專利名稱：一種用于治療微血管循環(huán)障礙疾病的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于治療由微血管循環(huán)障礙引起的多種疾病的藥物組合物及其制備方法。該組合物含有羥苯磺酸鈣和葛根黃酮作為藥物活性成分，主要用于治療由微血管循環(huán)障礙引起的多種疾病，特別的，主要用于糖尿病引起的視網(wǎng)膜病變，微循環(huán)障礙引起的心、腦、腎疾病，如腎小球動(dòng)脈硬化癥以及靜脈曲張等綜合癥的治療。
背景技術(shù)：
糖尿病是一組常見(jiàn)的代謝內(nèi)分泌病，全世界有糖尿病患者1.25億，我國(guó)的糖尿病患者已達(dá)4000萬(wàn)。世界衛(wèi)生組織將糖尿病列為三大疑難病之一，由于糖尿病患者體內(nèi)血糖濃度較高，過(guò)量的葡萄糖經(jīng)戊糖旁路進(jìn)行代謝，被醛糖還原酶催化生成山梨醇，而山梨醇可以造成毛細(xì)血管細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞受損；另外患者微血管內(nèi)皮細(xì)胞可生成過(guò)多的凝血因子VIII，前列腺環(huán)素產(chǎn)生減少，均可促使血小板發(fā)生黏附和聚集，促進(jìn)微血栓形成，另外血糖增高刺激IV型膠質(zhì)蛋白及粘連蛋白合成增加，硫酸類(lèi)肝素多糖蛋白構(gòu)成的負(fù)電荷位點(diǎn)數(shù)目減少，毛細(xì)血管通透性增加。這一系列的原因使糖尿病患者往往伴隨較多的并發(fā)癥，如糖尿病腎病、糖尿病眼病、糖尿病神經(jīng)病變、糖尿病足、糖尿病心、腦大血管病變等。
同時(shí)，其他的一些疾病也直接或間接的導(dǎo)致微血管循環(huán)障礙，進(jìn)而對(duì)身體各個(gè)器官產(chǎn)生危害，給患者帶來(lái)了極大的痛苦。
羥苯磺酸鈣通過(guò)調(diào)節(jié)微血管壁的生理功能，減低毛細(xì)血管的高通透性和減少阻力，降低血漿粘稠度，降低血小板的高聚集性，從而防止血栓形成；通過(guò)提高紅細(xì)胞柔韌性，間接增加淋巴的引流從而減少水腫。羥苯磺酸鈣還可以通過(guò)抑制血管活性物質(zhì)(組織胺、5-羥色胺、緩激肽、透明質(zhì)酸酶、前列腺素)引起的高通透作用，從而改善基底膜膠原的生物合成。因此可以用于微血管循環(huán)障礙(毛細(xì)血管循環(huán)障礙)引起的多種疾病。
中醫(yī)藥在改善血流狀態(tài)、提高免疫、抗衰老等多途徑、多方面、多環(huán)節(jié)上已經(jīng)顯示出巨大的優(yōu)勢(shì)，其毒副作用小，且療效穩(wěn)定。
葛根黃酮是從中藥葛根中提取的總黃酮，具有降血糖，擴(kuò)張外周血管，特別是擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈血管、改變高凝聚狀態(tài)及微循環(huán)、抑制血小板聚集等作用。葛根素作為葛根黃酮中的一種，是一個(gè)抗氧劑，國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道，葛根素可有效去除自由基對(duì)胰島細(xì)胞的傷害(Puerarin protects rat pancreatic islets from damage byhydrogen peroxide.European Journal of Pharmacology[Eur J Pharmacol]2006 Jan 4；Vol.529(1-3)，PP.1-7)。
由于治療微循環(huán)障礙疾病，特別是糖尿病引起的微循環(huán)障礙疾病，是一個(gè)極其復(fù)雜的過(guò)程，單一用藥難以取得滿意的治療效果。因此，本發(fā)明人從中西醫(yī)結(jié)合的角度，通過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)以羥苯磺酸鈣組合葛根黃酮，治療微循環(huán)障礙疾病，能夠具有協(xié)同作用，達(dá)到了優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，提高療效的作用。

發(fā)明內(nèi)容
