專利名稱：：穩(wěn)定性高的藥物組合物的制作方法穩(wěn)定性高的藥物組合物P-內(nèi)酰胺類抗生素是應(yīng)用最廣、最重要的一類抗生素，其特點(diǎn)是血藥濃度高，抗菌譜廣，毒性較低。近年來因細(xì)菌產(chǎn)生(3—內(nèi)酰胺酶的能力越來越強(qiáng)，一些傳統(tǒng)藥物的應(yīng)用價(jià)值有所下降。由于在臨床常見的感染性疾病病原體中，革蘭氏陰性桿菌占有較大的比例，特別是在院內(nèi)感染革蘭氏陰性桿菌以55.6%的比例高居不下，從而也帶動(dòng)了第三代頭孢菌素終端市場(chǎng)的快速發(fā)展。但這類藥物廣泛應(yīng)用后，也導(dǎo)致了許多抗生素耐藥菌抹的快速增多，除了對(duì)青霉素和半合成青霉素類藥物作用下降外，也鈍化了第三代頭孢菌素。細(xì)菌耐藥性問題的日益嚴(yán)重，臨床上抗生素的使用面臨著巨大挑戰(zhàn)。(3-內(nèi)酰胺酶是細(xì)菌對(duì)抗生素耐藥一個(gè)重要的因素。p-內(nèi)酰胺酶能打開青霉素和頭孢菌素分子中的卩內(nèi)酰胺環(huán)，使藥物作用于菌體前已被破壞。產(chǎn)酶細(xì)菌成為細(xì)菌耐藥的主要機(jī)制，成為能否有效地控制感染、克服細(xì)菌耐藥和發(fā)揮抗生素效能的重要的問題之一。開發(fā)(3-內(nèi)酰胺酶抑制劑是解決耐藥問題的方法，通過抑制或滅活(3-內(nèi)酰胺酶活性，保護(hù)j3-內(nèi)酰胺環(huán)，使抗生素發(fā)揮其應(yīng)有的抗菌活性。p-內(nèi)酰胺酶抑制劑分為竟?fàn)幮院头蔷範(fàn)幮詢深?。竟?fàn)幮杂址譃榭赡嫘院头强赡嫘詢煞N?？赡嫘缘木?fàn)幮?3-內(nèi)酰胺酶抑制劑系指與底物竟?fàn)巔-內(nèi)酰胺酶活性部位，無化學(xué)反應(yīng)發(fā)生。當(dāng)抑制劑清除后，酶仍可作用于底物。不可逆性的竟?fàn)幮詐-內(nèi)酰胺酶抑制劑系指和酶發(fā)生不可逆的反應(yīng)使酶失活，抑制劑清除后不能使酶的活性恢復(fù)，后一種酶抑制劑在作用于酶的過程中本身不可避免地遭到破壞，由于酶抑制時(shí)間的作用隨著時(shí)間的延而增強(qiáng)，所以也稱為"進(jìn)行性抑制劑，，，克拉維酸和舒坦皆屬此類。非竟?fàn)幮?3-內(nèi)酰胺酶抑制劑不與底物竟?fàn)幟复呋课?，而通過與酶的某些點(diǎn)結(jié)合，使酶失活。p-內(nèi)酰胺酶抑制劑有廣泛而很強(qiáng)的抑酶作用，與抗生素組制復(fù)方制劑應(yīng)用就具有很強(qiáng)的優(yōu)勢(shì)(l)拓寬抗菌譜并增強(qiáng)抗菌活性如哌拉西林-他唑巴坦復(fù)方制劑對(duì)肺炎球菌、金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、腸球菌、脆弱類桿菌具有更強(qiáng)的殺菌能力，對(duì)大部分腸桿菌科菌、綠膿假單胞菌也有一定的活性；對(duì)厭氧菌有較強(qiáng)的活性，可使對(duì)哌拉西林耐藥的多數(shù)菌抹MIC降低75%;(2)廣譜地抑制(3-內(nèi)酰胺酶；對(duì)金黃色葡萄球菌酶，多數(shù)革蘭陽(yáng)性菌所產(chǎn)生的酶產(chǎn)生抑制作用。與P-內(nèi)酰胺類抗生素合用，可使p-內(nèi)酰胺類抗生素的MIC明顯下降，降幅可達(dá)幾十倍至百倍以上；(3)保護(hù)抗生素免遭破壞；他唑巴坦可抑制多種p-內(nèi)酰胺酶，對(duì)質(zhì)粒介導(dǎo)和染色體介導(dǎo)的(3-內(nèi)酰胺類藥物酶均有滅活作用，阻止細(xì)菌產(chǎn)生p-內(nèi)酰胺酶對(duì)哌拉西林的破壞，聯(lián)合應(yīng)用可使前者對(duì)產(chǎn)酶菌林的抗菌活性增強(qiáng)4—128倍；(4)促使耐藥菌;f朱恢復(fù)對(duì)抗生素的敏感性。目前臨床常用的P-內(nèi)酰胺酶抑制劑有克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦等，這些酶抑制劑本身也屬于非典型p—內(nèi)酰胺類抗生素，但其單獨(dú)使用時(shí)只有較弱的殺菌作用，他們的主要價(jià)值在于抑制或滅活卩-內(nèi)酰胺酶活性。1992年，美國(guó)惠氏公司研制開發(fā)出的復(fù)合抗生素哌拉西林鈉/他峻巴坦鈉(piperacillinsodium/tazobactamsodium,PIP/TAZ)上市后，在臨床上得到了廣泛應(yīng)用，其不易誘導(dǎo)耐藥，且抗菌譜廣，但他唑巴坦鈉價(jià)格較高，不良反應(yīng)也較明顯。舒巴坦鈉是一種化學(xué)結(jié)構(gòu)與他唑巴坦鈉相似的(3-內(nèi)酰胺酶抑制劑，其抑酶作用稍弱于他唑巴坦鈉，但對(duì)耐藥菌作用則優(yōu)于他唑巴坦，對(duì)耐藥金葡菌、肺炎桿菌及大腸桿菌產(chǎn)生的青霉素酶均十分有效。同時(shí)能顯著抑制脆弱擬桿菌產(chǎn)生的頭孢菌素酶，有效殺死不動(dòng)桿菌。在目前臨床應(yīng)用中，是惟一具有體內(nèi)抗不動(dòng)桿菌作用的P-內(nèi)酰胺酶抑制劑。此外，舒巴坦鈉還能迅速穿透細(xì)菌胞壁，抑制細(xì)菌在胞內(nèi)產(chǎn)生的卩-內(nèi)酰胺酶?？死S酸抗菌作用很弱，但具有強(qiáng)效廣譜抑酶作用，與(3-內(nèi)酰胺類抗生素如阿莫西林、替卡西林分別耳關(guān)合，制成酶抑制劑聯(lián)合制劑，可在不同程度上保護(hù)與其聯(lián)合的(3-內(nèi)酰胺類抗生素不被P-內(nèi)酰胺酶滅活，從而提高該抗生素抗產(chǎn)酶耐藥菌的作用，提高臨床療效?？死S酸抑酶作用機(jī)制是它與(3-內(nèi)酰胺酶結(jié)合，發(fā)揮竟?fàn)幮砸种谱饔?。通過克拉維酸分子結(jié)構(gòu)中的P-內(nèi)酰胺羧基部位使p-內(nèi)酰胺酶乙酰化，這步反應(yīng)和p-內(nèi)酰胺酶與其相結(jié)合的(3-內(nèi)酰胺類抗生素所發(fā)生的反應(yīng)很相似。如青霉素G與(3-內(nèi)酰胺酶相接觸，酶也被青霉素G的卩-內(nèi)酰胺羧基部位乙酰化，但這個(gè)乙?；说拿负芸焖忉尫懦龌钚悦笇⑶嗝顾谿水解滅活。而(3-內(nèi)酰胺酶與克拉維酸形成的乙?；说拿竸t水解非常緩慢，使之不能很快釋放出活性酶，因而該P(yáng)-內(nèi)酰胺酶實(shí)際上已暫時(shí)被酶抑制劑所抑制，從而保護(hù)了酶的作用底物|3-內(nèi)酰胺類抗生素不被酶水解滅活，使其對(duì)一般產(chǎn)酶耐藥菌仍有抗菌作用。臨床常用的有克拉維酸與阿莫西林、替卡西林的復(fù)合制劑。隨著細(xì)菌耐藥問題的增加，使得制藥廠商不斷研發(fā)新型產(chǎn)品.醫(yī)院用藥傾向已逐步轉(zhuǎn)移為選擇復(fù)合制劑一既具有抗菌譜廣和抗菌活性強(qiáng)的特點(diǎn)，又能有效規(guī)避細(xì)菌產(chǎn)生的(3-內(nèi)酰胺酶對(duì)藥物的破壞。p-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方藥物與組合制劑來對(duì)抗耐藥菌，大大強(qiáng)化了抗生素的作用機(jī)制。頭孢噻肟鈉/舒巴坦就是屬于此類組合制劑，前者為第三代頭孢菌素，通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成而產(chǎn)生殺菌作用，而舒巴坦是不可逆的、具有竟?fàn)幮?3-內(nèi)酰胺酶抑制劑，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌及革蘭陰性菌所產(chǎn)生的(3-內(nèi)酰胺酶有著極強(qiáng)的抑制作用。兩者合用增強(qiáng)了頭孢瘞肟鈉作用而形成了強(qiáng)大的殺菌力。卩-內(nèi)酰胺酶抑制劑與p-內(nèi)酰胺類抗生素組成的復(fù)方制劑種類越來越多，但并不是任何兩種藥物都可以隨便組合在一起的，原則上組合在一起的兩種藥物藥代動(dòng)力學(xué)特性應(yīng)很相近，如半衰期、組織分布、排泄途徑等都應(yīng)盡量一致。另外兩藥組合后毒性不增加又能起到協(xié)同作用。目前在臨床上使用的(3-內(nèi)酰胺酶抑制劑與(3-內(nèi)酰胺類抗生素組成的復(fù)方制劑包括由P-內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦與p-內(nèi)酰胺類抗生素羥胺千青霉素、氨千表霉素、頭孢哌酮等以及由p-內(nèi)酰胺酶抑制劑他佐巴坦與(3-內(nèi)酰胺類抗生素哌拉西林、羥胺卡青霉素、氨千表霉素、頭孢旅酮等。