專利名稱：：一種治療高血壓的藥物組合物緩控釋制劑的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑領域，涉及含有兩種藥物活性成分的治療高血壓的緩控釋制劑，其中一種藥物為左旋氨氯地平，另一種藥物為血管緊張素II受體阻斷劑。
背景技術：
：高血壓是最常見的心血管疾病，己成為全球范圍內的重大公共衛(wèi)生問題。據全國衛(wèi)生部門統(tǒng)計資料顯示，到2006年底，我國高血壓病患者人群已達到L6億人，且每年新增病人300萬以上。高血壓是一個病因及發(fā)病機制非常復雜的綜合癥，一經確診，即需終身用藥。目前，國內外醫(yī)學界普遍傾向于將兩種不同作用機制的抗高血壓藥聯合應用。根據美國預防、檢測評估與治療高血壓全國委員會第六次報告，這些抗高血壓的小劑量固定的復方制劑不僅可作為二線藥物，也可作為一線藥物用于高血壓的治療，尤其是患者同時有其它并發(fā)癥或合并癥存在時更應如此。我國2004年修訂的2004年中國高血壓防治指南(實用本)認為，采用固定配比復方，其優(yōu)點是方便，有利于提高患者的依從性。中國專利CN1312715、CN1733307公開了一種治療或預防糖尿病、高血壓伴隨糖尿病、糖尿病腎病的藥物組合物，包含纈沙坦和鈣通道阻斷劑，然而該發(fā)明僅僅提及用現有技術將這種藥物組合物制成片劑、膠囊、栓劑。中國專利CN1883478公開了一種治療高血壓心血管疾病的藥物組合物，包含左旋氨氯地平和氯沙坦、厄貝沙坦、纈沙坦、依普羅沙坦、坎地沙坦或他索沙坦中的一種，并公開了該藥物組合物可以制成片劑、顆粒劑、膠囊、注射劑、"緩釋劑，然而緩釋劑僅僅是簡單一提，并沒有給出具體的技術方案。
發(fā)明內容本發(fā)明的目的在于通過一系列科學的處方設計，提供一種治療高血壓的藥物組合物的緩控釋制劑，從而達到更加平穩(wěn)的降壓效果。本緩控釋制劑組合物含有特定比例的左旋氨氯地平和血管緊張素[I受體阻斷劑，其中血管緊張素n受體阻斷劑包括氯沙坦、纈沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、他索沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、奧美沙坦或其可藥用鹽。左旋氨氯地平包括其苯磺酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、天冬酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、氫溴酸鹽。左旋氨氯地平與血管緊張素II受體阻斷劑的重量比為1:101:600。本發(fā)明涉及的藥物組合物是通過如下技術方案制備成緩控釋制劑的。1)左旋氨氯地平作為緩釋部分，血管緊張素II受體阻斷劑作為普通釋放部分。具體地將左旋氨氯地平設計緩釋片處方；血管緊張素II受體阻斷劑設計普通片處方，然后研制雙層片，即得。或將左旋氨氯地平設計緩釋膠囊微丸處方;血管緊張素II受體阻斷劑設計普通片處方，分別制成緩釋微丸合普通微丸，將微丸混合均勻后裝填膠囊殼，即得。2)左旋氨氯地平作為控釋部分，血管緊張素II受體阻斷劑作為普通釋放部分。具體地將左旋氨氯地平設計控釋膠囊微丸處方；血管緊張素II受體阻斷劑設計普通片處方，分別制成緩釋微丸合普通微丸，將微丸混合均勻后裝填膠囊殼。主要處方組成控釋部分丸芯處方空白丸芯左旋氨氯地平稀釋劑潤滑劑黏合劑包衣處方含藥微丸包衣輔料普通微丸部分血管緊張素II受體阻斷劑稀釋劑黏合劑將左旋氨氯地平以及輔料粉碎約150/ym，加入潤滑劑混合均勻，過15(Vm篩。