專利名稱：阿魏酸哌嗪緩釋藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種阿魏酸哌嗪的藥物，具體講是一種同時(shí)具有常釋和緩釋特點(diǎn)的阿魏 酸哌嗪藥物制劑。
背景技術(shù)：
阿魏酸是中藥川芎的重要有效成分之一,已有大量報(bào)道顯示阿魏酸具有優(yōu)良的藥學(xué) 活性。目前臨床上使用的阿魏酸是經(jīng)人工合成的阿魏酸所成的鹽，主要有阿魏酸鈉和阿 魏酸哌嗪，結(jié)構(gòu)分別如式(I )和式(II)所示，其進(jìn)入體內(nèi)后通常轉(zhuǎn)化為阿魏酸而發(fā) 揮作用。阿魏酸哌嗪目前主要是用于治療和/或預(yù)防急、慢性腎小球疾病、腎病綜合癥、 腎功能衰竭、自身免疫性腎病。
C)CH3 OCH3 H
(I ) ( Ii )
雖然阿魏酸在臨床上的療效確切，不良反應(yīng)少且輕微，但由于其體內(nèi)消除半衰期很 短(t1/2-1.0hr.)，需要頻繁服藥才能維持有效的血藥濃度，對(duì)于慢性疾病患者來(lái)說(shuō)服藥十 分不便，依從性較差，同時(shí)，頻繁服藥所造成的血藥濃度峰-一谷現(xiàn)象也導(dǎo)致了療效的降 低。
為解決阿魏酸鹽的緩釋/控釋問(wèn)題，00112831.0號(hào)中國(guó)專利公開了一種阿魏酸哌嗪緩 釋制劑；02111691.1號(hào)中國(guó)專利則公開了一種阿魏酸鈉的緩釋劑型。這些阿魏酸緩釋制 劑，分別均采用的是由常規(guī)藥用緩/控釋材料與相應(yīng)的阿魏酸鹽制成骨架緩釋制劑的方 式，其中02111691.1中還報(bào)道了改阿魏酸鈉骨架緩釋制劑按《中國(guó)藥典》2000版方法以 水為溶出介質(zhì)的體外釋放度曲線。
根據(jù)宋洪濤等(《福州總醫(yī)院學(xué)報(bào)》2003,12(4):226-228)和劉明等(《華西藥學(xué)雜志》 2006，21(4):350-352)對(duì)阿魏酸鹽在動(dòng)物消化道各段的吸收情況(吸收窗)的研究和報(bào)道， 阿魏酸鹽在動(dòng)物消化道的胃和小腸段吸收良好，在結(jié)腸段吸收較差。這一結(jié)果提示，體 內(nèi)消除半衰期很短的阿魏酸宜制備成每12小時(shí)服藥一次的合格骨架緩釋制劑，且必須保證藥物在胃中應(yīng)有足夠的吸收。若制劑在胃中只有少量釋放，僅依靠小腸段的吸收，則 即使制成每12小時(shí)服藥一次的合格骨架緩釋制劑，同樣也難以達(dá)到和維持有效治療的血
藥濃度。
本發(fā)明人對(duì)阿魏酸哌嗪緩釋制劑釋放行為的進(jìn)一歩研究還發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)藥時(shí)-曲線出現(xiàn) "遲釋"現(xiàn)象，即受試者服藥至少1.5小時(shí)后體內(nèi)才能明顯檢測(cè)到血藥濃度，之前體內(nèi) 的血藥濃度達(dá)不到有效濃度；體外按照《中國(guó)藥典》2005版以水為溶出介質(zhì)的方法，實(shí) 際上無(wú)法準(zhǔn)確地模擬阿魏酸哌嗪在體內(nèi)的釋放行為。因阿魏酸為一種弱的有機(jī)酸，在酸 性環(huán)境下的溶解度很小。因此阿魏酸哌嗪緩釋制劑口服進(jìn)入胃中，在強(qiáng)酸性的胃液中 (pH2.0以下)阿魏酸哌嗪被轉(zhuǎn)化為難溶性的阿魏酸，使阿魏酸從緩釋骨架材料中釋放 極其緩慢。