體的玻璃轉化點以下，并在涂布足夠量的水可膨脹聚合物分散體后保持一個穩(wěn)態(tài)溫度.盡管本領域技術人員容易認為，噴霧時間約30分鐘聚合物已噴涂達到足夠量，但是，這里認為在涂布聚合物增重率達到約1/2X之后才是"足夠量"."足夠量"的目的是在于產(chǎn)生一層功能層的保護層，以防止水進入封閉層.應當承認，入口空氣溫度和入口空氣流量是根據(jù)噴霧速率和產(chǎn)物溫度二個參數(shù)確定的.它們也可通過設備尺寸和加熱空氣裝置的類型來確定，例如，對于小型Wurster裝置(15/12"),入口空氣溫度可在約64-1091C范圍.對于60/18"的裝罝在約55-89TC;對于120/32〃的裝置在約70-100iC范圍.同樣入口空氣流量可分別變化從600至1150-3000和2400-3300.這些參數(shù)的計算和控制完全在本領域技術人員已知的噴霧速率和產(chǎn)物溫度數(shù)值內，保持空氣流量之所以重要有二個原因造成充分流化和提供足夠抽空排濕的能量，而不采取對該室的高入口空氣溫度.產(chǎn)物溫度通過入口空氣流量和溫度控制，優(yōu)選地是在穩(wěn)態(tài)過程中保持其在目標溫度土4"C的范圍，更優(yōu)選目標溫度±1，5x:的范圍，在初期涂布水可膨脹聚合物階段，應該保持產(chǎn)物溫度在玻璃轉化點溫度以上(約30分鐘).在其余的涂布過程中，可保持該溫度在玻璃轉化點以下。在外層包被初期階段的過程中，對產(chǎn)物溫度優(yōu)逸保持在玻璃轉化點以下。進入外層包被涂布約30分鐘，可使此溫度升高至玻璃轉化點以上。此方法的另一個重要參數(shù)是露點.較低露點可獲得干空氣.這樣可降低藥物穿過功能層諸如乙基纖維素層的流動性.這也可降低由于涂布乙基纖維素分散體所造成的粘性.如果露點升高，濕氣會因涂布SR包被層而被截留在丸粒中.在固化過程中，水分子即濕氣會繼續(xù)被截留于小球粒中，而使產(chǎn)出產(chǎn)品不符合規(guī)格.為此，露點優(yōu)選保持在約8土3'C至11土3TC(或9±5匸)，對于調節(jié)/過濾/急冷后的/空氣以9土3"C為優(yōu)選。如有可能，更優(yōu)逸為嚴格保持此露點小變化，約±ix:。對此露點可根據(jù)生產(chǎn)過程中的階段加以變化，例如藥物成層，就與功能包被相反，也可通過活性刑在更寬參數(shù)范圍變化。藥物成層(對于所有活性物)要求對露點更嚴密的控制，即在上述9±51C.但是，對于功能包被此露點可寬至5'C到201C.尤其對于CPM，5-20匸適宜，以14±6較好，15土31C更優(yōu)選。對于PSE，在9土6X:得到產(chǎn)品最佳，以9土3"C是優(yōu)選的.只要有熱力學平衡存在和干燥充分，露點變量就沒有大的影響.現(xiàn)參照以下實施例對本發(fā)明加以描述，這些實施例僅屬于說明性的，不得將其看成是對本發(fā)明范閨的限制.以下實施例說明對負栽兩種不同活性成分馬來酸氯苯那敏和苯丙醇胺的藥丸粒的生產(chǎn).然后利用這些栽藥丸粒制備即釋小球(IR)或者緩釋小球(SR)。然后按預定比例將4種小球充填入膠囊中.實施例1一般方法負栽PPA的藥物丸粒在此實例中，將鹽酸笨丙酵胺作為活性成分負栽至30-35篩目的糖球體上，在GPCG流化床裝置中成層包被，封閉包被和過篩通過20號和30號篩網(wǎng)。原料數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>0padry分散體___<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>表注在此處理過程中水蒸發(fā).總固粒含量約36%，(固?？偭堪}酸苯丙醇胺和HPMCE5USP/EP)工藝處理HPMCE5，IOX溶液按照配制具體商標HPMC的說明書，加熱0.062千克的凈化水至70土101C。添加HPMCE5USP/EP，混合15分鐘(直至見被溶解)，添加0.Q62074千克的冷凈化水，并混合15分鐘(直至見被溶解)，令該溶液冷卻，如果需要并使之脫氣.將HPMCE5USP/10X溶液用于配制鹽酸苯丙醇胺(PPA)。鹽酸笨丙酵胺35V溶液1、稱出凈化水，倒入帶有Lightnin混合器的不銹鋼容器中.2、加熱該凈化水至65±5t).3、開啟混合器。