羥苯磺酸鈣為國(guó)際上廣泛使用的微血管循環(huán)改善劑，1997年載入歐洲藥典，1998年載入英國(guó)藥典。對(duì)微血管循環(huán)障礙(毛細(xì)血管循環(huán)障礙)引起的多種疾病，療效確切，葛根黃酮，尤其是葛根素具有抑制血小板聚集，降低血液粘度，改善微循環(huán)的作用，對(duì)人血清蛋白和大鼠晶狀體蛋白的非酶糖基化有明顯抑制作用。
本發(fā)明將羥苯磺酸鈣與葛根黃酮組合應(yīng)用來(lái)治療微血管循環(huán)障礙疾病，特別是由糖尿病引起的視網(wǎng)膜病變等有著較好的協(xié)同作用，比單獨(dú)使用效果更佳?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提供一種用于治療由微血管循環(huán)障礙引起的多種疾病的藥物組合物及其制備方法。該組合物含有羥苯磺酸鈣和葛根黃酮作為藥物活性成分，可用于治療由微血管循環(huán)障礙引起的多種疾病，特別的，主要用于糖尿病引起的視網(wǎng)膜病變，微循環(huán)障礙引起的心、腦、腎疾病，如腎小球動(dòng)脈硬化癥以及靜脈曲張等綜合癥的治療。
本發(fā)明所述葛根黃酮是從中藥葛根中提取得到的含有黃酮類(lèi)成分的提取物，該提取物由于提取工藝不同，所含黃酮類(lèi)成分也不同，該提取物可以是葛根總黃酮，也可以是其中的一種葛根黃酮或其中的幾種葛根黃酮的混合物。優(yōu)選的葛根黃酮是葛根素(8-β-D-葡萄吡喃糖-4′，7-二羥基異黃酮)。
葛根黃酮作為藥物應(yīng)用有多年，可以從市場(chǎng)上買(mǎi)到，已經(jīng)列入藥典或國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)，其制備方法有多種，在專利文獻(xiàn)或其他文獻(xiàn)中有大量的報(bào)道，屬于現(xiàn)有技術(shù)，如葛根黃酮通過(guò)粉碎、壓榨、研磨、過(guò)篩、滲漉、萃取、水提、醇提、酯提、層析等方法對(duì)葛根進(jìn)行加工得到、所得葛根黃酮可以是浸膏形式的物質(zhì)，可以是干浸膏也可以是流浸膏，根據(jù)制劑的不同需要決定制成不同的濃度。
本發(fā)明也提供了葛根黃酮的制備方法，具體見(jiàn)實(shí)施例。
根據(jù)本發(fā)明，所述葛根黃酮是符合藥物標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品，只要符合藥物標(biāo)準(zhǔn)，能夠作為藥物應(yīng)用，不管用什么方法制備的葛根黃酮都屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
本發(fā)明的組合物，其中羥苯磺酸鈣和葛根黃酮的重量配比為10-1000重量份的羥苯磺酸鈣和10-1000重量份的葛根黃酮。
優(yōu)選的羥苯磺酸鈣和葛根黃酮的重量配比為100-500重量份的羥苯磺酸鈣和100-500重量份的葛根黃酮。
最優(yōu)選的羥苯磺酸鈣和和葛根黃酮的重量配比為250重量份的羥苯磺酸鈣和250重量份的葛根黃酮。
以上組成是按重量作為配比的，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以kg為單位，或以t(噸)為單位；小規(guī)模制劑也可以以g為單位。重量可以增大或者減小，但各組成之間的重量配比的比例不變。
以上重量配比的比例是經(jīng)過(guò)科學(xué)篩選得到的，對(duì)于特殊病人，如重癥或輕癥，肥胖或瘦小的病人，可以相應(yīng)調(diào)整組成的量的配比，增加或減少不超過(guò)100％，藥效不變。
本發(fā)明的組合物，以藥物制劑形式存在，優(yōu)選的是單位劑量的藥物制劑形式，在制成藥物制劑時(shí)可以制成任何可藥用的劑型，這些劑型選自片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、溶液劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、硬膏劑、霜?jiǎng)?、噴霧劑、貼劑。優(yōu)選的是口服制劑形式，最佳優(yōu)選的是片劑，膠囊劑，顆粒劑。
