專利名稱：：一種氨溴索衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種氨溴索衍生物及其制備方法，以其及在祛痰藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：氨溴索(Ambroxol)，化學(xué)名為反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯甲基)氨基]環(huán)己醇，是目前常用的祛痰藥物，其毒性低，療效確切，祛痰作用比溴己新強(qiáng)，其制備方法和藥理作用已在美國專利US3536713上發(fā)表，該藥在1984年以鹽酸鹽的形式用于臨床。其臨床應(yīng)用已在Respiration51Suppl.l,37(1987)上發(fā)表。目前鹽酸鹽氨溴索已在許多國家如美國、英國、德國、日本等國廣泛用于治療呼吸道系統(tǒng)疾病，臨床效果優(yōu)良，幾乎無毒副作用。臨床試驗(yàn)證明該品可調(diào)節(jié)漿液與粘液的分泌，促進(jìn)肺部表明活性物質(zhì)的合成，加強(qiáng)纖毛擺動(dòng)，使咳痰變得容易。該品也可增加呼吸道液量，減少粘液分泌，可促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)的分泌及支氣管纖毛運(yùn)動(dòng)，使痰易于咳出。鹽酸氨溴索可提高肺部功能指標(biāo)，預(yù)防呼吸道感染。鹽酸氨溴索臨床上廣泛用于伴有痰液分泌異常及排痰功能不良的急慢性呼吸道疾病，例如急慢性支氣管炎、哮喘型支氣管炎、支氣管擴(kuò)張及氣管哮喘、肺部手術(shù)病人的術(shù)后肺部并發(fā)癥的預(yù)防治療和輔助治療，肺結(jié)核等引起的痰液粘稠，咳痰困難，以及早產(chǎn)兒及新生兒呼吸窘迫綜合癥的治療。鹽酸氨溴索口服吸收迅速，消除半衰期2-3小時(shí)，其制劑主要有片劑，緩釋微丸膠囊，溶液劑，糖漿，水針劑及其它復(fù)方制劑，但由于鹽酸氨溴索的水溶性不太理想，使其制劑應(yīng)用和臨床應(yīng)用都受到一定限制。本發(fā)明通過研究發(fā)現(xiàn)，將氨溴索中的羥基通過共價(jià)鍵與氨基酸中的羧基成酯，所得到的衍生物及其鹽具有非常好的水溶性，并且在人體內(nèi)可迅速轉(zhuǎn)化為氨溴索，生物利用度較鹽酸氨溴索高，為氨溴索理想的前藥。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供氨溴索的衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，具有如下式I結(jié)構(gòu)其中，R為氨基酸，并通過其羧基與氨溴索羥基成酯，所述氨基酸優(yōu)選為L(zhǎng)-丙氨酸和L-纈氨酸。所述的鹽為各種有機(jī)酸或者無機(jī)酸與結(jié)構(gòu)I所示化合物的氨基形成的一分子或者兩分子或者三分子鹽，優(yōu)選的為2分子鹽。所述的有機(jī)酸如甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、馬來酸、酒石酸，優(yōu)選的為甲磺酸，所述的無機(jī)酸如鹽酸、硫酸、磷酸等。藥物的水溶性對(duì)其口服生物利用度影響很大，鹽酸氨溴索水溶性不理想，而上述結(jié)構(gòu)的化合物具有很好的水溶性。試驗(yàn)表明上述化合物的口服生物利用度和血藥峰濃度較鹽酸氨溴索高。一方面，本發(fā)明的另一目的在于提供一種制備本發(fā)明式I化合物的方法，具體而言，本發(fā)明提供一種制備本發(fā)明式I化合物的方法，其中以式II化合物為起始物，與氨基被保護(hù)的氨基酸在縮合劑以及催化劑存在下縮合，經(jīng)還原劑還原所得的縮合產(chǎn)物，再在脫保護(hù)劑存在下脫去氨基保護(hù)基。氨基被保護(hù)的氨基酸以GP-NH-L-丙氨酸為例，與式II化合物在縮合劑以及催化劑存在下縮合，經(jīng)還原劑還原所得的縮合產(chǎn)物，再在脫保護(hù)劑存在下脫去氨基保護(hù)基，其中PG選自叔丁氧羰基、芐氧羰基或4-甲氧基芐基。具體實(shí)施路線如下6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>此處的保護(hù)劑優(yōu)選為叔丁氧羰基；所用的縮合劑為N，N-二環(huán)己基碳酰亞胺(DCC)或l-乙基-3-(3-甲氨丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽(EDC-HCl);更佳的為DCC;所用的催化劑為4-DMAP;所用的還原劑為KBH4或NaBH4，優(yōu)選的為KBH4;脫保護(hù)基的條件為酸性條件，優(yōu)選的為三氟醋酸與有機(jī)溶劑的混合溶液。