專利名稱：：一種含有附子的治療重癥肌無力的中藥組合物及其制劑的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種含有附子的治療重癥肌無力的中藥組合物及其制劑，屬于中草藥制劑
技術領域：
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背景技術：
：重癥肌無力是主要累計神經-肌肉接頭處突觸后膜上乙酞膽堿受體的，主要由乙酰膽堿受體抗體介導、細胞免疫依賴、補體參與的自身免疫性疾病。其臨床表現(xiàn)主要是骨骼肌的易疲勞性和肌無力。突出的臨床表現(xiàn)是活動后加重，體息后減輕，對常人來說是晨輕暮重的骨骼肌無力。重癥肌無力，中醫(yī)臨床多歸屬"痿證"范疇進行診治。目前從中醫(yī)角度對重癥肌無力的探討，呈現(xiàn)"三分天下"的格局，即從脾胃論治、從肝論治、從奇經論治。從肝論治重癥肌無力(l)重癥肌無力的癥狀特點與中醫(yī)文獻中"肝病"的特點相符《索問*藏氣法時論篇》曰"肝病者，平旦慧，下脯甚，夜半靜。"與重癥肌無力，晨輕暮重"的特點相符合。(2)"肝病"的預后轉歸與重癥肌無力的危象相合，重癥肌無力危象是指重癥肌無力病人本身病情加重或治療不當引起呼吸肌無力所致的嚴重呼吸困難狀態(tài)。危象一旦發(fā)生，呼吸困難乃至衰竭是患者致死原因，中醫(yī)認為肺主氣，司呼吸，所以危象時出現(xiàn)的"嚴重呼吸困難狀態(tài)"是中醫(yī)肺的表現(xiàn)，這與《索問，玉機真藏論篇》所載病之且死，必先傳行至其所不勝，病及死，此言氣之逆行也，故死……肝氣受于心，傳之于脾，氣舍于腎，至肺而死。"相合，此符合中醫(yī)"必伏其所主，而先其所因"的原則。(3)重癥肌無力病人的抑郁和焦慮癥狀可從肝論治。中醫(yī)認為肝為剛臟，喜條達而惡抑郁，肝郁可以化火，故抑郁和焦慮癥可從肝論治。(4)曰前從肝論治重癥肌無力取得了一定的療效重癥肌無力的臨床治療思路緊扣病機，辯證施治，肝為將軍之官，體陰而用陽，主升，主動，"肝的陰陽氣血的失調......肝陰、肝血常不足......肝氣、肝陽的失調，以肝氣、肝陽的亢盛為多見，而少見肝的氣虛與陽虛"。故臨床認為肝病多實，宜疏、宜泄、宜利。故肝虛證有屬于血虧而體不充的，也有屬于氣衰而用不強的，應該包括氣血陰陽在內，即肝血虛、肝氣虛、肝陰虛、肝陽虛四種。正常的肝氣和肝陽是使肝臟升發(fā)和調暢的一種能力，故稱為用......或表現(xiàn)為懈怠、憂郁、膽怯、頭痛麻木、四肢不溫等，便是肝氣虛和肝陽虛的癥候。故臨床應以補肝氣、溫肝陽為主進行治療。肝陽虛型重癥肌無力的臨床表現(xiàn)①舌質淡或瘀晦，苔白，脈多沉細而弦；②全身無力，容易疲勞，畏寒喜熱，肌膚欠溫，巔頂冷痛，目視不明，或不耐久視，面色青晦或局部皮膚蒼白；③肢體麻木，筋脈攣急，關節(jié)活動不靈或無力，爪甲不榮或紫暗；憂郁不樂，形體消瘦，精神衰減，膽怯少謀；④胸脅滿悶，腹脹納呆，肝體腫大，觸之則痛，噯氣太息，十嘔吐涎，大便溏泄；⑤少腹拘急或陰寒疝痛，男子陽痿或囊冷筋縮；女子漏下或月經不調，陰濕；老人頭身震搖，手足顫動。目前對重癥肌無力的治療方法主要包括(1)藥物治療主要有激素類、免疫抑制劑類和免疫球蛋白等；(2)血漿置換是自身免疫性疾病中較常用的有效、安全的治療方法之一；(3)手術治療等。(余逢春,余華鋒.重癥肌無力的治療現(xiàn)狀.中國處方藥.2004年02月)近年來，中醫(yī)藥在治療重癥肌無力方面取得了一定的成果，本發(fā)明藥物主要由吳茱萸、附子等組成，降逆止嘔，補火助陽，對于治療肝陽虛型重癥肌無力具有顯著的療效。
