專利名稱：：含有效成分拉坦前列素的澄明滴眼劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種含治療青光眼藥物4立坦前列素作為有效成分的澄明和穩(wěn)定的滴眼劑。
背景技術(shù)：
：拉坦前列素是一種以化學(xué)名為異丙基(Z)-7[(1R,2R,3R,5S)3,5-二羥基-2-[(3R)-3-羥基-戊苯基]環(huán)戊基]5-庚酸為代表的治療青光眼的前列腺素型藥物。拉坦前列素是一種選擇性的FP受體激動(dòng)劑并且通過促進(jìn)水性體液的流出降低眼內(nèi)壓(參見，例如日本專利No.2721414)。拉坦前列素的給藥途徑是滴眼，并且在商業(yè)上可獲得含拉坦前列素0.005%的滴眼劑(商品名西拉坦滴眼劑)。本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種拉坦前列素滴眼劑更好的制劑。作為滴眼劑的防腐劑，從效果的角度和其類似(用途)來說苯扎氯銨(在下文中縮寫為"BAK")應(yīng)用最廣泛。然而，盡管BAK具有優(yōu)良的防腐作用，但當(dāng)它以高濃度被使用時(shí)BAK會(huì)引起角膜病癥。因此，當(dāng)BAK加入到滴眼劑時(shí)，則希望盡可能地降低它的濃度。說明書中所述的BAK指含[C6H5CH2N(CH3)2R]C1所表示化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物混合品，其中烷基(以R表示)是(:811]2-(:181137。BAK在日本，美國和歐洲藥典中被定義如下日本藥局方BAK由[C6H5CH2N(CH3)2R]C1表示，其中R是指(:81112-(:181137并且主要包括(:121125和(:141"129。美國藥典BAK是一種由[C6H5CH2N(CH3)2R]C1表示的烷基千基二甲基氯化銨混合物。其中R是所有或一些較QHi7高級的烷基官能團(tuán)混合物并主要包括C^H25，C14H2^aC16H33。歐洲藥典BAK是一種烷基千基二甲基氯化銨的混合物，其中烷基具有Cs到ds的鏈長。另一方面，通常加入等滲劑到滴眼劑中以保持等滲性并以無機(jī)鹽如氯化鈉的堿金屬鹽例和如氯化鎂的堿土金屬鹽為例。更進(jìn)一步，通常加入緩沖液到滴眼劑中以防止pH的變化，并以如磷酸鈉、硼酸鈉的無才幾鹽和如醋酸鈉，檸檬酸鈉和碳酸鈉的有機(jī)鹽為例。商業(yè)上可獲得的拉坦前列素滴眼劑中均包含等滲劑和緩沖劑。本發(fā)明制備并研究了含有這些廣泛應(yīng)用的添加劑的拉坦前列素滴眼劑。結(jié)果，令人驚奇地它被證明在0.015%或更高濃度的BAK中沒有發(fā)現(xiàn)白色混濁，卻在0.01。/o或更低濃度的BAK中有發(fā)現(xiàn)。那是因?yàn)槭杷骨傲兴睾虰AK形成了一種復(fù)合物，同時(shí)由于鹽例如添加劑所引起的鹽析作用，拉坦前列素-BAK復(fù)合物^:沉淀。本發(fā)明揭示了該事實(shí)，出人意料的是，直到BAK濃度低至0.01%或更低時(shí)該復(fù)合物并沒有沉淀。雖然商業(yè)上可獲得的4立坦前列素滴眼劑(商品名西拉坦滴眼劑)含有0.02。/。的BAK,沒有產(chǎn)生白色混濁的問題。然而，如上所述，盡管BAK是一種優(yōu)良的防腐劑，當(dāng)以高濃度應(yīng)用時(shí)它會(huì)引起角膜病癥。因此，當(dāng)BAK加入到滴眼劑中時(shí)，則希望盡可能地降4氐它的濃度。發(fā)明詳述首先研究防止白色混濁的各種添加劑，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)可以通過添加表面活性劑能防止白色混濁。