專利名稱：蝦青素自乳化軟膠囊制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種蝦青素制劑，尤其涉及一種口服后可在體內(nèi)自發(fā)乳化的蝦青素自乳化軟 膠囊制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
蝦青素(Astaxanthin)是一種優(yōu)質(zhì)、高效、安全的著色劑和天然抗氧化劑，屬于一種脂溶 性類胡蘿卜素，廣泛存在于生物界中，特別是水生動(dòng)物中的蝦、蟹和魚類(GrungM.etal.Algal carotenoids. Secondary carotenoids Z.H.P. aplanospores as a source of(3s,3's)隱astaxanthin esters [J]丄App Phycol,1992， 4(2): .165-171)。作為天然蝦青素是一種超強(qiáng)抗氧化劑，被稱為"超級(jí) 維生素E"，蟲下青素還具有增強(qiáng)免疫力、抗癌癥、防止皮膚衰老、維護(hù)眼睛及中樞神經(jīng)系統(tǒng)健 康等多禾中生物功能(Tanaka T，Morishita Y，Suzui M,et al.Chemoprevention of mouse urinary bladder carcinogenesisgy naturally occurring caroteniod astaxanthin [J].Carcing Enesis， 1994, 15(1):15-19)。其抗氧化能力是普通維生素E的550倍，天然p —胡蘿卜素的10倍(Woodall A.A.Britton G.Jackson M.J.Carotenoids and protection of phospholipids in solution or in liposomes against oxidation by peroxyl radicals[J].Biochim.Biophys.Acta 1997,(3):578-586)。但由于蟲下青素 的脂溶性，其生物利用度不高，且蝦青素極易氧化。因此，改進(jìn)制備工藝和優(yōu)化劑型是研究 人員長(zhǎng)期以來(lái)關(guān)注的問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種生物利用度高、抗氧化性好、口服后在體內(nèi)可自乳化的蝦青素 自乳化軟膠囊制劑。
本發(fā)明的另一目的是提供一種制備方法簡(jiǎn)單的蝦青素自乳化軟膠囊制劑的制備方法。 本發(fā)明所述的蝦青素自乳化軟膠囊制劑的組分及按質(zhì)量比的含量為蝦青素原料油相
乳化劑助乳化劑為l: (20 60) : (10 70) : (0 30);油相采用天然植物油或脂肪酸
酯，乳化劑采用非離子乳化劑，助乳化劑采用中鏈醇或短鏈醇。 天然植物油最好為大豆油、花生油、紅花油或橄欖油等。
脂肪酸酯最好為鏈長(zhǎng)在C8 C10之間的中等鏈長(zhǎng)的脂肪酸甘油酯；脂肪酸甘油酯可采用 油酸山梨醇酯、椰子油C8 C10丙二醇雙酯、椰子油C8 C10甘油三酯、含油酸和亞油酸的甘油三酯、油酸甘油酯、亞油酸甘油酯，聚乙二醇月桂酸甘油酯等中的至少一種。
非離子乳化劑可采用親水親油平衡值(HLB)在9 20的非離子表面活性劑，最好采用 親水親油平衡值在11 16的非離子表面活性劑；非離子表面活性劑可采用乙氧基聚氧乙烯甘 油酯、聚氧乙烯油酸酯、吐溫80、吐溫85、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、杏仁油 酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯(25)甘油三油酸酯、聚氧乙烯(20)山梨醇油酸酯、聚乙二 醇-8-甘油辛酸、葵酸酯等中的至少一種。
中鏈醇或短鏈醇可采用乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、丙烯碳酸酯、甘油糠醛、二甲 基異山梨酯、乙二醇單乙基醚等中的至少一種。
本發(fā)明所述的蝦青素自乳化軟膠囊制劑的制備方法包括以下步驟