調節(jié)空氣壓力使形成渦旋，4、加入鹽酸苯丙醇胺(PPA)到渦旋中.5、在所有鹽酸苯丙醇胺(PPA)裝入后，混合溶液15(±5)分鐘.6、將HPMCE5USF/104溶液添加至鹽酸苯丙醉胺(PPA)溶液中。7、繼續(xù)混合。OPRADRY白色分散體按照廠商的說明書制備.稱出凈化水，倒入帶有Lightnin混合器的不銹鋼容器中.添加Opadry白.混合65(土5)分鐘，繼續(xù)混合直至可使用和通過噴霧。流化床處理鹽酸苯丙酵胺和封閉層成層1、按照需要調節(jié)入口空氣溫度，以控制產(chǎn)品溫度.2、設備構型GFCG3、稱量#25-30篩目的NonPareilSeeds，將其加到適宜不銹鋼容器中并裝入流化床處理機中.設定工藝參數(shù)，并按如下方法進行處理<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>開始流化過程.開始噴霧藥物溶液，PPA35X溶液，直到完全達到上述工藝參數(shù).接通液體泵送體系與封閉層溶液(Opradry白分散體溶液)并繼續(xù)噴霧直到完成.對該批通過裝有20和30篩目的篩分器進行過篩，實施例2一般方法(PPA緩釋小球)此實施例針對制備包被12XSurelease的鹽酸苯丙醇胺緩釋小球(PPASR)的方法.按以上實施例1所述，使鹽酸苯丙醇胺成層在糖球體上，并加以封閉包被和過篩。將負栽藥物丸粒裝入GPCG流化床裝置中，按此所述的方法將緩釋層和外層包衣復蓋在這些丸粒上.對產(chǎn)物進行固化，并通過#20和#30目篩過篩最后產(chǎn)品.<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>工藝處理Surelease，15%固粒分散體1、將Surelease裝入裝備lightnin混合器的容器.2、開啟Surelease容器中的混合器，調節(jié)壓縮空氣，進行適宜混合.3、將凈化水加入Surelease容器中.4、混合20土5分鐘，OPADRY10%分散體按照配制說明書進行混合。稱出凈化水，倒入裝備有Lightnin混合器的不銹鋼容器中.添加Opadry粉紅?；旌?5(土5)分鐘。降低空氣壓力使分散體脫氣，繼續(xù)混合直至可使用和通過噴霧.流化床處理Surelease,15%固粒(緩釋分散體)和Opadry，IOX分散體成層1、設備構型GPCG2、稱量實施例1的PPA封閉包被的丸粒，裝入流化床。3、設定工藝參數(shù)，按如下方法進行配制<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>開始流化過程，開始噴霧Surelease固粒分散體直到完全達到上述工藝參數(shù).在初期噴霧緩釋包被過程中，初始產(chǎn)物溫度比玻璃轉化點高，達到快速干燥，一旦涂布了足夠聚合物包被后，降低產(chǎn)品溫度至玻璃轉化點以下，避免聚結，根據(jù)需要調節(jié)入口空氣流量.連通液體泵送體系與外層包衣溶液(Opradry粉紅分散體)，并繼續(xù)噴霧直到完成，保持產(chǎn)品溫度在穩(wěn)態(tài)坡璃轉化點以下，根據(jù)需要調節(jié)入口空氣流率.固化這些丸粒，對該批通過#20和#30目篩進行過篩.實施例3一般方法-一PPA即釋小球以下實施例利用實施例1的藥物成層的PPA小球。制造IR丸粒的方法與按照以上實施例2舉例說明的制造SR丸粒的相同,但涂布的Surelease量除外，在這種情況下，該IR小球粒具有一層涂布4%的Surelease包衣。涂布Surelease量為原料數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>實施例4一般方法(負栽CPM藥物和封閉包被的小球)類似于如上所述實施例1中PPA的方法，在糖球體上負栽CPM，并用于制備如以下實施例中描述的IR和SR小球粒.在GPCG流化床裝置中，用馬來酸氟非尼臘明在30-35目糖球體上成層，封閉包被并過篩通過#20和#30目灘.原料數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>此方法生產(chǎn)每膠囊4毫克的馬來酸氯非尼臘明配制處方<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>按照廠商說明書和類似上述實施例的方法生產(chǎn)該溶液.1、將0.58625千克的凈化水裝到裝備lightnin混合器的不銹鋼容器中。