另一方面，P-內(nèi)酰胺酶抑制劑與(3-內(nèi)酰胺類抗生素組成的復(fù)方制劑通常作為注射使用，注射藥物的穩(wěn)定性是保證藥物治療安全、有效的關(guān)鍵。注射藥物由于其直接進(jìn)人血液，起效迅速，而受到醫(yī)生患者的青睞被廣泛的應(yīng)用于臨床。所以注射劑能否安全有效的應(yīng)用于臨床就成了必須關(guān)注的問題。影響p-內(nèi)酰胺類抗生素穩(wěn)定性的主要因素彼多，包括溶液pH、水分、溫度等，因注射藥物直接入血，藥物若發(fā)生分解變質(zhì)，則會(huì)導(dǎo)致療效降低；青霉素類抗生素因分子結(jié)構(gòu)中的卩-內(nèi)酰胺環(huán)不穩(wěn)定，在水溶液，其在酸性和堿性條件下，會(huì)生成一系列降解產(chǎn)物，在堿性條件下還易生成聚合物。青霉素在pH6~7的環(huán)境下穩(wěn)定，氨節(jié)西林則在pH6—6.8的條件下穩(wěn)定。由阿莫西林鈉的最適pH為6.2~7.2,但是當(dāng)上述藥物和p-內(nèi)酰胺酶抑制劑混合在一起時(shí)又將發(fā)生什么樣的變化，則是未知的，是否能穩(wěn)定，是否能混合？pH對(duì)不同的P-內(nèi)酰胺酶抑制劑與P-內(nèi)酰胺類抗生素組成的復(fù)方制劑的穩(wěn)定性影響也很大，pH值一定時(shí)，隨著溫度的升高，青霉素G的降解反應(yīng)速率增大；在pH4—6或pH8時(shí)，溫度的微小變化可引起藥物降解速率的明顯變化，說明在此條件下藥物降解速率對(duì)溫度比較敏感此時(shí)溫度是藥物穩(wěn)定性的最主要的影響因素；pH為6—7時(shí)藥物降解速率最小，說明在此條件下溫度對(duì)青霉素G陰離子降解的影響最小。在青霉素類抗生素的生產(chǎn)過程中，干燥、滅菌、包裝等工藝8設(shè)計(jì)均要充分考慮溫度對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響。靜脈注射溶液配伍，由于pH值不同，也會(huì)對(duì)p-內(nèi)酰胺酶抑制劑與卩-內(nèi)酰胺類抗生素組成的復(fù)方制劑穩(wěn)定性產(chǎn)生不同影響。靜脈注射常用配伍溶液有生理鹽水、注射用水和葡萄糖溶液，其pH值分別為4.5~7、5~7和3.2~5.5,因此用生理鹽水和注射用水配伍可減少使用過程中青霉素類抗生素的降解，增強(qiáng)用藥安全性。卩-內(nèi)酰胺酶抑制劑與(3-內(nèi)酰胺類抗生素組成的復(fù)方制劑常見的另一質(zhì)量問題是含水溶液的澄清度不合格.藥物的穩(wěn)定性差不僅影響含量結(jié)果.而且隨著藥物降解還會(huì)直接導(dǎo)致產(chǎn)品中有關(guān)雜質(zhì)增多、色澤、pH值、澄明度、溶液的澄清度及顏色、干燥失重、聚合物、有關(guān)物質(zhì)、含量測(cè)定項(xiàng)等的變化。臨床上常配制的(3-內(nèi)酰胺類抗生素靜脈滴注液，常會(huì)呈現(xiàn)渾濁，也就是澄明度不合格，護(hù)理人員常按習(xí)慣采用加溫促其溶解并降至室溫后再用于患者，但該方法未考慮藥效的降低。因此如何保持藥物穩(wěn)定的前提下，又使藥液澄清，便于臨床使用，是P-內(nèi)酰胺類抗生素類藥物制造過程的一個(gè)難題。生產(chǎn)過程水分對(duì)(3-內(nèi)酰胺酶抑制劑與P-內(nèi)酰胺類抗生素組成的復(fù)方制劑的穩(wěn)定性影響很大，P-內(nèi)酰胺類抗生素復(fù)合制劑的降解主要是內(nèi)酰胺在H和0H—作用下的裂環(huán)，此反應(yīng)需在水的存在下進(jìn)行，故藥物中水分的含量對(duì)其穩(wěn)定性影響較大，即含水量越高，越易失效。在處方設(shè)計(jì)過程中選纟奪合適的鹽型和輔料，改善青霉素類藥物制劑的吸濕性，改善包裝材料的防潮性能，建立符合GMP和GSP要求的具有一定防潮性能的儲(chǔ)藥倉(cāng)庫(kù)，有利于提高藥品的穩(wěn)定性和用藥安全性。更嚴(yán)重的是某些藥物降解還會(huì)產(chǎn)生毒性物質(zhì)，引起藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病發(fā)生。(3-內(nèi)酰胺酶抑制劑與(3-內(nèi)酰胺類抗生素組成的復(fù)方制劑在生產(chǎn)和保存過程中受各種因素影響易產(chǎn)生降解產(chǎn)物，這些降解產(chǎn)物與人體組織蛋白結(jié)合后有可能引發(fā)過敏反應(yīng)。有報(bào)道稱，卩-內(nèi)酰胺類抗生素藥物的過敏反應(yīng)發(fā)生率與其高分子雜質(zhì)含量成正比，高分子雜質(zhì)的產(chǎn)生是引起過敏反應(yīng)的主要原因。在一定條件下，卩-內(nèi)酰胺類抗生素性質(zhì)相對(duì)穩(wěn)定，但當(dāng)超出穩(wěn)定條件范圍時(shí)，易產(chǎn)生有關(guān)物質(zhì)，包括降解產(chǎn)物和高分子雜質(zhì)。胡昌勤等于1994年報(bào)道了對(duì)氨節(jié)西林、羧千西林中寡聚物進(jìn)行的研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)寡聚物中閉環(huán)聚合物的量大于開環(huán)聚合物的量，且這兩類聚合物均以二聚物為主，而隨著聚合程度的增大，相應(yīng)聚合物的含量減少。隨著研究的深入，人們對(duì)該類藥物中的聚合物含量越來越重視。因此，注射藥物的穩(wěn)定性是保證藥物安全、有效的應(yīng)用于臨床的關(guān)鍵前提。生產(chǎn)過程對(duì)注射劑的穩(wěn)定性采取有效的保障措施是保證注射劑用藥安全、有效的基礎(chǔ)。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供穩(wěn)定性高的(3-內(nèi)酰胺酶"f中制劑與P-內(nèi)酰胺類抗生素的組合物并用于注射，它對(duì)患者提供抗菌作用而不產(chǎn)生明顯的副作用，如因藥物降解形成的高分子雜質(zhì)引起過壽丈反應(yīng)。本發(fā)明的又一個(gè)目的是p-內(nèi)酰胺酶抑制劑與p-內(nèi)酰胺類抗生素組成的組合物在使用時(shí)能快速用含水注射溶液溶解并能形成合格的澄清含水溶液供靜脈注射。本發(fā)明4是供的(3-內(nèi)酰胺酶抑制劑與p-內(nèi)酰胺類抗生素的可注射的抗菌的能快速溶解的組合物，該組合物沒有強(qiáng)烈的外觀、pH值、澄明度、溶液的澄清度及顏色、干燥失重、聚合物、有關(guān)物質(zhì)、含量等的變化并具有與體液較好的混合性。本文描述的這種組合物除通過靜脈內(nèi)途徑給藥外，還可通過肌內(nèi)給藥。本發(fā)明的另一目的是提推薦一種新的制備P-內(nèi)酰胺酶抑制劑與(3-內(nèi)酰胺類抗生素非胃腸道的可注射的澄明度好的組合物的制備方法。本發(fā)明包括一種(3-內(nèi)酰胺酶抑制劑與(3-內(nèi)酰胺類抗生素的新的可注射組合物，它包4舌1、(3-內(nèi)酰胺酶抑制劑2、(3-內(nèi)酰胺類抗生素3、調(diào)節(jié)PH用以及助溶用的碳酸氫鈉或碳酸鈉4、0.1-3%的水屬于(3-內(nèi)酰胺酶抑制劑選自舒巴坦鈉、他佐巴坦鈉及其衍生物。本發(fā)明的(3-內(nèi)酰胺類抗生素選自哌拉西林鈉、頭孢呋辛鈉、頭孢咪酮鈉、頭孢p塞將鈉、頭孢曲+〉鈉、頭孢他咬。優(yōu)選地(3-內(nèi)酰胺酶抑制劑與P-內(nèi)酰胺類抗生素的比例為1:1~1:16。更優(yōu)選地(3-內(nèi)酰胺酶抑制劑與(3-內(nèi)酰胺類抗生素的比例為了1:2~1:4。本發(fā)明的制劑優(yōu)選被提供在大氣防潮容器內(nèi)，例如玻璃瓶，并配備復(fù)膜丁基膠塞。本發(fā)明也描述一種新的制備p-內(nèi)酰胺酶抑制劑與(3-內(nèi)酰胺類抗生素的可注射的抗菌藥物組合物的方法。以下通過試驗(yàn)例il明本發(fā)明的效果。試驗(yàn)例1pH對(duì)穩(wěn)定性的影響方法耳又P-內(nèi)酰胺酶抑制劑或p-內(nèi)酰胺類抗生素分置于不同PH的溶液中，于37。C放置5小時(shí)，觀察外觀顏色及澄明度變化。表lPH對(duì)舒巴坦鈉的影響pH值含量(iig/mL)外觀澄明度取樣時(shí)間(h)05312.078.98淡黃色混法412.0710.15淡黃色混濁512.0711.29淡黃色澄清液612.0712.01淡黃色澄清液712.0711.65淡黃色澄清液12<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>310.348.15深黃色混濁410.349.54淡黃色混濁510.3410.02淡黃色澄清液610.3410.31淡黃色澄清液710.349.87淡黃色澄清液810.347.41深黃色混濁PH酸性和堿性對(duì)哌拉西林均有較大影響。