本發(fā)明的藥物制劑，根據(jù)需要可以加入一些藥物可接受的載體，可以采用制劑學(xué)常規(guī)技術(shù)制備該藥物制劑，如將藥物活性物質(zhì)與藥物可接受的載體混合。所述藥物可接受的的載體選自甘露醇、山梨醇、山梨酸或鉀鹽、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素A、維生素C、維生素E、維生素D、氮酮、 EDTA二鈉、EDTA鈣鈉，一價(jià)堿金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、丙二醇、乙醇、土溫60-80、司班-80、蜂蠟、羊毛脂、液體石蠟、十六醇、沒(méi)食子酸酯類(lèi)、瓊脂、三乙醇胺、堿性氨基酸、尿素、尿囊素、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、磷脂類(lèi)材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。
本發(fā)明的藥物制劑在使用時(shí)根據(jù)病人的情況確定用法用量。
本發(fā)明的藥物制劑，在制成藥劑時(shí)，單位劑量的藥劑可含有本發(fā)明的藥物活性物質(zhì)0.1-1000mg，其余為藥學(xué)上可接受的載體。藥學(xué)上可接受的載體以重量計(jì)可以是制劑總重量的0.1-99.9％。
本發(fā)明最優(yōu)選的配方列在本發(fā)明實(shí)施例中。
本發(fā)明的組合物主要用于治療由微血管循環(huán)障礙引起的多種疾病，特別用于糖尿病引起的視網(wǎng)膜病變，微循環(huán)障礙引起的心、腦、腎疾病，如腎小球動(dòng)脈硬化癥以及靜脈曲張等綜合癥的治療。
以下通過(guò)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)說(shuō)明本發(fā)明的有益效果試驗(yàn)例1羥苯磺酸鈣和葛根黃酮組合物對(duì)大鼠血流動(dòng)力學(xué)的影響取大鼠，禁食12h后，快速尾靜脈注射鏈脲霉素50mg·kG-1，72h后測(cè)定血糖值。選擇血糖水平13mmol·L-1以上者，按體重隨機(jī)分五組，模型組，正常組，葛根黃酮治療組(A組)，羥苯磺酸鈣治療組(B組)，實(shí)施例6中所得羥苯磺酸鈣和葛根黃酮組合物治療組(A+B組)，每組8只，灌胃給藥，給藥量100mg·kG-1，qd，連續(xù)30d，動(dòng)物分組及實(shí)驗(yàn)方法同上，摘大鼠眼球取血4ml，(肝素體外抗凝)，測(cè)定以下指標(biāo)(1)全血粘度(ηb)，(2)血漿粘度(ηb)，(3)紅細(xì)胞壓積(HCT)，(4)血沉(ESR)，試驗(yàn)結(jié)果如表1所示。
表1葛根提取物對(duì)STZ大鼠血流動(dòng)力學(xué)的影響(x±s，n＝8)

結(jié)論由以上試驗(yàn)結(jié)果可知，與單獨(dú)用藥及模型組相比羥苯磺酸鈣和葛根黃酮組合物治療組，可明顯降低大鼠全血高切粘度、低切粘度及血漿粘度，紅細(xì)胞壓積。由于高切血液粘度主要反映紅細(xì)胞的變形能力，低切血液粘度主要反映紅細(xì)胞的聚集能力，表明羥苯磺酸鈣和葛根黃酮具有降低血液粘稠度、改善局部血液循環(huán)的協(xié)同藥理作用，因此可用于治療微血管循環(huán)障礙疾病，如糖尿病引起的視網(wǎng)膜病變等。
試驗(yàn)例2羥苯磺酸鈣和葛根素組合物治療糖尿病視網(wǎng)膜病變療效觀察II型糖尿病患者60例，符合WHO糖尿病診斷和分型標(biāo)準(zhǔn)，臨床診斷為糖尿病視網(wǎng)膜病變，除外其他原因所致眼底改變。隨機(jī)分為4組，分別為葛根素治療組(A組)，羥苯磺酸鈣治療組(B組)，羥苯磺酸鈣和葛根素組合物治療組(A+B組)。
四組患者給予常規(guī)降血糖藥物治療的同時(shí)，治療組A給予葛根素500mg，每日2次；治療組B給予羥苯磺酸鈣500mg，每日2次；治療組A+B給予葛根素和羥苯磺酸鈣各250mg，每日2次，以上藥物均口服給藥；對(duì)照組予彌克保500μg，每日1次，肌肉注射，3周為1個(gè)療程，連用2個(gè)療程。
4組患者均于治療前后用彩色多普勒測(cè)定視網(wǎng)膜中央動(dòng)靜脈血流參數(shù)，治療前后視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈的收縮峰值血流速度(PSV)、加速度(A)、舒張末期血流最大速度(EDV)以及視網(wǎng)膜中央靜脈回流速度(CRV)結(jié)果如下表所示。