將空白丸芯加入包衣機中，調節(jié)風速、轉速以及溫度等機器參數，使之處于恰當的狀態(tài)，后將黏合劑緩慢均勻噴入，待丸芯潤濕后，將混粉均勻加入分布空白丸芯上。然后經干燥后過篩，即得微丸。然后將所得的微丸加入到包衣機中，調節(jié)風速、轉速以及溫度等機器參數，使之處于恰當的狀態(tài)，將包衣輔料均勻加入，干燥，即得控釋微丸。普通微丸采用擠出滾圓造粒機制備緩釋微丸，然后將處方量的兩種微丸混合均勻，裝填膠囊殼，即得。本發(fā)明組合物的優(yōu)勢體現在下列幾個方面(1)首先，在治療過程中，合并應用作用機制不同的降壓藥往往可以增強治療效果，同時照顧到高血壓發(fā)病機制中的不同環(huán)節(jié)，使多種危險因素或并存疾病得到最佳控制，更有利于高血壓靶器官結構和功能的保護，進一步降低心血管事件的發(fā)生率；(2)其次，由于在組成固定復方時，各單藥的劑量均有減少，因而藥物副作用的發(fā)生率降低；關于治療費用，由于所用藥物劑量比單獨使用時降低，且生產和包裝成本降低，因此，治療費用不僅不會增加，反而會有下降，使得治療的效益/費用比有明顯提高。因此患者的治療依從性大大增加，生活質量也就明顯改善。(3)第三，每日服用一次。用本發(fā)明所制備的藥物組合物緩控釋制劑，只需每天清晨醒后服用1次，可以有效地防止清晨醒后的血壓劇烈變化，使血壓處于十分平穩(wěn)的狀態(tài)。對于患者來說，克服了傳統(tǒng)的每日多次的服藥缺陷，在每日一次給藥的情況下，就達到了一個十分平穩(wěn)的降壓效果，既方便了患者的使用，又達到了一個普通制劑難以達到的降壓效果。(4)第四，克服了現有技術的偏見。中國專利CN1883478在其說明書中強調，在各種劑型(包括緩釋劑)中，左旋氨氯地平沙坦類復方的普通片劑和膠囊的效果最佳。然而，本發(fā)明人通過一系列藥效學試驗發(fā)現，緩控釋制劑要比普通片劑和膠囊效果更好，并有顯著性差異。(5)第五，由于本發(fā)明提供的緩控釋制劑能保證患者有一個平穩(wěn)的血藥濃度，從而保證患者的血壓在24h內保持平穩(wěn)，降低卒中導致的死亡率，詳見實施例13。該復方制劑如能應用于臨床，可增加高血壓病人的用藥選擇范圍，簡化治療方法，增加患者的治療依從性，提高我國高血壓病人的血壓控制率，降低高血壓時也降低卒中導致的死亡率。5具體實施例實施例1緩釋片的制備緩釋部分苯磺酸左旋氨氯地平5g羥丙基甲基纖維素8g乳糖12g80%乙醇溶液適量普通部分坎地沙坦酯2.5g微晶纖維素15g糊精3g3%PVPk30的70%的乙醇溶液適量硬脂酸鎂0.6g制備工藝先將苯磺酸左旋氨氯地平、坎地沙坦酯過100目篩；羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、乳糖、糊精過80目篩。按處方量稱取苯磺酸左旋氨氯地平、羥丙基甲基纖維素及乳糖，將其混勻，加80%乙醇溶液制軟材，過18目篩制粒，濕顆粒在506(TC干燥,干顆粒經16目篩整粒，加硬脂酸鎂，混勻。按處方量稱取坎地沙坦酯、微晶纖維素及糊精，將其混勻，加3%PVPk30的70%的乙醇溶液制軟材，過18目篩制粒，濕顆粒在5060'C干燥，干顆粒經16目篩整粒，加'硬脂酸鎂，混勻，雙層壓片機壓片，即得。..，實施例2緩釋片的制備緩釋部分苯磺酸左旋氨氯地平羥丙基甲基纖維素乳糖80%乙醇溶液62.5g8g12g適量普通部分坎地沙坦酯4g微晶纖維素15g淀粉3g3%PVPk30的70%的乙醇溶液適量硬脂酸鎂0.5g制備工藝先將苯磺酸左旋氨氯地平、坎地沙坦酯過100目篩；羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、乳糖、淀粉過80目篩。