另一方面，本發(fā)明的再一目的在于提供一種制備式I化合物的方法，其中，以式m化合物為起始物，在縮合劑和催化劑存在下，與氨基被保護(hù)的氨基酸縮合，所得的縮合物脫去保護(hù)基。氨基被保護(hù)的氨基酸以GP-NH-L-丙氨酸為例，與式III化合物在縮合劑以及催化劑存在下縮合，再在脫保護(hù)劑存在下脫去氨基保護(hù)基。具體實(shí)施路線如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中，PG為氨基保護(hù)基，選自叔丁氧羰基、芐氧羰基、4-甲氧基芐基，其中保護(hù)劑優(yōu)選為叔丁氧羰基；所用的縮合劑為N，N-二環(huán)己基碳酰亞胺(DCC)或l-乙基-3-(3-甲氨丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽(EDC-HCl)，優(yōu)選的為DCC;所用的催化劑為4-DMAP;脫保護(hù)基的條件為酸性條件，優(yōu)選的為三氟醋酸與有機(jī)溶劑的混合溶液。具體實(shí)施例方式下例實(shí)施例將更加詳細(xì)地說明本發(fā)明，但不能理解為對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例一L-丙氨酸[反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲基)氨基]環(huán)己醇]酯二甲磺酸鹽具體實(shí)施方式如下第一步反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯甲基)-N-叔丁氧羰基氨基]環(huán)己醇?xì)溲趸c0.16g(4mmo1)溶于10ml水中，力QTHF10ml，加氮溴索U34g(3mmol)，冷卻至0-5°C，滴加二碳酸二叔丁酯0.87g(4mmol)，滴畢保溫?cái)嚢?小時(shí)，反應(yīng)液加乙酸乙酯30ml攪拌，分出有機(jī)層，水洗，鹽水洗，硫酸鎂干燥，濃縮去溶劑，得油狀物1.3g，ESI-MS(m/z):501.01([M+Na])。第二步N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸[反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲基)-N-叔丁氧羰基氨基]環(huán)己醇]酯反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯甲基)-N-叔丁氧羰基氨基]環(huán)己醇3.0g(6.28mmol)，N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸1.4g(7.5mmol)溶于50ml干燥二氯甲烷中，冷卻至0-5°C，加入N，N-二環(huán)己基碳酰亞胺1.55g(7.5mmol)和4-二甲氨基吡啶0.3g(2.5mmol)，攪拌0.5小時(shí)，反應(yīng)液過濾，濾液水洗，鹽水洗，硫酸鎂干燥，濃縮去溶劑，得無色油狀物4.0g，ESI-MS(m/z):672.10([M+Na])。第三步L-丙氨酸[反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯甲基)氨基]環(huán)己醇]酯二甲磺酸鹽上述油狀物溶于30ml二氯甲垸中，20-25。C下滴加10ml三氟醋酸，滴畢攪拌3小時(shí)，反應(yīng)液滴加飽和碳酸鈉溶液至pH-8，分出有機(jī)層，水層用30ml二氯甲垸提取一次，合并有機(jī)層，水洗，鹽水水，硫酸鎂干燥，濃縮去溶劑，殘余物油狀物加異丙醇20ml溶解，滴加甲烷磺酸至pH二3，析出固體，攪拌l小時(shí)后過濾，濾餅烘干，于甲醇-乙醇中重結(jié)晶，得白色粉末3.2g，卿:24(TC(分解)，ESI-MS(m/z):450.03([M+H])'H醒R(DMSO-d6，400M)S:1.40(d，3H)，1.52(m,4H),2.06(dd,4H),2.33(s,3H)，2.51(s，3H)，4.07(m,lH)，4.15(s，2H),4.74(m,lH),7.46(d，lH)，7.66(d,lH),8.27(brs，2H)實(shí)施例二具體實(shí)施方式