開啟混合器.調節(jié)空氣壓力至3.5-4.5巴(50-65磅/平方英寸)，使形成渦旋.加熱該凈化水至65±51C.2、稱出0.111875千克的步驟1的凈化水，倒入裝備有l(wèi)ightnin混合器的不銹鋼容器中，3、冷卻該不銹鋼容器中余下的熱水至40±5*C.繼續(xù)混合.將此部分凈化水用于制造馬來酸氦非尼臘明溶液.4、開啟不銹鋼容器中的混合器.調節(jié)壓縮空氣壓力至60-75磅力/平方英寸(4-5巴)至產(chǎn)生渦旋.5、添加HPMC到該不銹鋼容器的渦旋中，6、混合15分鐘(直到見被溶解).7、添加0.09375千克的凈化水.8、混合15分鐘(直到見被溶解).9、關閉混合器，使溶液冷卻和脫氣。將HPMCE5USP/EP10%溶液用于配制馬來酸氣非尼臘明溶液和用于封閉層溶液?？稍谕瓿擅摎夂屠鋮s之前用該溶液制造馬來酸氯非尼臘明溶液。馬來酸氯非尼臘明溶液1、將馬來酸氯非尼臘明加至來自HPMCE5，10X溶液的步驟3的不銹鋼容器；2、在將裝進所有馬來酸氯非尼臘明后，混合該溶液15(±5)分鐘；3、添加0.0284375千克的HPMCE510%溶液至馬來酸氯非尼臘明溶液中；4、混合20±5分鐘.流化床處理烏夾酸氯非尼臘明和封閉層成層1、機器構型GPCG2、稱量#25-30篩目的NonPareilSeeds,加到適宜不銹鋼3、設定工藝參數(shù)，按如下方法進行處理<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>開始流化過程。開始噴霧該藥物溶液，CPM溶液，直到完全達到上述工藝參數(shù)。連通液體泵送體系與封閉層溶液(HPMC10%溶液)，并繼續(xù)噴霧直到完成.過篩該批通過裝有20和30目篩的篩分器.實施例5一般方法(CPM緩釋小球)類似于以下IR方法，將馬來酸氦非尼臘明成層、封閉包被和篩選過的實施例4的丸粒裝于GPCG流化床裝置中。將緩釋層和外層包衣覆蓋在這些丸粒上，緩釋包被量為8%Surelease.使該產(chǎn)品固化，并通過#20和#30目篩對最后產(chǎn)品進行過篩.原料數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>此方法生產(chǎn)每膠囊4毫克的馬來酸氣非尼臘明.Surelease.15%分散體<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>工藝處理SURELEASE15%固粒分散體1、在裝備有Lightnin混合器容器中裝入Surelease.2、開啟Surelease容器中的混合器.調節(jié)壓縮空氣壓力至30-45磅/平方英寸(2-3巴)，進行適宜混合.3、將凈化水裝到Surelease容器中.4、混合20土5分鐘.OPADRY黃色10%分散體1、稱出凈化水，倒入裝備有Ughtnin混合器的不銹鋼容器中；2、開啟混合器，調節(jié)空氣壓力至3.5-4,5巴，形成渦旋；3、添加Opadry黃到渦旋中。避免噴賊和過量泡沫?；旌?5(±5)分鐘.4、降低混合器空氣壓力至2.5-3.5巴和使該分散體脫氣，5、繼續(xù)混合直至可使用和通過噴霧，流化床處理SURELEASE固粒分散體(援釋分散體)和0PADRY黃10X分散體(外層包衣)成層1、機器構型GPCG2、稱量CPM封閉包被的丸粒，加到適宜不銹鋼容器中，3、設定工藝參數(shù)，按如下方法進行配制<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>開始流化過程.開始噴霧Surelease15%固粒分散體直到完全達到上述工藝參數(shù).在初期噴霧緩釋包衣過程中，初始產(chǎn)物溫度比玻璃轉化點高，以取得快速干燥。一旦涂布了足夠的聚合物包衣后，降低產(chǎn)物溫度至坡璃轉化點以下，以遊免聚結.根椐需要調節(jié)入口空氣流量。連通液體泵送體系與外層包衣溶液(Opradry黃分散體溶液)，并繼續(xù)噴霧直到完成.根據(jù)需要調節(jié)入口空氣流率，保持產(chǎn)品溫度在穩(wěn)態(tài)玻璃轉化點以下.固化這些丸粒，對該批通過#20和#30目篩進行過篩。實施例6一般方法一-CPMIR小球利用以上實施例4的馬來酸氯非尼臘明成層、封閉包被和篩逸了的丸粒，將其裝八GPCG流化床裝直中.