表2治療前后視網(wǎng)膜中央動(dòng)靜脈血液流變學(xué)血參數(shù)比較(cm/s)

由試驗(yàn)結(jié)果可知，各治療組治療前后視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈的收縮峰值血流速度(PSV)、加速度(A)、舒張末期血流最大速度(EDV)均增加，視網(wǎng)膜中央靜脈回流速度(CRV)減慢。與羥苯磺酸鈣和葛根素單獨(dú)用藥相比，復(fù)方給藥組對(duì)視網(wǎng)膜中央動(dòng)靜脈血液流變學(xué)血參數(shù)的改變更加顯著，揭示復(fù)方給藥對(duì)視網(wǎng)膜微循環(huán)改善作用較單獨(dú)給藥為佳，說(shuō)明兩種藥物具有很好的協(xié)同微循環(huán)改善作用，可以使用兩藥的復(fù)方來(lái)治療糖尿病視網(wǎng)膜病變等微循環(huán)障礙疾病。
具體實(shí)施例方式
下面通過(guò)具體實(shí)施方式
對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明，但并不意味著對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限定。
實(shí)施例1將原輔料分別過(guò)100目篩，取羥苯磺酸鈣5g，葛根黃酮500g，加入微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉混合均勻，加入15％PVP適量制成軟材，用16-24目篩制粒，濕顆粒于50-80℃干燥，16-24目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，測(cè)定顆粒中主藥含量合格后，壓片，制成2000片。
其中，葛根黃酮的提取方法如下取葛根10kg，加6倍量水煎煮三次，第一次1.0小時(shí)，第二、三次為0.5小時(shí)，分別濾過(guò)，合并濾液，濃縮成相對(duì)密度為1.08～1.14(55℃)的清膏，將清膏攪拌下加入2.8倍的乙醇，攪勻，加熱至60℃，靜置24h，濾過(guò)，減壓回收乙醇，濃縮成稠膏狀，85℃以下真空干燥得干膏1.25kg，將干膏研細(xì)備用。通過(guò)紫外分光光度法測(cè)定，干膏中葛根黃酮所占的百分比約為40％，干膏中葛根黃酮的量約為500g。
實(shí)施例2將原輔料分別過(guò)100目篩，取羥苯磺酸鈣500g，葛根黃酮5g，加入微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉混合均勻，加入15％PVP適量制成軟材，用16-24目篩制粒，濕顆粒于50-80℃通風(fēng)干燥，16-24目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，測(cè)定顆粒中主藥含量合格后，上膠囊分裝機(jī)包封，制成1000粒。
其中，葛根黃酮的提取方法如實(shí)施例1所述。
實(shí)施例3將原輔料分別過(guò)100目篩，取羥苯磺酸鈣100g，葛根素500g，加入微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉混合均勻，加入15％PVP適量制成軟材，用16-24目篩制粒，濕顆粒于50-80℃通風(fēng)干燥，16-24目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，測(cè)定顆粒中主藥含量合格后，壓片，制成2000粒。
實(shí)施例4將原輔料分別過(guò)100目篩，取羥苯磺酸鈣500g，葛根素100g，加入微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉混合均勻，加入15％PVP適量制成軟材用16-24目篩制粒，濕顆粒于50-80℃通風(fēng)干燥，16-24目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，測(cè)定顆粒中主藥含量合格后，上膠囊分裝機(jī)包封，制成1000粒。