1) 將蝦青素原料、油相、乳化劑和助乳化劑加入容器中，在容器中充入N2，超聲，震 蕩，得蝦青素自乳化劑；
2) 將青素自乳化劑冷卻至室溫，經(jīng)壓制即成蝦青素自乳化軟膠囊制劑。 超聲的溫度最好為30 45'C，超聲的時(shí)間最好為20 50min，震蕩的時(shí)間最好為1 3h。 與現(xiàn)有技術(shù)比較，本發(fā)明具有以下突出優(yōu)點(diǎn)和顯著效果
蝦青素自乳化釋藥系統(tǒng)為油相、非離子表面活性劑和助乳化劑形成的均勻透明溶液，口 服后，于體溫(通常為37'C)和胃蠕動(dòng)的條件下，由于表面活性劑的存在，可自發(fā)乳化形成 乳劑，故稱為自乳化釋藥系統(tǒng)(self-emulsifying drug delivery systems, SEDDS)。 口服后在體 內(nèi)自發(fā)乳化形成的乳滴粒徑一般在lOOnm以下或2 2000nm的乳劑，從而促進(jìn)人體的吸收。 故本發(fā)明可明顯提高藥物生物利用度。而蝦青素自乳化的軟膠囊制劑，可有效防止蝦青素被 氧化，顯著提高其穩(wěn)定性。通過(guò)采用高效液相色譜法對(duì)本發(fā)明樣品進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果表明，蝦 青素自乳化軟膠囊制劑的溶出速度及在各時(shí)間點(diǎn)的溶出程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于蝦青素油溶液的軟膠 囊。由此可斷定，本發(fā)明所涉及的蝦青素自乳化軟膠囊制劑具有明顯的體外釋放優(yōu)勢(shì)，可大 大提高蝦青素在體內(nèi)的吸收速率和吸收程度。同時(shí)本發(fā)明的生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單易行，生產(chǎn)成本低。


圖1為蝦青素-橄欖油軟膠囊制劑120min取樣點(diǎn)HPLC分析圖譜。在圖1中，橫坐標(biāo)為 保留時(shí)間(min)，縱坐標(biāo)為峰高(mAU)。譜峰的保留時(shí)間為7.343min。
圖2 !fe下青素自乳化軟膠囊制劑120min取樣點(diǎn)HPLC分析圖譜。在圖2中，橫坐標(biāo)為保留 時(shí)間(min),縱坐標(biāo)為峰高(mAU)。譜峰從左至右依次的保留時(shí)間為7.428min和7.833min。
圖3為蝦青素自乳化軟膠囊制劑及蝦青素-橄欖油軟膠囊溶出曲線圖。在圖3中，橫坐 標(biāo)為溶出時(shí)間t(min)，縱坐標(biāo)為累計(jì)溶出百分率F (%)，一參一表示蝦青素自乳化軟膠囊，一B—表示蝦青素-橄欖油軟膠囊。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。 實(shí)施例1
蝦青素自乳化軟膠囊制劑的原料如下
蝦青素lg、橄欖油60g、吐溫85 30g 、乙醇10g。
按組分稱取臥青素、油、乳化劑和助乳化劑，充入N2防止其氧化，4(TC超聲30min， 4(TC 恒溫水域震蕩lh，即得蝦青素自乳化釋藥系統(tǒng)，將其放冷至室溫后壓制成200粒軟膠囊。 將制得的蝦青素自乳化軟膠囊制劑與蝦青素的油溶液進(jìn)行溶出度比較試驗(yàn)。 溶出試驗(yàn)方法
依照《中國(guó)藥典》2005年版二部附錄XC第二法，將一粒蝦青素自乳化軟膠囊置于沉降 藍(lán)中，分別以900ml水、人工胃液、人工腸液為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50rpn/min，于不同時(shí)間點(diǎn) 取樣2ml，過(guò)0.8pm微孔濾膜，取續(xù)濾液進(jìn)行測(cè)定，同時(shí)補(bǔ)充等體積同溫介質(zhì)。
測(cè)定方法
采用高效液相色譜法對(duì)樣品進(jìn)行測(cè)定，色譜條件為