將緩釋層和外層包衣覆益在這些丸粒上。使產(chǎn)品固化，并通過#20和#30目網(wǎng)篩對最后產(chǎn)品進行過篩。這種對IR丸粒的方法與制造SR丸粒的相同，伹涂布的Surelease量除外，在IR丸粒中其數(shù)量為3X的Surelease.原料數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>對于上述實施例生產(chǎn)的幾種小球粒，將按75/8型的l:2:l:1比例的PPAIR、PPASR、CPMIR和CPMSR的摻和物充填到硬膠囊中。實施例8按如下所示生產(chǎn)幾種PSESR釋放小球粒.按兩段制造這些丸粒.第一段包括制備負栽藥物/封閉包被(DLSC)的丸粒，其處方如下所示。對于DLSC丸粒處方<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>在笫二段，制造SR丸粒，對DLSC丸粒包被Surelease,然后包被0padry外衣，由Surelease包被的SR丸粒的一種"典型處方"如下所示。對于"10%"SR層含量的成品丸粒處方。10%Surelease'鹽酸PSE成品丸粒處方<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>在Surelease-包被小球粒階段的重量X,"以干固粒重量為基礎.在制造10%SR丸粒各段的丸粒處方如下所示.緩釋丸粒制造的第一步是通過向糖球體噴霧藥物溶液，使其上鹽酸假麻黃堿成層.羥丙基甲基纖維素(HPMC)起藥物(步驟l)的粘合刑作用.下一步涉及對負栽藥物丸粒(步稞2)涂布HPMC"封閉"層.再下一步(步猓3)是涂布屏蔽層，Surelease.涂布Surelease層之后，涂布(步驟4)一種"外層包衣/彩色包衣層。步驟1:藥物成層步驟成分重重X38.1260.261.620糖球體(35/40篩目)鹽酸假麻黃堿，美國藥典粉末HPMCE5，優(yōu)質，NF總計毫A/120毫克PSE75.90120.003.23100.00199.13步驟2:藥物-負栽/封閉包被(DLSC)丸粒藥物-成層丸粒(自步碟l)HPMCE5，優(yōu)質，NF重量X亮克/120毫克PSE98,00199.132.004.07100.00203.20步驟3:DLSC丸粒Surelease功能層重量X條克/120毫克PSE90.00203.2010.0022.58100.00225.78步棟4:外層包衣涂布威分屏蔽-包被丸粒OpadryfB毫克/120毫克PSE97.98225.782.024.65100.00230.43可改變HPMC粘合劑的含量，以1-2重量X范圍為優(yōu)選，HPMC所用(E"的品級，在2%含量時，對通過屏蔽層的釋放影響不顯著，因為它是很易水溶的.優(yōu)選地是，涂布的該功能層懸浮液(Surelease⑧)為15重量％的Surelease⑧固粒在水中的懸浮液(假膠乳)(步驟3).步騍4中涂布"外層包衣"，其含量為2.02重量％，而且涂布的是IOX的Opadry固粒在水中的懸浮液，然后使這些丸粒在約60TC溫度下"固化"約60分鐘。在本實施例的另一個實施方案中，涂布的功能層可為1-60%重量％固粒的水懸浮液分散體系。一般，為了工業(yè)生產(chǎn)，這些固粒分散體被稀釋至約25-30重量、更適當?shù)厥潜幌♂屩良s15重量％，以便易于噴霧，但稀釋刑可以是在分散體中可增溶的非水的稀釋劑，諸如任何皂、表面活性劑、醇、食物油類等等.對DLSC各批丸粒包被25重量X固粒分散體，而不是以上步驟3的15重量％的分散體.上述這些溶液/懸浮液的組成(藥物溶液、屏蔽層懸浮液和外層包衣懸浮液)如下所示1、藥物溶液^_^重量％鹽酸假麻黃堿USP(美國藥典)粉末37.20羥丙基甲基纖維素E5，USP1.00凈化水，USP61.80總計100.002、HPMC溶液4_^重量％羥丙基甲基纖維素io.oo凈化水，USP90.00總計ioo.oo3、Surelease懸浮液<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>4、外層包衣懸浮液<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>實施例9利用以上實施例8的相同工藝條件，制備PSE緩釋丸粒，其Surelease功能層包被量為6、9、11、12和14重量％。