專利名稱：生產(chǎn)固體制劑的方法
生產(chǎn)固體制劑的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生產(chǎn)固體制劑的方法，該制劑含有由以下通式(I)表示的
化合物
(I)
或它的可藥用鹽，該方法包括其中含有由上述通式(I)表示的化合物或它 的可藥用鹽的組合物一皮混合，同時對組合物施加機(jī)械應(yīng)力的一個步驟， 和具體地說該方法是生產(chǎn)含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可藥 用鹽的固體制劑的方法，該方法包括其中含有由上述通式(I)表示的化合 物或它的可藥用鹽的組合物通過使用裝有攪拌槳葉的對流混合器且讓 攪拌槳葉旋轉(zhuǎn)使得攪拌槳葉的末端的圓周速度是1.4m/s至40m/s來進(jìn)行 混合的一個步驟。另外，本發(fā)明涉及含有由上述通式(I)表示的化合物或 它的可藥用鹽的固體制劑，它是由上述方法生產(chǎn)的并且具有優(yōu)異的溶解 性。
由上述通式(I)表示的化合物或它的藥理學(xué)上可接受的鹽已知是具 有血小板凝聚抑制活性的化合物(專利文件1或2)。
專利文件1公開了由上述通式(I)表示的化合物或它的可藥用鹽"能 夠本身施用，或能夠與可藥用的合適載體、填料、稀釋劑和類似物混合，... 作為藥物組合物口服或胃腸外給藥"。
雖然專利文件2和3公開了由上述通式(I)表示的化合物的鹽酸鹽的制備實施例，但是兩個制備實施例都公開了該制備是通過僅僅"混合"上 述化合物和添加劑來進(jìn)行的。
專利文件4， 5和6公開了由上述通式(I)表示的化合物或它的可藥
用鹽"能夠本身施用，或能夠與可藥用的合適載體、填料、稀釋劑和類 似物混合，...作為藥物組合物口服或胃腸外給藥"，和公開了由上述通式 (I)表示的化合物的鹽酸鹽的制備實施例。然而，兩個制備實施例都公 開了該制備是通過僅僅"混合"上述化合物和添加劑來進(jìn)行的。
因此，沒有專利文件公開或教導(dǎo)，通過在組合物混合的步驟中對由 上述通式(I)表示的化合物或它的可藥用鹽的組合物施加機(jī)械應(yīng)力，最終 獲得的固體制劑能夠具有優(yōu)異的溶解性。另外,沒有專利文件公開或教 導(dǎo)，相對于由上述通式(I)表示的化合物或它的可藥用鹽的組合物，通過 使用裝有攪拌槳葉的對流混合器并在特殊的速度下旋轉(zhuǎn)該攪拌槳葉，最 終獲得的固體制劑能夠具有優(yōu)異的溶解性。日本專利申請(Kokai)No. Hei6-41139 [專利文件2]日本專利申請(Kokai) No. 2002-145883 [專利文件3]國際公布WO 2004/098713的文本。 [專利文件4]日本專利申請(Kokai) No. 2002-255814 [專利文件5]日本專利申請(Kokai) No. 2003-246735 [專利文件6]日本專利申請(Kokai) No. 2004-51639
可藥用鹽的固體制劑的方法，該方法包括其中^含有由上述通式(1)^示的 化合物或它的可藥用鹽的組合物被混合，同時對組合物施加才幾械應(yīng)力的 一個步驟，和具體地說該方法是生產(chǎn)含有由上述通式(I)表示的化合物或 它的可藥用鹽的固體制劑的方法，該方法包括其中含有由上述通式(I)表 示的化合物或它的可藥用鹽的組合物通過使用裝有攪拌槳葉的對流混 合器并讓攪拌槳葉旋轉(zhuǎn)使得攪拌槳葉的末端的圓周速度是1.4 m/s至40 m/s來混合的一個步驟。另外，本發(fā)明的另一個目的是提供含有由上述 通式(I)表示的化合物或它的可藥用鹽的固體制劑，它是由上述方法生產(chǎn) 的并且具有優(yōu)異的溶解性。[解決技術(shù)問題的手段]