按處方量稱取苯磺酸左旋氨氯地平、羥丙基甲基纖維素及乳糖，將其混勻，加80%乙醇溶液制軟材，過18目篩制粒，濕顆粒在506(TC干燥，干顆粒經16目篩整粒，加硬脂酸鎂，混勻。按處方量稱取坎地沙坦酯、微晶纖維素及淀粉，將其混勻，加3%PVPk30的70%的乙醇溶液制軟材，過18目篩制粒，濕顆粒在506(TC干燥，干顆粒經16目篩整粒，加硬脂酸鎂，混勻，雙層壓片機壓片，即得。實施例3緩釋片的制備緩釋部分苯磺酸左旋氨氯地平5g羥丙基甲基纖維素750g乳糖120g80%乙醇溶液適量普通部分甲磺酸依普羅沙坦600g微晶纖維素450g淀粉300g3%PVPk30的70%的乙醇溶液適量硬脂酸鎂5g制備工藝先將苯磺酸左旋氨氯地平、甲磺酸依普羅沙坦過l()O目篩；羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、乳糖、淀粉過80目篩。按處方量稱取苯磺酸左旋氨氯地平、羥丙基甲基纖維素及乳糖，將主藥苯磺酸左旋氨氯地平采用等量遞增法和輔料混勻，加80%乙醇溶液制軟材，過18目篩制粒，濕顆粒在506(TC干燥,干顆粒經16目篩整粒，加硬脂酸鎂，混勻。按處方量稱取甲磺酸依普羅沙坦、微晶纖維素及淀粉，將其混勻，加3XPVPk30的70%的乙醇溶液制軟材，過18目篩制粒，濕顆粒在506(TC干燥，干顆粒經16目篩整粒，加硬脂酸鎂，混勻，雙層壓片機壓片，即得。實施例4緩釋片的制備緩釋部分鹽酸左旋氨氯地平5g羥丙基甲基纖維素35g乳糖12g80%乙醇溶液適量普通部分氯沙坦鉀50g微晶纖維素45g淀粉9g3%PVPk30的70%的乙醇溶液適量硬脂酸鎂lg制備工藝先將鹽酸左旋氨氯地平、氯沙坦鉀過100目篩；羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、乳糖、淀粉過80目篩。按處方量稱取鹽酸左旋氨氯地平、羥丙基甲基纖維素及乳糖，將其混勻，加80%乙醇溶液制軟材，過18目篩制粒，濕顆粒在5060'C干燥，干顆粒經16目篩整粒，加硬脂酸鎂，混勻。按處方量稱氯沙坦鉀、微晶纖維素及淀粉，將其混勻，加3%PVPk30的70%的乙醇溶液制軟材，過18目篩制粒，濕顆粒在506(TC干燥,干顆粒經16目篩整粒，加硬脂酸鎂，混勻，雙層壓片機壓片，即得。實施例5緩釋膠囊的制備緩釋部分酒石酸左旋氨氯地平5g微晶纖維素16g乙基纖維素15g羥丙甲纖維素13g60%乙醇適量普通部分厄貝沙坦150g微晶纖維素95g乳糖60g25%乙醇適量制備工藝采用擠出滾圓造粒機制備緩釋微丸。先將酒石酸左旋氨氯地平與輔料粉碎，過100目篩。稱取處方量酒石酸左旋氨氯地平及乙基纖維素、羥丙甲纖維素，混合均勻，加60%乙醇適量制成軟材，經擠出篩板(孔徑0.8mm)擠成直徑相當的細條狀，然后使條狀物料進滾圓機滾圓后，取出微丸，于506(TC烘干3h左右，使水分含量控制在1%3%。同樣采用擠出滾圓造粒機制備普通微丸。先將厄貝沙坦與微晶纖維素、乳糖粉碎，過100目篩。稱取處方量厄貝沙坦及微晶纖維素、乳糖，混合均勻，加25%乙醇適量制成軟材，經擠出篩板(孔徑0.8mm)擠成直徑相當的細條狀，然后使條狀物料進滾圓機滾圓后，取出微丸，于506(TC烘干3h左右，使水分含量控制在1%3%。然后取1824目的緩釋微丸和普通微丸混合均勻，確定膠囊的裝量，用充填機進行膠囊充填，即得。實施例6緩釋膠囊的制備緩釋部分硫酸左旋氨氯地平5g微晶纖維素20g乙基纖維素18g羥丙甲纖維素14g60%乙醇適量普通部分纈沙坦80g微晶纖維素105g乳糖50g25%乙醇適量制備工藝采用擠出滾圓造粒機制備緩釋微丸。先將硫酸左旋氨氯地平與輔料粉碎，過100目篩。稱取處方量硫酸左旋氨氯地平及乙基纖維素、羥丙甲纖維素，混合均勻，加60%乙醇適量制成軟材，經擠出篩板(孔徑0.8mm)擠成直徑相當的細條狀，然后使條狀物料進滾圓機滾圓后，取出微丸，于506(TC烘干3h左右，使水分含量控制在1%3%。