實施例10利用類似以上實施例l-8的工藝條件，采用氫溴酸右甲嗎喃作為活性刑，生產(chǎn)即釋小球粒，具有以下特征。用DXM生產(chǎn)成層小球粒配方如下所示，<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>表注"a"劑量表示每膠嚢30毫克的氬溴酸右甲嗎喃采用以上步腺A的藥物成層小球粒，拔照以下配方生產(chǎn)用HPC封閉層包被的DXM即釋小球粒，DXM即釋小球粒藥物成層小球粒羥丙基甲基纖維素，水，提純，USPcps98.0002.00063.600I.298II.682100.00064.898表注表示在加工過程中水蒸發(fā)采用類似以上對CPM、PSE和PPA實施例的同樣藥物成層工藝參數(shù)，將GPCG-15,12"Wurster塔用于涂布藥物層和封閉層兩種.盡管裝置專門用于制造條件，但它也適于涂布DXM懸浮液，其噴霧速率為每個噴嘴每分鐘100-400克；產(chǎn)物溫度被保持在約43±3TC的溫度范圍.因為噴霧藥物為懸浮液，其溫度可升高達至50TC.此溫度范圍下限可降至約32C這取決于裝置大小.因此其范圍是約32-50X:。實施例11在制備實施例9的封閉包被的負栽藥物小球粒后，現(xiàn)在對丸粒包被該釋放速率劑，利用如下所示5和7XSR配方兩種處方的方案和工藝參數(shù).對于5%緩釋配方5%SR酉己方成分_重量X毫克/刑aSURELEASE層來自以上實施例的右甲嗎喃DLSC丸粒95.0064.898Surelease(25W固粒分散體)5.003.416水，提純，USP——9,108總計100.00068.314DXM即釋小球粒Surelease包被丸粒Opadry白水，提純，USP98,002.0068.3141.394總計100.0069.708表注"A"刑量表示每膠囊30毫克的澳氬酸右甲嗎鳴對于7X緩釋配方成分重量S毫克/刑SURELEASE層右甲嗎喃DLSC丸粒Surelease(25X固粒分散體)水，提純，USP93.007.0064.8984.88513.027總計100.00069.783DXM即釋小球粒Surelease包被丸粒Opadry白水，提純，USP98.002.0069.7831.424總計100.0071.207表注"A"劑量表示每膠囊30毫克的溴氬酸右甲嗎喃采用類似于以上實施例1-9的工藝條件，涂布功能層和外層包衣膜，并使之固化，實施例12類似于以上實施例11，再制備有9重量X功能包衣層的緩釋丸粒.在此說明書中所引用的所有刊物，包括而不局限于專利和專利申請，在此引以參考，凡被專門及個別指出的各個刊物，盡管在此被完全列出，但在這里均只結合作為參考.上述說明充分披露了本發(fā)明，包括其優(yōu)選實施方案.這里所具體披露的實施方案的變異和改良均屬于在以下權利要求項范圍內的?？梢韵嘈牛绢I域技術人員利用前述說明就能最充分地運用本發(fā)明，而不必更進一步推敲.因此，這里的實施例應看成僅僅是說明性的，無論如何也不是對本發(fā)明范圍的限制.對其中請求保護獨占權利或特許范圍的本發(fā)明具體實施方案，由如下所規(guī)定。權利要求1.一種包括包被了約9-24％增重率的一種水可膨脹聚合物假膠乳分散體的緩釋相苯丙醇胺小球粒的產(chǎn)品。2.—種按照權利要求1的產(chǎn)品，其中笨丙醇胺小球粒包被了約9-18%增重率的該水可膨脹聚合物假膠乳分散體。3.按照權利要求1的產(chǎn)品，其中苯丙醇胺小球粒包被了約12%增重率的該水可膨脹聚合物假膠乳分散體。4.按照權利要求1-4任一項的產(chǎn)品，其中小球粒中苯丙醇胺的量為約20-80重量％的藥物負荷。5.按照權利要求1-5任一項的產(chǎn)品，還包括一種即釋相苯丙醇胺小球粒。6.按照權利要求5的產(chǎn)品，其中苯丙醇胺小球粒包被了約0.5-8%增重率的一種水可膨脹聚合物假膠乳分散體。7.按照權利要求5的產(chǎn)品，其中苯丙醇胺小球粒包被了約4%增重率的一種水可膨脹聚合物假膠乳分散體。8.按照權利要求5的產(chǎn)品，其中緩釋苯丙醇胺對即釋苯丙醇胺的重量比是2:1,而且是50毫克緩釋苯丙醇胺25毫克即釋笨丙醇胺。9.按照權利要求5的產(chǎn)品，其中緩釋苯丙醇胺對即釋苯丙醇胺的重量比是l:1，而且是25毫克緩釋苯丙醇胺25毫克即釋苯丙醇胺。10.按照權利要求1的產(chǎn)品，具有按照圖10或12的AUC、C和""。