作為解決上述技術(shù)問題進(jìn)行廣泛研究的結(jié)果，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā) 現(xiàn)，含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可藥用鹽的固體制劑能夠具 有優(yōu)異的溶解性，該制劑是通過一種方法生產(chǎn)的，該方法包括其中含有 由上述通式(I)表示的化合物或它的可藥用鹽的組合物-皮混合，同時對組 合物施加機(jī)械應(yīng)力的一個步驟。和尤其發(fā)現(xiàn)，含有由上述通式(I)表示的 化合物或它的可藥用鹽的固體制劑能夠具有優(yōu)異的溶解性，該制劑是由 一種方法生產(chǎn)的，該方法包括其中含有由上述通式(I)表示的化合物或它 的可藥用鹽的組合物通過使用裝有攪拌槳葉的對流混合器且讓攪拌槳
葉旋轉(zhuǎn)使得攪拌槳葉的末端的圓周速度是1.4m/s至40m/s來進(jìn)行混合的 一個步驟，因此導(dǎo)致本發(fā)明的完成。
也就是說，本發(fā)明是 (1) 生產(chǎn)含有由以下通式(I)表示的化合物或它的可藥用鹽的固體制劑 的方法
(I)
該方法包括其中含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可藥用鹽的組 合物一皮混合，同時對組合物施加機(jī)械應(yīng)力的步驟， 優(yōu)選地，
(2) 生產(chǎn)含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可藥用鹽的固體制劑 的方法，該方法包括其中含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可藥用 鹽的組合物通過使用裝有攪拌槳葉的對流混合器且讓攪拌槳葉旋轉(zhuǎn)使 得攪拌槳葉的末端的圓周速度是1.4m/s至40m/s來進(jìn)行混合的一個步 驟，
(3) 根據(jù)(2)的方法，其中攪拌槳葉的末端的圓周速度是5.0 m/s至20m/s,
(4) 根據(jù)1-3中任何一項的固體制劑，其中由通式(I)表示的化合物或它 的可藥用鹽是由以下通式(Ia)表示的化合物0.
(5)根據(jù)(l)-(4)中任何一項的方法，其中固體制劑是片劑形式。
另外，本發(fā)明是 (6) 含有由以下通式(I)表示的化合物的固體制劑
(I)
或它的可藥用鹽，該固體制劑是由一種方法生產(chǎn)的，該方法包括其中含 有由上述通式(I)表示的化合物或它的可藥用鹽的組合物一皮混合，同時對 組合物施加才幾械應(yīng)力的步驟， 優(yōu)選地,
(7) 含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可藥用鹽的固體制劑，該制 劑是由一種方法生產(chǎn)的，該方法包括其中含有由上述通式(I)表示的化合 物或它的可藥用鹽的組合物通過使用裝有攪拌槳葉的對流混合器且讓 攪拌槳葉旋轉(zhuǎn)使得攪拌槳葉的末端的圓周速度是1.4m/s至40m/s來進(jìn)行混合的步驟，
(8) 根據(jù)(7)的固體制劑，其中攪拌槳葉的末端的圓周速度是5.0m/s至 20 m/s。
(9) 根據(jù)(6)-(8)中任何一項的固體制劑，其中由通式(I)表示的化合物或 它的可藥用鹽是由以下通式(Ia)表示的化合物
(10)根據(jù)(6)-(9)中任何一項的固體制劑，其中制劑是片劑形式。
根據(jù)本發(fā)明，能夠提供含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可藥 用鹽并具有優(yōu)異的溶解性的固體制劑，該制劑是由一種方法生產(chǎn)的，該 方法包括其中含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可藥用鹽的組合 物被混合，同時對組合物施加機(jī)械應(yīng)力的一個步驟；尤其，能夠提供含 有由上述通式(I)表示的化合物或它的可藥用鹽并具有優(yōu)異的溶解性的 固體制劑，該制劑是由一種方法生產(chǎn)的，該方法包括其中含有由上述通 式(I)表示的化合物或它的可藥用鹽的組合物通過使用裝有攪拌槳葉的 對流混合器并讓攪拌槳葉旋轉(zhuǎn)使得攪拌槳葉的末端的圓周速度是1.4 m/s至40 m/s來混合的一個步驟。