色譜柱十八垸基硅烷鍵合硅膠色譜柱waters ODS， 250mmX4.6mm， 5|am; 流動(dòng)相按體積比，甲醇乙腈二氯甲烷水=70 : 10 : 10 : 10; 檢測(cè)波長(zhǎng)480nm; 流速0.8ml/min; 結(jié)果見(jiàn)圖1 3。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明蝦青素自乳化釋藥系統(tǒng)的溶出速度及在各時(shí)間點(diǎn)的溶出程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于蝦 青素的油溶液。且蝦青素自乳化軟膠囊在20 30min時(shí)，迅速釋放，并在120min時(shí)的溶出度 可達(dá)到90.2%。由此可斷定，本發(fā)明所涉及的蝦青素自乳化釋藥系統(tǒng)具有明顯的體外釋放優(yōu) 勢(shì)，因而，會(huì)提高蝦青素在體內(nèi)的吸收速率和吸收程度。
實(shí)施例2
蝦青素自乳化軟膠囊制劑的原料如下
蝦青素lg、花生油20g、聚氧乙烯氫化蓖麻油60g 、聚乙二醇400 20g。 按組分稱取奸青素、油、乳化劑和助乳化劑，充入N2防止其氧化，3(TC超聲40min， 40°C 恒溫水域震蕩2h，即得蝦青素自乳化釋藥系統(tǒng)，將其放冷至室溫后壓制成200粒軟膠囊。 實(shí)施例3蝦青素自乳化軟膠囊制劑的原料如下-
蝦青素lg、油酸甘油酯30g、聚乙二醇-8-甘油辛酸50g 、丙二醇20g。 按組分稱取蝦青素、油、乳化劑和助乳化劑，充入N2防止其氧化，45'C超聲30min， 45°C
恒溫水域震蕩3h，即得蝦青素自乳化釋藥系統(tǒng)，將其放冷至室溫后壓制成200粒軟膠囊。
實(shí)施例4
蝦青素自乳化軟膠囊制劑的原料如下
蝦青素lg、紅花油40g、聚氧乙烯蓖麻油40g 、乙二醇單乙基醚20g。 按組分稱取蝦青素、油、乳化劑和助乳化劑，充入N2防止其氧化，4(TC超聲40min， 40°C 恒溫水域震蕩2h，即得蝦青素自乳化釋藥系統(tǒng)，將其放冷至室溫后壓制成200粒軟膠囊。 實(shí)施例5
蝦青素自乳化軟膠囊制劑的原料如下
蝦青素lg、大豆油50g、乙氧基聚氧乙烯甘油酯20g 、甘油30g。
按組分稱取蝦青素、油、乳化劑和助乳化劑，充入N2防止其氧化，40'C超聲40min， 40°C 恒溫水域震蕩2h，即得蝦青素自乳化釋藥系統(tǒng)，將其放冷至室溫后壓制成200粒軟膠囊。 實(shí)施例6
蝦青素自乳化軟膠囊制劑的原料如下
蝦青素lg、椰子油C8 C10丙二醇雙酯60g、吐溫80 10g 、丙烯碳酸酯30g。 按組分稱取蝦青素、油、乳化劑和助乳化劑，充入N2防止其氧化，45'C超聲30min， 45°C 恒溫水域震蕩3h，即得蝦青素自乳化釋藥系統(tǒng)，將其放冷至室溫后壓制成200粒軟膠囊。 實(shí)施例7
蟲下青素自乳化軟膠囊制劑的原料如下
蝦青素lg、椰子油C8 C10甘油三酯20g、杏仁油酸聚乙二醇甘油酯70g、甘油糠醛10g。 按組分稱取蝦青素、油、乳化劑和助乳化劑，充入N2防止其氧化，30'C超聲40min， 4(TC
恒溫水域震蕩2h，即得蝦青素自乳化釋藥系統(tǒng)，將其放冷至室溫后壓制成200粒軟膠囊。
實(shí)施例8
蝦青素自乳化軟膠囊制劑的原料如下
蝦青素lg、油酸山梨醇60g、聚氧乙烯(25)甘油三油酸酯30g 、 二甲基異山梨酯10g。 按組分稱取奸青素、油、乳化劑和助乳化劑，充入N2防止其氧化，4(TC超聲30min， 40°C
恒溫水域震蕩lh,即得蝦青素自乳化釋藥系統(tǒng)，將其放冷至室溫后壓制成200粒軟膠囊。
實(shí)施例9
蟲下青素自乳化軟膠囊制劑的原料如下
蝦青素lg、含油酸和亞油酸的甘油三酯60g、聚氧乙烯(20)山梨醇油酸酯40g。按組分稱取蝦青素、油、乳化劑和助乳化劑，充入N2防止其氧化，4(TC超聲30min， 40°C 恒溫水域震蕩lh，即得蝦青素自乳化釋藥系統(tǒng)，將其放冷至室溫后壓制成200粒軟膠囊。 實(shí)施例10
蝦青素自乳化軟膠囊制劑的原料如下
蝦青素lg、亞油酸甘油酯20g、聚氧乙烯油酸酯60g 、聚乙二醇200 20g。 按組分稱取蝦青素、油、乳化劑和助乳化劑，充入N2防止其氧化，30。C超聲40min， 40°C
恒溫水域震蕩2h，即得蝦青素自乳化釋藥系統(tǒng)，將其放冷至室溫后壓制成200粒軟膠囊。
實(shí)施例11
蝦青素自乳化軟膠囊制劑的原料如下