試驗(yàn)結(jié)果顯示，其在人工胃液中兩小時(shí)的累積釋放量也僅為總劑量的5 8%。 因此，可以預(yù)見(jiàn)在服藥后0 2小時(shí)內(nèi)，上述文獻(xiàn)報(bào)道的阿魏酸哌嗪骨架緩釋制劑無(wú)法在 胃中釋放出足夠量藥物，使機(jī)體無(wú)法從胃中吸收阿魏酸并達(dá)到應(yīng)有的理想血藥濃度。由 于其未充分考慮到藥物在胃酸中的釋放行為而錯(cuò)過(guò)了在胃內(nèi)吸收的這一重要環(huán)節(jié)，這就
意味著對(duì)于阿魏酸這一在酸性環(huán)境下溶解度小的特性來(lái)說(shuō)，該常規(guī)的阿魏酸哌嗪骨架緩 釋設(shè)計(jì)的結(jié)果是使大量藥物只能集中在小腸段吸收，以及在結(jié)腸段的少量吸收，導(dǎo)致了 其在整個(gè)消化道內(nèi)的"吸收窗"過(guò)于狹窄，使該阿魏酸哌嗪骨架緩釋制劑幾乎無(wú)法在所 設(shè)計(jì)的時(shí)間段內(nèi)達(dá)到和維持有效的阿魏酸血藥濃度要求。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)上述情況，本發(fā)明將提供一種阿魏酸哌嗪的緩釋藥物制劑，使其既能適應(yīng)阿魏 酸哌嗪的溶解特性，又能適應(yīng)其在人體消化道內(nèi)的吸收特點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)能迅速達(dá)到并維持為 抬療所需的理想血藥濃度。
本發(fā)明的阿魏酸哌嗪緩釋藥物制劑，是由阿魏酸哌嗪分別與藥學(xué)上可以接受的緩釋 制劑輔料和常釋制劑輔料共同組成，按《中國(guó)藥典》2005版緩釋制劑藥物體外釋放測(cè)定 的轉(zhuǎn)藍(lán)法，其在pH 1.2 2.0鹽酸溶液900ml中0 2小時(shí)的累積釋放量至少應(yīng)為總劑量 的15% 20%;繼續(xù)轉(zhuǎn)入的鄰Oml水溶出介質(zhì)后的第4、 8、 12小時(shí)的總釋放累積溶出 量分別為總劑量的50% 70%、 60% 80°/。'和90%以上。
.上述阿魏酸哌嗪緩釋藥物制劑的具體制劑形式，可以為將常釋和緩釋部分分別通過(guò) 由阿魏酸哌嗪與藥學(xué)上可以接受的常釋制劑輔料和緩釋制劑輔料經(jīng)干法制?；驖穹ㄖ屏?后，采用壓制方式制成的雙層片形式，其中的片芯為由阿魏酸哌嗪與藥學(xué)上可以接受的 緩釋制劑輔料共同組成的緩釋部分壓制而成，其外包裹層為由阿魏酸哌嗪與藥學(xué)上可以 接受的常釋制劑輔料共同組成的常釋部分包衣或壓制外層。還可以為膠囊制劑形式，將
4阿魏酸分別與常釋制劑輔料和緩釋制劑輔料通過(guò)干法制?；驖穹ㄖ屏Ｋ傻某ａ尣糠趾?緩釋部分后，按所需比例直接或包衣后作為膠囊內(nèi)填充物裝入膠囊，或者將該常釋部分 和緩釋部分分別制成微丸后，按所需比例作為膠囊內(nèi)填充物裝入膠囊后制成膠囊劑。
上述所說(shuō)的藥學(xué)上可以接受的緩釋制劑輔料， 一般可選擇藥用釋放阻滯劑中的一種 或多種，例如常用的纖維素類，可包括醋酸纖維素、羥丙基甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖 維素鈉、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、以及乙烯-醋酸乙烯-醋酸纖維等；或常用的天 然聚合物類，可包括如殼聚糖、海藻酸(鹽)、瓊脂等；或常用的人工聚合物類，可包括 如聚乙烯醇、聚丙烯酸等；以及如硬脂酸、單硬脂、巴西棕櫚酸脂等成分。