本發(fā)明的固體制劑例如可用于血栓形成或栓塞(優(yōu)選血栓形成)等等 的治療和/或預(yù)防(優(yōu)選是血栓形成的治療和/或預(yù)防的藥物)。
屬于本發(fā)明的固體制劑的活性成分的由下列通式(I)表示的化合物即2-乙酰氧基-5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟節(jié)基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡 啶，或它的可藥用鹽，已公開在日本專利申請(Kokai)No.Hei 6-41139和 曰本專利申請(Kokai) No. 2002-145883中，并且能夠因此制備。
作為本發(fā)明的"它的可藥用鹽，，，可提到例如氫鹵化物鹽，如氫氟化 物，鹽酸鹽，氫溴化物或氫碘化物；無機(jī)酸鹽，如硝酸鹽，高氯酸鹽， 硫酸鹽或磷酸鹽；低級烷基磺酸鹽，如甲磺酸鹽，三氟甲烷磺酸鹽或乙 烷磺酸鹽；芳基磺酸鹽，如苯磺酸鹽或?qū)?甲苯磺酸鹽；有機(jī)酸鹽，如乙 酸鹽，蘋果酸鹽，富馬酸鹽，琥珀酸鹽，檸檬酸鹽，抗壞血酸鹽，酒石 酸鹽，草酸鹽或馬來酸鹽；或氨基酸鹽，如甘氨酸鹽，賴氨酸鹽，精氨 酸鹽，鳥氨酸鹽，谷氨酸鹽或天冬氨酸鹽。優(yōu)選的鹽是氬卣化物或有機(jī) 酸鹽，更優(yōu)選鹽酸鹽或馬來酸鹽，和最優(yōu)選鹽酸鹽。
在本發(fā)明的"組合物,皮施加機(jī)械應(yīng)力的步驟，，中，施加應(yīng)力的機(jī)構(gòu)沒 有限制，只要該步驟能夠在含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可藥 用鹽的組合物外部施加機(jī)才戒應(yīng)力就行。例如，其中組合物;故混合或攪拌 且同時對組合物施加機(jī)械應(yīng)力的一個步驟，其中在組合物被混合的步驟 之前通過壓縮該組合物4吏組合物?；牟襟E，其中組合物^皮才幾械應(yīng)力或 剪切力粉碎的粉碎步驟，其中由在組合物的混合步驟之前的壓片步驟來 壓縮才莫塑片劑的步驟等等都能夠提到。"其中機(jī)械應(yīng)力施加于組合物的 步驟"優(yōu)選是其中含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可藥用鹽的組 合物通過使用裝有攪拌槳葉的對流混合器且讓攪拌槳葉旋轉(zhuǎn)使得攪拌 槳葉的末端的圓周速度是1.4m/s至40m/s來進(jìn)行混合的一個步驟。
在"機(jī)械應(yīng)力施加于組合物的步驟"中，施加于組合物的應(yīng)力的量沒 有限制，只要它能夠改進(jìn)活性成分的溶解性就行。這里，對于使用裝有攪拌槳葉的對流混合器和攪拌槳葉旋轉(zhuǎn)的情況，優(yōu)選的是通過旋轉(zhuǎn)攪
拌槳葉使得攪拌槳葉的末端的圓周速度是1.4 m/s至40 m/s所獲得的應(yīng)
力，更優(yōu)選的是通過旋轉(zhuǎn)攪拌槳葉使得攪拌槳葉的末端的圓周速度是
5.0 m/s至40 m/s所獲得的應(yīng)力，和最優(yōu)選的是通過旋轉(zhuǎn)攪拌槳葉使得攪 拌槳葉的末端的圓周速度是5.0 m/s至20 m/s所獲得的應(yīng)力。在其它實 施方案中，優(yōu)選的是對應(yīng)于20 N/mn^或更大的應(yīng)力，更優(yōu)選對應(yīng)于 40-600 N/mm2的應(yīng)力，和最優(yōu)選對應(yīng)于60-400 N/mm2的應(yīng)力。
固體制劑可進(jìn)一步含有添加劑，如合適的可藥用的填料，潤滑劑， 粘結(jié)劑，乳化劑，穩(wěn)定劑，矯正藥和/或稀釋劑。