11.一種包括包被了約5-18%增重率的一種水可膨脹聚合物假膠乳分散體的緩釋相馬來酸氯非尼臘明小球粒的產(chǎn)品。12.按照權利要求11的產(chǎn)品，其中馬來酸氯非尼臘明小球粒包被了約6.5-9%增重率的該水可膨脹聚合物假膠乳分散體。13.按照權利要求12的產(chǎn)品，其中馬來酸氯非尼臘明小球粒包被了約8%增重率的該水可膨脹聚合物假膠乳分散體。14.按照權利要求11-14任一項的產(chǎn)品，其中小球粒中馬來酸氯非尼臘明量為約2-60重量％藥物負荷。15.按照權利要求11-15任一項的產(chǎn)品，還包括一種即幹相的馬來酸氯非尼臘明小球粒。16.按照權利要求15的產(chǎn)品，其中馬來酸氯非尼臘明小球粒包被了約0.5-<5%增重率的該水可膨脹聚合物假膠乳分散體。17.按照權利要求16的產(chǎn)品，其中馬來酸氯非尼臘明小球粒包被了約3%增重率的該水可膨脹聚合物假膠乳分散體。18.按照權利要求15的產(chǎn)品，其中緩釋馬來酸氯非尼臘明對即釋馬來酸氯非尼臘明的重量比是1:1，而且是2毫克即釋馬來酸氯非尼臘明2毫克緩釋馬來酸氯非尼臘明。19.按照權利要求15的產(chǎn)品，其中緩釋馬來酸氯非尼臘明對即釋馬來酸氯非尼臘明的重量比是1:1，而且是4毫克即釋馬來酸氯非尼臘明4毫克緩釋馬來酸氯非尼臘明。20.按照權利要求15的產(chǎn)品，具有按照圖9或11的AUC、Ca,和t附。21.—種包括使按照權利要求1-10任一項定義的苯丙醇胺小球粒與按照權利要求11-20任一項定義的馬來酸氯非尼臘明小球粒相混合的產(chǎn)品。22.按照權利要求1-21任一項的產(chǎn)品，其中在該假膠乳分散體中的水可膨脹聚合物是乙基纖維素。23.按照權利要求22的產(chǎn)品，其中該乙基纖維素假膠扎分散體是Sure1ease24.—種用于制造包被了一種水可膨脹聚合物作為其緩釋試劑的水溶性活性劑的緩釋小球粒的水性包被方法，該方法包括；a).對負栽藥物球體涂布一層保護聚合物的封閉層；b).對步驟a)的球體涂布一層水可膨脹聚合物的水性分散體；其中步驟b)的水可膨脹聚合物的水性分散體是一種乙基纖維素假膠乳分散體，其玻璃轉化點約38-4廠C;和其用于涂布所述分散體的方法利用了呈現(xiàn)露點為9±5'C的大氣條件。25.按照權利要求24的方法，其中該露點是9土3。C。26.按照權利要求24或25的方法，其中該負栽藥物的球體是一種包被了一層水可溶活性劑的一種糖球體或微晶纖維素球體。27.按照權利要求24或25的方法，其中該負栽藥物球體是由該水可溶性活性劑組成的一種球化的丸粒。28.按照權利要求24-27任一項的方法，其中該活性劑是馬來酸氯非尼臘明、笨丙醇胺或假麻黃堿。29.按照權利要求24-28任一項的方法，其中該乙基纖維素假月交乳分散體是Surelease⑧。30.按照權利要求24-29任一項的方法，其中涂布于馬來酸氯非尼臘明小球粒上的乙基纖維素分散體數(shù)量為約2-18%。31.按照權利要求24-29任一項的方法，其中涂布于笨丙醇胺小球粒上的乙基纖維素分散體數(shù)量為約3-24%。32.按照權利要求24-29和30中任一項的方法，其中在小球粒中馬來酸氯非尼臘明的數(shù)量為約8-12重量％藥物負荷。33.按照權利要求24-29和31中任一項的方法，其中在小球粒中苯丙醇胺數(shù)量為約40-60重量％藥物負荷。34.按照權利要求24-30任一項的方法，其中對內含馬來酸氯非尼臘明作為活性劑的b)部分的球體，初期是在產(chǎn)物溫度高于該聚合物分散體的玻璃轉化點的溫度下，用一種水可膨脹聚合物的含水分散體加以包被的。35.按照權利要求34的方法，其中在涂布了足夠量的水可膨脹聚合物分散體后，將該產(chǎn)物溫度降至該聚合物分散體玻璃轉化點以下，并保持在穩(wěn)態(tài)溫度。36.按照權利要求24-29任一項或31的方法，其中對內含苯丙醇胺作為活性劑的b)部分藥物球體的小球粒，初期是在產(chǎn)物溫度高于該聚合物分散體玻璃轉化點的溫度下，用該水可膨脹聚合物含水分散體加以包被的。37.按照權利要求36的方法，其中在涂布了足夠量的水可膨脹聚合物的分散體后，將該產(chǎn)物溫度降低至該聚合物分散體玻璃轉化點以下，并保持在穩(wěn)態(tài)溫度。38.按照權利要求24-36任一項的方法，其中該封閉層為羥丙基甲基纖維素。39.