所說(shuō)的藥學(xué)上可以接受的常釋制劑輔料， 一般可在常規(guī)口服制劑中所使用的藥用輔 料中選擇，例如常用的乳糖、微品纖維素、磷酸氫鈣、硫酸鈣、預(yù)膠化淀粉、聚乙二醇、 鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯垸酮等輔料中的一種或多種。
由于本發(fā)明上述藥物制劑中同時(shí)含有阿魏酸的常釋部分和緩釋部分，因此藥物口服 進(jìn)入胃腸道后，常釋部分中的阿魏酸能在胃內(nèi)迅速溶出釋放被吸收入進(jìn)血液而達(dá)到所需 的血藥濃度，緩釋部分的緩慢溶出釋放則可繼續(xù)維持所需的該藥物濃度。試驗(yàn)顯示，根 據(jù)對(duì)阿魏酸在體外模擬胃酸中的溶出度特性，將本發(fā)明的上述藥物制劑在按《中國(guó)藥典》 (2005版)有關(guān)緩釋制劑藥物體外釋放測(cè)定的轉(zhuǎn)藍(lán)法G7±2°C，轉(zhuǎn)速50轉(zhuǎn)/分)測(cè)定并 控制使其在pH1.2 2.0的鹽酸溶液和在的水為溶出介質(zhì)中的所說(shuō)溶出釋放比例范圍內(nèi)， 即可與阿魏酸在人體胃腸道中溶解、吸收特點(diǎn)相互適應(yīng)吻合，藥物中的常釋部分進(jìn)入胃 中后30分鐘內(nèi)即可崩解和釋放，緩釋部分則緩慢溶解并從緩釋骨架材料中溶出。
為此，本發(fā)明上述藥物制劑的具體形式和/或?qū)崿F(xiàn)方式并無(wú)具體限制。 一種可供參考 的方式是，將所說(shuō)的緩釋部分/常釋部分中的阿魏酸哌嗪的含量按10:(0.7 5)的比例，更 好的為10:(1.0 4.0)的比例，特別優(yōu)選為10:(2.0 3.0)的比例設(shè)置；同時(shí)，使其中所說(shuō)的緩 釋部分tii藥學(xué)上可以接受的緩釋制劑輔料與制劑中阿魏酸哌嗪總劑量的重量比按 (0.05~5):15,更好的為(0.5 3.0):15，特別優(yōu)選為(0.8 2.2):15的比例共同組成；所說(shuō)常釋 部分由藥學(xué)上可以接受的常規(guī)制劑輔料與制劑中阿魏酸哌嗪總劑量的重量比為 '(0.3 10.0):15，更好的為(0.5 7.0):15，特別優(yōu)選為(1.0~4.0):15的比例共同組成。將該緩 釋部分和常釋部分分別以常規(guī)藥物制劑的干法或濕法制粒后，采用壓片方式制成雙層片； 或者將緩釋部分制粒后壓制成片芯，再通過(guò)包衣或壓制方法將常釋部分包裹到緩釋片芯 的外層；還可以將分別制粒后的常釋和緩釋部分直接或包衣后裝入膠囊后制成膠囊劑； 或是將常釋和緩釋部分分別制成微丸后裝入膠囊后制成膠囊劑。
由此可以理解，本發(fā)明上述形式的阿魏酸哌嗪緩釋藥物制劑，克服了常規(guī)的阿魏酸
5哌嗪骨架緩釋設(shè)計(jì)中吸收窗不足的缺陷，保證了在消化道各段中均能有阿魏酸吸收迸入 血液，滿意地實(shí)現(xiàn)了 口服后能迅速達(dá)到并在設(shè)計(jì)時(shí)間內(nèi)維持治療所需的有效血藥濃度的 目的。
以下結(jié)合由附圖所示實(shí)施例的具體實(shí)施方式