作為所使用的"填料"，可以提及例如有機(jī)填料類，其中包括糖衍 生物，如乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇或山梨糖醇；淀粉衍生物類， 如玉米淀粉，馬鈴薯淀粉，a-淀粉或糊精；纖維素衍生物類，如結(jié)晶纖 維素；阿拉伯樹膠；葡聚糖；或支鏈淀粉；或無機(jī)填料類，其中包括硅 酸鹽衍生物，如輕質(zhì)無水硅酸，合成硅酸鋁，硅酸鈣或珪酸鋁酸鎂；磷 酸鹽，如磷酸氪鉤；碳酸鹽，如碳酸鈣；或石克酸鹽，如硫酸鈣。這些當(dāng) 中，選自纖維素衍生物和糖衍生物中的一種或多種填料是優(yōu)選使用的， 選自乳糖、甘露糖醇和結(jié)晶纖維素中的一種或多種填料是更優(yōu)選使用 的，和選自乳糖和/或結(jié)晶纖維素中的 一種或多種填料是最優(yōu)選使用的。
作為所使用的"潤滑劑"，可提到例如硬脂酸；硬脂酸金屬鹽，如 硬脂酸鈣或硬脂酸鎂；滑石；膠態(tài)二氧化硅；蠟，如蜂蠟或鯨腦油；硼 酸；己二酸；硫酸鹽，如硫酸鈉；二醇；富馬酸；硬脂基富馬酸鈉；脂 肪酸糖酯；苯曱酸鈉；D,L-亮氨酸；月桂基硫酸鹽，如月桂基硫酸鈉或 月桂基硫酸鎂；硅酸鹽，如硅酸酐或水合硅酸鹽；或上述淀粉衍生物。 這些當(dāng)中，硬脂酸金屬鹽是優(yōu)選使用的。
作為所使用的"粘結(jié)劑"，可提到例如羥基丙基纖維素，羥丙基曱 基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇，或與對于填料所提及的化合物。 這些當(dāng)中，羥基丙基纖維素或羥丙基曱基纖維素是優(yōu)選使用的。
作為所使用的"乳化劑"，可提到例如膠態(tài)粘土，如膨潤土或蜂膠； 金屬氫氧化物，如氬氧化鎂或氫氧化鋁；陰離子表面活性劑，如月桂基 硫酸鈉或硬脂酸媽；陽離子表面活性劑，如苯扎氯銨；或非離子型表面 活性劑，如聚氧化乙烯烷基醚，聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯或脂肪 酸糖酯。作為所使用的"穩(wěn)定劑"，可提到例如對-羥基苯曱酸，如對羥基苯
曱酸曱酯或?qū)αu苯曱酸丙酯；醇類，如氯丁醇，千醇或苯乙醇；苯扎氯 銨；酚類，如苯酚或曱盼；？琉汞撒；脫氫乙酸；或山梨酸。
作為所使用的"矯正藥"，可提到例如增甜劑，如糖精鈉或阿斯巴 特；酸化劑，如檸檬酸，蘋果酸或酒石酸；或調(diào)味劑，如薄荷醇，檸檬 或桔子香精(orange)。
雖然對于在全部的固體制劑中配制的由上述通式(I)表示的化合物
或它的可藥用鹽的量沒有特別限制，但是優(yōu)選的是相對于固體制劑的總 重量而言配制1.0 - 30.0 wt% (優(yōu)選1.3-20.0 wt%)。
雖然對于在全部的固體制劑中配制的添加劑的量沒有特別限制，但 優(yōu)選的是相對于固體制劑的總重量而言配制10.0-93.5 wt% (優(yōu)選 44.0-90.0 wt。/o)的填料,0.5-5.0 wt% (優(yōu)選0.5-3.0 \\^%)的潤滑劑,和 0.0-15.0 wt% (優(yōu)選2.5-10.0 wt。/o)的粘結(jié)劑。
以下解釋本發(fā)明的"裝有攪拌槳葉的對流混合器，，。
用于混合粒狀材料和類似物的混合器能夠粗略地分為"對流型"， 其中混合容器被固定和需要混合的顆粒被槳葉和氣流驅(qū)動，和"擴(kuò)散 型，，，其中混合容器進(jìn)行旋轉(zhuǎn)運(yùn)動來移動該顆粒。"對流型"包括其中螺條 或螺桿在低速下旋轉(zhuǎn)的類型，如PXMixer, SVMixer,諾塔混合器(Nauta Mixer),螺條混合器，勒迪格混合器(Loedige Mixer),捏拌機(jī)(Pug Mixer) 等等(由Seishin Enterprise Co., Ltd., Shinko Pantec Co., Ltd.