酸性較強(qiáng)時(shí)，哌拉西林析出而產(chǎn)生混濁，同時(shí)一部分發(fā)生降解(見附圖1)，而在堿性較強(qiáng)時(shí)，降解較為強(qiáng)烈(見附圖2)。表4PH對(duì)頭孢呋辛鈉的影響pH值含量Ug/mL)外觀澄明度取樣時(shí)間(h)05315.6914.33淺黃色混濁415.6915.58淡黃色澄清液515.6915.62淡黃色澄清液615.6915.33淡黃色澄清液715.6915.43淡黃色澄清液815.6914.87深黃色澄清液表5PH對(duì)頭孢p塞肝鈉的影響pH值含量(mg/mL)外觀澄明度取樣時(shí)間(h)05315.698.33淺黃色混濁415.6910.58淡黃色混濁515.6913.62淡黃色混法615.6915.33淡黃色澄清液715.6915.43淡黃色澄清液815.6914.87深黃色澄清液頭孢瘞坊鈉在PH小于5時(shí)，5h后降解較為強(qiáng)烈(見圖3),含量迅速下降。表6PH對(duì)頭孢曲松鈉的影'響pH值含量(ug/mL)外觀澄明度耳又樣時(shí)間(h)150320.221.54淺黃色混法420.221.87淡黃色混濁20.2218.86淡黃色混法620.2220.20淡黃色澄清液20.2220.17淡黃色澄清液820.2219.95深黃色澄清液頭孢曲松鈉在PH小于4時(shí)，5h后降解較為強(qiáng)烈(見圖3),含量低于原含量的90%。表7PH對(duì)頭孢哌酮鈉的影響pH值含量Ug/mL)外觀澄明度取沖羊時(shí)間(h)05316.4315.38淺黃色混濁416.4315.92淡黃色混濁516.4316.40淡黃色混濁616.4316.42淡黃色澄清液716.4316.41淡黃色澄清液816.4315.25深黃色澄清液表8PH對(duì)頭孢他咬的影響pH值含量(ng/mL)外觀澄明度取樣時(shí)間(h)05313.2112.25淺黃色混濁413.2112.98淡黃色混濁513.2113,16淡黃色混濁613.2113.19淡黃色澄清液713.2113.23淡黃色澄清液813.2111.72深黃色澄清液表9PH對(duì)頭孢曲+>鈉他唑巴坦鈉配伍后外觀與含量的影響PH含量變化(y。)配伍前顏色配伍后顏色頭孢曲+>鈉他唑巴坦鈉(相當(dāng)于黃綠色比色液)3-95.43-23.35564-90.61-10.53565-30.22-5.13566-0.15-0.43567-0.11-0.23568—8.64—9.1757表10PH對(duì)頭孢曲;HH內(nèi)舒巴坦鈉配伍后外觀與含量的影響PH含量變化U)配伍前顏色配伍后顏色頭孢曲松鈉舒巴坦鈉(相當(dāng)于黃綠色比色液)3-94.55-18.27564-91.42-8.87565-29.62-3.45566-0.21-O.1356-O.18-O.15568-9.45—10.5757表11PH對(duì)頭孢他啶他唑巴坦鈉配伍后外觀與含量的影響PH含量變化U)配伍前顏色配伍后顏色頭孢他啶他唑巴坦鈉(相當(dāng)于黃綠色比色液)<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>表12PH對(duì)頭孢他"定舒巴坦鈉配伍后外觀與含量的影響(見圖5)<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>表13PH對(duì)哌拉西林鈉舒巴坦鈉配伍后外觀與含量的影響(見圖6)PH含量變化(％)配伍前顏色配伍后顏色哌拉西林鈉舒巴坦鈉(相當(dāng)于黃綠色比色液)34-21.65—13.11678-9.73-1.62-0.31-0.06-5.48-6.42-2.17-0.13-O.22—3.98444444556667表14PH對(duì)頭孢p塞將鈉他佐巴坦鈉配伍后外觀與含量的影響PH含量變化(％)頭孢瘞坊鈉他佐巴坦鈉配伍前顏色配^f五后顏色(相當(dāng)于黃綠色比色液)-30.63-22.55-6.43-0.99-1.17-9.65—14.22—7.37一l.84—0.67一O.34—6.96666677表15PH對(duì)頭孢嗔肝舒鈉巴坦鈉配伍后外觀與含量的影響PH含量變化(％)配伍前顏色配伍后顏色頭孢p塞將鈉舒巴坦鈉(相當(dāng)于黃綠色比色液)20<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>試驗(yàn)例2水分對(duì)穩(wěn)定性的影響方法取p-內(nèi)酰胺酶抑制劑(3-內(nèi)酰胺類抗生素按1:2比例混合，并調(diào)整含水量(不包括結(jié)晶水)，分置于密閉容器中，于6(TC放置36小時(shí)，測(cè)定含量、觀察外觀顏色并用生理鹽水溶解觀察澄明度變化。表17水分對(duì)頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉配伍后外觀與含量的影響水分含量變化(％)配伍前顏色配伍后顏色澄明度含量(％)頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉(相當(dāng)于黃綠色比色液)2—0.13—0.0956混法3-0.12-0.1256混法4—3.25—4.3556混法5-3.55-8.4756澄清液6-5.17-10.6656澄清液7-5.64-20.1957澄清液表18水分對(duì)頭孢曲松鈉舒巴坦鈉配伍后外觀與含量的影響水々含量變化(％)配伍前顏色配伍后顏色澄明度含量U)頭孢曲松鈉舒巴坦鈉(相當(dāng)于黃綠色比色液)23456-0.22-0.09-2.43-2.49—4.32-0.02-0.08-3.26-7.33-12.2566666混濁混濁混濁澄清液澄清液-4.46-18.4857澄清液表19水分對(duì)哌拉西林鈉舒巴坦鈉配伍后外觀與含量的影響水分含量變化(％)配伍前顏色配伍后顏色澄明度含量(％)哌拉西林鈉舒巴坦鈉(相當(dāng)于黃綠色比色液)2—0.10-0.0156混濁3-0.11-0.1156混濁4-0.43-2.9556混濁5-1.66-6.3656澄清液6-3.21-10.5456澄清液7-3.39-30.2757混濁表20水分對(duì)頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉配伍后外觀與含量的影響水分含量變化(％)配伍前顏色配伍后顏色澄明度含量(％)頭孢噢肟鈉舒巴坦鈉(相當(dāng)于黃綠色比色液)2-0.15-0.0956混油3-0.21-0.2156混法4-0.33-4.6556混法5-2.46-8.2156澄清液6-2.87-15.4456澄清液7—5.69-28.8357混法表21水分對(duì)頭孢p塞肟鈉他佐巴坦鈉配伍后外觀與含量的影響水分含量變化(％)配伍前顏色配伍后顏色澄明度含量(％)頭孢噻肟鈉他佐巴坦鈉(相當(dāng)于黃綠色比色液)2-O.23-O.2556混法3-0.45-0.2956混法4-1.33-5.7856混法5-3.22-10.246澄清液6-5.68-13.276澄清液7-8.21—35.2257混法表22水分對(duì)頭孢他咬他佐巴坦鈉配伍后外觀與含量的影響水分含量變化(％)配伍前顏色配伍后顏色澄明度含量(％)頭孢他啶他佐巴坦鈉(相當(dāng)于黃綠色比色液)2—0.06—0.2256混法3—0.12-0.4356混法4-0.38-4.6656混法5-0.94-8.9756澄清液6-2.15-10.4956澄清液7-4.27-27.6357混濁表23水分對(duì)頭孢他咬舒巴坦鈉配伍后外觀與含量的影響水分含量變化(％)配伍前顏色配伍后顏色澄明度含量(y。)頭孢他啶舒巴坦鈉(相當(dāng)于黃綠色比色液)2-0.11-0.063-0.09-0.094-0.22-2,155-1.06-4.656-1.87-8.627—3.43—26.1156混濁56混濁56混法56澄清液56澄清液57混濁表24水分對(duì)頭孢哌酮鈉他佐巴鈉坦配伍后外觀與含量的影響水分含量變化(％)配伍前顏色配伍后顏色澄明度含量(％)頭孢哌酮鈉他佐巴坦鈉(相當(dāng)于黃綠色比色液)2-0.10-0.0156混濁3-0.11-0.1156混濁4-0.43-2.9556混濁255-1.66-6.3656澄清液6-3.21-10.5456澄清液7-3.39-30.2757混法試驗(yàn)例3各種因素對(duì)澄清度影響方法取(3-內(nèi)酰胺酶抑制劑和(3-內(nèi)酰胺類抗生素按1:2比例混合，并用碳酸氫鈉或碳酸鈉調(diào)整含PH,并用生理鹽水溶解觀察溶解和澄明度。