蝦青素lg、聚乙二醇月桂酸甘油酯30g、葵酸酯50g 、 PEG600 20g。 按組分稱取蝦青素、油、乳化劑和助乳化劑，充入N2防止其氧化，45'C超聲30min， 45°C
恒溫水域震蕩3h，即得蝦青素自乳化釋藥系統(tǒng)，將其放冷至室溫后壓制成200粒軟膠囊。
權(quán)利要求
1.蝦青素自乳化軟膠囊制劑，其特征在于所述的蝦青素自乳化軟膠囊制劑的組分及按質(zhì)量比的含量為蝦青素原料∶油相∶乳化劑∶助乳化劑為1∶20～60∶10～70∶0～30；油相為天然植物油或脂肪酸酯，乳化劑為非離子乳化劑，助乳化劑為中鏈醇或短鏈醇。
2. 如權(quán)利要求l所述的蝦青素自乳化軟膠囊制劑，其特征在于天然植物油為大豆油、花 生油、紅花油或橄欖油。
3. 如權(quán)利要求1所述的蝦青素自乳化軟膠囊制劑，其特征在于脂肪酸酯為鏈長(zhǎng)在C8 C10之間的中等鏈長(zhǎng)的脂肪酸甘油酯。
4. 如權(quán)利要求3所述的蝦青素自乳化軟膠囊制劑，其特征在于所述鏈長(zhǎng)在C8 C10之 間的中等鏈長(zhǎng)的脂肪酸甘油酯為油酸山梨醇酯、椰子油C8 C10丙二醇雙酯、椰子油C8 C10甘油三酯、含油酸和亞油酸的甘油三酯、油酸甘油酯、亞油酸甘油酯，聚乙二醇月桂酸 甘油酯中的至少一種。
5. 如權(quán)利要求l所述的蝦青素自乳化軟膠囊制劑，其特征在于非離子乳化劑為親水親油 平衡值在9 20的非離子表面活性劑。
6. 如權(quán)利要求5所述的蝦青素自乳化軟膠囊制劑，其特征在于所述親水親油平衡值在9 20的非離子表面活性劑為親水親油平衡值在11 16的非離子表面活性劑。
7. 如權(quán)利要求5或6所述的蝦青素自乳化軟膠囊制劑，其特征在于所述非離子表面活性 劑為乙氧基聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯油酸酯、吐溫80、吐溫85、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙 烯氫化蓖麻油、杏仁油酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯(25)甘油三油酸酯、聚氧乙烯(20) 山梨醇油酸酯、聚乙二醇-8-甘油辛酸、葵酸酯中的至少一種。
8. 如權(quán)利要求l所述的蝦青素自乳化軟膠囊制劑，其特征在于所述中鏈醇或短鏈醇為乙 醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、丙烯碳酸酯、甘油糠醛、二甲基異山梨酯、乙二醇單乙基醚 中的至少一種。
9. 如權(quán)利要求1所述的蝦青素自乳化軟膠囊制劑的制備方法，其特征在于包括以下步驟1) 將蝦青素原料、油相、乳化劑和助乳化劑加入容器中，在容器中充入N2，超聲，震 蕩，得蝦青素自乳化劑；2) 將青素自乳化劑冷卻至室溫，經(jīng)壓制即成蝦青素自乳化軟膠囊制劑。
10. 如權(quán)利要求9所述的蝦青素自乳化軟膠囊制劑的制備方法，其特征在于超聲的溫度 為30 45'C，超聲的時(shí)間為20 50min，震蕩的時(shí)間為1 3h。
全文摘要
蝦青素自乳化軟膠囊制劑及其制備方法，涉及一種蝦青素制劑，尤其涉及一種口服后可在體內(nèi)自發(fā)乳化的蝦青素自乳化軟膠囊制劑及其制備方法。提供一種生物利用度高、抗氧化性好、口服后在體內(nèi)可自乳化的蝦青素自乳化軟膠囊制劑。所述的蝦青素自乳化軟膠囊制劑的組分及按質(zhì)量比的含量為蝦青素原料∶油相∶乳化劑∶助乳化劑為1∶20～60∶10～70∶0～30；油相采用天然植物油或脂肪酸酯，乳化劑采用非離子乳化劑，助乳化劑采用中鏈醇或短鏈醇。將蝦青素原料、油相、乳化劑和助乳化劑加入容器中，在容器中充入N₂，超聲，震蕩，得蝦青素自乳化劑；將青素自乳化劑冷卻至室溫，經(jīng)壓制即成蝦青素自乳化軟膠囊制劑。
文檔編號(hào)A61P39/06GK101301282SQ20081007136
公開(kāi)日2008年11月12日 申請(qǐng)日期2008年7月9日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月9日
發(fā)明者靜 倪, 鉉 朱, 瓊 楊, 胡新穎, 蘇志偉 申請(qǐng)人:廈門大學(xué)