按照權利要求24-36任一項的方法，其中該封閉層為聚乙烯醇。40.按照權利要求38或39的方法，其中所涂布的封閉層為約1-7%增重率。41，一種包括包被了約3-20%增重率的一種水可膨脹聚合物假膠乳分散體的緩釋相的鹽酸假麻黃堿小球粒產(chǎn)品。42.按照權利要求41的產(chǎn)品，其中鹽酸假麻黃堿小球粒包被了約6-14%增重率的一種水可膨脹聚合物假膠乳分散體。43,按照權利要求41的產(chǎn)品，其中鹽酸假麻黃堿小球粒包被了約10-12%增重率的該水可膨脹聚合物假膠乳分散體。44.按照權利要求41-43任一項的產(chǎn)品，包括該緩釋相中鹽酸假麻黃堿藥物含量在6-90重量％之間。45.按照權利要求44的產(chǎn)品，包括40-70重量％的鹽酸假麻黃械。46.按照權利要求41-45任一項的產(chǎn)品，還包括一種即釋相鹽酸假麻黃堿小球粒。47.按照權利要求46的產(chǎn)品，其中即釋鹽酸假麻黃堿對緩釋鹽酸假麻黃堿的重量比是0.1:l-l:0,1。48.按照權利要求46的產(chǎn)品，其中即釋鹽酸假麻黃堿對緩釋鹽酸假麻黃堿的重量比是l:8-1:1,而且是15毫克即釋鹽酸假麻黃堿105毫克緩釋鹽酸假麻黃堿。49.按照權利要求46的產(chǎn)品，其中即釋鹽酸假麻黃堿對緩釋鹽酸假麻黃堿的重量比是i:i，而且是60毫克即釋鹽酸假麻黃堿60毫克緩釋鹽酸假麻黃堿。50,按照權利要求41的產(chǎn)品，具有按照圖16的AUC、C,和t。51,按照權利要求41-49任一項的產(chǎn)品，其中在假膠乳分散體中該水可膨脹聚合物是乙基纖維素。52,按照權利要求51的產(chǎn)品，其中該乙基纖維素假膠乳分散體是Surelease⑧。53,按照權利要求41-49任一項的產(chǎn)品，與按照權利要求11-20中任一項定義的馬來酸氯非尼臘明小球粒相混合。54,按照權利要求24-29任一項的方法，其中涂布于假麻黃堿小球粒上的乙基纖維素分散體的數(shù)量約3-20%。55,按照權利要求24-29中任一項的方法，其中在小球粒中假麻黃堿的數(shù)量為約6-90重量％藥物負荷。56.按照權利要求24-29任一項的方法，其中內含假麻黃堿作為活性劑的b)部分的球體，是初期在產(chǎn)物溫度高于該聚合物分散體的玻璃轉化點的溫度下，用該水可膨脹的聚合物含水分散體加以包被的。57.按照權利要求56的方法，其中在涂布了足夠量的水可膨脹聚合物分散體后，將該產(chǎn)品溫度降低至該聚合物分散體玻璃轉化點以下，并保持在穩(wěn)態(tài)溫度。58.按照權利要求24-29或54-57中任一項的方法，其中該封閉層是羥丙基甲基纖維素。59.按照權利要求24-29，或54-57中任一項的方法，其中該封閉層是聚乙烯醇。60.按照權利要求58或59的方法，其中所涂布的封閉層為約1一7%增重率。61.采用按照權利要求24-40，或54-60中任一項的方法生產(chǎn)的產(chǎn)品。62.—種包括包被了約0.5-15%增重率的水可膨脹聚合物假膠乳分散體的緩釋相右甲嗎喃的小球粒產(chǎn)品。63.按照權利要求62的產(chǎn)品，其中右甲嗎喃小球粒包被了約3-10增重率的一種水可膨脹聚合物的假膠乳分散體。64.按照權利要求62的產(chǎn)品，其中右甲嗎喃小球粒包被了約4-7%增重率的該水可膨脹聚合物的假膠乳分散體。65.按照權利要求62-64中任一項的產(chǎn)品，包括在該緩釋相中右甲嗎喃藥物含量在30-70重量％范圍的右甲嗎喃。66.按照權利要求65的產(chǎn)品，包括在該緩釋相中右甲嗎喃藥物含量在40-60重量％范圍的右甲嗎喃。67.按照權利要求62-66任一項的產(chǎn)品，還包括一種右甲嗎喃的即釋相。68.按照權利要求67的即釋或緩釋產(chǎn)品，具有按照圖20的AUC、C呢和taa，。69.按照權利要求67的即釋或緩釋產(chǎn)品，具有按照圖21的AUC、C^和t,。70.按照權利要求67的即釋或緩釋產(chǎn)品，具有按照圖22的AUC、C組和ta,。71.按照權利要求67的產(chǎn)品，其中即釋右甲嗎喃對緩釋右甲嗎喃的重量比是o:ioo-ioo:o。72.按照權利要求67的產(chǎn)品，其中即釋右甲嗎喃對緩釋右曱嗎喃的重量比是l:l。73.按照權利要求72的產(chǎn)品，它含30毫克即釋右甲嗎喃30毫克緩釋右甲嗎喃；或2.5毫克即釋和2.5毫克緩釋右甲嗎喃。74.