專利名稱：：包含維生素d或其衍生物的固體分散體和雙膦酸鹽的用于預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松癥的復(fù)合制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及包含維生素D或其衍生物和環(huán)糊精的固體分散體，包含所述固體分散體和雙膦酸鹽的用于預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松癥的復(fù)合制劑，以及制備所述復(fù)合制劑的方法。
背景技術(shù)：
：骨質(zhì)疏松癥是一種代謝骨疾病，其中骨礦物密度(BMD)減少，而且骨微觀結(jié)構(gòu)被破壞，導(dǎo)致骨折的風(fēng)險增加。骨質(zhì)疏松癥可由一些先天性因素、絕經(jīng)、甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、慢性腎衰竭、或者給藥糖皮質(zhì)激素類藥物導(dǎo)致，而且在雌激素缺乏的絕經(jīng)后婦女中最為常見，誘發(fā)破骨細(xì)胞重吸收的增加遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過成骨細(xì)胞的骨形成，并降低腸道鈣吸收，這導(dǎo)致BMD的快速減少。在治療骨質(zhì)疏松癥時，減少骨重吸收的雙膦酸鹽類藥物已是臨床處方藥物，而且市售可得的雙膦酸鹽類藥物的代表性例子包括阿侖膦酸鹽(Fosamax;MerckSharp&DohmedeMexicoS.A.deC.V"Mexico;USPatentNo.4,621,077)、依替膦酸鹽、氯膦酸鹽、帕米膦酸鹽、替魯膦酸鹽、利塞膦酸鹽和英卡膦酸鹽。然而，雙膦酸鹽類藥物可導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用，如繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，由于鈣和維生素D缺乏導(dǎo)致的低血鈣癥，以及由于食管和胃粘膜中的局部刺激導(dǎo)致的食管炎、食管腐蝕和食管潰瘍；而且其制劑非常不方便，還非常復(fù)雜。近來，由于骨發(fā)生的機理已被澄清，人們已集中研究維持BMD平衡的維生素D及其衍生物。維生素D及其衍生物在促進(jìn)小腸的轉(zhuǎn)吸收以及調(diào)節(jié)骨形成和重吸收方面起著重要的作用，因此它們可用于治療包括骨質(zhì)疏松癥在內(nèi)的各種鈣代謝異常。然而，有報道稱，僅包含維生素D或其衍生物作為活性成分的治療劑在患者服用時具有升高血鈣水平的副作用。因此，已有很多嘗試來研發(fā)共同給藥雙膦酸鹽類藥物和維生素D的方法，以及包含這兩種藥物的復(fù)合制劑，以增強正常的骨形成和骨礦化作用，并防止諸如由于維生素D缺乏導(dǎo)致的低鈣血癥和骨軟化的副作用(BrunoF.等，C7/".i>Mg/wveW.,15(3),1998;以及韓國專利申請第1999-45623和2004-35646號)。然而，這些復(fù)合制劑由于維生素D的高反應(yīng)性具有快速分解的問題。例如，非常難以制備維生素D3制劑，因為維生素D3在該制劑中的含量在4(TC下儲存4天后下降至原始含量的約86.3%，而且在使用賦形劑或溶劑時可加速此等維生素D3的快速分解(JolantaSawicka，P/^rmoz/e,46，1991)。因此，仍需要具有更高維生素D穩(wěn)定性的復(fù)合制劑。
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明的目的在于提供包含維生素D或其衍生物的固體分散體，其具有更高的維生素D穩(wěn)定性。本發(fā)明的另一個目的是提供用于預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松癥且具有更弱的副作用的復(fù)合制劑，其包含所述固體分散體和雙膦酸鹽，而且還提供制備所述制劑的方法。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，其提供包含維生素D或其衍生物以及環(huán)糊精的固體分散體。