發(fā)明內容本發(fā)明提供了一種含有附子的治療重癥肌無力的中藥組合物及其制劑。本發(fā)明中藥組合物選用吳茱萸、附子降逆止嘔，補火助陽；黃芪益氣固表；枸杞子、桑寄生、續(xù)斷補肝腎、強筋骨；麥芽行氣消食，健脾開胃。本發(fā)明提供一種含有附子的治療重癥肌無力的中藥組合物，其特征在于是由如下重量份比例的原料藥制成的2-7附子5-20黃甚6-28枸杞子5-1510-20續(xù)斷11-22麥芽7-15優(yōu)選地，本發(fā)明中藥組合物是由如下重量份比例的原料藥制成的210附子20續(xù)斷22黃芪6麥芽7枸杞子157桑寄生20附子5續(xù)斷11黃芪28麥芽15枸杞子或215319或附子12續(xù)斷17附子7續(xù)斷21黃芪17麥芽15枸杞子10黃芪8枸杞子7麥芽146.5附子18黃芪27枸杞子13.511續(xù)斷12麥芽8.5本發(fā)明中藥組合物的制劑劑型為湯劑、散劑、膠囊劑、片劑、丸劑或口服液。本發(fā)明中藥組合物的劑型采用常規(guī)的制備方法制備，例如，范碧亭《中藥藥劑學》(上?？茖W出版社1997年12月第1版)記載的制備工藝，制成藥劑學可接受的常規(guī)劑型。本發(fā)明的應用中，所述中藥組合物為湯劑、散劑、膠囊劑、片劑、丸劑、口服液制劑中的一種，為使上述劑型能夠實現(xiàn)，需在制備這些劑型時加入藥學可接受的輔料，例如填充劑、崩解劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、甜味劑、矯味劑、防腐劑、基質等。填充劑包括淀粉、預膠化淀粉、乳糖、甘露醇、甲殼素、微晶纖維素、蔗糖等；崩解劑包括6淀粉、預膠化淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等；潤滑劑包括硬脂酸鎂、十二垸基硫酸鈉、滑石粉、二氧化硅等；助懸劑包括聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、蔗糖、瓊脂、羥丙基甲基纖維素等；粘合劑包括，淀粉漿、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素等；甜味劑包括糖精鈉、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矯味劑包括甜味劑及各種香精；防腐劑包括尼泊金類、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸及其鹽類、苯扎溴銨、醋酸氯乙定、桉葉油等；基質包括PEG6000，PEG4000，蟲蠟等。為使上述劑型能夠實現(xiàn)中藥藥劑學，需在制備這些劑型時加入藥學可接受的其它輔料(范碧亭《中藥藥劑學》，上?？茖W出版社1997年12月第1版中各劑型記載的輔料)。優(yōu)選的，本發(fā)明中藥組合物治療的重癥肌無力為肝陽虛型重癥肌無力。本方因降逆止嘔，補火助陽，故治療肝陽虛型重癥肌無力，效果尤佳。臨床上根據(jù)證型不同，還可以加入枇杷葉、桔梗、苦杏仁、香附和佛手中的任意一種或者任意幾種中藥，也屬于本發(fā)明構思。為證實本發(fā)明藥物臨床療效，使用按照實施例l所述的方法制備的湯劑(以下稱本發(fā)明藥物)進行了如下臨床觀察一、臨床診斷標準1、西醫(yī)診斷標準①根據(jù)病史、體征、疲勞試驗、新斯的明試驗和肌電圖檢査確診為重癥肌無力患者均有典型的重癥肌無力表現(xiàn)，新斯的明試驗均為陽性；肌疲勞試驗陽性；單纖維肌電圖支持重癥肌無力。②療前未使用任何兔疫抑制劑和膽堿酯酶抑制劑。③CT、MRI或X線檢查未發(fā)現(xiàn)胸腺異常。甲狀腺功能檢査未見異常。⑤治療前無肌無力危象及肌萎縮。2、中醫(yī)癥候診斷標準肝陽虛型①舌質淡或瘀晦，苔白，脈多沉細而弦。