專利名稱：：含有低取代的羥基丙基纖維素的藥物組合物的制作方法含有低取代的鞋基丙基纖維素的藥物組合物由上述通式(I)表示的化合物或它的可藥用鹽已知是具有血小板凝聚抑制活性的化合物(專利文件1或2)。專利文件2，3，4和5舉例說明各種類型的添加劑，其可用于含有由以上通式(I)表示的化合物或它的可藥用鹽的制劑，并且曾有提到低取代的羥基丙基纖維素作為一種此類添加劑的字句。然而，在全部這些專利文件中，低取代的羥基丙基纖維素僅僅作為各種添加劑的一個例子來舉例說明，并且沒有在制備實施例中具體地4吏用。此外，上述專利文件既沒有描述又沒有教導含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可藥用鹽的藥物組合物的溶解性能夠通過包括低取代的羥基丙基纖維素而得到改進。日本專利申請(Kokai)No.Hei6-41139日本專利申請(Kokai)No.2002-145883[專利文件3]日本專利申請(Kokai)No.Hei10-310586[專利文件4]日本專利申請(Kokai)No.2003-246735[專利文件5]日本專利申請(Kokai)No.2004-51639本發(fā)明的目的是提供具有優(yōu)異的溶解性的藥物組合物，它含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可藥用鹽。作為解決上述技術問題進行廣泛研究的結果，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可藥用鹽的藥物組合物的溶解性能夠通過包括低取代的羥基丙基纖維素而得到改進，因此導致本發(fā)明的完成。本發(fā)明提供含有(A)由上述通式(I)表示的化合物或它的可藥用鹽和(B)低取代的羥基丙基纖維素的藥物組合物(特別是用于血栓形成或栓塞的預防或治療的組合物)，提供由上述通式(I)表示的化合物或它的可藥用鹽用于藥物組合物(特別是用于血栓形成或栓塞的預防或治療的藥物組合物)的制備中的用途，以及用于疾病(特別是血栓形成或栓塞)的預防或治療策略，其中含有有效量的由上述通式(I)表示的化合物或它的可藥用鹽的藥物組合物被施用于溫血動物(特別是人)。也就是說，本發(fā)明是(1)藥物組合物，它包括(A)由下列通式(I)表示的化合物5或它的可藥用鹽；和(B)低取代的羥基丙基纖維素，優(yōu)選地，(2)根據(jù)(l)的藥物組合物，其中低取代的羥基丙基纖維素的配制量是藥物組合物總量的2.5-40.0wt%,(3)根據(jù)(l)的藥物組合物，其中低取代的羥基丙基纖維素的配制量是藥物組合物總量的5.0-40.0wt%,(4)根據(jù)(l)的藥物組合物，其中低取代的羥基丙基纖維素的配制量是藥物組合物總量的10.0-30.0wt%,(5)根據(jù)(l)-(4)中任何一項的藥物組合物，其中由通式(I)表示的化合物或它的可藥用鹽是由以下通式(Ia)表示的化合物(la)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(6)根據(jù)(l)-(5)中任何一項的藥物組合物，特征在于它由包括直接壓縮法進行配制的步驟的方法來形成。(7)根據(jù)(l)-(6)中任何一項的藥物藥物組合物，其中藥物組合物是粉末，細粒劑，微粒劑，膠嚢劑或片劑的形式，或(8)根據(jù)(l)-(6)中任何一項的藥物藥物組合物，其中藥物組合物是片劑形式。根據(jù)本發(fā)明，能夠提供含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可藥用鹽的、具有改進溶解性的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物例如可用于血栓形成或栓塞(優(yōu)選血栓形成)等等的治療和/或預防(優(yōu)選是血栓形成的治療和/或預防的藥物)。