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一種注射用苦碟子凍干粉針及其制備方法

文檔序號(hào):1225948閱讀:222來(lái)源:國(guó)知局

專利名稱::一種注射用苦碟子凍干粉針及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
:本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑,具體涉及一種注射用苦碟子凍干粉針及其制備方法。
背景技術(shù)
:中醫(yī)學(xué)對(duì)胸痹病的治療以辨證施治。辨證論治當(dāng)分清標(biāo)本虛實(shí),實(shí)證宜活血化瘀、辛溫通陽(yáng)、泄?jié)岷吞档确?,以治?biāo)為主;虛證宜補(bǔ)養(yǎng)扶正為主,或滋陰益腎,或益氣養(yǎng)陰,或溫陽(yáng)補(bǔ)氣。BP:心血瘀阻,用活血化瘀、通絡(luò)止痛法。晉獻(xiàn)春、王守富在論述胸痹心痛證中醫(yī)治療十法中將活血化瘀列為第一法[6]。在西醫(yī)中,迄今用于治療冠心病、心絞痛的藥物,可謂品種繁多,不斷更新。歸結(jié)起來(lái)大致可分為硝酸酯類、e—腎上腺素能受體阻滯劑和鈣離子拮抗劑及抗血小板聚集藥物??寡“寰奂幵谛慕g痛治療中占重要地位,對(duì)心絞痛療效肯定,對(duì)心肌梗死有預(yù)防作用。以硝酸甘油為代表的硝酸酯類制劑能直接擴(kuò)張血管平滑肌,擴(kuò)張周圍血管,減少靜脈回流到心臟的血流量,從而減輕心臟負(fù)擔(dān);同時(shí)也能擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈,直接改善缺血區(qū)心肌供血,致使心絞痛得以緩解。但是此類藥物同時(shí)也具有較大的副作用。例如頭痛、面紅、耳鳴、眩暈、血壓下降、心動(dòng)過(guò)速等,長(zhǎng)期使用會(huì)產(chǎn)生耐藥性。另外青光眼、腦出血、顱內(nèi)高壓患者要忌用。目前有很多種中藥具有"活血化瘀、芳香溫通、宣痹通陽(yáng)、滋陰理氣"機(jī)制,且比西藥的副作用小的多??嗟?抱莖苦荬菜)為野生草本菊科植物,分布較廣,分布于中國(guó)的南北各地。目前査尋到的資料顯示,上世紀(jì)開始人們就對(duì)抱莖苦荬菜進(jìn)行化學(xué)成分研究。1980年,索鴻勛等首次在中草藥雜志上發(fā)表對(duì)抱莖苦荬菜的成分研究,認(rèn)為全草含黃酮類,酚性化合物,有機(jī)酸,香豆素內(nèi)酯類,氨基酸類,植物甾醇等。1981年孟憲貞等也在雜志上發(fā)表對(duì)抱莖苦荬菜的成分研究,認(rèn)為除含有上述成分外還含有腺嘌呤核甙(孟憲貞,倪素芳,索鴻勛;苦碟子治療冠心病的研究6.苦碟子擴(kuò)冠有效成分的分離與鑒定[J];沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào);1981年14期;35-38)。上世紀(jì)九十年代后期,人們對(duì)抱莖苦荬菜的化學(xué)成分更進(jìn)一步進(jìn)行了研究。以沈陽(yáng)藥科大學(xué)徐綏緒教授為領(lǐng)導(dǎo)先后發(fā)表多篇這類論文。1998年中國(guó)藥科大學(xué)馬繼元教授等在中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)上發(fā)表研究論文,從全草分出8種可鑒定的化合物,如木犀草素、芹菜素、對(duì)羥基苯甲醚等(馬繼元,王崢,徐珞珊,等.抱莖苦荬菜IxerissonchifoliaHance的化學(xué)成分研究.中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào).1998,29(2)94-96)。