，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳 細(xì)說(shuō)明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。在不脫離本發(fā)明 上述技術(shù)思想情況下，根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段做出的各種替換或變更，均 應(yīng)包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。


圖1是下述實(shí)施例1阿魏酸哌嗪緩釋包衣雙層片藥物的溶出釋放度試驗(yàn)曲線。 圖2是下述實(shí)施例2阿魏酸哌嗪緩釋雙層片藥物的溶出釋放度試驗(yàn)曲線。 圖3是下述實(shí)施例3的阿魏酸哌嗪緩釋膠囊藥物的溶出釋放度試驗(yàn)曲線。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1
取阿魏酸哌嗪130克，與羥丙基甲基纖維素14克(粘度15,000 CP)，乳糖54克混 合均勻，用80%乙醇作潤(rùn)濕劑制軟材，過(guò)20目篩制粒，6(TC干燥，整粒后加入0.5%的 硬脂酸鎂混合均勻，作為緩釋部分，壓制成1000片(片芯)；另取阿魏酸哌嗪20克，與 羥丙基甲基纖維素30克(粘度5CP)，聚乙二醇6000 4克，加水至500ml配制成包衣液， 作為常釋部分；將以上常釋部分采用包衣法包裹到片芯上，即得。
體外釋放度測(cè)定按《中國(guó)藥典》2005版有關(guān)緩釋制劑藥物體外釋放測(cè)定的轉(zhuǎn)藍(lán)法 進(jìn)行(37i2'C,轉(zhuǎn)速50轉(zhuǎn)/分，避光操作)，紫外分光光度法測(cè)定溶出液中阿魏酸的含量。
取所得到的緩釋片6片，以900ml水為溶出介質(zhì)測(cè)定制劑0 12小時(shí)的釋放度-， 另取實(shí)施例1的緩釋片芯6片(僅含緩釋部分)，以900ml水為溶出介質(zhì)測(cè)定制劑0 12 小時(shí)的釋放度；再另取實(shí)施例1的緩釋片芯6片(僅含緩釋部分)，首先以900ml稀鹽 酸(5pH2.0)為溶出介質(zhì)測(cè)定0 2小時(shí)的釋放度，然后將片劑轉(zhuǎn)入900ml水為溶出介 質(zhì)的體系中測(cè)定其2 12小時(shí)的釋放度，結(jié)果見(jiàn)圖l。圖中
曲線A為上述制劑的釋放度，其中酸中釋放2小時(shí)，然后水中釋放10小時(shí)；
曲線B為僅緩釋部分的對(duì)照釋放度，其中酸中釋放2小時(shí)，然后水中釋放10小時(shí)；
曲線C為僅緩釋部分在水中釋放12小時(shí)后的釋放度。
實(shí)施例2
取阿魏酸哌嗪110克，與羥丙基甲基纖維素11克(粘度15,000 CP)，乳糖50克混 合均勻，用80%乙醇作潤(rùn)濕劑制軟材，過(guò)20目篩制粒，6(TC干燥，整粒后加入0.5%的
6硬脂酸鎂混合均勻，作為緩釋部分；另取阿魏酸哌嗪40克，與乳糖18克混合均勻，用 水濕劑制軟材，過(guò)20目篩制粒，6(TC干燥，整粒后加入0.5%的硬脂酸鎂混合均勻，作 為常釋部分；將以上緩釋和常釋部分采用雙層壓片法壓制成1000片，即得。 體外釋放度測(cè)定方法同實(shí)施例1。