如下第一步N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸[反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯亞甲基)氨基]環(huán)己醇頂旨反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯亞甲基)氨基]環(huán)己醇3g(8mmol)，N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸1.89g(10mmol)溶于20ml干燥二氯甲垸中，冷卻至0-5t:，加入N,N-二環(huán)己基碳酰亞胺2.06g(10mmol)和4-二甲氨基吡啶0.36g(3mmol)，攪拌0.5小時(shí)，反應(yīng)液過濾，濾液水洗，鹽水洗，硫酸鎂干燥，濃縮去溶劑，得無色油狀物，加甲醇40ml，0-5°C攪拌，析出固體，過濾得白色固體3.5g，mp:116-118。C。第二步N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸[反式-4-[p-氨基-3，5-二溴苯甲萄氨基]環(huán)己醇]酯上述產(chǎn)物4g溶于甲醇20ml和四氫呋喃10ml的混合液中，5-10。C下分三批加入硼氫化鉀0.8g，加畢攪拌1小時(shí)，反應(yīng)液于3(TC減壓蒸去甲醇，殘余物加乙酸乙酯30ml和水30ml，分出有機(jī)層，水層用乙酸乙酯20ml提取，合并有機(jī)層，水洗，鹽水洗，硫酸鎂干燥，濃縮去溶劑，得油狀物3.6g。第三步1^-丙氨酸[反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲基)氨基]環(huán)己醇]酯二甲磺酸鹽上述油狀物溶于20ml二氯甲烷中，20-25。C下滴加7ml三氟醋酸，滴畢攪拌3小時(shí)，反應(yīng)液滴加飽和碳酸鈉溶液至pH-8，分出有機(jī)層，水層用20ml二氯甲垸提取一次，合并有機(jī)層，水洗，鹽水洗，硫酸鎂干燥，濃縮去溶劑，殘余物加異丙醇20ml溶解，滴加甲烷磺酸至PH=3，析出固體，攪拌l小時(shí)后過濾，濾餅烘干，于甲醇-乙醇中重結(jié)晶，得白色粉末3.5g，熔點(diǎn)及光譜數(shù)據(jù)同方法一。實(shí)施例三L-纈氨酸[反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲基)氨基]環(huán)己醇]酯二甲磺酸鹽具體實(shí)施方式如下第一步N-叔丁氧羰基-L-纈氨酸[反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯亞甲基)氨基]環(huán)己醇]酉旨反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯亞甲基)氨基]環(huán)己醇3g(8mmol)，N-叔丁氧羰基-L-纈氨酸2.17g(10mmol)溶于20ml干燥二氯甲烷中，冷卻至冷卻至0-5。C，加入N,N-二環(huán)己基碳酰亞胺2.06g(10mmol)和4-二甲氨基吡啶0.36g(3mmo1)，攪拌0.5小時(shí)，反應(yīng)液過濾，濾液水洗，鹽水洗，硫酸鎂干燥，濃縮去溶劑，得無色油狀物4,0g。第二步N-叔丁氧羰基-L-纈氨酸[反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲基)氨基]環(huán)己醇]酉旨上述油狀物溶于甲醇20ml和四氫呋喃10ml的混合液中，5-10°C下分三批加入硼氫化鉀0.8g，加畢攪拌1小時(shí)，反應(yīng)液于3(TC減壓蒸去甲醇，殘余物加乙酸乙酯30inl和水30ml，分出有機(jī)層，水層用乙酸乙酯20ml提取，合并有機(jī)層，水洗，鹽水洗，硫酸鎂干燥，濃縮去溶劑，得油狀物3.8g。第三步L-纈氨酸[反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲基)氨基]環(huán)己醇]酯二甲磺酸鹽上述油狀物溶于20ml二氯甲垸中，20-25。C下滴加7ml三氟醋酸，10滴畢攪拌3小時(shí)，反應(yīng)液滴加飽和碳酸鈉溶液至pH二8，分出有機(jī)層，水層用20ml二氯甲烷提取一次，合并有機(jī)層，水洗，鹽水洗，硫酸鎂干燥，濃縮去溶劑，殘余物加異丙醇20ml溶解，滴加甲垸磺酸至pH二3，析出固體，攪拌l小時(shí)后過濾，濾餅烘干，于甲醇-乙醇中重結(jié)晶，得白色粉末3.3g，mp:248-250。