屬于本發(fā)明的藥物組合物的活性成分的由下列通式(I)表示的化合物即2-乙酰氧基-5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟節(jié)基)-4,5,6,7-四氪噻吩并[3,2-c]吡啶，或它的可藥用鹽，已公開在日本專利申請(Kokai)No.Hei6-41139或日本專利申請(Kokai)No.2002-145883中，并且能夠因此制備。作為本發(fā)明的"它的可藥用鹽"，可提到例如氫鹵化物鹽，如氳氟化物，鹽酸鹽，氬溴化物或氫碘化物；無機酸鹽，如硝酸鹽，高氯酸鹽，硫酸鹽或磷酸鹽；低級烷基磺酸鹽，如曱磺酸鹽，三氟曱烷磺酸鹽或乙烷磺酸鹽；芳基磺酸鹽，如苯磺酸鹽或對-曱苯磺酸鹽；有機酸鹽，如乙酸鹽，蘋果酸鹽，富馬酸鹽，琥珀酸鹽，4寧檬酸鹽，抗壞血酸鹽，酒石酸鹽，草酸鹽或馬來酸鹽；或氨基酸鹽，如甘氨酸鹽，賴氨酸鹽，精氨酸鹽，鳥氨酸鹽，谷氨酸鹽或天冬氨酸鹽，優(yōu)選氫卣化物鹽或有機酸鹽，更優(yōu)選鹽酸鹽或馬來酸鹽，和最優(yōu)選鹽酸鹽。本發(fā)明的藥物組合物含有低取代的羥基丙基纖維素，并且可進一步含有添加劑，如合適的可藥用的填料，潤滑劑，粘結劑，乳化劑，穩(wěn)定劑，矯正藥和/或稀釋劑。作為所使用的"填料"，可以提及例如有機填料類，其中包括糖衍生物，如乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇或山梨糖醇；淀粉衍生物類，如玉米淀粉，馬鈴薯淀粉，oc-淀粉或糊精；纖維素衍生物類，如結晶纖維素；阿拉伯樹膠；葡聚糖；或支鏈淀粉；或無機填料類，其中包括硅酸鹽衍生物，如輕質無水^圭酸，合成硅酸鋁，》圭酸鈣或^圭酸鋁酸4美；石岸酸鹽，如;舞酸氬釣；碳酸鹽，如碳酸鈣；或碌^酸鹽，如辟u酸鈣。這些當中，選自糖衍生物和纖維素衍生物中的一種或多種填料是優(yōu)選使用的，選自乳糖、甘露糖醇和結晶纖維素中的一種或多種填料是更優(yōu)選使用的，以及乳糖和/或結晶纖維素是最優(yōu)選使用的。作為所使用的"潤滑劑"，可提到例如硬脂酸；硬脂酸金屬鹽，如硬脂酸釣或硬脂酸鎂；滑石；膠態(tài)二氧化硅；蠟，如蜂蠟或鯨腦油；硼酸；己二酸；硫酸鹽，如硫酸鈉；二醇；富馬酸；硬脂基富馬酸鈉；脂肪酸糖酯；苯曱酸鈉；D,L-亮氨酸；月桂基硫酸鹽，如月桂基硫酸鈉或月桂基硫酸鎂；硅酸鹽，如硅酸酐或水合硅酸鹽；或上述淀粉衍生物。這些當中，硬脂酸金屬鹽是優(yōu)選使用的。作為所使用的"粘結劑"，可提到例如羥基丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇，或與上述填料相同的化合物。這些當中，羥基丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素是優(yōu)選使用的。作為所使用的"乳化劑，，，可提到例如膠態(tài)粘土，如膨潤土或蜂膠；金屬氫氧化物，如氫氧化鎂或氫氧化鋁；陰離子表面活性劑，如月桂基硫酸鈉或硬脂酸4丐；陽離子表面活性劑，如苯扎氯銨；或非離子型表面活性劑，如聚氧化乙烯烷基醚，聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯或脂肪酸糖酯。作為所使用的"穩(wěn)定劑"，可提到例如對-羥基苯曱酸，如對羥基苯甲酸曱酯或對羥苯曱酸丙酯；醇類，如氯丁醇，千醇或苯乙醇；苯扎氯銨；酚類，如苯酚或甲酚；硫汞撒；脫氬乙酸；或山梨酸。作為所使用的"矯正藥"，可提到例如增甜劑，如糖精鈉或阿斯巴特；酸化劑，如檸檬酸，蘋果酸或酒石酸；或調味劑，如薄荷醇，檸檬或桔子香精(orange)。雖然對于在全部的藥物組合物中配制的由上述通式(I)表示的化合物或它的可藥用鹽的量沒有特別限制，但是優(yōu)選的是相對于藥物組合物的總重量而言配制1.0-30.0wt。/o(優(yōu)選1.3-20.0wt%)。雖然對于在全部的藥物組合物中配制的添加劑的量沒有特別限制，^旦優(yōu)選的是相對于藥物組合物的總重量而言配制2.5-40.0wt。/o(優(yōu)選5.0-40.0wt%,和更優(yōu)選10.0-30.0\^%)的低取代的羥基丙基纖維素，10.0-93.5wto/。