取所得到的制劑6片，以900ml水為溶出介質(zhì)測(cè)定制劑0 12小時(shí)的釋放度；另取 頭'施例2的制劑(僅含緩釋部分)6片，以900ml水為溶出介質(zhì)測(cè)定制劑0 12小時(shí)的 釋放度；再另取實(shí)施例2的制劑(僅含緩釋部分)6片，首先以900ml稀鹽酸(^pH2.0) 為溶出介質(zhì)測(cè)定0 2小時(shí)的釋放度，然后將片劑轉(zhuǎn)入900ml水為溶出介質(zhì)的體系中測(cè) 定其2 12小時(shí)的溶出度，結(jié)果見(jiàn)圖2。圖中的曲線A、 B、 C的所示內(nèi)容同實(shí)施例l和 圖1。
實(shí)施例3
取阿魏酸哌嗪130克，與羥丙基甲基纖維素20克(粘度15,000 CP)，乳糖55克混 合均勻，用80%乙醇作潤(rùn)濕劑制軟材，過(guò)20目篩制粒，60'C干燥，整粒后加入0.5%的 硬脂酸鎂混合均勻，作為緩釋部分；另取阿魏酸哌嗪20克，與乳糖10克混合均勻，用 水作潤(rùn)濕劑制軟材，過(guò)20目篩制粒，6(TC干燥，整粒后加入0.5%的硬脂酸鎂混合均勻， 作為常釋部分；將以上緩釋和常釋部分混合均勻，裝入膠囊制成1000粒膠囊劑，即得。
體外釋放度測(cè)定方法同實(shí)施例l。
取所得到的緩釋膠囊6粒，以900ml水為溶出介質(zhì)測(cè)定制劑0 12小時(shí)的釋放度； 另取實(shí)施例3的緩釋膠囊(僅含緩釋部分)6粒，以900ml水為溶出介質(zhì)測(cè)定制劑0 12小時(shí)的釋放度；再另取實(shí)施例3的緩釋膠囊(僅含緩釋部分)6粒，首先以900ml稀 鹽酸(SpH2.0)為溶出介質(zhì)測(cè)定0 2小時(shí)的釋放度，然后將制劑轉(zhuǎn)入900ml水為溶出 介質(zhì)的體系中測(cè)定其2 12小時(shí)的釋放度，結(jié)果見(jiàn)圖3。圖中的曲線A、 B、 C的所示內(nèi) 容同實(shí)施例1和圖1。
實(shí)施例4
取阿魏酸哌嗪130克，與硬脂酸22克，乳糖50克混合均勻，用80%乙醇作潤(rùn)濕劑 '制軟材，過(guò)20目篩制粒，60'C干燥，整粒后加入0.5%的硬脂酸鎂混合均勻，作為緩釋 部分，壓制成1000片(片芯)另取阿魏酸哌嗪20克，與羥丙基甲基纖維素30克(粘 度5CP)，聚乙二醇6000 4克，加水至500ml配制成包衣液，作為常釋部分；將以上常 釋部分采用包衣法包裹到片芯上，即得。
7實(shí)施例5
取阿魏酸哌嗪100克，與乙基纖維素8克，乳糖40克混合均勻，用80%乙醇作潤(rùn) 濕劑制軟材，過(guò)20目篩制粒，60'C干燥，整粒后加入0.5%的硬脂酸鎂混合均勻，作為 緩釋部分；另取阿魏酸哌嗪50克，預(yù)膠化淀粉60克，微晶纖維素20克，用水作潤(rùn)濕劑 制軟材，過(guò)20目篩制粒，6(TC干燥，整粒后加入0.5%的硬脂酸鎂混合均勻，作為常釋 部分；將以上緩釋和常釋部分采用雙層壓片法壓制成1000片，即得。
權(quán)利要求
1.阿魏酸哌嗪緩釋藥物制劑，其特征是由阿魏酸哌嗪分別與藥學(xué)上可以接受的緩釋制劑輔料和常釋制劑輔料共同組成，按《中國(guó)藥典》2005版緩釋制劑藥物體外釋放測(cè)定的轉(zhuǎn)藍(lán)法，其在pH 1.2～2.0鹽酸溶液900ml中0～2小時(shí)的累積釋放量至少為總劑量的15％～20％；繼續(xù)轉(zhuǎn)入900ml水溶出介質(zhì)后的第4、8、12小時(shí)的總釋放累積溶出量分別為總劑量的50％～70％、60％～80％和90％以上。