實(shí)施例5將原輔料分別過(guò)100目篩，取羥苯磺酸鈣250g，葛根素250g，加入微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉混合均勻，加入15％PVP適量制成軟材，用16-24目篩制粒，濕顆粒于50-80℃通風(fēng)干燥，16-24目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，測(cè)定顆粒中主藥含量合格后，壓片，制成2000粒。
實(shí)施例6將原輔料分別過(guò)100目篩，取羥苯磺酸鈣250g，葛根黃酮250g，加入微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉混合均勻，加入15％PVP適量制成軟材，用16-24目篩制粒，濕顆粒于50-80℃通風(fēng)干燥，16-24目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，測(cè)定顆粒中主藥含量合格后，上膠囊分裝機(jī)包封，制成1000粒。
其中，葛根黃酮的提取方法如實(shí)施例1所述。
權(quán)利要求
1.一種用于治療由微血管循環(huán)障礙引起的多種疾病的藥物組合物，其特征在于含有羥苯磺酸鈣和葛根黃酮作為藥物活性成分，其中羥苯磺酸鈣和葛根黃酮的重量配比為10-1000重量份的羥苯磺酸鈣和10-1000重量份的葛根黃酮。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于其中羥苯磺酸鈣和葛根黃酮的重量配比為100-500重量份的羥苯磺酸鈣和100-500重量份的葛根黃酮。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于其中羥苯磺酸鈣和和葛根黃酮的重量配比為250重量份的羥苯磺酸鈣和250重量份的葛根黃酮。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任何一項(xiàng)組合物，其特征在于其中葛根黃酮可以是從葛根中提取得到的葛根總黃酮，也可以是一種葛根黃酮或幾種葛根黃酮的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3任何一項(xiàng)組合物，其特征在于其中葛根黃酮是葛根素。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3任何一項(xiàng)組合物，其特征在于選自如下藥物劑型，片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、溶液劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、硬膏劑、霜?jiǎng)?、噴霧劑、貼劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的組合物，其特征在于是片劑或膠囊劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于根據(jù)需要還可含有藥用輔料，如微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、淀粉、糊精、PVP、硬脂酸鎂等。
9.權(quán)利要求1的組合物在制備治療由微血管循環(huán)障礙引起的疾病的藥物中的應(yīng)用。
10.權(quán)利要求9的應(yīng)用，其特征在于由微血管循環(huán)障礙引起的疾病是糖尿病引起的視網(wǎng)膜病變，微循環(huán)障礙引起的心、腦、腎疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于治療微血管循環(huán)障礙疾病的藥物組合物及其制備方法，其特征在于含有羥苯磺酸鈣和葛根黃酮作為藥物活性成分，其中羥苯磺酸鈣和葛根黃酮的重量配比為10－1000重量份的羥苯磺酸鈣和10－1000重量份的葛根黃酮。
文檔編號(hào)A61K36/185GK1857297SQ20061008130
公開(kāi)日2006年11月8日 申請(qǐng)日期2006年5月16日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月16日
發(fā)明者王振國(guó), 賈志丹, 曹樹(shù)煜, 王淑娟, 韓春磊, 周穎 申請(qǐng)人:北京國(guó)丹藥物技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司, 吉林省一心制藥有限公司