同樣采用擠出滾圓造粒機制備普通微丸。先將纈沙坦與微晶纖維素、乳糖粉碎，過ioo目篩。稱取處方量纈沙坦及微晶纖維素、乳糖，混合均勻，加25%乙醇適量制成軟材，經擠出篩板(孔徑0.8mm)擠成直徑相當的細條狀，然后使條狀物料進滾圓機滾圓后，取出微丸，于506(TC烘干3h左右，使水分含量控制在1%3%。然后取1824目的緩釋微丸和普通微丸混合均勻，確定膠囊的裝量，用充填機進行膠囊充填，即得。實施例7緩釋片的制備緩釋部分天冬酸左旋氨氯地平5g羥丙基甲基纖維素8g乳糖12g80%乙醇溶液適量普通部分替米沙坦40g微晶纖維素20g淀粉35g3%PVPk30的70%的乙醇溶液適量硬脂酸鎂lg制備工藝先將天冬酸左旋氨氯地平、替米沙坦過100目篩；羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、乳糖、淀粉過80目篩。按處方量稱取天冬酸左旋氨氯地平、羥丙基甲基纖維素及乳糖，將其混勻，加80%乙醇溶液制軟材，過18目篩制粒，濕顆粒在506(TC干燥，干顆粒經16目篩整粒，加硬脂酸鎂，混勻。按處方量稱取替米沙坦、微晶纖維素及淀粉，將其混勻，加3%PVPk30的70%的乙醇溶液制軟材，過18目篩制粒，濕顆粒在506(TC干燥，干顆粒經16目篩整粒，加硬脂酸鎂，混勻，雙層壓片機壓片，即得。實施例8緩釋膠囊的制備緩釋部分甲酸左旋氨氯地平5g微晶纖維素20g乙基纖維素18g羥丙甲纖維素14g60%乙醇適蓍普通部分奧美沙坦酯20g微晶纖維素35g乳糖20g25%乙醇適i制備工藝采用擠出滾圓造粒機制備緩釋微丸。先將甲酸左旋氨氯地平與輔料粉碎，過100目篩。稱取處方量甲酸左旋氨氯地平及乙基纖維素、羥丙甲纖維素，混合均勻，加60%乙醇適量制成軟材，經擠出篩板(孔徑0.8mm)擠成直徑相當的細條狀，然后使條狀物料進滾圓機滾圓后，取出微丸，于506(TC烘干3h左右，使水分含量控制在1%3%。同樣采用擠出滾圓造粒機制備普通微丸。先將奧美沙坦酯與微晶纖維素、乳糖粉碎，過100目篩。稱取處方量奧美沙坦酯及微晶纖維素、乳糖，混合均勻，加25%乙醇適量制成軟材，經擠出篩板(孔徑0.8mm)擠成直徑相當的細條狀，然后使條狀物料進滾圓機滾圓后，11取出微丸，于5060。C烘千3h左右，使水分含量控制在1%3%。然后取1824目的緩釋微丸和普通微丸混合均勻，確定膠囊的裝量，用充填機進行膠囊充填，即得。實施例9緩釋膠囊的制備緩釋部分氫溴酸左旋氨氯地平5g微晶纖維素20g乙基纖維素18g羥丙甲纖維素14g60%乙醇適量普通部分他索沙坦100g微晶纖維素110g乳糖55g25%乙醇適量制備工藝采用擠出滾圓造粒機制備緩釋微丸。先將氫溴酸左旋氨氯地平與輔料粉碎，過100目篩。稱取處方量氫溴酸左旋氨氯地平及乙基纖維素、羥丙甲纖維素，混合均勻，加60%乙醇適量制成軟材，經擠出篩板(孔徑0.8mm)擠成直徑相當的細條狀，然后使條狀物料進滾圓機滾圓后，取出微丸，于5060'C烘干3h左右，使水分含量控制在1%3%。同樣采用擠出滾圓造粒機制備普通微丸。將他索沙坦與微晶纖維素、乳糖粉碎，過ioo目篩。稱取處方量他索沙坦及微晶纖維素、乳糖，混合均勻，加25%乙醇適量制成軟材，經擠出篩板(孔徑O.8mm)擠成直徑相當的細條狀，然后使條狀物料進滾圓機滾圓后，取出微丸，于506(TC烘干3h左右，使水分含量控制在1%3%。然后取1824目的緩釋微丸和普通微丸混合均勻，確定膠囊的裝量，用充填機進行膠囊充填，即得。