通過專注于BAK的種類所完成的深入研究發(fā)現(xiàn)，可以不釆用上述含8到18個(gè)碳原子烷基的化學(xué)結(jié)構(gòu)形式表示的混合化合物，而是采用烷基含12個(gè)碳原子的BAK可以防止白色混濁出現(xiàn)。更進(jìn)一步地，本發(fā)明考慮到鹽如等滲劑的使用可以引起白色混濁并專注于這種等滲劑而完成精確研究。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)采用非離子等滲劑作為等滲劑能防止白色混濁。即，已發(fā)現(xiàn)獲得含有效成分拉坦前列素和防腐劑苯扎氯銨的澄明滴眼劑，其中采用至少一種選自以下l)到3)的方法防止由制劑變化引起的白色混濁；1)加入表面活性劑，2)采用由式[C6H5CH2N(CH3)2R]C1(其中R是含12個(gè)碳原子的烷基)表示的苯扎氯銨作防腐劑和3)加入非離子等滲劑作為等滲劑。上述三種方式可以單獨(dú)或合用。本發(fā)明滴眼劑的有效成分拉坦前列素的濃度優(yōu)選0.001到0.01%(W/V),尤其優(yōu)選0.005%(W/V)。本發(fā)明的第一種方法是加入表面活性劑。當(dāng)加入表面活性劑時(shí)，可以不依賴于所采用的等滲劑和BAK，防止白色混濁的澄明^^坦前列素滴眼劑。表面活性劑的實(shí)例是聚山梨酯80，聚氧乙蟑氫化蓖麻油60,聚氧35蓖麻油，聚乙二醇一硬脂酸酯，聚乙烯二醇(macrogo1)4000，卵磷脂，蔗糖酯，聚氧乙蹄烷基醚，聚氧硬脂酸鹽，聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇及其類似物，優(yōu)選聚山梨酯80,聚氧乙烯氫化蓖麻油60,聚氧35蓖麻油。表面活性劑的濃度優(yōu)選0.001到0.5%。本發(fā)明的第二種方法是采用[C6H5CH2N(CH3)2R]C1(其中R是含12個(gè)碳原子的烷基)結(jié)構(gòu)式所代表的苯扎氯銨作防腐劑。在說明書中所述含12個(gè)碳原子的苯扎氯銨(在下文中縮寫為"BAK-C12")指從[C6H5CH2N(CH3)2R]C1化學(xué)結(jié)構(gòu)式表示的苯扎氯銨，并且它的烷基(結(jié)構(gòu)式中以R表示)是d2H25。采用BAK-Cu作防腐劑可以不依賴于所采用的等滲劑，防止白色混濁的澄明拉坦前列素滴眼劑。采用商業(yè)上可獲得的BAK-d2。BAK-d2的濃度優(yōu)選0.01。/。(W/V)或更低。當(dāng)BAK濃度過低時(shí)，不能顯現(xiàn)出足夠的防腐作用。因此，更優(yōu)選的BAK濃度是在0.003到0.01(W/V)的范圍中。本發(fā)明的第三種方法是加入非離子等滲劑作為等滲劑。采用非離子等滲劑可以不依賴于所采用的BAK,防止白色混濁的澄明拉坦前列素滴眼劑。當(dāng)使用非離子等滲劑時(shí)，可以減少滴眼劑中鹽的總量，結(jié)果，鹽析作用的影響降低，并且藉此防止白色混濁。非.禽子等滲劑可以是通常用于滴眼劑的任何物質(zhì)，并尤其以甘油，甘露糖醇，聚乙二醇，丙二醇，海藻糖，蔗糖及其類似物，非.離子等滲劑的濃度可以調(diào)整到每種物質(zhì)能等滲的濃度。通過添加一種pH緩沖液，一種pH調(diào)節(jié)劑，一種增溶劑或一種增粘劑可以任意地制務(wù)本發(fā)明的滴眼劑。PH援沖液的實(shí)例是如磷酸鈉，磷酸二氳鈾，磷酸氳二鈉，磷酸鉀，磷酸丄氬鉀和4,酸氫二鉀的磷酸鹽；.如硼酸鈉和硼酸,鉀的硼酸鹽，如檸檬酸鈉和4寧檬酸二鈉的檸檬鹽，和如碳酸鈉和碳酸氫鈉的碳酸鹽。PH諷節(jié)劑的'實(shí)例是鹽酸，檸檬酸,磷酸，醋酸,'氫氧化鈉，氬氧化鉀及其類'似物。助溶劑的實(shí)例是l聚山梨酯80,.聚氧乙烯氳化蓖麻油60,聚乙烯二醇4000及其類似物。增粘劑的實(shí)例是羥丙垸基甲基纖維素，羥丙烷基纖維素，聚乙烯醇，羧基乙烯共聚物，聚乙烯吡p各烷酮及其夾似物。