1999-2001年,沈陽(yáng)藥科大學(xué)的封錫志在其導(dǎo)師徐綏緒指導(dǎo)下先后進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)三個(gè)新的黃酮類化合物木犀草素一7—o—e—D—吡喃葡萄糖醛酸苷甲酯及乙酯,芹菜素一7—0—e—D—吡喃葡萄糖醛酸苷甲酯;一個(gè)新的倍半萜酯苦碟內(nèi)酯;并首次分離出蒲公英甾醇乙酯還分離出其它5個(gè)新的化合物(封錫志,徐綏緒,岳大彪,等.苦碟子中的新黃酮苷.中國(guó)藥物化學(xué)雜志.1999,9(2)121—122;封錫志,徐綏緒,李文,等.苦碟子中的新黃酮苷(II).中國(guó)藥物化學(xué)雜志.2000,10(2)143;封錫志,徐綏緒,馬雙剛,等.苦碟子中的新倍半萜內(nèi)酯.中國(guó)藥物化學(xué)雜志.1999,9(4)303,310;封錫志,徐綏緒,姚金鵬,等.抱莖苦荬菜的化學(xué)成分研究.中草藥.2001,32(2)97—99)。在研究抱莖苦荬菜化學(xué)成分的同時(shí),以沈陽(yáng)藥科大學(xué)馮玉書、桂綠荷等為主研究其藥理作用,其具有增加冠脈流量;降低氧代謝,提高耐氧能力;增加腦血流量,改善微循環(huán);對(duì)血小板聚集有抑制作用;增強(qiáng)纖維蛋白溶解的活性。隨著研究者對(duì)抱莖苦荬菜認(rèn)識(shí)的加深,上世紀(jì)八十年代,研究者將其開發(fā)成注射液,例如悅安欣。但由于注射液穩(wěn)定及運(yùn)輸均有一定困難,因而擬研究新的制劑劑型。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是克服上述不足之處,研究設(shè)計(jì)穩(wěn)定性好,運(yùn)輸方便的制劑。本發(fā)明提供一種注射用苦碟子凍干粉針。其特征在于該粉針劑含有下列重量%比例的成分抱莖苦荬菜(苦碟子)9599%,甘露醇0.51%,它還可以含有亞硫酸氫鈉0.050.2%、丙二醇0.53%份、枸櫞酸0.51.5%、L-半胱氨酸0.050.2%、丁二酸0.050.2%中的一種或多種。本發(fā)明的另一目的是提供了注射用苦碟子凍干粉針的制備方法。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的制備方案,本發(fā)明人進(jìn)行下列條件研究1.工藝研究1.1灌裝前藥液濃度的確定本品為水提物,其主要成分易溶于水,為此本發(fā)明人直接考察適合凍干的支撐劑,不需考慮其水溶性問(wèn)題。原苦碟子注射液制劑工藝將提取液最終稀釋至每lml相當(dāng)于原藥材l克,灌成10ml(相當(dāng)生藥材10g)或20ml(相當(dāng)生藥材20g)或40ml(相當(dāng)生藥材40g)。但作為凍干,這么大體積直接凍干時(shí)間長(zhǎng),耗能,耗包材,因而首先將提取液濃縮到一定體積再進(jìn)行凍干。本品預(yù)將原三個(gè)規(guī)格均進(jìn)行凍干改劑型。從上原體積可見(jiàn)最大規(guī)格是最小規(guī)格的四倍,是中規(guī)格的二倍;中規(guī)格是最小規(guī)格的兩倍。為了將來(lái)生產(chǎn)方便,確定同濃度灌裝不同的體積產(chǎn)出三個(gè)規(guī)格的思路,因而本實(shí)驗(yàn)以最大規(guī)格研究起。將提取液濃縮到每ml相當(dāng)生藥材10g的浸膏按下表中方案稀釋成不同的濃度,然后加入0.1%的針用活性炭,進(jìn)行脫炭,濾液再過(guò)0.22p微孔濾膜,觀察過(guò)濾速度,結(jié)果見(jiàn)下表。不同濃度的提取液濾速的考察結(jié)果每ml相當(dāng)生藥材(g)1098765相當(dāng)于Wg生藥材需灌(ml)44.4555.716.678脫炭過(guò)濾過(guò)濾緩慢過(guò)濾緩慢過(guò)濾略慢過(guò)濾常速過(guò)濾快速過(guò)濾快速過(guò)0.22^1微孔濾膜過(guò)濾緩慢過(guò)濾緩慢過(guò)濾緩慢過(guò)濾略慢過(guò)濾常速過(guò)濾快速?gòu)纳媳碇锌梢?jiàn),每ml相當(dāng)生藥材10g的提取液應(yīng)稀釋成每ml相當(dāng)生藥材7g以下,生產(chǎn)才可順利過(guò)濾??