實施例10控釋膠囊的制備控釋部分丸芯處方空白丸芯15g苯磺酸左旋氨氯地平2.5g淀粉3g乳糖2.5g25%糖漿適量包衣處方含藥微丸25g丙烯酸樹脂0.6g聚乙二醇0.2g80%乙醇溶液20g滑石粉0,3g普通微丸部分氯沙坦鉀50g微晶纖維素50g乳糖10g25%乙醇溶液適量制備工藝將苯磺酸左旋氨氯地平、淀粉、乳糖粉碎約15(Vm，混合均勻，過150/ym篩。將空白丸芯加入包衣機中，調節(jié)風速、轉速以及溫度等機器參數，使之處于恰當的狀態(tài)，后將25%糖漿緩慢均勻噴入，待丸芯潤濕后，將混粉均勻加入分布空白丸芯上。然后經干燥后過篩，即得微丸。然后將丙烯酸樹脂、聚乙二醇用80%乙醇溶液溶解，將所得的微丸加入到包衣機中，調節(jié)風速、轉速以及溫度等機器參數，使之處于恰當的狀態(tài)，將包衣液體均勻加入，干燥，即得控釋微丸。普通微丸采用擠出滾圓造粒機制備緩釋微丸，然后將處方量的兩種微丸混合均勻，裝填膠囊殼，即得。實施例11控釋膠囊的制備控釋部分丸芯處方空白丸芯15g苯磺酸左旋氨氯地平2.5g微晶纖維素3g乳糖2.5g2.5%PVP適量包衣處方含藥微丸25g丙烯酸樹脂0.3g羥丙基甲基纖維素0.3g聚乙二醇0.2g80%乙醇溶液20g滑石粉0.3g普通微丸部分纈沙坦80g微晶纖維素100g乳糖15g25%乙醇溶液適量f備工藝將苯磺酸左旋氨氯地平、微晶纖維素、乳糖粉碎約150/zm，混合均勻，過15(Vm篩。將空白丸芯加入包衣機中，調節(jié)風速、轉速以及溫度等機器參數，使之處于恰當的狀態(tài)，后將25%糖漿緩慢均勻噴入，待丸芯潤濕后，將混粉均勻加入分布空白丸芯上。然后經干燥后過篩，即得微丸。然后將丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇用80%乙醇溶液溶解，將所得的微丸加入到包衣機中，調節(jié)風速、轉速以及溫度等機器參數，使之處于恰當的狀態(tài)，將包衣液體均勻加入，干燥，即得控釋微丸。普通微丸采用擠出滾圓造粒機制備緩釋微丸，然后將處方量的兩種微丸混合均勻，裝填膠囊殼，即得。實施例12控釋劑的制備*1匚您丸芯處方空白丸芯15g苯磺酸左旋氨氯地平2.5g微晶纖維素3g乳糖2.5g2.5%PVP適量包衣處方含藥微丸25g丙烯酸樹脂0.3g羥丙基甲基纖維素0.3g聚乙二醇0.2g80%乙醇溶液20g滑石粉0.3g普通微丸部分替米沙坦40g微晶纖維素60g乳糖10g25%乙醇溶液適量制備工藝將苯磺酸左旋氨氯地平、微晶纖維素、乳糖粉碎約15(Vm，混合均勻，過15(Vm篩。將空白丸芯加入包衣機中，調節(jié)風速、轉速以及溫度等機器參數，使之處于恰當的狀態(tài)，后將25%糖漿緩慢均勻噴入，待丸芯潤濕后:將混粉均勻加入分布空白丸芯上。然后經F燥后過篩，即得微丸。然后將丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇用80%乙醇溶液溶解，將所得的微丸加入到包衣機中，調節(jié)風速、轉速以及溫度等機器參數，使之處于恰當的狀態(tài)，將包衣液體均勻加入，干燥，即得控釋微丸。普通微丸采用擠出滾圓造粒機制備緩釋微丸，然后將處方量的兩種微丸混合均勻，裝填膠囊殼，即得。實施例13苯磺酸左旋氨氯地平沙坦類緩釋劑復方對S服sp大鼠血壓的影響1.分組IO周齡遺傳性高血壓卒中型大鼠(S冊sp)共135只，隨機分為模型組、左旋氨氯地平坎地沙坦普通制劑組(氨坎普組)、左旋氨氯地平依普羅沙坦普通制劑組(氨依普組)、左旋氨氯地平氯沙坦普通制劑組(氨氯普組)、左旋氨氯地平他索沙坦普通制劑組(氨他普組)、左旋氨氯地平坎地沙坦緩釋制劑組(氨坎緩組)、左旋氨氯地平依普羅沙坦緩釋制劑組(氨依緩組)、左旋氨氯地平氯沙坦緩釋制劑組(氨氯緩組)、左旋氨氯地平他索沙坦緩釋制劑組(氨他緩組)，每組分別15只，雌7只，雄8只。