C(分解)，ESI-MS(m/z):478.03([M+H])1HNMR(DMSO-d6，400M)S:0.96-1.05(m,7H),1.53(m,4H),2.15(dd,4H),2.34(s,3H),2.49(s，3H)，3.88(s，lH),4.15(s，2H),4.78(m,2H),7.46(d,lH)，7.65(d，lH),8.27(brs，2H)實(shí)施例四L-丙氨酸[反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲基)氨基]環(huán)己醇頂旨二甲磺酸鹽粉針劑的制備具體實(shí)施方式如下原料L-丙氨酸[反式-4-環(huán)己醇]酯二甲磺酸鹽50g甘露醇80gL-丙氨酸[反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯甲基)氨基]環(huán)己醇]酯二甲磺酸鹽50g加適量注射用水溶解，甘露醇80g加適量注射用水溶解，將兩溶液混合均勻，加注射用水稀釋至2000ml，過濾，裝于玻璃瓶中，送入凍干箱中，冷凍干燥。實(shí)驗(yàn)例五L-丙氨酸[反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯甲基)氨基]環(huán)己醇]酯二甲磺酸鹽水針的制備原料L-丙氨酸[反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲基)氨基]環(huán)己醇]酯二甲磺酸鹽50g氯化鈉18g注射用水2000ml稱取氯化鈉，加入總體積量約85%的注射用水，攪拌溶解，加入L-丙氨酸[反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯甲基)氨基]環(huán)己醇]酯二甲磺酸鹽，攪拌使之溶解，加注射用水至總量，攪勻后，過濾，充氮?dú)猓喾?，IO(TC流通蒸汽滅菌。實(shí)驗(yàn)例六L-纈氨酸[反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯甲基)氨基]環(huán)己酌酯二甲磺酸鹽片劑的制備原料L-纈氨酸[反式-4-環(huán)己醇]酯二甲磺酸鹽30g淀粉60g微晶纖維素20g磷酸氫鈣20g8%聚乙烯吡咯烷酮適量硬脂酸鎂0.9g將L-纈氨酸[反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯甲基)氨基]環(huán)己醇]酯二甲磺酸、淀粉、微晶纖維素、磷酸氫鈣混合均勻，加8%聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成軟材，用20目尼龍篩制粒，55-6(TC千燥，加硬脂酸鎂，經(jīng)20目篩網(wǎng)整粒，混勻，用壓片機(jī)壓片。實(shí)驗(yàn)例七L-纈氨酸[反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲基)氨基]環(huán)己醇頂旨二甲磺酸鹽口服液的制備原料L-纈氨酸[反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯甲基)氨基]環(huán)己醇]酯二甲磺12酸鹽30g丙二醇4g甘油2g海藻酸鈉2g蔗糖10g苯甲酸鈉0.1檸檬酸1.5g香精適量純水100g將氨溴索乙酰半胱氨酸鹽及輔料加入純水后，攪拌溶解，分裝，即得。實(shí)施例八溶解度實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)確稱量L-丙氨酸[反式斗環(huán)己斷酯二甲磺酸鹽丄-纈氨酸[反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲基)氨萄環(huán)己醇]酯二甲磺酸鹽以及鹽酸氨溴索，于25-3(TC下，分批加入pH習(xí)的定量蒸餾水中直至固體全部溶解并得到澄清溶液，測(cè)得溶解度數(shù)據(jù)見下表:化合物溶解度(mg/ml)L-丙氨酸[反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯甲基)氨基]環(huán)己醇]酯二甲磺酸鹽〉500L-纈氨酸[反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯甲基)氨基]環(huán)己醇]酯二甲磺酸鹽>500鹽酸氨溴索13實(shí)施例九生物利用度試驗(yàn)10個(gè)健康志愿者分別口服相當(dāng)于氨溴索60mg的L-丙氨酸[反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲基)氨基]環(huán)己醇]酯二甲磺酸鹽和鹽酸氨溴索，測(cè)定血液中氨溴索的濃度，結(jié)果見下表<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>權(quán)利要求1、一種式I所示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽其中，R為氨基酸，并通過其羧基與氨溴索羥基成酯。