^笫一和第二種方法中可以加入如氯化鈉，氯4b鐘，氯化鈣或氯化鎂的鹽作為等滲劑。本發(fā)明的滴眼劑pH優(yōu)選調(diào)節(jié)為3到8，更優(yōu)選的是4到7。本發(fā)明的滴眼劑可以采用廣泛應(yīng)用的工藝制備.實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的最佳模式方法l)的實(shí)施例實(shí)施例l-l在純水(約90ml)中溶解結(jié)晶磷酸二氫鈾(0.:2g)，氯化鈉(0.8g),聚山梨酯80.,(O.Olg)和苯扎氯銨(O.Olg)，調(diào)節(jié)pH到6.7,并加入純水到溶液中使得總體積為100m!而產(chǎn)生一種載體。載體(100ml)加入到拉坦前列素(5mg),并且在約gO'C水吝加熱時(shí)攪拌混合物使拉坦前列素在載休中溶解。.溶液溫度恢復(fù)到室溫；并隨后確定pH為6.7。實(shí)施例l-2在純水(約90ml)中溶解結(jié)晶磷酸二氬鈉(0.2g),氯化鈉(0.8g),聚氧乙烯氳化蓖麻油60(0.01g)和苯扎氯銨(0.01g),調(diào)節(jié)pH到6.7,并加入純水到溶液中使得總體積為100ml而產(chǎn)生一種載體。載體(100ml)加入到拉坦前列素(5mg)，并且在約80°C水浴加熱時(shí)攪拌混合物使拉坦前列素在載體中溶解。溶液溫度恢復(fù)到室溫，并隨后確定pH為6.7。實(shí)施例l-3在純水(約90ml)中溶解結(jié)晶磷酸二氫鈉(0.2g),氯化鈉(0.8g),聚氧35蓖麻油60(O.Olg)和苯扎氯銨(O.Olg),調(diào)節(jié)pH到6.7,并加入純水到溶液中使得總體積為100ml而產(chǎn)生一種載體。載體U00ml)加入到拉坦前列素(5mg)，并且在約80。C水浴加熱時(shí)攪拌混合物^f吏拉坦前列素在載體中〉容解。溶液溫度恢復(fù)到室溫，并隨后確定pH為6.7。方法2)的實(shí)施例實(shí)施例2-l在純水(約90ml)中溶解結(jié)晶磷酸二氫鈉(0.2g),氯化鈉(0.8g)，聚氧乙烯氫化蓖麻油60(O.Olg)和BAK-Cu(O.Olg),用1N氬氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH到6.7，并加入純水到溶液中使得總體積為100ml而產(chǎn)生一種載體。載體(100ml)加入到拉坦前列素(5mg)，并且在約80°C水浴加熱時(shí)攪拌混合物使拉坦前列素在載體中溶解。溶液溫度恢復(fù)到室溫，并隨后確定pH為6.7。實(shí)施例2-2在純水(約90ml)中溶解結(jié)晶磷酸二氫鈉(0.2g),氯化鈉(0.8g),和BAK-Cu(0.005g),用lN氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH到6.7,并加入純水到溶液中使得總體積為100ml而產(chǎn)生一種載體。載體(100ml)加入到拉坦前列素(5mg),并且在約80。C水浴加熱時(shí)攪拌混合物使拉坦前列素在載體中溶解。溶液溫度恢復(fù)到室溫，并隨后確定pH為6.7。方法3)的實(shí)施例實(shí)施例3-l在純水(約90ml)中溶解結(jié)晶磷酸二氫鈉(0.2g),稠甘油(2.3g)和BAK(0.01g),用1N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH到6.7，并加入純水到溶液中使得總體積為100ml而產(chǎn)生一種載體。載體(100ml)加入到拉坦前列素(5mg),并且在約80。C水浴加熱時(shí)攪拌混合物使拉坦前列素在載體中溶解。溶液溫度恢復(fù)到室溫，并隨后確定pH為6.7。