2.給藥方法將左旋氨氯地平用適量純化水配成溶液，或按現有技術制成緩釋微球，普通制劑組給予左旋氨氯地平溶液，緩釋制劑組給予左旋氨氯地平緩釋微球，沙坦類用適量純化水配成溶液，各組大鼠均灌胃給藥，持續(xù)18周，劑量分別如下模型組同體積0.9%生理鹽水;氨坎普組:0.58mg/(kg.d)左旋氨氯地平+O.47mg/^(kg.d)坎地沙坦氨依普組0.58mg/(kg.d)左旋氨氯地平+70mg/(kg.d)依普羅沙坦氨氯普組:0.58mg/(kg.d)左旋氨氯地平+5.8mg/(kg.d)氯沙坦氨他普組0.58mg/(kg.d)左旋氨氯地平+17.5mg/'(kg.d)他索沙坦氨坎緩組:0.58mg/(kg.d)左旋氨氯地平+O.47mg/'(kg.d)坎地沙坦氨依緩組:0.58mg/(kg.d)左旋氨氯地平+70mg/(kg.d)依普羅沙坦氨氯緩組:0.58mg/(kg.d)左旋氨氯地平+5.8mg/(kg.d)氯沙坦氨他緩組:0.58mg/(kg.d)左旋氨氯地平+17.5mg;z(kg.d)他索沙坦3.檢測指標3.1高血壓復方對SHRsp大鼠血壓的影響給藥開始后第l周末、5周末、12周末分別進行24小時血壓監(jiān)測，即在當天上午9:00給藥后2h、5h、10h、22h進行一次尾動脈收縮壓測定。實驗數據用Excel系統(tǒng)進行統(tǒng)計學分析。表l給藥后第1周末復方對SHRsp大鼠血壓24h的影響(mmHg)組另ijn2h5h10h22h模型組15178.1±16.9177.8±17.2181.1±22.3189.2±23.716氨坎普組15173.5±15.6167.0±12.5170.7±16.3179.6±20.3氨依普組15168.1±15.0170.2±13.6172.8±19.0178.1±16.7氨氯普組15171.4±16.4166.3±17.8172.4±18.9179.7±16.0氨他普組15166.8±21,7167.9±16.2171.6±16.8178.8±18.1氨坎緩組15169.2±15.8169.5±14.0169.4±17.5#169.9±15.3#氨依緩組15168.4±11.0168.2±11.7168.5±11.9#168.6±10.7##氨氯緩組15169.5±10.1169.4±9.2169.2±10.2#169.1±9.2##氨他緩組15165.4±13.7165.7±10.9165.8±8.9#166.0±8.9##*與模型組比較，*p<0.05，<0.01與普通制劑組比較，*p<0.05另外，我們還將上述氯沙坦、坎地沙坦、他索沙坦分別替換為厄貝沙坦、奧美沙坦、纈沙坦后，和聯合用藥的普通制劑相比較，緩釋制劑對高血壓大鼠同樣取得了更好的平穩(wěn)降壓的效果。表2給藥后第5周末復方對S服sp大鼠血壓24h的影響(mmHg)組別n2h'5h10h22h模型組15186.1±20.5184.5±24.3191.5±19.5198.7±16.7氨坎普組15152.5±164147.2±16.5151.8±18.8164.5±21.3氨依普組15149.3±172153.7±12.8156.6±20.3165.4±19.0氨氯普組15153.7±198148.7±14.5155.3±16.5166.0±15.4氨他普組15148.2±21.3151.8±15.9154.6±17.2165.1±16.6氨坎緩組15150.1±15.8絲150.6±14.0##150.7±18.0##151.2±13.0,氨依緩組15149.6±12.2##150.2±9.1##150.5+11.2##150.2±8.6,氨氯緩組15151.0±11.151.5±11.6##151.3±13.4##151.7±10.7##*氨他緩組15148.6±12.5##148.4±9.3絲148.8±7.9##148.8±11.3##i與模型組比較，抑p〈0.01與普通制劑組比較，*p<0.05另外，我們還將上述的氯沙坦、坎地沙坦、他索沙坦分別替換為厄貝沙坦、奧美沙坦、纈沙坦，和聯合用藥的普通制劑相比較，緩釋制劑對高血壓大鼠同樣取得了更好的平穩(wěn)降壓的效果。