， Hosokawa Micron Corporation, Tokuju Corporation, Matsubo Corporation, Fuji Paudal Co., Ltd等等制造)，和其中槳葉在高速下旋轉(zhuǎn)的本發(fā)明的"裝有攪拌槳葉 的對流混合器"，如NMG,高速混合機(jī)，立式造粒機(jī)，Diosna, New Speed Kneader， Super Mixer, Henschel Mixer等等(由Nara Machinery Co, Ltd., Fukae Powtec Co.， Ltd., Powrex Corporation, Mutual Corporation, Okada Seiko Co., Ltd., Kawata Corporation, Mitsui Mining Co., Ltd.等等制造)。 在本發(fā)明中，優(yōu)選的是旋轉(zhuǎn)攪拌槳葉，使得攪拌槳葉的末端的圓周速度 是1.4 m/s至40 m/s(優(yōu)選5.0 m/s至40 m/s,和最優(yōu)選5.0 m/s至20 m/s)。
至于本發(fā)明的固體制劑，可提到例如片劑(包括舌下片劑和在嘴中 崩解的片劑)，膠嚢劑(包括軟膠嚢劑和微膠嚢劑)，微粒劑，細(xì)粒劑，粉 末劑，藥丸，咀嚼劑或錠劑，優(yōu)選粉末劑，細(xì)粒劑，微粒劑，膠嚢劑或 片劑，和最優(yōu)選片劑。至于本發(fā)明的固體制劑的生產(chǎn)方法，可^f吏用在出版物如"Powder Technology and Pharmaceutical Process(D. Chulia等人,Elservier Science PubCo(1993年12月1日))"中描述的一般方法。尤其，干法(例如干造 粒法或直接壓縮法，優(yōu)選直接壓縮法)是優(yōu)選的。
在直接壓縮方法中，含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可藥用 鹽的組合物通過使用裝有攪拌槳葉的對流混合器并旋轉(zhuǎn)該攪拌槳葉使 得攪拌槳葉的末端的圓周速度是1.4 m/s或更高來進(jìn)行混合，如果需要 的話隨后添加和混合潤滑劑和類似物，然后該混合物被壓縮沖莫塑來生產(chǎn) 制劑。
"干造粒法"是其中制劑通過使用微粒來生產(chǎn)的一種方法，該微粒是 通過使用裝有攪拌槳葉的對流混合器混合原材料粉末，隨后由合適的方 法將該混合的原材料粉末的壓縮模塑成形的塊或片加以破碎和分散而 最終制得的。這些方法已描述在出版物中，如"The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (Third Edition) (Leon Lachman et al.: LEA & FEBIGER 1986)"和"Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets volume 1 (Second Edition) (Herbert A. Liebe腿n et al.: MARCEL DEKKER INC. 1989)，，。
壓縮模塑方法是其中原材料粉末的團(tuán)塊產(chǎn)品是通過使用機(jī)械力對 原材料粉末施加壓力所形成的 一種方法，并且(所使用的裝置的)例子包 ^^走4爭壓片才幾(由Kikusui Seisakusho Ltd., Hata Iron Works Co., Ltd., SugawaraSeikiCo., Ltd.等等制造)，和干造粒機(jī)，如輥壓實機(jī)，輥造粒 機(jī),和Chilsonator(由 Freund Corporation, Turbo Kogyo Co., Ltd., Kurimoto, Ltd., Matsubo Corporation, Nippon Granulator Co.， Ltd., Fuji PaudalCo., Ltd.等等制造)。
破碎和分散方法是其中在壓縮模塑方法中形成的壓縮團(tuán)塊利用刀 或切刀破碎成合適尺寸的 一種方法，并且所使用的裝置的例子包括磨機(jī) 和粒度篩選器如大功率磨機(jī)(power mill), Fitzmill, Fiore和Co-mill(由 Fuji Paudal Co., Ltd., Tokuju Corporation, Powrex Corporation等等制造)。