實(shí)施例3-2在純水(約90ml)中溶解結(jié)晶磷酸二氬鈉(0.2g)，甘露糖醇(4.5g)和BAK(0.01g),用1N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH到6.7,并加入純水到溶液中使得總體積為100ml而產(chǎn)生一種載體。載體(100ml)加入到拉坦前列素(5mg),并且在約80。C水浴加熱時(shí)攪拌混合物〗吏拉坦前列素在載體中溶解。溶液溫度恢復(fù)到室溫，并隨后確定pH為6.7。實(shí)施例3-3在純水(約90ml)中溶解結(jié)晶磷酸二氫鈉(0.2g),聚乙二醇400(8.0g)和BAK(0.01g),用1N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH到6.7,并加入純水到溶液中使得總體積為100ml而產(chǎn)生一種載體。載體(100ml)加入到拉坦前列素(5mg),并且在約80。C水浴加熱時(shí)攪纟半混合物^吏拉坦前列素在載體中溶解。溶液溫度恢復(fù)到室溫，并隨后確定pH為6.7。實(shí)施例3-4在純水(約90ml)中溶解結(jié)晶磷酸二氬鈉(0.2g),丙二醇(2.0g)和BAK(0.01g),用1N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH到6.7,并加入純水到溶液中使得總體積為100ml而產(chǎn)生一種載體。載體(100ml)加入到拉坦前列素(5mg)，并且在約80。C水洛加熱時(shí)攪拌混合物^吏拉坦前列素在載體中溶解。溶液溫度恢復(fù)到室溫，并隨后確定pH為6.7。實(shí)施例3-5在純水(約90ml)中溶解結(jié)晶磷酸二氬鈉(0.2g),海藻糖(9.0g)和BAK(0.01g),用1N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH到6.7,并加入純水到溶液中使得總體積為100ml而產(chǎn)生一種載體。載體(100ml)加入到拉坦前列素(5mg),并且在約80。C水浴加熱時(shí)攪拌混合物使拉坦前列素在載體中溶解。溶液溫度恢復(fù)到室溫，并隨后確定pH為6.7。實(shí)驗(yàn)l:拉坦前列素殘值比率的測定和外觀的觀察1)如下制備對比制劑1到4。在100ml玻璃燒杯中放入純水(約卯ml)。在純水中溶解結(jié)晶磷酸二氫鈉(0.2g),氯化鈉(0.9g)，用1N氬氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH到6.7,并加入純水到溶液中使得總體積為100ml而產(chǎn)生一種載體。載體U00ml)加入到拉坦前列素(5mg),并且在約80°C水浴加熱時(shí)攪拌混合物使拉坦前列素在載體中溶解。溶液溫度恢復(fù)到室溫，并隨后確定pH為6.7。加入注射用水到溶液中調(diào)節(jié)體積到100ml。在玻璃試管中精密放入10ml的拉坦前列素溶液，其中加入50,100,100或200m1的1。/q的BAK溶液(在以上化學(xué)結(jié)構(gòu)式中烷基R含12，14和16個(gè)碳原子的混合化合物)，并將其混合。這些制劑如表l所示。2)如下制備制劑1到3。在100ml玻璃燒杯中放入純水(約卯ml)。在純水中溶解結(jié)晶磷酸二氫鈉(0.2g),氯化鈉(0.9g)和各種表面活性劑，其各自的濃度如表2所示。用氫氧化鈉水溶液或稀鹽酸調(diào)節(jié)pH到6.7,并加入純水到溶液中使得總體積為100ml而產(chǎn)生一種載體。載體(100ml)加入到拉坦前列素(5mg),并且在約80。C水浴加熱時(shí)攪拌混合物使拉坦前列素在載體中溶解。溶液溫度恢復(fù)到室溫，并隨后確定pH為6.7。