(優(yōu)選44.0-90.0wtro)的填料，0.5-5.0wt。/o(優(yōu)選0.5-3.0wt%)的潤滑劑，和0.0-15.0wt。/o(優(yōu)選2.5-10.0wty。)的粘結劑。本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選是固體制劑的形式，并且可提到例如，片劑(其中包括舌下片劑和在嘴中崩解的片劑)，膠嚢劑(包括軟膠嚢劑和微膠嚢劑)，微粒劑，細粒劑，粉末，藥丸，咀嚼劑或錠劑。優(yōu)選，它是粉末劑，細粒劑，微粒劑，膠嚢劑或片劑，和最優(yōu)選片劑。對于本發(fā)明的制劑的生產(chǎn)方法，可以4吏用在出版物如"PowderTechnologyandPharmaceuticalProcess(D.Chulia等人,ElsevierSciencePubCo(1993年12月1日))"中描述的一般方法。尤其，干法是優(yōu)選的。本發(fā)明的干法包括直接壓縮法和干造粒法，而直接壓縮法是優(yōu)選的。"直接壓縮法，，是其中原材料粉末直接進行壓縮模塑生產(chǎn)制劑的一種方法。"干造粒法"是其中制劑通過使用微粒來生產(chǎn)的一種方法，該微粒由合適的方法破碎和分散原材料粉末的壓縮模塑的塊或片來制得。這些方法已描述在出版物中，如"TheTheoryandPracticeofIndustrialPharmacy(ThirdEdition)(LeonLachmanetal.:LEA&FEBIGER1986)"和"PharmaceuticalDosageForms:Tabletsvolume1(SecondEdition)(HerbertA.Liebermanetal.:MARCELDEKKERINC.1989)"。這里使用的"造粒"是指從粉末、團塊、溶液或熔化液體形式的原材料形成具有幾乎均勻的形狀和尺寸的微粒的操作，并且例子包括形成最終產(chǎn)物如微粒劑、粉末劑或細粒劑的造粒，和形成中間產(chǎn)物(它用于片劑或膠嚢劑的生產(chǎn))的造粒。壓縮模塑方法是其中原材料粉末的團塊產(chǎn)品是通過使用機械力對原材料粉末施加壓力所形成的一種方法，并且所使用的裝置的例子包括^走摔爭壓片才幾(由KikusuiSeisakushoLtd.,HataIronWorksCo.,Ltd.,SugawaraSeikiCo.,Ltd.等等制造)，和干造粒機，如輥壓實機，輥造粒才幾，禾口Chilsonator(由FreundCorporation,TurboKogyoCo.,Ltd.,Kurimoto,Ltd.,MatsuboCorporation,NipponGranulatorCo.，Ltd.,FujiPaudalCo.,Ltd.等等制造)。破碎和分散方法是其中在壓縮模塑方法中形成的團塊產(chǎn)品利用刀或切刀破碎成合適尺寸的一種方法，并且所使用的裝置的例子包括磨機和粒度篩選器，如大功率磨機(powermill),Fitzmill，F(xiàn)iore和Co-mill(由FujiPaudalCo.,Ltd.,TokujuCorporation,PowrexCorporation等等制造)。如此所獲得的?；a(chǎn)品進行粒度調節(jié)以便具有所希望的粒徑，然后生產(chǎn)粉末，細粒劑或微粒劑形式的制劑。這些制劑也能夠通過將制劑包封在膠嚢中以膠嚢劑形式生產(chǎn)，或能夠通過進一步添加崩解劑和/或潤滑劑(如果需要)和然后讓它們利用壓片機或類似機器進行壓縮模塑來以片劑形式生產(chǎn)?；旌虾驮炝５牟僮鞫家褟V泛用于配制
技術領域：