如此所獲得的?；a(chǎn)品進(jìn)行粒度調(diào)節(jié)以便具有所希望的粒徑，然后 生產(chǎn)粉末，細(xì)粒劑或微粒劑形式的制劑。這些制劑也能夠通過將制劑包 封在膠嚢中以膠嚢劑形式生產(chǎn)，或能夠通過進(jìn)一步添加崩解劑和/或潤滑 劑(如果需要)和然后讓它們利用壓片機(jī)或類似機(jī)器進(jìn)行壓縮模塑來以片劑形式生產(chǎn)。混合和造粒的操作都已廣泛用于配制技術(shù)領(lǐng)域中，本領(lǐng)域 中的那些技術(shù)人員能夠適當(dāng)?shù)貙嵤┧鼈?。另外，片劑可以提供有至少?層的涂膜。
涂覆通過使用例如涂膜機(jī)來進(jìn)行，并且作為涂膜基礎(chǔ)試劑，可提及 例如，糖涂層基礎(chǔ)試劑，水溶性涂膜基礎(chǔ)試劑，腸溶涂膜基礎(chǔ)試劑或持 續(xù)釋放涂膜基礎(chǔ)試劑。
作為糖涂層基礎(chǔ)試劑，可使用蔗糖，并且它能夠與選自滑石，沉淀 碳酸4丐，磷酸4丐，硫酸釣，明膠，阿拉伯樹膠，聚乙烯吡咯烷酮和支鏈 淀粉中的 一種或多種相結(jié)合使用。
作為水溶性涂膜基礎(chǔ)試劑，可提到例如纖維素衍生物，如羥基丙 基纖維素，羥丙基曱基纖維素，羥乙基纖維素，曱基羥乙基纖維素和羧 甲基纖維素鈉；合成聚合物類，如聚乙烯醇縮醛二乙基氨基乙酸酯，甲 基丙烯酸氨基烷基酯共聚物和聚乙烯吡咯烷酮；和多糖類如支鏈淀粉。
作為腸溶涂膜基礎(chǔ)試劑，可提到例如纖維素衍生物，如羥丙基曱 基纖維素鄰苯二甲酸酯，羥丙基曱基纖維素乙酸酯琥珀酸酯，羧基曱基 乙基纖維素或乙酸鄰苯二曱酸纖維素；丙烯酸衍生物，如(甲基)丙烯酸 共聚物L(fēng),(曱基)丙烯酸共聚物L(fēng)D或(甲基)丙烯酸共聚物S;或天然物 質(zhì)，如蟲月交。
作為持續(xù)釋放的涂膜基礎(chǔ)試劑，可提到例如纖維素衍生物，如乙 基纖維素；或丙烯酸衍生物，如曱基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS或丙 烯酸乙酯-曱基丙烯酸曱酯共聚物乳液。
上述涂膜基礎(chǔ)試劑可以通過將它們中的兩種或多種按合適的比率 摻混來使用。另外，如果需要，該涂膜基礎(chǔ)試劑可進(jìn)一步含有添加劑， 如合適的可藥用的增塑劑，填料，潤滑劑，掩蔽劑，著色劑和/或防腐劑。
可用于本發(fā)明中的增塑劑沒有特別限制，所屬技術(shù)領(lǐng)域的專業(yè)人員 能夠適當(dāng)?shù)剡x擇它們。至于此類增塑劑，可提到例如丙二醇，聚乙二 醇，聚丙二醇，甘油和山梨糖醇，甘油三乙酸酯，鄰苯二曱酸二乙酯和 檸檬酸三乙酯，月桂酸，蔗糖，右旋糖，山梨糖醇，甘油三乙酸酯，乙 酰檸檬酸三乙酯，檸檬酸三乙酯，檸檬酸三丁酯或乙酰檸檬酸三丁酯。
作為可以用于本發(fā)明中的掩蔽劑，可提到例如氧化鈦。
作為可用于本發(fā)明中的著色劑，可提到例如氧化鈦，氧化鐵，紅 色氧化鐵，黃色氧化鐵或黃色No.5鋁色淀滑石。作為可以用于本發(fā)明中的防腐劑，可提到例如對羥基苯曱酸酯類。 屬于本發(fā)明的藥物組合物的活性成分的由上述通式(I)表示的化合 物或它的可藥用鹽的劑量能夠根據(jù)各種條件，如藥物的活性，癥狀，患 者的年齡或體重，來改變。 一個成年人的每日劑量對于口服的情況而言
具有0.01 mg (優(yōu)選1 mg)的下限和200 mg (優(yōu)選100 mg)的上限。
本發(fā)明現(xiàn)參考實施例和試驗實施例更詳細(xì)地進(jìn)行描述；然而，本發(fā) 明不應(yīng)該限于這些。
這里，用于實施例中的"化合物A"是由以下通式(Ia)表示的化合物
<formula>formula see original document page 15</formula>
(實施例1)