加入注射用水到溶液中調(diào)節(jié)體積到100ml。在玻璃試管中精密》丈入10ml的拉坦前列素溶液，其中加入IOOjul的"/。的BAK溶液(在以上化學(xué)結(jié)構(gòu)式中烷基R含12,14和16個(gè)碳原子的混合化合物)，并將其混合。這些制劑如表2所示。3)如下制備制劑4和5。在100ml玻璃燒杯中放入純水(約90ml)。在純水中溶解結(jié)晶磷酸二氫鈉(0.2g),氯化鈉(0.9g),用lN氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH到6.7,并加入純水到溶液中使得總體積為100ml而產(chǎn)生一種載體。載體(100ml)加入到拉坦前列素(5mg),并且在約80°C水浴加熱時(shí)攪拌混合物使拉坦前列素在載體中溶解。溶液溫度恢復(fù)到室溫，并隨后確定pH為6.7。加入注射用水到溶液中調(diào)節(jié)體積到100ml。在玻璃試管中精密放入10ml的拉坦前列素溶液，其中加入50或100ju1的1°/0的BAK-Ci2溶液，并將其混合。這些制劑如表3所示。4)如下制備制劑6到10。在100ml玻璃燒杯中放入純水(約90ml)。在純水中溶解結(jié)晶磷酸二氫納(0.2g)和各種非離子等滲劑以使得各種濃度如表4所示的值，用氫氧化鈉水溶液或稀鹽酸調(diào)節(jié)pH到6,7，并加入純水到溶液中使得總體積為100ml而產(chǎn)生一種載體。載體(100ml)加入到拉坦前列素(5mg)，并且在約80。C水浴加熱時(shí)攪拌混合物佳j立坦前列素在載體中溶解。溶液溫度恢復(fù)到室溫，并隨后確定pH為6.7。加入注射用水到溶液中調(diào)節(jié)體積到100ml。在玻璃試管中精密放入10ml的拉坦前列素溶液，其中加入100ial的lQ/o的BAK溶液(在以上化學(xué)結(jié)構(gòu)式中烷基R含12,14和16個(gè)碳原子的混合化合物)，并將其混合。這些制劑如表4所示。5)觀察通過上述方法制備的每種溶液的外觀，并在25ml混合燒瓶中精密抽取lml的每種溶液。用0.22-ym的過濾膜過濾9毫升每種剩余的溶液。6)采用高效液相色:^普法測定過濾前后溶液中^立坦前列素的濃度，并計(jì)算殘值比率。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表2<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>(表中的單位％(W/V),,q.s:足量)表3<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>(表中的單位％(W/V),q.s:足量)表4<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>(表中的單位％(W/V),q.s:足量)結(jié)果表5表示對比制劑l到4的外觀觀察結(jié)果和殘值比率測定。含0.02%或0.015。/。BAK的對比制劑l和2加入到拉坦前列素，外觀是無色透明，并且殘值比率是96.8到99.4%。那就是說，制劑沒有變化。然而，在含0.01。/?；?.005。/oBAK的對比制劑3和4中觀察到白色混濁，并且殘值比率降低。那就是說，制劑已經(jīng)改變。表6表示制劑1到3(方法l)的外觀觀察結(jié)果和殘值比率測定。在對比制劑3和4中觀察到白色混濁，并且殘值比率降低。相反地，含表面活性劑的制劑1到3中沒有發(fā)現(xiàn)白色混濁，并且殘值比率保持高值，即97.2到99.8%。這些結(jié)果表明當(dāng)加入表面活性劑到含拉坦前列素和BAK的制劑中，表面活性劑防止制劑變化，并且藉此得到穩(wěn)定和澄明的滴眼劑。