表25頭孢他梵舒巴坦鈉配伍后外觀與澄明度PH溶解情況配伍前顏色配伍后顏色澄明度(相當(dāng)于黃綠色比色液)3難溶56混濁4難溶56混濁5較難溶56混濁6易溶56澄清液7易溶56澄清液8易溶57澄清液表26頭孢他啶他佐巴坦鈉配伍后外觀與澄明度26PH溶解情況配伍前顏色配伍后顏色澄明度(相當(dāng)于黃綠色比色液)3難溶56混濁4難溶56混濁5較難溶56混濁6易溶56澄清液7易溶56澄清液8易溶57澄清液表27頭孢曲松鈉他佐巴坦鈉配伍后外觀與澄明度PH溶解情況配伍前顏色配伍后顏色澄明度(相當(dāng)于黃綠色比色液)3難溶56混濁4難溶56混濁5較難溶56混濁6易溶56澄清液7易溶56澄清液8易溶57澄清液表28頭孢曲松鈉舒巴坦鈉配伍后外觀與澄明度PH溶解情況配伍前顏色配^f五后顏色(相當(dāng)于黃綠色比色液)澄明度34568難溶難溶較難溶易溶易溶易溶5555666667混法混濁混濁澄清液澄清液澄清液表29頭孢逸將鈉舒巴坦鈉配伍后外觀與澄明度PH溶解情況配伍前顏色配《五后顏色(相當(dāng)于黃綠色比色液)澄明度34678難溶難溶較難溶易溶易溶易溶55555666667混濁混濁混濁澄清液澄清液澄清液表30頭孢噻肟鈉他佐巴鈉坦配伍后外觀與澄明度PH溶解情況配伍前顏色配伍后顏色澄明度(相當(dāng)于黃綠色比色液)3難溶56混法4難溶56混油5較難溶56混濁6易溶56澄清液7易溶56澄清液8易溶57澄清液表31頭孢哌酮鈉他佐巴坦鈉配伍后外觀與澄明度PH溶解情況配伍前顏色配伍后顏色澄明度(相當(dāng)于黃綠色比色液)3，#溶56混濁4難溶56混濁54支難溶56混濁6易溶56澄清液7易溶56澄清液8易溶57澄清液表32哌拉西林鈉舒巴坦鈉配伍后外觀與澄明度29PH溶解情況配伍前顏色配伍后顏色澄明度(相當(dāng)于黃綠色比色液)<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>試驗(yàn)例4影響因素對(duì)高分子雜質(zhì)含量影響方法取p-內(nèi)酰胺酶抑制劑內(nèi)酰胺類抗生素按1:2比例混合，并調(diào)整含水量(不包括結(jié)晶水)，分置于密閉容器中，于6(TC放置三個(gè)月，以葡聚糖凝月交S印hadexG—10(粒度40120pan)為凝膠柱，用BP9300—B型高分子雜質(zhì)分析儀檢測(cè)，高分子雜質(zhì)含量(見圖7)。表33水分對(duì)p-內(nèi)酰胺酶抑制劑p-內(nèi)酰胺類抗生素配伍后高分子雜質(zhì)含量影響組合物高分子雜質(zhì)含量增加(%)<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>頭孢p塞坊鈉舒巴坦鈉0.00.20.81.32.38,719.6頭孢，塞肟鈉他佐巴坦鈉0.00.32.04.25.17.620.5頭孢他咬舒巴坦鈉0.00.11.62.44.29.723.5頭孫/f也。定j也佐巴坦鈉0.00.11.72.54.810.223.9頭孢曲松鈉舒巴坦鈉0.00.31.32.73.68.216.4頭孢曲+>鈉他佐巴坦鈉0.00.21.53.13.89.517.2頭孢呋辛鈉舒巴坦鈉0.00.10.81.52.12.86.5頭孢呋辛鈉他佐巴坦納0.00.11.01.22.83.27.1取卩-內(nèi)酰胺酶抑制劑p-內(nèi)酰胺類抗生素按1:2比例混合，分置于不同PH的溶液中，于60。C放置36小時(shí)，以葡聚糖凝膠SephadexG一IO(粒度40~120pan)為凝膠柱，用BP9300—B型高分子雜質(zhì)分析儀檢測(cè)，高分子雜質(zhì)含量。表34PH對(duì)p-內(nèi)酰胺酶抑制劑(3-內(nèi)酰胺類抗生素配伍后高分子雜質(zhì)含量影響組合物高分子雜質(zhì)含量增加(%)PH345678口底4立西^木鈉舒巴坦鈉6.03.11.20.20.94.1頭孢哌酮鈉他佐巴坦鈉10.55.50.80.00.25.0頭孢p塞將鈉舒巴坦鈉7.43.10.80.10.34.3頭孢p塞坊鈉他佐巴坦鈉7.13.71.00.20.14.6頭孢他咬舒巴坦鈉5,32.61.20.40.26.7頭孢他啶他佐巴坦鈉5.02.11.10.50.86.2頭孢曲松鈉舒巴坦鈉12.26.31.00.50.65.2頭孢曲;^鈉他佐巴坦鈉12.86.21.50.10.85.5頭孢呋辛鈉舒巴坦鈉2.10.80.20.00.10.8頭孢呋辛鈉他佐巴坦鈉2.40.70.10.00.00.3試驗(yàn)例5充氮對(duì)P-內(nèi)酰胺酶抑制劑(3-內(nèi)酰胺類抗生素含量的影響方法取p-內(nèi)酰胺酶抑制劑(3-內(nèi)酰胺類抗生素按1:2比例混合，分裝，充氮，壓蓋，于6(TC放置三個(gè)月，測(cè)定含量。表35充氮對(duì)p-內(nèi)酰胺酶抑制劑(3-內(nèi)酰胺類抗生素配伍后含量影響組合物含量變化(％)[3-內(nèi)酰胺酶抑制劑(3-內(nèi)酰胺類抗生素充氮不充氮充氮不充氮派i立西林鈉舒巴坦鈉-0.4-2.7-0.5-3.4頭孑包哌酮鈉他佐巴坦鈉-0.4-2.7-0.5-3.432頭孢p塞肟鈉舒巴坦鈉_0.2-3.1_0.3-3.6頭孑包漆肟鈉他佐巴坦鈉3-4.1-O.-4.5頭孢他咬舒巴坦鈉-o.4-4.1-o.6-4.3頭孢他啶他佐巴坦鈉_3.8-o.8-4.4頭孢曲松鈉舒巴坦鈉-0.2-3.93-2.9頭孢曲^f^鈉他佐巴坦鈉-o.9-2.7-o.5-3.0頭孢呋辛鈉舒巴坦鈉-o.0_2,2-o.1-2.3頭孢呋辛鈉他佐巴坦鈉一o.5一2.1一o.1一l.9試驗(yàn)例6膠塞對(duì)P-內(nèi)酰胺酶抑制劑P-內(nèi)酰胺類抗生素的澄明度影響方法取p-內(nèi)酰胺酶抑制劑P-內(nèi)酰胺類抗生素按1:2比例混合，分裝，充氮，壓蓋，于6(TC倒置三個(gè)月，并用生理鹽水溶解觀察顏色和澄明度。表36膠塞對(duì)(3-內(nèi)酰胺酶抑制劑p-內(nèi)酰胺類抗生素配伍后澄明度影響組合物天然膠塞丁基膠塞復(fù)膜丁基膠塞色澤澄清度色澤澄清度色澤澄清度p底拉西林鈉舒巴坦鈉發(fā)黃變濁略深澄清不變澄清頭孑包。底酮鈉j也佐巴坦鈉發(fā)黃變濁略深略為變濁不變澄清頭孢p塞將鈉舒巴坦鈉發(fā)黃變濁略深澄清不變澄清頭孢漆將鈉他佐巴坦鈉發(fā)黃變濁略深澄清不變澄清頭孢他咬舒巴坦鈉發(fā)黃變濁略深略為變濁不變清頭孢他咬他佐巴坦鈉發(fā)黃變濁略深略為變濁不變澄清頭孢曲松鈉舒巴坦鈉發(fā)黃變濁略深澄清不變澄清頭孢曲+>鈉他佐巴坦鈉發(fā)黃變濁略深澄清不變澄清頭孢呋辛鈉舒巴坦鈉發(fā)黃變濁略深澄清不變澄清頭孢呋辛鈉他佐巴坦鈉發(fā)黃變濁略深澄清不變澄清用天然膠塞、丁基膠塞及復(fù)膜丁基膠塞作為瓶塞對(duì)p-內(nèi)酰胺酶抑制劑(3-內(nèi)酰胺類抗生素質(zhì)量的影響進(jìn)行了研究，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的溶液顏色變化最大，其中又以天然膠塞包裝的變化最甚。放置前為4號(hào)，6個(gè)月后為7號(hào)黃綠色。兩種丁基膠塞包裝的差別不大，倒置6個(gè)月后均為5號(hào)黃綠色。復(fù)膜丁基膠塞包裝的變化最小。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的溶液澄清度變化最為明顯。其中又以天然膠塞包裝最甚，放置前為0.5級(jí)，6個(gè)月后倒置為3級(jí)。丁基膠塞包裝的倒置6個(gè)月后測(cè)試，為2級(jí)，但均不符合不超過1號(hào)澄清度標(biāo)準(zhǔn)液的藥典規(guī)定。復(fù)膜丁基膠塞包裝的變化不明顯，倒置或正置6個(gè)月后仍為O.5級(jí)，符合藥典規(guī)定。試驗(yàn)例7注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉混粉均勻性考查(3-內(nèi)酰胺酶抑制劑p-內(nèi)酰胺類抗生素為1:2和兩種原料的含量，計(jì)34算(3-內(nèi)酰胺酶抑制劑(3-內(nèi)酰胺類抗生素的投料量。以不超過V型高效混合機(jī)體積的2/3為準(zhǔn)估算最大混合量約為6kg，轉(zhuǎn)速17r/min。混料時(shí)間以15min為起點(diǎn)，結(jié)果如不符合弄見定則再增加5min。混料結(jié)束，耳又樣進(jìn)行含量測(cè)定。表37p-內(nèi)酰胺酶抑制劑p-內(nèi)酰胺類抗生素混合的均勻性考察結(jié)果(20min)組合物含量樣品的裝量差異卩-內(nèi)酰胺酶抑制劑P-內(nèi)酰胺類抗生素<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>從上述實(shí)驗(yàn)例可知，本發(fā)明所述的p-內(nèi)酰胺酶抑制劑或p-內(nèi)酰胺類抗生素組合物的PH介于5.0-7.0之間。