按照權利要求62-73任一項的產(chǎn)品，它與按照權利要求I-10中任一項定義的苯丙醇胺小球粒相混合。75.按照權利要求62-73任一項的產(chǎn)品，它與按照權利要求41-49中任一項定義的鹽酸假麻黃堿小球粒相混合。76.按照權利要求74或75的產(chǎn)品，它還包括與按照權利要求II-20任一項中定義的馬來酸氯非尼臘明小球粒的一種混合物。77.按照權利要求70的產(chǎn)品，它與200-1200毫克布洛芬相混合。78.按照權利要求62-67和71-73中任一項的產(chǎn)品，其中在假膠乳分散體中該水可膨脹聚合物是乙基纖維素。79.按照權利要求78的產(chǎn)品，其中該乙基纖維素假膠乳分散體是Surelease⑧。80.按照權利要求62-79中任一項的產(chǎn)品，其中右甲嗎喃是被微粒化的。81.按照權利要求80的產(chǎn)品，其中該微粒化的氫溴酸右甲嗎喃具有25微米或更小的粒度。82.按照權利要求81的產(chǎn)品，其中該微?；臍滗逅嵊壹讍徉哂蠭O微米或更小的粒度。83.按照權利要求81或82的產(chǎn)品，其中至少90%的顆粒是5微米或更小的。84.—種包括即釋相右甲嗎喃的產(chǎn)品，為一種充填丸粒膠囊。85.按照權利要求84的產(chǎn)品，其中該右甲嗎喃是被微?；?，并具有25微米或更小的粒度。86.按照權利要求85的產(chǎn)品，其中該微粒化的氬溴酸右甲嗎喃具有IO微米或更小的粒度。87.按照權利要求86的產(chǎn)品，其中至少90%的粒子是5微米或更小的。88.具有50微米以下粒度的微?；瘹滗逅嵊壹讍徉?。89.按照權利要求88的微?；壹讍徉?，其具有25微米以下粒度。90.按照權利要求89的微粒化右甲嗎喃，其具有10微米以下粒度。91.按照權利要求88-90中任一項的微粒化右甲嗎喃，其中至少90%的粒子是5微米或更小的。92.按照權利要求88的微?；挠壹讍徉Ｗ?，采用空氣噴射研磨、研磨或沖擊研磨方法生產(chǎn)。93.按照權利要求27的方法，其中小球粒中右曱嗎喃數(shù)量為約在30-70重量/重量的藥物負荷。94.按照權利要求93的方法，其中涂布于右甲嗎喃小球粒上的乙基纖維素分散體數(shù)量為約0.5-15%。95.按照權利要求24-29任一項的方法，其中內含右甲嗎喃作為活性劑的a)部分球體，是初期在產(chǎn)品溫度高于該聚合物分散體的玻璃轉化點的溫度下，用水可膨脹聚合物水性分散體加以包被的。96，按照權利要求95的方法，其中在涂布了足夠量的水可膨脹聚合物分散體后，將該產(chǎn)品的溫度降低至該聚合物分散體玻璃轉化點以下，并保持在穩(wěn)態(tài)溫度。97.按照權利要求24-29，62-67，71-73，80-88中任一項、或89的方法，其中該封閉層為羥丙基甲基纖維素。98.按照權利要求24-29,62-67,71-73,80-88中任一項、或89的方法，其中該封閉層為聚乙烯醇。99.按照權利要求97或98的方法，其中所涂布的封閉層為約1-7%增重率。100.按照權利要求24-29，62-67，71-73，或80-99中任一項的方法，其中緩釋包被的小球粒是在約60'C溫度下被固化約1小時。101.按照權利要求94-100任一項的方法生產(chǎn)的產(chǎn)品。102.按照權利要求卜IO中任一項的產(chǎn)品，其中用于苯丙醇胺的即釋對緩釋的重量比為6,25-12.5毫克即釋苯丙醇胺37,5-44毫克緩釋苯丙醇胺。103.按照權利要求11-20中任一項的產(chǎn)品，其中用于馬來酸氯非尼臘明的即釋對緩釋的重量比為0.5-3.5毫克即釋馬來酸氯非尼臘明2-4毫克緩釋馬來酸氯非尼臘明。全文摘要本發(fā)明針對水溶性活性劑的水性包被(aqueouscoating)技術新工藝條件的應用，和其在生產(chǎn)所述試劑緩釋小球粒上的應用。其改進在于對用于產(chǎn)生緩釋效應的水可膨脹聚合物的玻璃轉化點的確定和應用，和通過露點對空氣含水量的控制。文檔編號A61K31/137GK101288663SQ20081009117公開日2008年10月22日申請日期2000年9月14日優(yōu)先權日1999年9月14日發(fā)明者A·維寧,A·阿錢塔,B·瓦斯,G·德斯潘德,P·奧斯,P·阿杜舒米利,S·J·萊克申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司