專利名稱：：一種中藥組合物在制備治療睡眠障礙藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及到一種中藥組合物在制備治療睡眠障礙藥物中的應(yīng)用。屬于中草藥制劑
技術(shù)領(lǐng)域：
。
背景技術(shù)：
：睡眠量不正常以及睡眠中出現(xiàn)異常行為的表現(xiàn)，也是睡眠和覺(jué)醒正常節(jié)律性交替紊亂的表現(xiàn)。可由多種因素引起，常與軀體疾病有關(guān)。睡眠量的不正常，可包括兩類一類是睡眠量過(guò)度增多，如因各種腦病、內(nèi)分泌障礙、代謝異常引起的嗜睡狀態(tài)或昏睡，以及因腦病變所引起的發(fā)作性睡病，這種睡病表現(xiàn)為經(jīng)常出現(xiàn)短時(shí)間(一般不到15分鐘)不可抗拒性的睡眠發(fā)作，往往伴有摔倒、睡眠癱瘓和入睡前幻覺(jué)等癥狀；另一類是睡眠量不足的失眠，整夜睡眠時(shí)間少于5小時(shí)，表現(xiàn)為入睡困難，淺睡，易醒或早醒等，失眠可由外界環(huán)境因素(室內(nèi)光線過(guò)強(qiáng)、周圍過(guò)多嘈音、值夜班、坐車船、剛到陌生的地方)、軀體因素(疼痛、瘙癢、劇烈咳嗽、睡前飲濃茶或咖啡、夜尿頻繁或腹瀉等)或心理因素(焦慮、恐懼、過(guò)度思念或興奮)引起。一些疾病也常伴有失眠，如神經(jīng)衰弱、焦慮、抑郁癥等。睡眠中的發(fā)作性異常指在睡眠中出現(xiàn)一些異常行為，如夢(mèng)游癥、夢(mèng)囈(說(shuō)夢(mèng)話)、夜驚(在睡眠中突然騷動(dòng)、驚叫、心跳加快、呼吸急促、全身出、定向錯(cuò)亂或出現(xiàn)幻覺(jué))、夢(mèng)魘(做惡夢(mèng))、磨牙、不自主笑、肌肉或肢體不自主跳動(dòng)等。這些發(fā)作性異常行為不是出現(xiàn)在整夜睡眠中，而多是發(fā)生在一定的睡眠時(shí)期。例如，夢(mèng)游和夜驚，多發(fā)生在正相睡眠的后期；而夢(mèng)囈則多見(jiàn)于正相睡眠的中期，甚至是前期；磨牙、不自主笑、肌肉或肢體跳動(dòng)等多見(jiàn)于正相睡眠的前期；夢(mèng)魘多在異相睡眠期出現(xiàn)。睡眠-覺(jué)醒節(jié)律障礙指睡眠-覺(jué)醒節(jié)律與所要求的不符，導(dǎo)致對(duì)睡眠質(zhì)量的持續(xù)不滿狀況，病人對(duì)此有憂慮或恐懼心理，并引起精神活動(dòng)效率下降，妨礙社會(huì)功能。本癥不是任何一種軀體疾病或精神障礙癥狀的一部分。如果睡眠-覺(jué)醒節(jié)律障礙是某種軀體疾病或精神障礙(如抑郁癥)癥狀的一個(gè)組成部分，不另診斷為睡眠-覺(jué)醒節(jié)律障礙。睡眠-覺(jué)醒節(jié)律障礙屬于睡眠障礙的一種分型。對(duì)于睡眠障礙對(duì)采用西藥治療，如安定和利眠寧，但是長(zhǎng)期服用安定類藥物，會(huì)有類似嗎啡成病的特點(diǎn)。一旦成癮，若不繼續(xù)服藥，會(huì)出現(xiàn)戒斷癥狀，如情緒激動(dòng)、易怒、憂郁、甚至出現(xiàn)幻覺(jué)以及被害的念頭。老年人服用該類藥物，因?yàn)槔夏耆嗣庖吖δ艿停文I功能差，容易蓄積中毒。本發(fā)明是在第ZL02146572.X號(hào)專利申請(qǐng)的基礎(chǔ)上進(jìn)行的改進(jìn)發(fā)明，在此全文引用該專利文件記載的內(nèi)容。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供該中藥組合物在制備治療睡眠障礙藥物中的應(yīng)用。其特征在于，該中藥組合物由如下重量份的原料藥制成人參45-180份、麥冬50-200份、山茱萸125-450份、丹參125-450份、炒酸麥仁95-400份、桑寄生95-400份、赤芍45-200份、土鱉蟲(chóng)35-150份、甘松45-200份、黃連25-90份、南五味子35-150份、龍骨75-300份。本發(fā)明中藥組合物中原料藥的重量比優(yōu)選為人參89份、麥冬112份、山茱萸224份、丹參224份、炒酸棗仁186份、桑寄生186份、赤芍89份、土鱉蟲(chóng)75份、甘松89份、黃連45份、南五味子67份、龍骨149份。本發(fā)明中藥組合物中原料藥的重量比還優(yōu)選為人參45份、麥冬112份、山茱萸224份、丹參225份、炒酸棗仁186份、桑寄生186份、赤芍89份、甘松45份、土鱉蟲(chóng)35份、黃連45份、南五味子67份、龍骨149份。