紤]三個(gè)規(guī)格灌裝量便于生產(chǎn)控制,及最好用10ml以下西林瓶以節(jié)約成本,最終可以確定取每ml相當(dāng)生藥材6.67g濃浸膏,最大規(guī)格灌裝6ml(6X6.67^40g生藥材),中規(guī)格灌裝量3ml(3X6.67^20g生藥材),小規(guī)格灌裝量1.5ml(1.5X6.67"10g生藥材)。1.2溶液低共溶點(diǎn)測(cè)定低共溶點(diǎn)是在水溶液冷卻過(guò)程中,冰和溶質(zhì)同時(shí)析出結(jié)晶混合物(低共溶混合物)時(shí)的溫度??梢圆捎秒娮璺y(cè)定,電阻法原理是電解質(zhì)溶液在冷卻過(guò)程中,當(dāng)達(dá)到其共熔點(diǎn)時(shí),電阻突然增大原理,本提取物中含有無(wú)機(jī)鹽,可以用本法測(cè)定。取每ml相當(dāng)生藥材6.67g的提取液lOOml,置低溫冰箱中-45'C下冷凍8小時(shí),取出,室溫下漸漸熔化升溫,記錄溫度與相應(yīng)電阻,結(jié)果見(jiàn)下表低共溶點(diǎn)測(cè)定結(jié)果表溫度(。C)-28-26-24-22-20-18-16-14-12-100電阻(kfl)1752981933883158477645277.58280.57975.5由上表繪制低共熔點(diǎn)測(cè)定曲線圖。從圖1中可見(jiàn)拐點(diǎn)在-17'C左右。一般預(yù)凍溫度應(yīng)低于低共熔點(diǎn)1020°C,因此預(yù)凍溫度設(shè)定為一37'C左右。預(yù)凍時(shí)間常用34小時(shí),為保證藥液能凍實(shí),選擇預(yù)凍時(shí)間為4小時(shí)。1.3凍干支撐劑的選擇本品每ml相當(dāng)生藥材6.67g的提取液,從固含量估算應(yīng)當(dāng)不用加入支撐劑,但是通過(guò)實(shí)驗(yàn)卻發(fā)現(xiàn)并非像所預(yù)測(cè)那樣,可能是由于中藥粘性較大,即便固含量較大也需加一定的支撐劑。支撐劑直接選用常用的甘露醇。取本品每ml相當(dāng)生藥材6.67g的提取液四等份,按體積計(jì)算加入不同量的甘露醇(以常規(guī)量為起點(diǎn)),分別灌裝3ml于7ml西林瓶中,放入凍干箱內(nèi)隔板上一40'C進(jìn)行預(yù)凍,4小時(shí)后,按常規(guī)升華干燥:干燥箱內(nèi)的真空度達(dá)到13.33Pa(0.lmmHg)以下時(shí),關(guān)閉冷凍機(jī),通過(guò)隔板下的加熱系統(tǒng)緩緩加熱,溫度控制在0'C以下,升華干燥一段時(shí)間。在線觀察凍干品外觀,結(jié)果見(jiàn)下表。甘露醇用量的篩選甘露醇量(%)03456外觀網(wǎng)狀空洞疏松空洞疏松空洞至密,飽滿至密,飽滿從上表可見(jiàn),選用56%的甘露醇為好。通過(guò)以上研究確定了本發(fā)明的方案。本發(fā)明提供的注射用苦碟子凍干粉針制備方法包括下列步驟(1)提取將苦碟子藥材凈選后切制稱1030cm的長(zhǎng)段,加812倍量去離子水煎煮23次,每次0.5-1.5小時(shí),合并提取液,初濾,置于濃縮罐中進(jìn)行濃縮至lml相當(dāng)于原生藥0.3~0.6克;(2)浸膏制備濃縮液放冷至204(TC,攪拌下加含量為10M的氧化鈣乳調(diào)pH至9~10,放置12~16小時(shí)。