若PH不能在此范圍內(nèi)，則需要用碳酸氫鈉或碳酸鈉調(diào)整。另外，本發(fā)明所述的(3-內(nèi)酰胺酶抑制劑或(3-內(nèi)酰胺類抗生素組合物的制備過程，水份控制是關(guān)鍵的步驟，為確保產(chǎn)品的穩(wěn)定和防止高分子雜質(zhì)的形成，水分必須嚴(yán)格控制在3%(不包括結(jié)晶水)以下。為確保產(chǎn)品的澄明度，本發(fā)明所述的(3-內(nèi)酰胺酶抑制劑或p-內(nèi)酰胺類抗生素組合物應(yīng)使用防潮的容器如玻璃瓶裝載，并使用特殊的復(fù)膜丁基膠塞作為瓶塞。卩-內(nèi)酰胺酶抑制(3-內(nèi)酰胺類抗生素按要求比例兩種原料的含量，計(jì)算(3-內(nèi)酰胺酶抑制劑p-內(nèi)酰胺類抗生素的投料量。用V型高效混合機(jī)，轉(zhuǎn)速17r/min，進(jìn)行混合，混料時(shí)間不得少于15min。在充氮?dú)庀逻M(jìn)行填充分裝和壓蓋。以下通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)i兌明實(shí)施例1將哌拉西林鈉、舒巴坦鈉進(jìn)行含量水分和PH等檢查，在無菌條件下，按要求比例計(jì)算二種原料的投料量，根據(jù)PH情況，以無菌碳酸氫鈉調(diào)節(jié)(如果PH在5-7范圍內(nèi)，則不必用碳酸氬鈉調(diào)節(jié))，用V型高效混合機(jī)，轉(zhuǎn)速17r/min,充分混合，控制水分在3°/。以下，(如果水分高可以在混合器內(nèi)抽真空干燥)，混料時(shí)間不得少于15min在充氮?dú)庀逻M(jìn)行填充分裝和壓復(fù)膜丁基膠塞蓋。處方組成派拉西林鈉(以咪拉西林計(jì))500mg舒巴坦鈉(以舒巴坦計(jì))250mg碳酸氬鈉適量(以調(diào)整PH達(dá)5-7)為度水(不包括結(jié)晶水)$3%實(shí)施例2將頭孢哌酮鈉、他佐巴坦鈉進(jìn)行含量水分和PH等檢查，在無菌條件下，按要求比例計(jì)算二種原料的投料量，根據(jù)PH情況，以無菌碳酸氫鈉調(diào)節(jié)(如果PH在5-7范圍內(nèi)，則不必用碳酸氫鈉調(diào)節(jié))，用V型高效混合機(jī)，轉(zhuǎn)速17r/min,充分混合，控制水分在3%以下，(如果水分高可以在混合器內(nèi)抽真空干燥)，混料時(shí)間不得少于15min在充氮?dú)庀逻M(jìn)行填充分裝和壓復(fù)膜丁基膠塞蓋。處方組成頭孢派酮鈉(以頭孢哌酮計(jì))500mg他佐巴坦鈉(以他佐巴坦計(jì))250mg碳酸氳鈉適量(以調(diào)整PH達(dá)5-7)為度水(不包括結(jié)晶水)^3%實(shí)施例3將頭孢噻肟鈉、舒巴坦鈉進(jìn)行含量水分和PH等檢查，在無菌條件下，按要求比例計(jì)算二種原料的投料量，根據(jù)PH情況，以無菌碳酸氫鈉調(diào)節(jié)(如果PH在5-7范圍內(nèi)，則不必用碳酸氫鈉調(diào)節(jié))，用V型高效混合機(jī)，轉(zhuǎn)速17r/min,充分混合，控制水分在3%以下，(如37果水分高可以在混合器內(nèi)抽真空干燥)，混料時(shí)間不得少于15min在充氮?dú)庀逻M(jìn)行填充分裝和壓復(fù)膜丁基膠塞蓋。處方組成頭孑包p塞肟鈉(以頭孢p塞肟計(jì))50Omg舒巴坦鈉(以舒巴坦計(jì))250mg碳酸氫鈉適量(以調(diào)整PH達(dá)5-7)為度水(不包括結(jié)晶水)^3%實(shí)施例4將頭孢噻肟鈉、他佐巴坦鈉進(jìn)行含量水分和PH等檢查，在無菌條件下，按要求比例計(jì)算二種原料的投料量，根據(jù)PH情況，以無菌碳酸氬鈉調(diào)節(jié)(如果PH在5-7范圍內(nèi)，則不必用碳酸氫鈉調(diào)節(jié))，用V型高效混合才幾，轉(zhuǎn)速17r/min,充分混合，控制水分在3%以下，(如果水分高可以在混合器內(nèi)抽真空干燥)，混料時(shí)間不得少于15min在充氮?dú)庀逻M(jìn)行填充分裝和壓復(fù)膜丁基膠塞蓋。處方組成頭孢p塞肟鈉(以頭孢瘞肟計(jì))50Omg他佐巴坦鈉(以他佐巴坦計(jì))25Omg碳酸氬鈉適量(以調(diào)整PH達(dá)5-7)為度水(不包括結(jié)晶水)^3%實(shí)施例5將頭孢他啶、舒巴坦鈉進(jìn)行含量水分和PH等檢查，在無菌條件下，按要求比例計(jì)算二種原料的投料量，根據(jù)PH情況，以無菌碳酸氬鈉或無菌碳酸鈉調(diào)節(jié)(如果PH在5-7范圍內(nèi)，則不必用碳酸氫鈉或碳酸鈉調(diào)節(jié))，用V型高效混合機(jī)，轉(zhuǎn)速17r/min，充分混合，控制水分在3%以下，(如果水分高可以在混合器內(nèi)抽真空干燥)，混料時(shí)間不得少于15min在充氮?dú)庀逻M(jìn)行填充分裝和壓復(fù)膜丁基膠塞處方組成頭孢他啶(以頭孢他啶計(jì))舒巴坦鈉(以舒巴坦計(jì))碳酸氫鈉或》灰酸鈉水(不包括結(jié)晶水)9%500mg250mg適量(以調(diào)整PH達(dá)5-7)為度實(shí)施例6將頭孢他啶、他佐巴坦鈉進(jìn)行含量水分和PH等檢查，在無菌條件下，按要求比例計(jì)算二種原料的投料量，根據(jù)PH情況，以無菌碳酸氫鈉或無菌碳酸鈉調(diào)節(jié)(如果PH在5-7范圍內(nèi)，則不必用碳酸氬鈉或碳酸鈉調(diào)節(jié))，用V型高效混合機(jī)，轉(zhuǎn)速17r/min,充分混合，控制水分在3%以下，(如果水分高可以在混合器內(nèi)抽真空干燥)，混料時(shí)間不得少于15min在充氮?dú)庀逻M(jìn)行填充分裝和壓復(fù)膜丁基膠塞蓋。處方組成頭孢他啶(以頭孢他啶計(jì))500mg他佐巴坦鈉(以他佐巴坦計(jì))25Omg碳酸氫鈉或碳酸鈉適量(以調(diào)整PH達(dá)5-7)為度水(不包括結(jié)晶水)^3%實(shí)施例7將頭孢曲松鈉、舒巴坦鈉進(jìn)行含量水分和PH等檢查，在無菌條件下，按要求比例計(jì)算二種原料的投料量，根據(jù)PH情況，以無菌碳酸氫鈉調(diào)節(jié)(如果PH在5-7范圍內(nèi)，則不必用碳酸氫鈉調(diào)節(jié))，用V型高效混合機(jī)，轉(zhuǎn)速17r/min，充分混合，控制水分在3%以下，(如果水分高可以在混合器內(nèi)抽真空干燥)，混料時(shí)間不得少于15min在充氮?dú)庀逻M(jìn)行填充分裝和壓復(fù)膜丁基膠塞蓋。處方組成頭孢曲松鈉(以頭孢曲松計(jì))500mg舒巴坦鈉(以舒巴坦計(jì))250mg碳酸氫鈉適量(以調(diào)整PH達(dá)5-7)為度水(不包括結(jié)晶水)^3%實(shí)施例8將頭孢曲松鈉、他佐巴坦鈉進(jìn)行含量水分和PH等檢查，在無菌條件下，按要求比例計(jì)算二種原料的投料量，根據(jù)PH情況，以無菌碳酸氬鈉調(diào)節(jié)(如果PH在5-7范圍內(nèi)，則不必用碳酸氫鈉調(diào)節(jié))，用V型高效混合機(jī)，轉(zhuǎn)速17r/min，充分混合，控制水分在3%以下，(如果水分高可以在混合器內(nèi)抽真空干燥)，混料時(shí)間不得少于15min在充氮?dú)庀逻M(jìn)行填充分裝和壓復(fù)膜丁基膠塞蓋。處方組成頭孑包曲+〉鈉(以頭3包曲+〉計(jì))500mg他佐巴坦鈉(以^f也佐巴坦計(jì))250mg碳酸氫鈉適量(以調(diào)整PH達(dá)5-7)為度水(不包括結(jié)晶水)$3%實(shí)施例9將頭孢呋辛鈉、他佐巴坦鈉進(jìn)行含量水分和PH等檢查，在無菌條件下，按要求比例計(jì)算二種原料的投料量，根據(jù)PH情況，以無菌碳酸氫鈉調(diào)節(jié)(如果PH在5-7范圍內(nèi)，則不必用碳酸氳鈉調(diào)節(jié))，用V型高效混合機(jī)，轉(zhuǎn)速17r/min,充分混合，控制水分在3%以下，(如果水分高可以在混合器內(nèi)抽真空干燥)，混料時(shí)間不得少于15min在充氮?dú)庀逻M(jìn)行填充分裝和壓復(fù)膜丁基膠塞蓋。處方組成頭孢呋辛鈉(以頭孢呋辛計(jì))5OOmg寸也佐巴坦鈉(以4也佐巴坦計(jì))25Omg碳酸氫鈉適量(以調(diào)整PH達(dá)5-7)為度水(不包括結(jié)晶水)$3%實(shí)施例10將頭孢呋辛鈉、舒巴坦鈉進(jìn)行含量水分和PH等檢查，在無菌條件下，按要求比例計(jì)算二種原料的投料量，根據(jù)PH情況，以無菌碳酸氬鈉調(diào)節(jié)(如果PH在5-7范圍內(nèi)，則不必用碳酸氬鈉調(diào)節(jié))，用V型高效混合機(jī)，轉(zhuǎn)速17r/min，充分混合，控制水分在3%以下，(如果水分高可以在混合器內(nèi)抽真空干燥)，混料時(shí)間不得少于15min在充氮?dú)庀逻M(jìn)行填充分裝和壓復(fù)膜丁基膠塞蓋。