本發(fā)明中藥組合物中原料藥的重量比還優(yōu)選為人參90份、麥冬135份、山茱萸270份、丹參200份、炒酸棗仁150份、桑寄生150份、赤芍100份、土鱉蟲(chóng)100份、甘松95份、黃連60份、南五味子75份、龍骨150份。本發(fā)明的應(yīng)用中，該中藥組合物的活性成分由下列步驟制成a)人參加70%乙醇回流提取三次，合并提取液，濾過(guò)，濃縮，烘干，5粉碎成的細(xì)粉；b)南五味子、山茱萸、丹參、黃連、甘松共同加70%乙醇回流提取3次，合并提取液，濾過(guò)，濃縮的浸膏；c)土鱉蟲(chóng)粉碎成的細(xì)粉；d)麥冬、炒酸棗仁、桑寄生、赤芍、龍骨加水煎煮2次，合并提取液，濃縮的浸膏；e)將步驟b)與d)所得浸膏合并，加入步驟c)所得的藥物細(xì)粉，烘干，粉碎成細(xì)粉，加入步驟a)所得藥物細(xì)粉，混勻即得該中藥組合物活性成分。本發(fā)明的應(yīng)用中，所述中藥組合物為膠囊劑、片劑、沖劑、散劑或口服液制劑中的一種，為使上述劑型能夠?qū)崿F(xiàn)，需在制備這些劑型時(shí)加入藥學(xué)可接受的輔料，例如填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助懸劑、粘合劑、甜味劑、矯味劑、防腐劑等，填充劑包括淀粉、預(yù)膠化淀粉、乳糖、甘露醇、甲殼素、微晶纖維素、蔗糖等，崩解劑包括淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等，潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、十二垸基硫酸鈉、滑石粉、二氧化硅等，助懸劑包括聚乙烯吡咯垸酮、微晶纖維素、蔗糖、瓊脂、羥丙基甲基纖維素等，粘合劑包括，淀粉漿、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素等，甜味劑包括糖精鈉、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等，矯味劑包括甜味劑及各種香精，防腐劑包括尼泊金類、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸及其鹽類、苯扎溴銨、醋酸氯乙定、桉葉油等。以上所述的藥物膠囊劑，其制備方法是由以下步驟制成a)人參加8倍量70%乙醇回流提取三次，第一次3小時(shí)，以后每次2小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，回收乙醇，濃縮，烘干，粉碎成80目細(xì)粉；b)南五味子、山茱萸、丹參、黃連、甘松加8倍量70%乙醇回流提取3次，合并提取液，濾過(guò)，回收乙醇；c)土鰲蟲(chóng)粉碎成80目細(xì)粉；d)麥冬、炒酸棗仁、桑寄生、赤芍、龍骨加水9倍量煎煮2次，合并提取液，濾過(guò)，與步驟b)所得的提取液合并，濃縮成浸膏，加入步驟c)所得細(xì)粉，烘干，粉碎成80目細(xì)粉，加入步驟a)所得細(xì)粉，混勻，裝膠囊即得。本發(fā)明中藥組合物的用量，按活性組分原料藥總重量計(jì)，為7—28克/日，可每日服用一次，優(yōu)選分2-4次服用。本發(fā)明藥物用于治療睡眠障礙效果顯著，在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上加用本發(fā)明藥物，總有效率可達(dá)90%，且療效顯著優(yōu)于單純使用西藥的效果。本發(fā)明藥物改善睡眠覺(jué)醒節(jié)律的療效也非常顯著，在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上加用本發(fā)明藥物，總有效率可達(dá)95%，且療效顯著優(yōu)于單純使用西藥的效果，因此本發(fā)明中藥組合物優(yōu)選為在制備改善睡眠覺(jué)醒節(jié)律藥物中的應(yīng)用。在所有已經(jīng)完成的本發(fā)明藥物的臨床試驗(yàn)中，均未發(fā)現(xiàn)加用本發(fā)明藥物后顯著增加不良反應(yīng)發(fā)生率，因此本發(fā)明藥物沒(méi)有顯著不良反應(yīng)。為了更好的理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì)，下面通過(guò)臨床觀察該藥物組合物在"治療睡眠障礙、改善睡眠覺(jué)醒節(jié)律"的試驗(yàn)結(jié)果，說(shuō)明其在制藥領(lǐng)域的新用途。實(shí)驗(yàn)例l1資料與方法l.l一般資料全部病例均選自河北以嶺醫(yī)院病房患者，共計(jì)80例，將患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。