離心,離心物稱重,加入95%乙醇使含醇量達(dá)85%,力n50%硫酸調(diào)pH至3-4,充分?jǐn)嚢枋狗磻?yīng)完全,離心,離心液加4(P/oNaOH溶液中和pH至7.0,濾過(guò),濾液回收乙醇至無(wú)醇味;(3)注射液制備浸膏用注射用水稀釋至每lml相當(dāng)于生藥材1015克,置-5(TC放置1215小時(shí),濾過(guò),濾液加注射用水稀釋至每lml相當(dāng)于生藥材6.5~7.0克,加入甘露醇或另加入亞硫酸氫鈉、丙二醇、枸櫞酸、L-半胱氨酸、丁二酸中的一種或多種,攪拌使溶解,加入0.1%的針用活性炭,煮沸15分鐘,置-50'C放置2026小時(shí),濾液調(diào)pH值至6.0—6.8,測(cè)總黃酮及腺苷含量,用0.45um濾膜及0.22ixm濾膜進(jìn)行兩級(jí)過(guò)濾,澄明度合格后,分裝于西林瓶中;(4)干燥真空冷凍干燥,放入凍干箱內(nèi)隔板上進(jìn)行-50-4(TC預(yù)凍35小時(shí);抽真空,干燥箱內(nèi)的真空度達(dá)到13.33Pa(O.lmmHg)時(shí),關(guān)閉冷凍機(jī),通過(guò)隔板下的加熱系統(tǒng)緩緩加熱,溫度控制在-25-2(TC升華干燥10~14小時(shí),升高溫度,溫度控制在2025。C,進(jìn)行再干燥1115小時(shí),取出壓蓋,成品檢驗(yàn)合格后,包裝儲(chǔ)存。本發(fā)明提供的注射用苦碟子凍干粉針?lè)謩e為7mg規(guī)格、14mg規(guī)格或28mg規(guī)格;其中7mg規(guī)格,相當(dāng)于10g原生藥材總黃酮含量7.08.0mg/支,腺苷25.050ng/支;14mg規(guī)格,相當(dāng)于20g原生藥材總黃酮含量不小于14.016.0mg/支,腺苷不小于50.0-100.0Ug;28mg規(guī)格,相當(dāng)于40g原生藥材,總黃酮含量不小于28.032.0mg/支,腺苷不小于100.0~200ug/支。經(jīng)穩(wěn)定性試驗(yàn)證明,本發(fā)明產(chǎn)品穩(wěn)定性好,藥品質(zhì)量好,便于運(yùn)輸和貯存,有較大的應(yīng)用價(jià)值。具體實(shí)施例方式實(shí)例l:7mg規(guī)格將苦碟子藥材凈選后切制稱1030cm的長(zhǎng)段,稱取10000g,加去離子水煎煮3次(第一次加12倍量水,煎煮1.5小時(shí),第二次,第三次加8倍量水煎煮1小時(shí)),合并提取液,初濾,置于濃縮罐中進(jìn)行濃縮至lml相當(dāng)于原生藥0.30.6克。濃縮液放冷至室溫,攪拌下加含量為10%的氧化鈣乳調(diào)pH至9~10,放置14小時(shí)。離心,離心物稱重,加入95%乙醇6501111使含醇量達(dá)85%,加50%硫酸調(diào)pH至3-4,充分?jǐn)嚢枋狗磻?yīng)完全,離心,離心液加40%NaOH溶液中和pH至7.0,濾過(guò),濾液回收乙醇至無(wú)醇味。浸膏用注射用水稀釋至每lml相當(dāng)于生藥材1015克,置-7'C放置12小時(shí),濾過(guò),濾液加注射用水稀釋至每lml相當(dāng)于生藥材6.57.0克,加入5%甘露醇,攪拌使溶解,加入0.1%的針用活性炭,煮沸15分鐘,置-7。C放置24小時(shí),濾液調(diào)pH值至6.0—6.8,測(cè)總黃酮及腺苷含量(總黃酮4.83mg/ml,腺苷7.01mg/ml),用0.45nm濾膜及0.22um濾膜進(jìn)行兩級(jí)過(guò)濾,澄明度合格后,分裝于IOOO支西林瓶中。真空冷凍干燥,放入凍干箱內(nèi)隔板上進(jìn)行-45'C預(yù)凍3小時(shí);抽真空,干燥箱內(nèi)的真空度達(dá)到13.33Pa(O.lmmHg)以下時(shí),關(guān)閉冷凍機(jī),通過(guò)隔板下的加熱系統(tǒng)緩緩加熱,溫度控制在-2(TC,升華干燥12小時(shí),升高溫度,溫度控制在25'C以下,進(jìn)行再干燥13小時(shí),取出壓蓋,成品檢驗(yàn)合格后,即得。實(shí)例2:14mg規(guī)格將苦碟子藥材凈選后切制稱1030cm的長(zhǎng)段,稱取20000g,加去離子水煎煮3次(第一次加12倍量水,煎煮1.5小時(shí),第二次,第三次加10倍量水煎煮0.5小時(shí)),合并提取液,初濾,置于濃縮罐中進(jìn)行濃縮至lml相當(dāng)于原生藥0.3-0.6克。濃縮液放冷至室溫,攪拌下加含量為10%的氧化鈣乳調(diào)pH至9~10,放置14小時(shí)。