②全身無力，容易疲勞，畏寒喜熱，肌膚欠溫，巔頂冷痛，目視不明，或不耐久視，面色青晦或局部皮膚蒼白；③肢體麻木，筋脈攣急，關節(jié)活動不靈或無力，爪甲不榮或紫暗；憂郁不樂，形體消瘦，精神衰減，膽怯少謀；胸脅滿悶，腹脹納呆，肝體腫大，觸之則痛，噯氣太息，十嘔吐涎，大便溏泄；⑤少腹拘急或陰寒疝痛，男子陽痿或囊冷筋縮；女子漏下或月經不調，陰濕；老人頭身震搖，手足顫動。二、資料與方法1、一般資料該研究在河北醫(yī)科大學附屬以嶺醫(yī)院進行，所有病例符合上述西醫(yī)診斷標準?；颊吖?31例，隨機分成2組，對照組共62例，男28例，女34例，年齡19-55歲。其中40例符合肝陽虛型診斷標準，為S1組；本發(fā)明藥物組共69例，男31例，女38例，年齡17-57歲。其中43例符合肝氣虛型診斷標準，為S2組。治療前兩組患者在性別、年齡、病程、病情嚴重度等方面差異無統(tǒng)計學意義。2、治療方法對照組服用潑尼松60mg晨頓服，病情穩(wěn)定后每月減5-10mg，直至每日10-20mg維持(減量快慢因人而異)。同時服用溴吡斯的明60mg，3次/天。治療組在對照組的基礎上加服本發(fā)明藥物(由石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司生產)治療，早晚各一次，每次38g生藥量。3、觀察內容觀察中醫(yī)學癥狀:①重癥肌無力自身癥狀改善情況，主要觀察骨骼肌無力從開始治療到基本緩解所用的時間。②因使用激素而產生的不良反應中醫(yī)表現(xiàn)癥狀，即激素應用早期和減量時所表現(xiàn)的陰虛、氣虛、陽虛、胃氣上逆等癥狀。4、療效判定標準應用"臨床相對記分法"評定。臨床相對記分=(治療前的臨床絕對記分-治療后的臨床絕對記分)/治療前的臨床絕對記分。①臨床痊愈臨床相對記分》95%，臨床癥狀和體征消失，能正常生活、學習和工作，停用一切治療重癥肌無力的藥物；②基本疥愈臨床相對記分80-95%，臨床癥狀和體征消失，能正常生活、學習和工作，停用一切治療重癥肌無力的藥物或藥量減少3/4以上。③顯效:臨床相對記分50-80%臨床癥狀和體征明顯好轉，生活能自理，能從事輕工作，治療重癥肌無力藥物的藥量減少1/2以上。好轉臨床相對記分25-50%床癥狀和體征有好轉，生活自理能力改善，治療重癥肌無力藥物的藥量減少1/4以上。⑤無效臨床相對記分<25%，臨床癥狀和體征無好轉，甚至惡化。5、統(tǒng)計方法兩組療效比較采用秩和檢驗。采用SPSS10.0統(tǒng)計軟件，PO.05為差異有統(tǒng)計學意義；兩個亞組療效比較也采用秩和檢驗，PO.05為差異有統(tǒng)計學意義；三、結果1、中醫(yī)癥狀學觀察結果①從治療開始到骨骼肌無力基本緩解時間，治療組平均為26周，對照組為34周。②治療組出現(xiàn)陰虛癥狀者為5例，氣虛或陽虛癥狀者6例，胃氣上逆者2例，合計13例，中醫(yī)癥狀不良反應發(fā)生率為18.8%。對照組出現(xiàn)陰虛癥狀者18例，氣虛或陽虛癥狀者14例，胃氣上逆者15例，合計40例，中醫(yī)癥狀不良反應發(fā)生率為75.8%，兩組不良反應發(fā)生率有非常顯著性差異(PO.Ol)。2、本發(fā)明藥物治療組和對照組療效比較表l兩組臨床療效分析(例數(shù)，％)分組例數(shù)痊愈顯效好轉無效總有效率(%)對照組6220(32.3)31(50.0)8(12.9)3(4.8)51(82.3)本發(fā)明藥物組6951(73.9)*12(17.4)4(5.8)2(2.9)63(91.3)注*與對照組比較，PO.05本發(fā)明藥物組在痊愈例數(shù)上與對照組比較，P<0.05，有顯著性差別，9故本發(fā)明藥物的療效顯著優(yōu)于對照組；3、不同中醫(yī)證型療效比較表2不同中醫(yī)證型療效分析(例數(shù)，％)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>注*與Sl組比較，P<0.05S2組在痊愈例數(shù)上與S1組比較，P<0.05，有顯著性差別，本發(fā)明藥物對于肝陽虛型重癥肌無力的療效顯著優(yōu)于非肝陽虛型重癥肌無力。