治療組40例，男16例，女24例，年齡1870歲，平均(38士6.7)歲，病程1月~7.8年。對(duì)照組40例，男17例，女23例，年齡1870歲，平均(37.5士3.5)歲，病程2月8.0年。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，兩組在性別、年齡、病程等方面無(wú)顯著性差異(/^0.05)，具有可比性。1.2病例選擇入選標(biāo)準(zhǔn)符合《中國(guó)精神障礙診斷分類與標(biāo)準(zhǔn)》中失眠癥的標(biāo)準(zhǔn)，即以睡眠障礙為幾乎唯一的癥狀，其他癥狀均繼發(fā)于失眠，包括難以入睡、睡眠不深、易醒、多夢(mèng)、疲乏或白天困倦等；睡眠障礙每周至少發(fā)生3次，并持續(xù)1月以上；失眠引起顯著的苦惱，或精神活動(dòng)效率下降，或妨礙社會(huì)功能。排除標(biāo)準(zhǔn)排除軀體疾病或精神障礙。1.3治療方法對(duì)照組使用安定2.5-5mg睡前服用。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用本發(fā)明藥物，4粒/次，3次/日。療程均為20天。1.4觀察指標(biāo)比較睡眠障礙量表(SDRS)評(píng)分變化。1.5療效判定標(biāo)準(zhǔn)以SDRS總分治療前后的減分率作為療效指標(biāo)。減分率=(治療前總分-治療后總分)/治療前總分。減分率>75%為痊愈，50%75%為顯效，25%49%為好轉(zhuǎn)，<25%為無(wú)效。臨床癥狀和體征選擇頭暈耳鳴、口干咽燥、手足心熱、心悸健忘、唇色脈象等癥狀和體征按無(wú)、輕、中、重分層標(biāo)準(zhǔn)，分別計(jì)0、1、2、3分，以總分評(píng)價(jià)療效結(jié)果。1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差(7±s)表示，采用f檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用？檢驗(yàn)。2結(jié)果2.1臨床療效比較經(jīng)統(tǒng)計(jì)，治療組患者總有效率明顯高于對(duì)照組(尸<0.05)。結(jié)果見(jiàn)表l。表1兩組患者臨床療效比較(％)組別<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>3結(jié)論本研究在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加入本發(fā)明藥物治療，在提高臨床療效、降低SDRS評(píng)分等方面均優(yōu)于單純西醫(yī)治療，充分證實(shí)本發(fā)明藥物對(duì)睡眠障礙具有顯著的臨床療效。試驗(yàn)例21資料與方法l.l一般資料全部病例均選自河北以嶺醫(yī)院病房患者，共計(jì)80例，將患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。治療組40例，男13例，女27例；平均年齡(40.01土12.05)歲；平均病(21.45土5.26)月。對(duì)照組40例，男14例，女26例；平均年齡(39.63士1L91)歲；平均病程(20.24士10.87)月。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，兩組在性別、年齡、病程等方面無(wú)顯著性差異(P>0.05)，具有可比性。1.2病例選擇入選標(biāo)準(zhǔn)無(wú)器質(zhì)性腦病變，每天睡眠少于240300min為主證者。1.3治療方法對(duì)照組使用利眠寧10~20mg睡前服用。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用本發(fā)明藥物，4粒/次，3次/日。療程均為20天。1.4觀察指標(biāo)比較睡眠障礙量表(SDRS)評(píng)分變化。1.5療效判定標(biāo)準(zhǔn)以SDRS總分治療前后的減分率作為療效指標(biāo)。減分率=(治療前總分-治療后總分)/治療前總分。減分率>75%為痊愈，50%75%為顯效，25%~49%為好轉(zhuǎn)，<25%為無(wú)效。臨床癥狀和體征選擇頭暈耳鳴、口干咽燥、手足心熱、心悸健忘、唇色脈象等癥狀和體征按無(wú)、輕、中、重分層標(biāo)準(zhǔn)，分別計(jì)O、1、2、3分，以總分評(píng)價(jià)療效結(jié)果。