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，其提供用于預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松癥的復(fù)合制劑，其包含所述固體分散體和雙膦酸鹽。根據(jù)本發(fā)明的再一個方面，其提供制備所述復(fù)合制劑的方法，其包括以下步驟(1)將環(huán)糊精和維生素D或其衍生物溶解在溶劑中，并由所得的混合物中除去所述溶劑，得到固體分散體；(2)壓制在步驟(l)中得到的固體分散體，以得到粉末；和(3)將在步驟(2)中得到的粉末與雙膦酸鹽混合，并將該干混合物配制成復(fù)合制劑。具體實施例方式以下將詳細(xì)描述本發(fā)明的固體分散體、包含所述固體分散體的本發(fā)明制劑、以及制備所述制劑的本發(fā)明方法。1、固體分散體本發(fā)明的固體分散體包含維生素D或其衍生物作為活性成分以及環(huán)糊精，以提高維生素D或其衍生物的穩(wěn)定性。維生素D或其衍生物是脂溶性維生素，在骨和鈣代謝中起著重要的作用，例如，促進(jìn)鈣在小腸內(nèi)的吸收，提高鈣在腎臟中的重吸收，以及誘發(fā)成骨細(xì)胞的活化和破骨細(xì)胞的成熟。在本發(fā)明中，維生素D及其衍生物的代表性例子包括膽鈣化甾醇(維生素D3)、麥角鈣化固醇(維生素D2)、骨化三醇和麥角骨化三醇(ergocalcitriol)，它們可單獨使用或者以混合物的形式使用。在本發(fā)明中優(yōu)選的是，維生素D及其衍生物是以下式(I)的膽鈣化甾醇化合物在此所用的術(shù)語"IU"是指國際單位(InternationalUnits)，其是計算維生素D的效力或劑量的常用單位。1IU定義為0.025昭國際標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)晶或純的維生素D的生物活性。換言之，1嗎維生素D的生物活性約等于40IU。在本發(fā)明中，環(huán)糊精是形成具有更高溶解度的無定形固體分散體的必要成分，其可包括式(II)的取代a-、P-或？環(huán)糊精其中n是6、7或8;而R是Cl6院基、羥基-C^烷基、羧基-Cw垸基或磺基-cl4烷基醚。環(huán)糊精的代表性例子包括2-羥乙基-p-環(huán)糊精、2-羥丙基-p-環(huán)糊精、2,6-二甲基-P-環(huán)糊精、磺基丁基醚-7-p-環(huán)糊精、(2-羧基甲氧基)丙基-P-環(huán)7糊精、2-羥乙基卞環(huán)糊精和2-羥丙基個環(huán)糊精，它們可單獨使用或者以混合物的形式使用。環(huán)糊精優(yōu)選的例子是2-羥乙基-P-環(huán)糊精、2-羥丙基-p-環(huán)糊精、2，6-二甲基-(3-環(huán)糊精以及磺基丁基醚-7-P-環(huán)糊精。在本發(fā)明的固體分散體中，活性成分(維生素D或其衍生物)和環(huán)糊精的使用量相應(yīng)于1:1至1:2，000、優(yōu)選1:100至1:1,600的重量比。本發(fā)明的固體分散體可進(jìn)一步包含穩(wěn)定劑和/或藥物學(xué)可接受的添加劑。2.復(fù)合制劑另外，本發(fā)明提供用于預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松癥的復(fù)合制劑，其包含維生素D或其衍生物的固體分散體、以及雙膦酸鹽。雙膦酸鹽在本發(fā)明的復(fù)合制劑中用作活性成分，而且其在通過抑制骨重吸收而增加骨礦物密度方面起著重要的作用。本發(fā)明中使用的雙膦酸鹽可以是式(m)的化合物或其藥物學(xué)可接受的鹽其中R,是氯、甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、4-氯苯基硫基、2-(N-甲基-N-正戊基)氨基乙基、3-吡啶基甲基、環(huán)庚基氨基、(1-咪唑基)甲基或l-吡咯垸基乙基；R2是氫、氯或羥基；M是氫或鈉；而z是正數(shù)。雙膦酸鹽類藥物之藥物學(xué)可接受的鹽包括雙膦酸的鈉、鉀、轉(zhuǎn)、鎂和銨鹽。在本發(fā)明中，雙膦酸鹽優(yōu)選是選自以下組中的至少一種阿侖膦酸鹽((4-氨基-l-羥基-亞丁基)雙膦酸一鈉三水合物；US專利4,621,077)、依替膦酸鹽、氯膦酸鹽、帕米膦酸鹽、替魯膦酸鹽、利塞膦酸鹽、英卡膦酸鹽和唑來膦酸鹽、以及它們藥物學(xué)可接受的鹽、水合物和部分水合物。