處方組成頭孢呋辛鈉(以頭孢呋辛計(jì))500mg舒巴坦鈉(以舒巴坦計(jì))250mg碳酸氫鈉適量(以調(diào)整PH達(dá)5-7)為度水(不包括結(jié)晶水)^3%實(shí)施例11將哌拉西林鈉、舒巴坦鈉，骨架劑、進(jìn)行PH檢查，在無菌條件下，按要求比例計(jì)算三種原料的投料量(骨架劑與p-內(nèi)酰胺酶抑制劑和p-內(nèi)酰胺類抗生素的重量配比為1:1-10),加注射用水溶解并42稀釋至p-內(nèi)酰胺酶抑制劑和p-內(nèi)酰胺類抗生素濃度為IO-60mg/ml，才艮據(jù)PH情況，以無菌碳酸氫鈉調(diào)節(jié)(如果PH在5-7范圍內(nèi)，則不必用碳酸氫鈉調(diào)節(jié))，在百級(jí)狀態(tài)下經(jīng)過濾、超濾除去雜質(zhì)和細(xì)菌，無菌分裝入瓶加塞，凍干，其中預(yù)凍溫度-20--40°C,預(yù)凍時(shí)間2-5小時(shí)，凍干全程時(shí)間20-32小時(shí)，壓封，即得凍干粉針。處方組成哌^立西林鈉(以艱拉西林計(jì))50Omg舒巴坦鈉(以舒巴坦計(jì))250mg甘露醇(骨架劑)45mg碳酸氫鈉適量(以調(diào)整PH達(dá)5-7)為度水(不包括結(jié)晶水)^3%實(shí)施例12將哌拉西林鈉、舒巴坦鈉，骨架劑、進(jìn)行PH檢查，在無菌條件下，按要求比例計(jì)算三種原料的投料量(骨架劑與內(nèi)酰胺酶抑制劑和P-內(nèi)酰胺類抗生素的重量配比為1:1-10)，加注射用水溶解并稀釋至P-內(nèi)酰胺酶抑制劑和P-內(nèi)酰胺類抗生素濃度為10-60mg/ml,根據(jù)PH情況，以無菌碳酸氫鈉調(diào)節(jié)(如果PH在5-7范圍內(nèi)，則不必用碳酸氫鈉調(diào)節(jié))，在百級(jí)狀態(tài)下經(jīng)過濾、超濾除去雜質(zhì)和細(xì)菌，無菌分裝入^f瓦加塞，凍干，其中預(yù)凍溫度-20--40°C，預(yù)凍時(shí)間2-5小時(shí)，凍干全程時(shí)間20-32小時(shí)，壓封，即得凍干粉針。處方組成派4立西林鈉(以p底4立西林計(jì))500mg舒巴坦鈉(以舒巴坦計(jì))250mg乳糖(骨架劑)45mg碳酸氫鈉適量(以調(diào)整PH達(dá)5-7)為度水(不包括結(jié)晶水)^3%實(shí)施例13將頭孢曲松鈉、舒巴坦鈉，骨架劑、進(jìn)行PH檢查，在無菌條件下，按要求比例計(jì)算三種原料的投料量(骨架劑與P-內(nèi)酰胺酶抑制劑和(3-內(nèi)酰胺類抗生素的重量配比為1:1-10)，加注射用水溶解并稀釋至P-內(nèi)酰胺酶抑制劑和(3-內(nèi)酰胺類抗生素濃度為10-60mg/ml,根據(jù)PH情況，以無菌碳酸氫鈉調(diào)節(jié)(如果PH在5-7范圍內(nèi)，則不必用碳酸氫鈉調(diào)節(jié))，在百級(jí)狀態(tài)下經(jīng)過濾、超濾除去雜質(zhì)和細(xì)菌，無菌分裝入瓶加塞，凍干，其中預(yù)凍溫度-20—40。C，預(yù)凍時(shí)間2-5小時(shí)，凍干全程時(shí)間20-32小時(shí)，壓封，即得凍干粉針。處方組成頭孑包曲+>鈉(以頭3包曲+>計(jì))500mg舒巴坦鈉(以舒巴坦計(jì))250mg甘露醇(骨架劑)45mg碳酸氫鈉適量(以調(diào)整PH達(dá)5-7)為度水(不包括結(jié)晶水)^3%44實(shí)施例14將頭孢曲松鈉、舒巴坦鈉，骨架劑、進(jìn)行PH檢查，在無菌條件下，按要求比例計(jì)算三種原料的投料量(骨架劑與內(nèi)酰胺酶抑制劑和(3-內(nèi)酰胺類抗生素的重量配比為l:i-io),加注射用水溶解并稀釋至p-內(nèi)酰胺酶抑制劑和p-內(nèi)酰胺類抗生素濃度為10-60mg/ml，根據(jù)PH情況，以無菌碳酸氫鈉調(diào)節(jié)(如果PH在5-7范圍內(nèi)，則不必用碳酸氫鈉調(diào)節(jié))，在百級(jí)狀態(tài)下經(jīng)過濾、超濾除去雜質(zhì)和細(xì)菌，無菌分裝入瓶加塞，凍干，其中預(yù)凍溫度-20—40。C，預(yù)凍時(shí)間2-5小時(shí)，凍干全程時(shí)間20-32小時(shí)，壓封，即得凍干粉針。處方組成頭孢曲+^鈉(以頭孢曲+>計(jì))500mg舒巴坦鈉(以舒巴坦計(jì))250mg乳糖(骨架劑)45mg碳酸氫鈉適量(以調(diào)整PH達(dá)5-7)為度水(不包括結(jié)晶水)$3%實(shí)施例15將頭孢曲松鈉、他佐巴坦鈉，骨架劑、進(jìn)行PH檢查，在無菌條件下，按要求比例計(jì)算三種原料的投料量(骨架劑與(3-內(nèi)酰胺酶抑制劑和P-內(nèi)酰胺類抗生素的重量配比為1:1-10)，加注射用水溶解并稀釋至P-內(nèi)酰胺酶抑制劑和P-內(nèi)酰胺類抗生素濃度為10-60mg/ml，根據(jù)PH情況，以無菌碳酸氫鈉調(diào)節(jié)(如果PH在5-7范圍內(nèi)，則不必用碳酸氫鈉調(diào)節(jié))，在百級(jí)狀態(tài)下經(jīng)過濾、超濾除去雜質(zhì)和細(xì)菌，無菌分裝入瓶加塞，凍干，其中預(yù)凍溫度-20—4(TC,預(yù)凍時(shí)間2-5小時(shí)，凍干全程時(shí)間20-32小時(shí)，壓封，即得凍干粉針。處方組成頭孢曲+〉鈉(以頭孢曲+>計(jì))500mg<也佐巴坦鈉(以<也佐巴坦計(jì))25Omg甘露醇(骨架劑)45mg碳酸氬鈉適量(以調(diào)整PH達(dá)5-7)為度水(不包括結(jié)晶水)蘭3%實(shí)施例16將頭孢曲松鈉、他佐巴坦鈉，骨架劑、進(jìn)行PH檢查，在無菌條件下，按要求比例計(jì)算三種原料的投料量(骨架劑與P-內(nèi)酰胺酶抑制劑和(3-內(nèi)酰胺類抗生素的重量配比為1:1-10),加注射用水溶解并稀釋至|3-內(nèi)酰胺酶抑制劑和P-內(nèi)酰胺類抗生素濃度為10-60mg/ml,根據(jù)PH情況，以無菌碳酸氫鈉調(diào)節(jié)(如果PH在5-7范圍內(nèi)，則不必用碳酸氫鈉調(diào)節(jié))，在百級(jí)狀態(tài)下經(jīng)過濾、超濾除去雜質(zhì)和細(xì)菌，無菌分裝入瓶加塞，凍干，其中預(yù)凍溫度-20—40°C,預(yù)凍時(shí)間2-5小時(shí)，凍干全程時(shí)間20-32小時(shí)，壓封，即得凍干粉針。處方組成頭孢曲+〉鈉(以頭孢曲松計(jì))500mg^也佐巴坦鈉(以〗也佐巴坦計(jì))250mg乳糖(骨架劑)45mg碳酸氫鈉適量(以調(diào)整PH達(dá)5-7)為度水(不包括結(jié)晶水)$3%實(shí)施例17將頭孢噻肟鈉、舒巴坦鈉，骨架劑、進(jìn)行PH檢查，在無菌條件下，按要求比例計(jì)算三種原料的投料量(骨架劑與內(nèi)酰胺酶抑制劑和|3-內(nèi)酰胺類抗生素的重量配比為1:1-10),加注射用水溶解并稀釋至P-內(nèi)酰胺酶抑制劑和|3-內(nèi)酰胺類抗生素濃度為10-60mg/ml,根據(jù)PH情況，以無菌碳酸氫鈉調(diào)節(jié)(如果PH在5-7范圍內(nèi)，則不必用碳酸氫鈉調(diào)節(jié))，在百級(jí)狀態(tài)下經(jīng)過濾、超濾除去雜質(zhì)和細(xì)菌，無菌分裝入瓶加塞，凍干，其中預(yù)凍溫度-20—40。C，預(yù)凍時(shí)間2-5小時(shí)，凍干全程時(shí)間20-32小時(shí)，壓封，即得凍干粉針。處方組成頭孢瘞將鈉(以頭孢p塞肝計(jì))5OOmg舒巴坦鈉(以舒巴坦計(jì))250mg甘露醇(骨架劑)45mg碳酸氫鈉適量(以調(diào)整PH達(dá)5-7)為度水(不包括結(jié)晶水)$3%實(shí)施例18將頭孢噻肟鈉、舒巴坦鈉，骨架劑、進(jìn)行PH檢查，在無菌條件下，按要求比例計(jì)算三種原料的投料量(骨架劑與|3-內(nèi)酰胺酶抑制劑和(3-內(nèi)酰胺類抗生素的重量配比為1:1-10)，加注射用水溶解并稀釋至(3-內(nèi)酰胺酶抑制劑和P-內(nèi)酰胺類抗生素濃度為10-60mg/ml,根據(jù)PH情況，以無菌碳酸氫鈉調(diào)節(jié)(如果PH在5-7范圍內(nèi)，則不必用碳酸氫鈉調(diào)節(jié))，在百級(jí)狀態(tài)下經(jīng)過濾、超濾除去雜質(zhì)和細(xì)菌，無菌分裝入瓶加塞，凍干，其中預(yù)凍溫度-20—40。