四、結論本發(fā)明中藥組合物可有效治療重癥肌無力，且能有效降低不良反應率，治療肝陽虛型重癥肌無力，效果尤佳。具體實施例方式下面結合本發(fā)明藥物湯劑、散劑、膠囊劑、片劑、丸劑、口服液的制備的實例，說明本發(fā)明的具體實施方式。實施例l:吳茱萸2克附子20克黃芪6克枸杞子15克桑寄生10克續(xù)斷22克麥芽7克制備方法按常規(guī)制劑方法制成湯劑。實施例2:吳茱萸7克附子5克黃芪28克枸杞子5克桑寄生20克續(xù)斷l(xiāng)l克麥芽15克制備方法按常規(guī)制劑方法共研細沫，制成散劑。實施例3:吳茱萸2克附子12克黃芪17克枸杞子10克桑寄生15克續(xù)斷17克麥芽15克制備方法按常規(guī)制劑方法制成膠囊劑。實施例4:吳茱萸3克附子7克黃芪8克枸杞子7克桑寄生19克續(xù)斷21克麥芽14克制備方法按常規(guī)制劑方法制成片劑。實施例5:吳茱萸6.5克附子18克黃芪27克枸杞子13.5克桑寄生ll克續(xù)斷12克麥芽8.5克制備方法按常規(guī)制劑方法制成丸劑。實施例6:吳茱萸5克附子15克黃芪21克枸杞子13克桑寄生14克續(xù)斷14克麥芽10克制備方法按常規(guī)制劑方法制成口服液。ii權利要求1.一種含有附子的治療重癥肌無力的中藥組合物，其特征在于它是由如下重量份比例的原料藥制成的吳茱萸2-7附子5-20黃芪6-28枸杞子5-15桑寄生10-20續(xù)斷11-22麥芽7-15。2、根據(jù)權利要求l所述的中藥組合物，其特征在于是由如下重量份比例的原料藥制成的吳茱萸2附子20黃芪6枸杞子15桑寄生10續(xù)斷22麥芽7。3、根據(jù)權利要求l所述的中藥組合物，其特征在于是由如下重量份比例的原料藥制成的吳茱萸7附子5黃芪28枸杞子5桑寄生20續(xù)斷11麥芽15。4、根據(jù)權利要求l所述的中藥組合物，其特征在于是由如下重量份比例的原料藥制成的吳茱萸2附子12黃芪17枸杞子10桑寄生15續(xù)斷17麥芽15。5、根據(jù)權利要求l所述的中藥組合物，其特征在于是由如下重量份比例的原料藥制成的吳茱萸3附子7黃芪8枸杞子7桑寄生19續(xù)斷21麥芽14。6、根據(jù)權利要求l所述的中藥組合物，其特征在于是由如下重量份比例的原料藥制成的吳茱萸6.5附子18黃芪27枸杞子13.5桑寄生11續(xù)斷12麥芽8.5。7、根據(jù)權利要求l-6任一所述的中藥組合物，其特征在于該中藥組合物的制劑劑型為湯劑、散劑、膠囊劑、片劑、丸劑或口服液。8、如權利要求7所述的各種制劑，其特征在于含有一種或多種藥學上可接受的賦形劑。9、根據(jù)權利要求l-6任一項所述的中藥組合物，其特征在于所述重癥肌無力為肝陽虛型重癥肌無力。全文摘要本發(fā)明提供了一種含有附子的治療重癥肌無力的中藥組合物及其制劑。本發(fā)明中藥組合物由吳茱萸、附子等中藥組成，針對重癥肌無力肝陽虛，辨證施治，降逆止嘔，補火助陽，臨床研究顯示，本發(fā)明中藥組合物可有效治療重癥肌無力。文檔編號A61K9/08GK101590189SQ20081005517公開日2009年12月2日申請日期2008年5月29日優(yōu)先權日2008年5月29日發(fā)明者安軍永,李向軍,超王,鄭立發(fā)申請人:河北以嶺醫(yī)藥研究院有限公司