17表3給藥后第12周末復方對S冊sp大鼠血壓24h的影響(mmHg)<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>另外，我們還將上述的氯沙坦、坎地沙坦、他索沙坦分別替換為厄貝沙坦、奧美沙坦、纈沙坦，和聯合用藥的普通制劑相比較，緩釋制劑對高血壓大鼠同樣取得了更好的平穩(wěn)降壓的效果。3.2高血壓復方對SHRsp體重及存活情況的影響結果表明，SHRsp隨著腦卒中的發(fā)作，28周齡時，模型組死亡8只，復方普通制劑組有死亡5-7只，復方緩釋制劑組死亡1-2只。這充分表明了復方緩釋制劑組對于S冊sp大鼠的腦卒中死亡率有很顯著的降低作用。表4高血壓復方對S服sp大鼠存活率情況的影響(n=15)組別10周齡15周齡20周齡25周齡28周齡<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>氨他普組氨坎緩組氨依緩組氨氯緩組氨他緩組100%(15)100%(15)100%(15)100%(15)100%(15)100%(15)100%(15)100%(15)100%(15)100%(15)93.3%(14)100%(15)100%(15)100%(15)100%(15)73.3%(11)100%(15)IO(F。(15)100%(15)93.3%(14)53.3%(8)93.3%(14)86.7%(13)93.3%(14)86.7%(13)權利要求1.一種治療高血壓的含有左旋氨氯地平和血管緊張素II受體阻斷劑的藥物組合物，其特征在于它是緩控釋制劑。2.如權利要求l所述的制劑，其特征在于，左旋氨氯地平作為緩控釋部分。3.如權利要求l所述的制劑，其特征在于，所述的血管緊張素II受體阻斷劑是氯沙坦、纈沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、他索沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、奧美沙坦或其可藥用鹽o4.如權利要求1所述的制劑，其特征在于，所述的左旋氨氯地平是其苯磺酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、天冬酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、氫溴酸鹽。5.如權利要求1所述的制劑，其特征在于，左旋氨氯地平與血管緊張素II受體阻斷劑的重量比為1:101:600。6.如權利要求l所述的制劑，其特征在于，它是緩釋片、緩釋膠囊或控釋膠囊。全文摘要本發(fā)明提供了一種治療高血壓的藥物組合物的緩控釋制劑，本緩控釋制劑組合物含有特定比例的左旋氨氯地平和血管緊張素II受體阻斷劑，其中，左旋氨氯地平作為緩控釋部分，血管緊張素II受體阻斷劑作為普通釋放部分。本發(fā)明提供的藥物制劑增強了治療效果，降低了患者的治療風險。文檔編號A61K31/4178GK101564536SQ200810015698公開日2009年10月28日申請日期2008年4月21日優(yōu)先權日2008年4月21日發(fā)明者趙志全申請人:魯南制藥集團股份有限公司