中，本領域中的那些技術人員能夠適當?shù)貙嵤┧鼈儭Ａ硗?，片劑可以提供有至少一層的涂膜。涂覆通過使用例如涂膜機來進行，并且作為涂膜基礎試劑，可提及例如，糖涂層基礎試劑，水溶性涂膜基礎試劑，腸溶涂膜基礎試劑或持續(xù)釋放涂膜基礎試劑。作為糖涂層基礎試劑，可使用蔗糖，并且選自滑石，沉淀碳酸鈣，磷酸鈣，硫酸釣，明膠，阿拉伯樹膠，聚乙烯吡咯烷酮和支鏈淀粉中的一種或多種能夠相結合使用。作為水溶性涂膜基礎試劑，可提到例如纖維素衍生物，如羥基丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥乙基纖維素，甲基羥乙基纖維素和羧曱基纖維素鈉；合成聚合物類，如聚乙烯醇縮醛二乙基氨基乙酸酯，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物和聚乙烯吡咯烷酮；和多糖類，如支鏈淀粉。作為腸溶涂膜基礎試劑，可提到例如纖維素衍生物，如羥丙基曱基纖維素鄰苯二曱酸酯，羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯，羧基甲基乙基纖維素或乙酸鄰苯二曱酸纖維素；丙烯酸衍生物，如(曱基)丙烯酸共聚物L,(曱基)丙烯酸共聚物LD或(甲基)丙烯酸共聚物S;或天然物質，如蟲月交。作為持續(xù)釋放的涂膜基礎試劑，可提到例如纖維素書t生物，如乙基纖維素；或丙烯酸衍生物，如甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS或丙烯酸乙酯-曱基丙烯酸甲酯共聚物乳液。上述涂膜基礎試劑可以通過將它們中的兩種或多種按合適的比率摻混來使用。另外，如果需要，該涂膜基礎試劑可進一步包括添加劑，如合適的可藥用的增塑劑，填料，潤滑劑，掩蔽劑，著色劑和/或防腐劑?？捎糜诒景l(fā)明中的增塑劑沒有特別限制，所屬
技術領域：
的專業(yè)人員能夠適當?shù)剡x擇它們。至于此類增塑劑，可提到例如丙二醇，聚乙二醇，聚丙二醇，甘油和山梨糖醇，甘油三乙酸酯，鄰苯二曱酸二乙酯和檸檬酸三乙酯，月桂酸，蔗糖，右旋糖，山梨糖醇，甘油三乙酸酯，乙酰檸檬酸三乙酯，檸檬酸三乙酯，檸檬酸三丁酯或乙酰檸檬酸三丁酯。作為可以用于本發(fā)明中的掩蔽劑，可提到例如氧化鈦。作為可用于本發(fā)明中的著色劑，可提到例如氧化鈦，氧化鐵，紅色氧化鐵，黃色氧化鐵或黃色No.5鋁色淀滑石。作為可以用于本發(fā)明中的防腐劑，可提到例如對羥基苯曱酸酯類。屬于本發(fā)明的藥物組合物的活性成分的由上述通式(I)表示的化合物或它的可藥用鹽的劑量能夠根據(jù)各種條件，如藥物的活性，癥狀，患者的年齡或體重來改變。一個成年人的每日劑量對于口服的情況而言具有0.01mg(優(yōu)選1mg)的下限和200mg(優(yōu)選100mg)的上限。本發(fā)明現(xiàn)參考實施例和試馬全實施例更詳細地進行描述；然而，本發(fā)明不應該限于這些。這里，用于實施例中的"化合物A"是由以下通式(Ia)表示的化合物ii(la)并且能夠根據(jù)在日本專利申請(Kokai)No.2002-145883中公開的方法來制備。(實施例1)化合物A(32.9g),低取代的羥基丙基纖維素(24.0g)，羥基丙基纖維素(12.0g)和乳糖(168.7g)通過使用高強度的混合器混合3分鐘，隨后添加硬脂酸鎂(2.4g)，然后混合物再次使用高強度的混合器進行混合，得到混合粉末。所獲得的混合粉末通過使用回轉型壓片機在5.9kN的制藥片壓力下進行壓縮，以使藥片質量變成約80mg。對所獲得的藥片進行溶解試驗和崩解試^r。試驗結果分別示于表1和2中。(實施例2)化合物A(32.9g),低取代的羥基丙基纖維素(48.0g),羥基丙基纖維素(12.0g)和乳糖(144.7g)通過使用高強度的混合器混合3分鐘，隨后添加硬脂酸鎂(2.4g)，然后混合物再次使用高強度的混合器進行混合，得到混合粉末。所獲得的混合粉末通過使用回轉型壓片機在5.9kN的制藥片壓力下進行壓縮，以使藥片質量變成約80mg。對所獲得的藥片進行溶解試驗和崩解試^r。試驗結果分別示于表1和2中。(對比實施例1)化合物A(32.9g),羧曱基纖維素鈣(24.0g)，羥基丙基纖維素(12.0g)和乳糖(144.7g)通過使用高強度的混合器混合3分鐘，隨后添加硬脂酸鎂(2.4g)，然后混合物再次使用高強度的混合器進行混合，得到混合粉末。