表7表示制劑4到5(方法2)的外觀觀察結(jié)果和殘值比率測定。采用BAK的對比制劑3和4，發(fā)現(xiàn)白色混濁，并且殘值比率降低。相反地，在含BAKd2替代BAK的制劑4和5中，沒有發(fā)現(xiàn)白色混濁，并且殘值比率是97.3到98.2%。那就是說，制劑沒有變化。這些結(jié)果表明當(dāng)加入替代BAK的BAKQ2到含拉坦前列素的制劑中，BAKC^防止制劑變化，并且藉此得到穩(wěn)定和澄明的滴眼劑。表8表示制劑6到10的外觀觀察結(jié)杲和殘值比率測定。釆用氯化鈉作為等滲劑的對比制劑3和4，發(fā)現(xiàn)白色混濁，并且殘值比率降低。相反地，在含非離子等滲劑替代氯化鈉的制劑6到10中沒有發(fā)現(xiàn)白色混濁，并且殘值比率是94.6到98.6%。那就是說，制劑沒有變化。這些結(jié)果表明當(dāng)加入等滲劑到含拉坦前列素和BAK的制劑中，該劑防止制劑變化，并且藉此得到穩(wěn)定和澄明的滴眼劑。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>表7<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>表8<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>工業(yè)實(shí)用性即使降低BAK濃度亦可通過添加表面活性劑則可以提供澄明的拉坦前列素滴眼劑。另外，通過采用BAKC!2作為防腐劑，即使BAK濃度降低也可以提供澄明的拉坦前列素滴眼劑。更進(jìn)一步地，加入非離子等滲劑，即使BAK濃度降低也可以提供澄明的拉坦前列素滴眼劑而BAK濃度甚至更低。權(quán)利要求1、含有效成分拉坦前列素和防腐劑苯扎氯銨的澄明滴眼劑，其特征在于，通過含有非離子等滲劑防止制劑變化引起的白色混濁。2.如權(quán)利要求l所述的滴眼劑，其特征在于，苯扎氯銨由式[QH5CH2N(CH3)2R]C1表示，其中R是含12個(gè)碳原子的烷基。3.如權(quán)利要求l所述的滴眼劑，其特征在于，拉坦前列素的濃度為0.001~0.01%W/V,苯扎氯銨的濃度為0.003~0.01%W/V。4.如權(quán)利要求l所述的滴眼劑，其特征在于，拉坦前列素的濃度為0.005o/oW/V,苯扎氯銨的濃度為0.003~0.01%W/V。5.如權(quán)利要求l所述的滴眼劑，其特征在于，非離子等滲劑是甘油，甘露糖醇，聚乙二醇，丙二醇，海藻糖或蔗糖。6.通過加入非離子等滲劑防止含有效成分拉坦前列素和防腐劑苯扎氯銨的滴眼劑中由制劑變化引起的白色混濁的方法。7.如權(quán)利要求6所述的防止白色混濁的方法，其特征在于，苯扎氯銨由式[C6H5CH2N(CH3)2R]Cl表示，其中R是含12個(gè)碳原子的烷基。8.如權(quán)利要求6所述的防止白色混濁的方法，其特征在于，拉坦前列素的濃度為0.001~0.01%W/V,苯扎氯銨的濃度為0.003~0.01%W/V。9.如權(quán)利要求6所述的防止白色混濁的方法，其特征在于，拉坦前列素的濃度為0.005%W/V,苯扎氯銨的濃度為0.003到0.01%W/V。10.如權(quán)利要求6所述的防止白色混濁的方法，其特征在于，非離子等滲劑是甘油，甘露糖醇，聚乙二醇，丙二醇，海藻糖或蔗糖。全文摘要本發(fā)明的目的在于提供一種拉坦前列素滴眼劑更好的制劑。本發(fā)明提供一種含有效成分拉坦前列素和防腐劑苯扎氯銨的澄明滴眼劑，其中加入非離子等滲劑防止制劑變化引起的白色混濁。文檔編號(hào)A61K47/18GK101278937SQ20081009021公開日2008年10月8日申請日期2003年9月8日優(yōu)先權(quán)日2002年9月9日發(fā)明者木村章男,淺田博之申請人:參天制藥株式會(huì)社