1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差(7±s)表示，采用f檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用乂2檢驗(yàn)。2結(jié)果2.1臨床療效比較經(jīng)統(tǒng)計(jì)，治療組患者總有效率明顯高于對(duì)照組(尸<0.05)。結(jié)果見(jiàn)表3。<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>注*與#比較，P<0.05。2.2SDRS評(píng)分治療前后變化經(jīng)統(tǒng)計(jì)，治療組與對(duì)照組相比，SDRS評(píng)分明顯降低(尸<0.05)。結(jié)果見(jiàn)表4。表4兩組患者SDRS評(píng)分的比較(7±*)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>注*與#比較，尸<0.05。3結(jié)論本研究在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加入本發(fā)明藥物治療，在提高臨床療效、降低SDRS評(píng)分等方面均優(yōu)于單純西醫(yī)治療，充分證實(shí)本發(fā)明藥物對(duì)改善睡眠覺(jué)醒節(jié)律具有顯著的臨床療效。具體實(shí)施例方式下述實(shí)施例用于舉例說(shuō)明本發(fā)明中藥組合物的制備，但其不能對(duì)本發(fā)明的范圍構(gòu)成任何限制。實(shí)施例l為了便于該中藥組合物的應(yīng)用，將該中藥組合物制備為膠囊劑處方人參89g麥冬112g山茱萸224g丹參224g炒酸棗仁186g桑寄生186g赤芍89g土鱉蟲(chóng)75g甘松89g黃連45g南五味子67g龍骨149g制備方法a)上述處方中，人參用70%乙醇回流提取三次，第一次3小時(shí)，以后每次2小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，回收乙醇，濃縮，烘干，粉碎成細(xì)粉，備用；b)上述處方中，南五味子、山茱萸、丹參、黃連、甘松用70%乙醇回流提取三次，合并提取液，濾過(guò)，備用；c)上述處方中，土鱉蟲(chóng)粉碎成細(xì)粉，備用；d)上述處方中，麥冬、炒酸棗仁、桑寄生、赤芍、龍骨加水煎煮二次，合并提取液，濾過(guò)，濾液與步驟b)所得提取液合并，濃縮得浸膏，備用；e)將步驟d)所得浸膏，加入步驟c)所得的藥物細(xì)粉烘干，粉碎成細(xì)粉，加入步驟a)所得藥物細(xì)粉，混勻，裝入1000粒膠囊。用法與用量口服。一次24粒，一日3次。實(shí)施例2為了便于該中藥組合物的應(yīng)用，將該中藥組合物制備為片劑處方:人參45g麥冬112g山茱萸224g丹參225g炒酸棗仁186g桑寄生186g赤芍89g甘松45g土鱉蟲(chóng)35g黃連45g南五味子67g龍骨149g制備方法a)上述處方中，人參用70%乙醇回流提取三次，第一次3小時(shí)，以后每次2小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，回收乙醇，濃縮，烘干，粉碎成細(xì)粉，備用；b)上述處方中，南五味子、山茱萸、丹參、黃連、甘松用70%乙醇回流提取三次，合并提取液，濾過(guò)，備用；C)上述處方中，土鱉蟲(chóng)粉碎成細(xì)粉，備用；d)上述處方中，麥冬、炒酸棗仁、桑寄生、赤芍、龍骨加水煎煮二次，合并提取液，濾過(guò)，濾液與步驟b)所得提取液合并，濃縮得浸膏，備用；e)將步驟d)所得浸膏，加入步驟c)所得的藥物細(xì)粉烘干，粉碎成細(xì)粉，加入步驟a)所得藥物細(xì)粉，混勻，按常規(guī)制劑工藝壓制成1000片。用法與用量口服。一次24片，一日3次。實(shí)施例3為了便于該中藥組合物的應(yīng)用，將該中藥組合物制備為顆粒劑處方人參90g麥冬135g山茱萸270g丹參200g炒酸棗仁150g桑寄生150g赤芍100g土鱉蟲(chóng)100g甘松95g黃連60g南五味子75g龍骨150g制備方法a)上述處方中，人參用70%乙醇回流提取三次，第一次3小時(shí)，以后每次2小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，回收乙醇，濃縮，烘干，粉碎成細(xì)粉，備用；b)上述處方中，南五味子、山茱萸、丹參、黃連、甘松用70%乙醇回流提取三次，合并提取液，濾過(guò)，備用；c)上述處方中，土鱉蟲(chóng)粉碎成細(xì)粉，備用；d)上述處方中，麥冬、炒酸棗仁、桑寄生、赤芍、龍骨加水煎煮二次，合并提取液，濾過(guò)，濾液與步驟b)所得提取液合并，濃縮得浸膏，備用；e)將步驟d)所得浸膏，加入步驟c)所得的藥物細(xì)粉烘干，粉碎成細(xì)粉，加入步驟a)所得藥物細(xì)粉，混勻，按照常規(guī)制劑制成1000袋顆粒劑。