離心,離心物稱重,加入95%乙醇1300ml使含醇量達(dá)85%,力卩50%硫酸調(diào)pH至3-4,充分?jǐn)嚢枋狗磻?yīng)完全,離心,離心液加40%NaOH溶液中和pH至7.0,濾過(guò),濾液回收乙醇至無(wú)醇味。浸膏用注射用水稀釋至每lml相當(dāng)于生藥材1015克,置-7'C放置14小時(shí),濾過(guò),濾液加注射用水稀釋至每lml相當(dāng)于生藥材6.57.0克,加入5%甘露醇和0.1%亞硫酸氫鈉,攪拌使溶解,加入0.1%的針用活性炭,煮沸15分鐘,置-7。C放置24小時(shí),濾液調(diào)pH值至6.0一6.8,測(cè)總黃酮及腺苷含量(總黃酮4.79mg/ml,腺苷6.77mg/ml),用0.45um濾膜及0.22ym濾膜進(jìn)行兩級(jí)過(guò)濾,澄明度合格后,分裝于1000支西林瓶中。真空冷凍干燥,放入凍干箱內(nèi)隔板上進(jìn)行-45'C預(yù)凍3小時(shí);抽真空,干燥箱內(nèi)的真空度達(dá)到13.33Pa(O.lmmHg)以下時(shí),關(guān)閉冷凍機(jī),通過(guò)隔板下的加熱系統(tǒng)緩緩加熱,溫度控制在-2(TC,升華干燥12小時(shí),升高溫度,溫度控制在25。C以下,進(jìn)行再干燥13小時(shí),取出壓蓋,成品檢驗(yàn)合格后,即得。實(shí)例3:28mg規(guī)格將苦碟子藥材凈選后切制稱1030cm的長(zhǎng)段,稱取40000g,加去離子水煎煮3次(第一次加12倍量水,煎煮1.5小時(shí),第二次加10倍量水煎煮1小時(shí),第三次加8倍量水煎煮0.5小時(shí)),合并提取液,初濾,置于濃縮罐中進(jìn)行濃縮至lml相當(dāng)于原生藥0.3-0.6克。濃縮液放冷至室溫,攪拌下加含量為10%的氧化鈣乳調(diào)pH至910,放置15小時(shí)。離心,離心物稱重,加入95X乙醇2500ml使含醇量達(dá)85%,加50%硫酸調(diào)pH至3-4,充分?jǐn)嚢枋狗磻?yīng)完全,離心,離心液加40%NaOH溶液中和pH至7.0,濾過(guò),濾液回收乙醇至無(wú)醇味。浸膏用注射用水稀釋至每lml相當(dāng)于生藥材1015克,置-7'C放置15小時(shí),濾過(guò),濾液加注射用水稀釋至每lml相當(dāng)于生藥材6.5~7.0克,加入5%甘露醇和0.1%亞硫酸氫鈉,枸櫞酸1%,攪拌使溶解,加入0.1%的針用活性炭,煮沸15分鐘,置-7。C放置25小時(shí),濾液調(diào)pH值至6.0—6.8,測(cè)總黃酮及腺苷含量(總黃酮4.78mg/ml,腺苷6.81mg/ml),用0.45nm濾膜及0.22ym濾膜進(jìn)行兩級(jí)過(guò)濾,澄明度合格后,分裝于IOOO支西林瓶中。真空冷凍干燥,放入凍干箱內(nèi)隔板上進(jìn)行-40'C預(yù)凍3小時(shí);抽真空,干燥箱內(nèi)的真空度達(dá)到13.33Pa(O.lmmHg)以下時(shí),關(guān)閉冷凍機(jī),通過(guò)隔板下的加熱系統(tǒng)緩緩加熱,溫度控制在-20'C,升華干燥12小時(shí),升高溫度,溫度控制在25'C以下,進(jìn)行再干燥12小時(shí),取出壓蓋,成品檢驗(yàn)合格后,即得。實(shí)例4注射用苦碟子初步穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品來(lái)源本發(fā)明的注射用苦碟子凍干粉針7mg規(guī)格(相當(dāng)于10g原生藥材):041101,041102,04110314mg規(guī)格(相當(dāng)于20g原生藥材):041104,041105,04110628mg規(guī)格(相當(dāng)于40g原生藥材):041107,041108,041109儀器島津lOATvp高效液相色譜儀島津UV2550紫外分析測(cè)定儀BP211DSartorius電子分析天平(德國(guó)Sartorius公司)YB-II型澄明度檢測(cè)儀(天津大學(xué)精密儀器廠)pHS-3C型精密pH計(jì)(上海雷磁儀器廠)硅膠GF254薄層板青島海洋化工廠3.