2. 如權(quán)利要求1所述的阿魏酸哌嗪緩釋藥物制劑，其特征是由緩釋部分與常釋部 分組成的雙層片形式，或是在由緩釋部分的片芯外包裹有常釋部分包衣的包衣片形式的 片劑型藥物制劑，其中的緩釋部分為由阿魏酸哌嗪與藥學(xué)上可以接受的緩釋制劑輔料共 同組成，常釋部分為由阿魏酸哌嗪與藥學(xué)上可以接受的常釋制劑輔料共同組成。
3. 如權(quán)利要求1所述的阿魏酸哌嗪緩釋藥物制劑，其特征是膠囊形式藥物制劑， 其膠囊內(nèi)填充物是由阿魏酸哌嗪分別與藥學(xué)上可以接受的緩釋制劑輔料和常釋制劑輔料 組成的微?；蛭⑼璧幕旌衔?。
4.阿魏酸呢嗪緩釋藥物制劑，含有阿魏酸哌嗪及藥學(xué)上可以接受的緩釋制劑輔料 成分，其特征是由阿魏酸^嗪的緩釋部分與常釋部分共同組成，所說(shuō)緩釋部分與常釋部分中阿魏酸哌嗪的含量比例為10:(0.7 5)，所說(shuō)緩釋部分中的緩釋制劑輔料與制劑中阿魏 酸哌嗪總劑量的重量比為(0.05~5):15,所說(shuō)常釋部分中的常釋制劑輔料與制劑中阿魏酸 哌嗪總劑量的重量比為(0.3 iO.O):15。
5.如權(quán)利要求4所述的阿魏酸哌嗪緩釋藥物制劑，其特征是所說(shuō)的緩釋部分與常 釋部分中阿魏酸哌嗪的含量比為iO:(l .0 4.0>。
6.如權(quán)利要求4所述的阿魏酸哌嗪緩釋藥物制劑，其特征是所說(shuō)的緩釋部分與常 釋部分中阿魏酸哌嗪的含量比為10:(2.0~3.0)。
7. 如權(quán)利要求4至6之一所述的阿魏酸哌嗪緩釋藥物制劑，其特征是所說(shuō)的緩釋 部分中的緩釋制劑輔料與制劑中阿魏酸哌嗪總劑量的重量比為(0.5 3.0):15。
8. 如權(quán)利要求7所述的阿魏酸哌嗪緩釋藥物制劑，其特征是所說(shuō)時(shí)緩釋部分中的 緩釋制劑輔料與制劑中阿魏酸哌嗪總劑量的重量比為(0.8-2.2):i5。
9. 如權(quán)利要求4至6之一所述的阿魏酸哌嗪緩釋藥物制劑，其特征是所說(shuō)的常釋 部分中的常釋制劑輔料與制劑中阿魏酸哌嗪總劑量的重量比為(0.5 7.0):15。
10. 如權(quán)利要求9所述的阿魏酸哌嗪緩釋藥物制劑，其特征是所說(shuō)的常釋部分中 的常釋制劑輔料與制劑中阿魏酸呢嗪總劑量的重量比為(1.0-4.0):15。
全文摘要
阿魏酸哌嗪緩釋藥物制劑，由阿魏酸哌嗪分別與藥學(xué)上可以接受的緩釋制劑輔料和常釋制劑輔料共同組成，并且按《中國(guó)藥典》2005版緩釋制劑藥物體外釋放測(cè)定的轉(zhuǎn)藍(lán)法在pH 1.2～2.0鹽酸溶液900ml中，0～2小時(shí)的累積釋放量至少為總劑量的15％～20％；繼續(xù)轉(zhuǎn)入900ml水為溶出介質(zhì)后第4、8、12小時(shí)其繼續(xù)釋放的總累積溶出量分別為總劑量的50％～70％、60％～80％和90％以上。該制劑具有使阿魏酸哌嗪在人體消化道各段均有理想吸收的特點(diǎn)，能有效保證體內(nèi)藥物成分的有效血藥濃度和維持濃度。
文檔編號(hào)A61K9/00GK101491493SQ20081004525
公開日2009年7月29日 申請(qǐng)日期2008年1月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月25日
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