用法與用量口服。一次24袋，一日3次。權(quán)利要求1、一種中藥組合物在制備治療睡眠障礙藥物中的應(yīng)用，其特征在于，該中藥組合物由如下重量份的原料藥制成人參45-180份、麥冬50-200份、山茱萸125-450份、丹參125-450份、炒酸棗仁95-400份、桑寄生95-400份、赤芍45-200份、土鱉蟲(chóng)35-150份、甘松45-200份、黃連25-90份、南五味子35-150份、龍骨75-300份。2、如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，該中藥組合物由如下重量份的原料藥制成人參89份、麥冬112份、山茱萸224份、丹參224份、炒酸棗仁186份、桑寄生186份、赤芍89份、土鱉蟲(chóng)75份、甘松89份、黃連45份、南五味子67份、龍骨149份。3、如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，該中藥組合物由如下重量份的原料藥制成人參45份、麥冬112份、山茱萸224份、丹參225份、炒酸棗仁186份、桑寄生186份、赤芍89份、甘松45份、土鱉蟲(chóng)35份、黃連45份、南五味子67份、龍骨149份。4、如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，該中藥組合物由如下重量份的原料藥制成人參90份、麥冬135份、山茱萸270份、丹參200份、炒酸棗仁150份、桑寄生150份、赤芍100份、土鱉蟲(chóng)100份、甘松95份、黃連60份、南五味子75份、龍骨150份。5、如權(quán)力要求1-4中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，該中藥組合物的活性成分由下列步驟制成a)人參加70%乙醇回流提取三次，合并提取液，濾過(guò)，濃縮，烘干，粉碎成細(xì)粉；b)南五味子、山茱萸、丹參、黃連、甘松共同加70%乙醇回流提取3次，合并提取液，濾過(guò)，備用；c)土鱉蟲(chóng)粉碎成細(xì)粉；d)麥冬、炒酸棗仁、桑寄生、赤芍、龍骨加水煎煮2次，合并提取液，濾過(guò)，備用；e)將步驟b)與d)所得提取液合并，回收乙醇，濃縮成浸膏，加入步驟c)所得的藥物細(xì)粉，烘干，粉碎成細(xì)粉，加入步驟a)所得藥物細(xì)粉，混勻即得該中藥組合物活性成分。6、如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述中藥組合物為膠囊劑、片劑、沖劑、散劑或口服液。7、根據(jù)權(quán)利要求6所述藥物膠囊劑的制備方法，其特征在于是由以下步驟制成a)人參加8倍量70%乙醇回流提取三次，第一次3小時(shí)，以后每次2小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，回收乙醇，濃縮，烘干，粉碎成80目細(xì)粉；b)南五味子、山茱萸、丹參、黃連、甘松加8倍量70%乙醇回流提取3次，合并提取液，濾過(guò)，回收乙醇；c)土鰲蟲(chóng)粉碎成80目細(xì)粉；d)麥冬、炒酸棗仁、桑寄生、赤芍、龍骨加水9倍量煎煮2次，合并提取液，濾過(guò)，與步驟b)所得的提取液合并，濃縮成浸膏，加入步驟c)所得細(xì)粉，烘干，粉碎成80目細(xì)粉，加入步驟a)所得細(xì)粉，混勻，裝膠囊即得。8、如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于該中藥組合物在制備改善睡眠覺(jué)醒節(jié)律藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明提供了一種中藥組合物在制備治療睡眠障礙藥物中的應(yīng)用，通過(guò)臨床試驗(yàn)證明，該藥物組合物具有益氣養(yǎng)陰、活血通絡(luò)、清心安神的作用，可用于治療睡眠障礙，并能明顯改善睡眠覺(jué)醒節(jié)律，起到很好的治療效果。文檔編號(hào)A61K9/14GK101683459SQ20081007943公開(kāi)日2010年3月31日申請(qǐng)日期2008年9月23日優(yōu)先權(quán)日2008年9月23日發(fā)明者安軍永,李云鵬,李向軍,超王,鄭立發(fā)申請(qǐng)人:河北以嶺醫(yī)藥研究院有限公司