所獲得的混合粉末通過使用回轉型壓片機在5.9kN的制藥片壓力下進行壓縮，以使藥片質量變成約80mg。對所獲得的藥片進行溶解試驗和崩解試驗。試驗結果分別示于表1和2中。(對比實施例2)化合物A(32.9g),羥基丙基纖維素(12.0g)和乳糖(192.7g)通過使用高強度的混合器混合3分鐘，隨后添加硬脂酸鎂(2.4g)，然后混合物再次使用高強度的混合器進行混合，得到混合粉末。所獲得的混合粉末通過使用回轉型壓片機在5.9kN的制藥片壓力下進行壓縮，以使藥片質量變成約80mg。對所獲得的藥片進行溶解試驗和崩解試驗。結果分別示于表1和2中。(試^r實施例1)(1)溶解試驗根據(jù)描述在日本藥典的第14修訂版中描述的溶解試-驗(方法2)進行試驗，其中使用900mL的麥基爾文(McIlvaine)緩沖劑(pH4.0)作為試驗液體，轉速為50轉/分。在試驗開始后的5分鐘，IO分鐘，15分鐘和30分鐘從試驗液體中各個地取得樣品，由吸收光譜測定法測量化合物A的溶解速率。(溶解試驗器，由ToyamaSangyoCo.,Ltd.制造；分光光度計，由ShimadzuCorporation制造)對于6個藥片進行試驗，然后計算溶解速率的平均值。試驗結果示于表l中。(2)崩解試驗根據(jù)描述在日本藥典的第14修訂版中描述的崩解試驗進行試驗，其中使用水作為試驗液體。對于6個藥片進行試驗，然后計算崩解時間的平均值。試驗結果示于表2中。(表l)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>從表1和表2中清楚地看出，與不含有低取代的羥基丙基纖維素的制劑(對比實施例2)相比，含有低取代的羥基丙基纖維素的制劑(實施例1和2)在崩解時間和溶解性上更優(yōu)異。另外，羧甲基纖維素鈣，在對比實施例1中它代替低取代的羥基丙基纖維素#1添加，是在日本專利申請(Kokai)No.Hei10-310586,日本專利申請(Kokai)No.2002-145883和日本專利申請(Kokai)No.2003-246735的一行中一皮提及作為纖維素書f生物類當中的一種的添加劑成分，它能夠與低取代的羥基丙基纖維素類似地用作添加劑成分。當與對比實施例1比4支時，4艮明顯實施例1和2具有明顯的溶解性。根據(jù)本發(fā)明，能夠獲得具有改進的溶解性的藥物組合物，它含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可藥用鹽以及低取代的羥基丙基纖維素。權利要求1.藥物組合物，它包括(A)由下列通式(I)表示的化合物或它的可藥用鹽；和(B)低取代的羥基丙基纖維素。2.根據(jù)權利要求1的藥物組合物，其中低取代的鞋基丙基纖維素的配制量是藥物組合物總量的2.5-40.0wt%。3.根據(jù)權利要求1的藥物組合物，其中低取代的羥基丙基纖維素的配制量是藥物組合物總量的5.0-40.0wt%。4.根據(jù)權利要求1的藥物組合物，其中低取代的羥基丙基纖維素的配制量是藥物組合物總量的10.0-30.0wt%。5.根據(jù)權利要求1-4中任何一項的藥物組合物，其中由通式(I)表示的化合物或它的可藥用鹽是由以下通式(Ia)表示的化合物6.根據(jù)權利要求1-5中任何一項的藥物組合物，特征在于它由包括直接壓縮法進行配制的步驟的方法來形成。7.根據(jù)權利要求1-6中任何一項的藥物組合物，其中藥物組合物是粉末，細粒劑，微粒劑，膠嚢劑或片劑的形式。8.根據(jù)權利要求1-6中任何一項的藥物組合物，其中藥物組合物是片劑形式。全文摘要所公開的是含有由右述通式(I)表示的化合物或它的可藥用鹽的藥物組合物，它具有改進的溶解性。具體地說所公開的是含有(A)由以上通式(I)表示的化合物或它的可藥用鹽，和(B)低取代的羥基丙基纖維素的藥物組合物。文檔編號A61K9/48GK101594865SQ200780044970公開日2009年12月2日申請日期2007年12月6日優(yōu)先權日2006年12月7日發(fā)明者前田賀津子,渡部知行申請人:第一三共株式會社;宇部興產(chǎn)株式會社