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R為L(zhǎng)-丙氨酸或L-纈氨酸。3.—種制備權(quán)利要求1或2任一所述化合物的方法，其特征在于以式II化合物為起始物，II與氨基被保護(hù)的氨基酸在縮合劑以及催化劑存在下縮合，經(jīng)還原劑還原所得的縮合產(chǎn)物，再在脫保護(hù)劑存在下脫去氨基保護(hù)基，其中，氨基保護(hù)基選自叔丁氧羰基、芐氧羰基或4-甲氧基節(jié)基。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述的氨基酸的氮基保護(hù)基為叔丁氧羰基。5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述的縮合劑為N,N-二環(huán)己基碳酰亞胺或l-乙基-3-(3-甲氨丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽。6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述的催化劑為4-二甲氨基吡啶。7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于:所述的還原劑為KBH4或NaBH4。8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述的脫保護(hù)劑為三氟醋酸。9.一種制備權(quán)利要求1或2任一所述化合物的方法，其特征在于以式m化合物為起始物，在縮合劑和催化劑存在下，與氨基被保護(hù)的氨基酸縮合，所得的縮合物脫去保護(hù)基，其中，PG為氨基保護(hù)基，選自叔丁氧羰基、芐氧羰基或4-甲氧基芐基，氨基保護(hù)基選自叔丁氧羰基、芐氧羰基或4-甲氧基芐基。10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其特征在于所述的式III化合物的保護(hù)基為叔丁氧羰基。11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于所述的氨基保護(hù)基為叔丁氧羰基。12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于:所述的縮合劑為N,N-二環(huán)己基碳酰亞胺或l-乙基-3-(3-甲氨丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽。13.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于所述的催化劑為4-二甲氨基吡啶。14.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于所述的脫保護(hù)劑為三氟醋酸。15.—種藥物組合物，其特征在于含有治療有效劑量的，作為活性成分的如權(quán)利要求1所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。16.如權(quán)利要求1所述的化合物在制備祛痰藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明涉及一種氨溴索衍生物及其制備方法，即式(I)的氨溴索衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、其藥物組合物和其在醫(yī)療中的用途；式(I)中，R如說明書所定義。文檔編號(hào)A61K31/137GK101544572SQ20081008414公開日2009年9月30日申請(qǐng)日期2008年3月26日優(yōu)先權(quán)日2008年3月26日發(fā)明者呂愛鋒,岑均達(dá),鐘慧娟申請(qǐng)人:連云港恒邦醫(yī)藥科技有限公司