C，預(yù)凍時(shí)間2-5小時(shí)，凍干全程時(shí)間20-32小時(shí)，壓封，即得凍干粉針。處方組成頭孢p塞厲鈉(以頭孢p塞肟計(jì))500mg舒巴坦鈉(以舒巴坦計(jì))25Omg乳糖(骨架劑)45mg碳酸氫鈉適量(以調(diào)整PH達(dá)5-7)為度水(不包括結(jié)晶水)^3%實(shí)施例19將頭孢噻將鈉、他佐巴坦鈉，骨架劑、進(jìn)行PH檢查，在無菌條件下，按要求比例計(jì)算三種原料的投料量(骨架劑與P-內(nèi)酰胺酶抑制劑和P-內(nèi)酰胺類抗生素的重量配比為1:1-10),加注射用水溶解并稀釋至|3-內(nèi)酰胺酶抑制劑和P-內(nèi)酰胺類抗生素濃度為10-4860mg/ml，根據(jù)PH情況，以無菌碳酸氫鈉調(diào)節(jié)(如果PH在5-7范圍內(nèi)，則不必用碳酸氫鈉調(diào)節(jié))，在百級(jí)狀態(tài)下經(jīng)過濾、超濾除去雜質(zhì)和細(xì)菌，無菌分裝入瓶加塞，凍干，其中預(yù)凍溫度-20—40°C,預(yù)凍時(shí)間2-5小時(shí)，凍干全程時(shí)間20-32小時(shí)，壓封，即得凍干粉針。處方組成頭孢p塞肝鈉(以頭孢p塞將計(jì))500mg^也佐巴坦鈉(以^也佐巴坦計(jì))25Omg甘露醇(骨架劑)45mg碳酸氫鈉適量(以調(diào)整PH達(dá)5-7)為度水(不包括結(jié)晶水)$3%實(shí)施例20將頭孢噻肟鈉、他佐巴坦鈉，骨架劑、進(jìn)行PH檢查，在無菌條件下，按要求比例計(jì)算三種原料的投料量(骨架劑與P-內(nèi)酰胺酶抑制劑和P-內(nèi)酰胺類抗生素的重量配比為1:1-10)，加注射用水溶解并稀釋至|3_內(nèi)酰胺酶抑制劑和|3-內(nèi)酰胺類抗生素濃度為10-60mg/ml,根據(jù)PH情況，以無菌碳酸氫鈉調(diào)節(jié)(如果PH在5-7范圍內(nèi)，則不必用碳酸氫鈉調(diào)節(jié))，在百級(jí)狀態(tài)下經(jīng)過濾、超濾除去雜質(zhì)和細(xì)菌，無菌分裝入瓶加塞，凍干，其中預(yù)凍溫度-20--40°C，預(yù)凍時(shí)間2-5小時(shí)，凍干全程時(shí)間20-32小時(shí)，壓封，即得凍干粉針。處方組成頭孢噻肟鈉(以頭孢噻肟計(jì))5OOmg他佐巴坦鈉(以他佐巴坦計(jì))250mg乳糖(骨架劑)45mg碳酸氫鈉適量(以調(diào)整PH達(dá)5-7)為度水(不包括結(jié)晶水)^3%實(shí)施例21將頭孢他啶、舒巴坦鈉，骨架劑、進(jìn)行PH檢查，在無菌條件下，按要求比例計(jì)算三種原料的投料量(骨架劑與內(nèi)酰胺酶抑制劑和P-內(nèi)酰胺類抗生素的重量配比為1:1-10)，加注射用水溶解并稀釋至(3-內(nèi)酰胺酶抑制劑和(3-內(nèi)酰胺類抗生素濃度為10-60mg/ml，根據(jù)PH情況，以無菌碳酸氫鈉或碳酸鈉調(diào)節(jié)(如果PH在5-7范圍內(nèi)，則不必調(diào)節(jié))，在百級(jí)狀態(tài)下經(jīng)過濾、超濾除去雜質(zhì)和細(xì)菌，無菌分裝入并瓦加塞，凍干，其中預(yù)凍溫度-20--4(TC,預(yù)凍時(shí)間2-5小時(shí)，凍干全程時(shí)間20-32小時(shí)，壓封，即得凍干粉針。處方組成頭孢他咬(以頭孢他咬計(jì))50Omg舒巴坦鈉(以舒巴坦計(jì))250mg甘露醇(骨架劑)45mg碳酸氫鈉適量(以調(diào)整PH達(dá)5-7)為度水(不包括結(jié)晶水)^3%實(shí)施例22將頭孢他啶、舒巴坦鈉，骨架劑、進(jìn)行PH檢查，在無菌條件下，按要求比例計(jì)算三種原料的投料量(骨架劑與內(nèi)酰胺酶抑制劑和p-內(nèi)酰胺類抗生素的重量配比為l:i-io)，加注射用水溶解并稀釋至P-內(nèi)酰胺酶抑制劑和P-內(nèi)酰胺類抗生素濃度為10-60mg/ml，根據(jù)PH情況，以無菌碳酸氬鈉或碳酸鈉調(diào)節(jié)(如果PH在5-7范圍內(nèi)，則不必調(diào)節(jié))，在百級(jí)狀態(tài)下經(jīng)過濾、超濾除去雜質(zhì)和細(xì)菌，無菌分裝入弁瓦加塞，凍干，其中預(yù)凍溫度-20—40°C，預(yù)凍時(shí)間2-5小時(shí)，凍干全程時(shí)間20-32小時(shí)，壓封，即得凍干粉針。處方組成頭孢他啶(以頭孢他咬計(jì))500mg舒巴坦鈉(以舒巴坦計(jì))250mg乳糖(骨架劑)45mg碳酸氫鈉適量(以調(diào)整PH達(dá)5-7)為度水(不包括結(jié)晶水)3%實(shí)施例23將頭孢他啶、他佐巴坦鈉，骨架劑、進(jìn)行PH檢查，在無菌條件下，按要求比例計(jì)算三種原料的投料量(骨架劑與內(nèi)酰胺酶抑制劑和(3-內(nèi)酰胺類抗生素的重量配比為1:1-10)，加注射用水溶解并稀釋至|3-內(nèi)酰胺酶抑制劑和[3-內(nèi)酰胺類抗生素濃度為10-60mg/ml,根據(jù)PH情況，以無菌碳酸氮鈉或碳酸鈉調(diào)節(jié)(如果PH在5-7范圍內(nèi)，則不必調(diào)節(jié))，在百級(jí)狀態(tài)下經(jīng)過濾、超濾除去雜質(zhì)和細(xì)菌，無菌分裝入瓶加塞，凍干，其中預(yù)凍溫度-20--40°C，預(yù)凍時(shí)間2-5小時(shí)，凍干全程時(shí)間20-32小時(shí)，壓封，即得凍干粉針。處方組成頭孑包他咬(以頭；包他咬計(jì))5OOmg4也佐巴坦鈉(以他佐巴坦計(jì))25Omg甘露醇(骨架劑)45mg碳酸氫鈉適量(以調(diào)整PH達(dá)5-7)為度水(不包括結(jié)晶水)^3%實(shí)施例24將頭孢他啶、他佐巴坦鈉，骨架劑、進(jìn)行PH檢查，在無菌條件下，按要求比例計(jì)算三種原料的投料量(骨架劑與P-內(nèi)酰胺酶抑制劑和P-內(nèi)酰胺類抗生素的重量配比為1:1-10)，加注射用水溶解并稀釋至P-內(nèi)酰胺酶抑制劑和P-內(nèi)酰胺類抗生素濃度為10-60mg/ml，根據(jù)PH情況，以無菌碳酸氫鈉或碳酸鈉調(diào)節(jié)(如果PH在5-7范圍內(nèi)，則不必調(diào)節(jié))，在百級(jí)狀態(tài)下經(jīng)過濾、超濾除去雜質(zhì)和細(xì)菌，無菌分裝入瓶加塞，凍干，其中預(yù)凍溫度-20--40°C，預(yù)凍時(shí)間2-5小時(shí)，凍干全程時(shí)間20-32小時(shí)，壓封，即得凍干粉針。52處方組成頭孢他，定(以頭孢他啶計(jì))50Omg他佐巴坦鈉(以他佐巴坦計(jì))250mg乳糖(骨架劑)45mg碳酸氫鈉適量(以調(diào)整PH達(dá)5-7)為度水(不包括結(jié)晶水)S3%實(shí)施例25將頭孢呋辛鈉、舒巴坦鈉，骨架劑、進(jìn)行PH檢查，在無菌條件下，按要求比例計(jì)算三種原料的投料量(骨架劑與內(nèi)酰胺酶抑制劑和(3-內(nèi)酰胺類抗生素的重量配比為1:1-10),加注射用水溶解并稀釋至P-內(nèi)酰胺酶抑制劑和(3-內(nèi)酰胺類抗生素濃度為10-60mg/ral，根據(jù)PH情況，以無菌碳酸氬鈉調(diào)節(jié)(如果PH在5-7范圍內(nèi)，則不必用碳酸氫鈉調(diào)節(jié))，在百級(jí)狀態(tài)下經(jīng)過濾、超濾除去雜質(zhì)和細(xì)菌，無菌分裝入瓶加塞，凍干，其中預(yù)凍溫度-20—40°C,預(yù)凍時(shí)間2-5小時(shí)，凍干全程時(shí)間20-32小時(shí)，壓封，即得凍干粉針。處方組成頭孢呋辛鈉(以頭孢呋辛計(jì))500mg舒巴坦鈉(以舒巴坦計(jì))250mg甘露醇(骨架劑)45mg碳酸氫鈉適量(以調(diào)整PH達(dá)5-7)為度水(不包括結(jié)晶水)$3%實(shí)施例26將頭孢呋辛鈉、舒巴坦鈉，骨架劑、進(jìn)行PH檢查，在無菌條件下，按要求比例計(jì)算三種原料的投料量(骨架劑與內(nèi)酰胺酶抑制劑和(3-內(nèi)酰胺類抗生素的重量配比為1:1-10)，加注射用水溶解并稀釋至(3-內(nèi)酰胺酶抑制劑和P-內(nèi)酰胺類抗生素濃度為10-60mg/ml，根據(jù)PH情況，以無菌碳酸氫鈉調(diào)節(jié)(如果PH在5-7范圍內(nèi)，則不必用碳酸氫鈉調(diào)節(jié))，在百級(jí)狀態(tài)下經(jīng)過濾、超濾除去雜質(zhì)和細(xì)菌，無菌分裝入瓶加塞，凍干，其中預(yù)凍溫度-20--4(TC，預(yù)凍時(shí)間2-5小時(shí)，凍干全程時(shí)間20-32小時(shí)，壓封，即得凍干粉針。