化合物A(85.8g),羥基丙基纖維素(125.0g)，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 (125.0 g)和乳糖(2139.0 g)通過4吏用Henschel Mixer FM-20B(由Mitsm Miike Machinery CO., Ltd.制造)且攪拌槳葉的末端的圓周速度是14.1 m/s來混合3分鐘，隨后添加硬脂酸鎂(25.0 g)，該混合物再次通過使用 Henschel Mixer FM-20B(由Mitsui Miike Machinery CO., Ltd.制造)且攪拌 槳葉的末端的圓周速度是14.1 m/s來混合15秒，得到混合粉末。
所獲得的混合粉末通過使用回轉(zhuǎn)型壓片機(jī)在5.9 kN的制藥片壓力 下進(jìn)行壓縮，以使藥片質(zhì)量變成約80 mg。所獲得的無涂層的藥片通過 噴霧一種由羥丙基甲基纖維素，乳糖，氧化鈦，甘油三乙酸酯和水組成 的涂料溶液，在盤式涂覆機(jī)中進(jìn)行涂膜，得到含有試驗化合物的藥片。對所獲得的藥片進(jìn)行溶解試驗。試驗結(jié)果示于表l中。 (對比實施例1)
化合物A(68.6g),羥基丙基纖維素(100.0g),交聯(lián)羧曱基纖維素鈉 (100.0 g)和乳糖(1711.0 g)通過使用屬于擴(kuò)散混合器的V型混合器IOL(由 Tokuju Corporation制造)來混合30分鐘，隨后添加硬脂酸鎂(20.0 g),然 后通過使用V型混合器10L(由Tokuju Corporation制造)再次混合，得到 混合粉末。
所獲得的混合粉末通過使用回轉(zhuǎn)型壓片機(jī)在5.9 kN的制藥片壓力 下進(jìn)行壓縮，以使藥片質(zhì)量變成約80 mg。所獲得的無涂層的藥片通過 噴霧一種由羥丙基甲基纖維素，乳糖，氧化鈦，甘油三乙酸酯和水組成 的涂料溶液，在盤式涂覆機(jī)中進(jìn)行涂膜，得到含有試驗化合物的藥片。 對所獲得的藥片進(jìn)行溶解試驗。試驗結(jié)果示于表l中。
(試驗實施例l)溶解試驗
根據(jù)描述在日本藥典的第14修訂版中描述的溶解試驗(方法2)進(jìn)行 試驗，其中使用900 mL的麥基爾文(McIlvaine)緩沖劑(pH 4.4)作為試驗 液體，轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/分。在試驗開始后的5分鐘，10分鐘，15分鐘和 30分鐘從試-驗液體中各個地取得樣品，由吸收光i普測定法測量化合物A 的溶解速率。(溶解試驗器，由ToyamaSangyoCo.,Ltd.制造，分光光度 計，由Shimadzu Corporation制造)對于6個藥片進(jìn)行試驗，然后計算 溶解速率的平均值。
(表l)
溶解時間(腿)實施例1 溶解速率(％)對比實施例1 溶解速率(％)
55857
108366
159270
309877
從表l中可以清楚地看出，與使用擴(kuò)散混合器進(jìn)行混合所獲得的對 比實施例1的制劑相比，通過使用對流混合器且其攪拌槳葉的末端的圓
周速度為14.1 m/s時進(jìn)行混合所獲得的實施例1的制劑具有優(yōu)異的溶解性。
根據(jù)本發(fā)明，含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可藥用鹽的固 體制劑具有優(yōu)異的溶解性，該制劑是由一種方法生產(chǎn)的，該方法包括其
中含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可藥用鹽的組合物被混合，同
時對組合物施加機(jī)械應(yīng)力的一個步驟；尤其，含有由上述通式(I)表示的
化合物或它的可藥用鹽的固體制劑具有優(yōu)異的溶解性，該制劑是由 一種 方法生產(chǎn)的，該方法包括其中含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可 藥用鹽的組合物通過使用裝有攪拌槳葉的對流混合器并讓攪拌槳葉旋