試驗(yàn)方法將三個(gè)規(guī)格,九批批樣品在溫度(40±2°C),相對(duì)濕度(RH75±5%)下放置,分別于0、1、2、3、6個(gè)月取樣考核,并與0月樣品比較。0、1、2、3、6月結(jié)果見(jiàn)下表。注射用苦碟子(規(guī)格l)初步穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果批號(hào)時(shí)間(月)外觀鑒別無(wú)菌細(xì)菌內(nèi)毒素總黃酮(%)腺苷(rag/g)澄明度(1)(2)041101o月棕黃色疏松狀固體呈正反應(yīng)呈正反應(yīng)符合規(guī)定符合規(guī)定15.10.296.10符合規(guī)定l月棕黃色疏松狀固體呈正反應(yīng)呈正反應(yīng)——14.80.266.12符合規(guī)定2月棕黃色疏松狀固體早.正反應(yīng)呈正反應(yīng)一—15.00.266.15符合規(guī)定3月棕黃色疏松狀固體呈正反應(yīng)呈正反應(yīng)符合規(guī)定符合規(guī)定14.90.286.13符合規(guī)定6月棕黃色疏松狀固體呈正反應(yīng)呈正反應(yīng)一—15.00.276.15符合規(guī)定041102o月棕黃色疏松狀固體呈正反應(yīng)呈正反應(yīng)符合規(guī)定符合規(guī)定14.50.286.09符合規(guī)定l月棕黃色疏松狀固體呈正反應(yīng)呈正反應(yīng)一—14.70.286.10符合規(guī)定2月棕黃色疏松狀固體呈正反應(yīng)呈正反應(yīng)一—14.70.276.08符合規(guī)定3月棕黃色疏松狀固體呈正反應(yīng)呈正反應(yīng)符合規(guī)定符合規(guī)定14.70.276.11符合規(guī)定6月棕黃色疏松狀固體呈正反應(yīng)呈正反應(yīng)一—14.70.276.12符合規(guī)定041103o月棕黃色疏松狀固體呈正反應(yīng)呈正反應(yīng)符合規(guī)定符合規(guī)定15.60.296.09符合規(guī)定l月棕黃色疏松狀固體呈正反應(yīng)呈正反應(yīng)一—15.30.276.08符合規(guī)定2月棕黃色疏松狀固體呈正反應(yīng)呈正反應(yīng)一_15.80.266.02符合規(guī)定3月棕黃色疏松狀固體呈正反應(yīng)呈正反應(yīng)符合規(guī)定符合規(guī)定15.70.286.06符合規(guī)定12<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>注一表示沒(méi)有測(cè)定(中藥穩(wěn)定性要求,菌檢及細(xì)菌內(nèi)毒素檢査為O月、3月、末月進(jìn)行)注射用苦碟子(規(guī)格3)初步穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>注一表示沒(méi)有測(cè)定(中藥穩(wěn)定性要求,菌檢及細(xì)菌內(nèi)毒素檢査為O月、3月、末月進(jìn)行)4.試驗(yàn)結(jié)果與結(jié)論根據(jù)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明本品各項(xiàng)指標(biāo),在放置6個(gè)月幾乎沒(méi)有變化。本發(fā)明產(chǎn)品穩(wěn)定性好,藥品質(zhì)量好,便于運(yùn)輸和貯存,在臨床有較大的臨床應(yīng)用價(jià)值。權(quán)利要求1、一種注射用苦碟子凍干粉針劑,其特征在于該粉針劑含有下列重量%比例的成分苦碟子95~99%,甘露醇0.5~1%。