處方組成頭孢呋辛鈉(以頭孢呋辛計(jì))500mg舒巴坦鈉(以舒巴坦計(jì))250mg乳糖(骨架劑)45mg碳酸氫鈉適量(以調(diào)整PH達(dá)5-7)為度水(不包括結(jié)晶水)￡3%實(shí)施例27將頭孢呋辛鈉、他佐巴坦鈉，骨架劑、進(jìn)行PH檢查，在無菌條件下，按要求比例計(jì)算三種原料的投料量(骨架劑與內(nèi)酰胺酶抑制劑和P-內(nèi)酰胺類抗生素的重量配比為1:1-10),加注射用水溶解并稀釋至P-內(nèi)酰胺酶抑制劑和(3-內(nèi)酰胺類抗生素濃度為10-60mg/ml,根據(jù)PH情況，以無菌碳酸氬鈉調(diào)節(jié)(如果PH在5-7范圍內(nèi)，則不必用碳酸氬鈉調(diào)節(jié))，在百級(jí)狀態(tài)下經(jīng)過濾、超濾除去雜質(zhì)和細(xì)菌，無菌分裝入瓶加塞，凍干，其中預(yù)凍溫度-20--40°C，預(yù)凍時(shí)間2-5小時(shí)，凍干全程時(shí)間20-32小時(shí)，壓封，即得凍干粉針。處方組成頭孢呋辛鈉(以頭孢呋辛計(jì))500mg他佐巴坦鈉(以他佐巴坦計(jì))25Omg甘露醇(骨架劑)45mg碳酸氬鈉適量(以調(diào)整PH達(dá)5-7)為度水(不包括結(jié)晶水)3%實(shí)施例28將頭孢呋辛鈉、他佐巴坦鈉，骨架劑、進(jìn)行PH檢查，在無菌條件下，按要求比例計(jì)算三種原料的投料量(骨架劑與P-內(nèi)酰胺酶抑制劑和內(nèi)酰胺類抗生素的重量配比為1:1-10),加注射用水溶解并稀釋至p-內(nèi)酰胺酶抑制劑和p-內(nèi)酰胺類抗生素濃度為10-60mg/ml，根據(jù)PH情況，以無菌碳酸氫鈉調(diào)節(jié)(如果PH在5-7范圍內(nèi)，則不必用碳酸氫鈉調(diào)節(jié))，在百級(jí)狀態(tài)下經(jīng)過濾、超濾除去雜質(zhì)和細(xì)菌，無菌分裝入瓶加塞，凍干，其中預(yù)凍溫度-20—4(TC，預(yù)凍時(shí)間2-5小時(shí)，凍干全程時(shí)間20-32小時(shí)，壓封，即得凍干粉針。處方組成頭孢呋辛鈉(以頭孢呋辛計(jì))500mg他佐巴坦鈉(以他佐巴坦計(jì))250mg乳糖(骨架劑)45tng碳酸氫鈉適量(以調(diào)整PH達(dá)5-7)為度水(不包括結(jié)晶水)^3%實(shí)施例29將頭孢哌酮鈉、他佐巴坦鈉，骨架劑、進(jìn)行PH檢查，在無菌條件下，按要求比例計(jì)算三種原料的投料量(骨架劑與(3-內(nèi)酰胺酶抑制劑和P-內(nèi)酰胺類抗生素的重量配比為1:1-10),加注射用水溶解并稀釋至|3-內(nèi)酰胺酶抑制劑和P-內(nèi)酰胺類抗生素濃度為10-60mg/ml，4艮據(jù)PH情況，以無菌碳酸氫鈉調(diào)節(jié)(如果PH在5-7范圍內(nèi)，則不必用碳酸氫鈉調(diào)節(jié))，在百級(jí)狀態(tài)下經(jīng)過濾、超濾除去雜質(zhì)和細(xì)菌，無菌分裝入瓶加塞，凍千，其中預(yù)凍溫度-20--40°C,預(yù)凍時(shí)間2-5小時(shí)，凍干全程時(shí)間20-32小時(shí)，壓封，即得凍干粉針。處方組成頭孢哌酮鈉(以頭孢哌酮計(jì))500mg他佐巴坦鈉(以他佐巴坦計(jì))250mg甘露醇(骨架劑)45mg碳酸氫鈉適量(以調(diào)整PH達(dá)5-7)為度水(不包括結(jié)晶水)^3%56實(shí)施例30將頭孢哌酮鈉、他佐巴坦鈉，骨架劑、進(jìn)行PH檢查，在無菌條件下，按要求比例計(jì)算三種原料的投料量(骨架劑與(3-內(nèi)酰胺酶抑制劑和(3-內(nèi)酰胺類抗生素的重量配比為1:1-10)，加注射用水溶解并稀釋至|3-內(nèi)酰胺酶抑制劑和P-內(nèi)酰胺類抗生素濃度為10-60mg/tnl，才艮據(jù)PH情況，以無菌碳酸氫鈉調(diào)節(jié)(如果PH在5-7范圍內(nèi)，則不必用碳酸氫鈉調(diào)節(jié))，在百級(jí)狀態(tài)下經(jīng)過濾、超濾除去雜質(zhì)和細(xì)菌，無菌分裝入瓶加塞，凍干，其中預(yù)凍溫度-20--40。C，預(yù)凍時(shí)間2-5小時(shí)，凍干全程時(shí)間20-32小時(shí)，壓封，即得凍干粉針。處方組成頭孢艱酮鈉(以頭孢p底酮計(jì))500mg4也佐巴坦鈉(以^f也佐巴坦計(jì))25Omg乳糖(骨架劑)45mg碳酸氫鈉適量(以調(diào)整PH達(dá)5-7)為度水(不包括結(jié)晶水)$3%附圖i兌明圖l是派拉西林在酸性下的降解圖圖2是哌拉西林在堿性下的降解圖圖3是頭孢噢肝在堿性下的降解圖圖4是頭孢曲松他佐巴坦配伍的HPLC圖圖5頭孢他咬舒巴坦配伍的HPLC圖A:舒巴坦鈉和頭孢他咬B:舒巴坦鈉對(duì)照品C:頭孢他咬對(duì)照品圖69M立西林舒巴坦配伍的HPLC圖1:舒巴坦鈉2:哌拉西林圖7頭孢哌酮舒巴坦配伍的高分子雜質(zhì)A葡萄糖2000B頭孢p底酮鈉舒巴坦鈉高分子雜質(zhì)權(quán)利要求1、一種按重量比例1∶n含有β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與β-內(nèi)酰胺類抗生素的組合物注射用粉針或凍干的藥物制劑，這里n為數(shù)字1-16。2、權(quán)利要求1的制劑，其中P-內(nèi)酰胺酶抑制劑包括舒巴坦鈉、他佐巴坦鈉及其藥用鹽。3、權(quán)利要求l的制劑，P-內(nèi)酰胺類抗生素包括哌拉西林、頭孢呋辛、頭孢哌酮、頭孢蓬月虧、頭孢曲松、頭孢他咬及其藥用鹽。4、權(quán)利要求1至3的制劑，f3-內(nèi)酰胺酶抑制劑為舒巴坦鈉時(shí)，與其組合的(3-內(nèi)酰胺類抗生素為哌拉西林鈉、頭孢呋辛鈉、頭孢嗥肟鈉、頭孢曲木〉鈉、頭孢他啶；(3-內(nèi)酰胺酶抑制劑為他佐巴坦鈉時(shí)，與其組合的(3-內(nèi)酰胺類抗生素為頭孢呋辛鈉、頭孫派酮鈉、頭孢p塞肝鈉、頭孢曲松鈉、頭孢他咬。5、權(quán)利要求1和4的制劑，它含有(3-內(nèi)酰胺酶抑制劑和(3-內(nèi)酰胺類抗生素，根據(jù)處方PH要求進(jìn)行調(diào)整所需添加的無菌碳酸氫鈉或碳酸鈉以及不大于3°/。的水分(不包括結(jié)晶水)。6、權(quán)利要求1至5的制劑，其PH介于5.0-7.0之間。若PH不能在此范圍內(nèi)，可通過添加無菌碳酸氫鈉或^友酸鈉進(jìn)^f亍調(diào)整以及助溶。7、權(quán)利要求1至6的制劑，在無菌GMP狀態(tài)下，原料用V型高效混合機(jī)，轉(zhuǎn)速17r/min,進(jìn)行混合，混料時(shí)間不得少于15min，并在充氮?dú)庀逻M(jìn)行填充分裝和壓蓋；或在無菌GMP狀態(tài)下將原料，骨架劑(骨架劑與(3-內(nèi)酰胺酶抑制劑和P-內(nèi)酰胺類抗生素原料的重量配比為1:1-10),加注射用水溶解并稀釋至(3-內(nèi)酰胺酶抑制劑和(3-內(nèi)酰胺類抗生素濃度為10-60mg/ml,在百級(jí)狀態(tài)下經(jīng)過濾、超濾除去雜質(zhì)和細(xì)菌，無菌分裝入瓶加塞，凍干，其中預(yù)凍溫度-20--40°C,預(yù)凍時(shí)間2-5小時(shí)，凍干全程時(shí)間20-32小時(shí)，壓封。8、權(quán)利要求1至7的制劑，優(yōu)選被提供在大氣防潮容器內(nèi)，例如玻璃瓶，并配備復(fù)膜丁基膠塞。9、權(quán)利要求1至8的制劑，除通過靜脈內(nèi)途徑給藥外，還可通過肌內(nèi)給藥，用于預(yù)防和治療細(xì)菌感染引起的疾病。全文摘要本發(fā)明的一個(gè)目的是提供穩(wěn)定性高的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與β-內(nèi)酰胺類抗生素的組合物，在使用時(shí)能快速用注射含水溶液溶解并能形成合格的澄清含水溶液供靜脈或肌內(nèi)注射。本發(fā)明的注射藥物因穩(wěn)定性好，因藥物降解形成的高分子雜質(zhì)引起過敏反應(yīng)低，安全性好。解決了β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與β-內(nèi)酰胺類抗生素的組合物含水溶液注射劑的不穩(wěn)定問題。文檔編號(hào)A61K45/00GK101648016SQ200810030088公開日2010年2月17日申請(qǐng)日期2008年8月11日優(yōu)先權(quán)日2008年8月11日發(fā)明者呂華沖,孫明杰申請(qǐng)人:廣州威爾曼新藥開發(fā)中心有限公司;孫明杰