轉(zhuǎn)使得攪拌槳葉的末端的圓周速度為1.4 m/s至40 m/s來混合的一個步驟。
權(quán)利要求
1.生產(chǎn)含有由以下通式(I)表示的化合物或它的可藥用鹽的固體制劑的方法該方法包括其中含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可藥用鹽的組合物被混合，同時對組合物施加機(jī)械應(yīng)力的步驟。
2.生產(chǎn)含有由以下通式(I)表示的化合物或它的可藥用鹽的固體制 劑的方法恥(I)<formula>formula see original document page 2</formula>該方法包括其中含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可藥用鹽的組 合物通過使用裝有攪拌槳葉的對流混合器且讓攪拌槳葉旋轉(zhuǎn)使得攪拌 槳葉的末端的圓周速度是1.4m/s至40m/s來進(jìn)行混合的一個步驟。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中攪拌槳葉的末端的圓周速度是5.0 m/s至20 m/s。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中任何一項的固體制劑，其中由通式(I)表示 的化合物或它的可藥用鹽是由以下通式(Ia)表示的化合物<image>image see original document page 3</image>
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任何一項的方法，其中固體制劑是片劑形式。
6. 含有由以下通式(I)表示的化合物或它的可藥用鹽的固體制劑<image>image see original document page 3</image>該固體制劑是由一種方法生產(chǎn)的，該方法包括其中含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可藥用鹽的組合物;故混合，同時對組合物施加枳4成應(yīng)力的步驟。
7. 含有由以下通式(I)表示的化合物或它的可藥用鹽的固體制劑該制劑是由一種方法生產(chǎn)的，該方法包括其中含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可藥用鹽的組合物通過使用裝有攪拌槳葉的對流混合器且讓攪拌槳葉旋轉(zhuǎn)使得攪拌槳葉的末端的圓周速度是1.4m/s至40m/s來進(jìn)行混合的步驟。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7的固體制劑，其中攪拌槳葉的末端的圓周速度是5.0m/s至20m/s。
9. 根據(jù)權(quán)利要求6-8中任何一項的固體制劑，其中由通式(I)表示的化合物或它的可藥用鹽是由以下通式(Ia)表示的化合物(la)
10. 根據(jù)權(quán)利要求6-9中任何一項的固體制劑，其中制劑是片劑形式。
全文摘要
所公開的是生產(chǎn)含有由右述通式(I)表示的化合物或它的可藥用鹽的固體制劑的方法，該固體制劑具有改進(jìn)的溶解性。具體地說公開的是生產(chǎn)含有由以下通式(I)表示的化合物或它的可藥用鹽的固體制劑的方法，該方法包括其中含有由以上通式(I)表示的化合物或它的可藥用鹽的組合物被混合，同時對組合物施加機(jī)械應(yīng)力的一個步驟。
文檔編號A61K31/4365GK101594864SQ20078004496
公開日2009年12月2日 申請日期2007年12月6日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月7日
發(fā)明者渡部知行 申請人:第一三共株式會社;宇部興產(chǎn)株式會社