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種注射用苦碟子凍干粉針劑,其特征在于該粉針劑還含有亞硫酸氫鈉0.050.2%、丙二醇0.53%、枸櫞酸0.51.5%、L-半胱氨酸0.050.2%、丁二酸0.050.2%中的一種或多種。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述一種注射用苦碟子凍干粉針劑,其特征在于所述甘露醇用量為凍干前藥液重量的56%。4、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述一種注射用苦碟子凍干粉針,其特征在于所述苦碟子凍干粉針?lè)謩e為7mg、14mg或28mg的規(guī)格,其中7mg規(guī)格相當(dāng)于10g原生藥材總黃酮含量7.08.0mg/支,腺苷25.0-50ixg/支;14mg規(guī)格,相當(dāng)于20g原生藥材總黃酮含量14.016.0mg/支,腺苷50.0-100.0yg;28mg規(guī)格,相當(dāng)于40g原生藥材總黃酮含量28.032.0mg/支,腺苷100.0-200ug/支。5、一種如權(quán)利要求1或2所述注射用苦碟子凍干粉針劑的制備方法,其特征在于該方法包括下列步驟(1)提取將苦碟子藥材凈選后切制稱1030cm的長(zhǎng)段,加812倍量去離子水煎煮23次,每次0.5-1.5小時(shí),合并提取液,初濾,置于濃縮罐中進(jìn)行濃縮至lml相當(dāng)于原生藥0.3-0.6克;(2)浸膏制備濃縮液放冷至204(TC,攪拌下加含量為10。/。的氧化鈣乳調(diào)pH至9~10,放置12~16小時(shí)。離心,離心物稱重,加入95%乙醇使含醇量達(dá)85%,加50%硫酸調(diào)pH至3-4,充分?jǐn)嚢枋狗磻?yīng)完全,離心,離心液加40。/。NaOH溶液中和pH至7.0,濾過(guò),濾液回收乙醇至無(wú)醇味;(3)注射液制備浸膏用注射用水稀釋至每lml相當(dāng)于生藥材1015克,置-5(TC放置1215小時(shí),濾過(guò),濾液加注射用水稀釋至每lml相當(dāng)于生藥材(6.5~7.0克,加入甘露醇或另加入亞硫酸氫鈉、丙二醇、枸櫞酸、L-半胱氨酸、丁二酸中的一種或多種。攪拌使溶解,加入0.1%的針用活性炭,煮沸15分鐘,置-50"C放置2026小時(shí),濾液調(diào)pH值至6.0—6.8,測(cè)總黃酮及腺苷含量,用0.45ym濾膜及0.22um濾膜進(jìn)行兩級(jí)過(guò)濾,澄明度合格后,分裝于西林瓶中;(4)干燥真空冷凍干燥,放入凍干箱內(nèi)隔板上進(jìn)行-50-4(TC預(yù)凍35小時(shí);抽真空,干燥箱內(nèi)的真空度達(dá)到13.33PaO.lmmHg時(shí),關(guān)閉冷凍機(jī),通過(guò)隔板下的加熱系統(tǒng)緩緩加熱,溫度控制在-25-2(TC升華干燥10~14小時(shí),升高溫度,溫度控制在2025'C,進(jìn)行再干燥1115小時(shí),取出壓蓋,成品檢驗(yàn)合格后,包裝儲(chǔ)存。全文摘要本發(fā)明公開了一種注射用苦碟子凍干粉針及其制備方法,該粉針劑含有下列重量%比例的成分抱莖苦荬菜(苦碟子)95~99%,甘露醇0.5~1%。它還可以含有亞硫酸氫鈉0.05~0.2%、丙二醇0.5~3%份、枸櫞酸0.5~1.5%、L-半胱氨酸0.05~0.2%、丁二酸0.05~0.2%中的一種或多種。本發(fā)明產(chǎn)品穩(wěn)定性好,便于貯存和運(yùn)輸,利于臨床應(yīng)用。文檔編號(hào)A61K9/19GK101584720SQ20081003775公開日2009年11月25日申請(qǐng)日期2008年5月21日優(yōu)先權(quán)日2008年5月21日發(fā)明者張曉航,曾垂宇,洋法,黃君勤申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司
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