更優(yōu)選的是，雙膦酸鹽可以是阿侖膦酸鹽或其藥物學(xué)可接受的鹽或水合物；最優(yōu)選的是，該雙膦酸鹽可以是阿侖膦酸一鈉、阿侖膦酸鈉單水合物或阿侖膦酸鈉三水合物。以復(fù)合制劑的總重量計，雙膦酸鹽的使用量可在0.5-90重量％的范圍內(nèi)，優(yōu)選為1-30重量％。以復(fù)合制劑的總重量計，固體分散體的使用量可在0.1-80重量％的范圍內(nèi)，優(yōu)選為1-50重量％。另外，以復(fù)合制劑的總重量計，維生素D或其衍生物的使用量可在0.0005-20重量％的范圍內(nèi)，優(yōu)選為0.01-10重量％。在本發(fā)明的復(fù)合制劑中，維生素D或其衍生物和雙膦酸鹽的使用量相應(yīng)于1:100至1:50,000、優(yōu)選1:200至1:20,000的重量比。本發(fā)明的復(fù)合制劑還可包含穩(wěn)定劑和/或藥物學(xué)可接受的添加劑。在本發(fā)明的固體分散體或復(fù)合制劑中，所述穩(wěn)定劑可以是防止藥物活性成分維生素D氧化的已知穩(wěn)定劑中的任意一種。該穩(wěn)定劑的代表性例子包括丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、異抗壞血酸、抗壞血酸和生育酚，它們可單獨使用或者以混合物的形式使用。以復(fù)合制劑的總重量計，該穩(wěn)定劑的使用量在0.001-10重量％的范圍內(nèi)，優(yōu)選為0.01-1重量％。本發(fā)明的固體分散體或復(fù)合制劑可進(jìn)一步包含至少一種藥物學(xué)可接受的添加劑，其包括載體、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、稀釋劑、賦形劑、填料、壓制助劑、緩沖劑、包衣劑、懸浮劑、乳化劑、表面活性劑和著色劑。載體或賦形劑可包括但不限于選自以下組中的至少一種成分甘露醇、低取代的羥丙基纖維素、右旋糖、乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、磷酸鈣、硅酸鈣、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、明膠、滑石、山梨醇、和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(croscarmellosesodium)。粘合劑可包括但不限于選自以下組中的至少一種成分淀粉、明膠、天然糖(如葡萄糖、無水乳糖、自由流動的乳糖、e乳糖和玉米甜味劑)、天然或合成膠(如阿拉伯膠、瓜爾膠、黃蓍膠和藻酸鈉)、羧甲基纖維素、聚乙二醇和蠟。潤滑劑可包括但不限于選自以下組中的至少一種成分油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉和氯化鈉。崩解劑可包括但不限于選自以下組中的至少一種成分:交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和改性淀粉或纖維素聚合物。在本發(fā)明中用作壓制助劑的稀釋劑可包括但不限于選自以下組中的至少一種成分乳糖、磷酸二鈣、纖維素和微晶纖維素。為得到具有更好流動性的粉末混合物，本發(fā)明的復(fù)合制劑還可包含抗粘著劑，而該抗粘著劑的代表性例子包括膠體二氧化硅和滑石。以復(fù)合制劑的總重量計，藥物學(xué)可接受的添加劑的使用量可在0.001-50重量°/。的范圍內(nèi)，優(yōu)選為0.01-20重量％。3.制備復(fù)合制劑的方法另外，本發(fā)明提供制備所述復(fù)合制劑的方法，其包括以下步驟(1)將環(huán)糊精和維生素D或其衍生物溶解在溶劑中，并由所得的混合物中除去所述溶劑，得到固體分散體；(2)壓制在步驟(l)中得到的固體分散體，以得到粉末；和(3)將在步驟(2)中得到的粉末與雙膦酸鹽混合，并將該干混合物配制成復(fù)合制劑。首先，在步驟(l)中，環(huán)糊精可溶解或分散在溶劑中，維生素D或其衍生物可溶解在其中，然后由所得的混合物中除去溶劑，得到固體分散體。該溶劑可以是水、有機溶劑或它們的混合物，而有機溶劑可以是能夠溶解載體的已知溶劑中的任意一種，其包括但不限于選自以下組中的至少一種溶劑乙醇、異丙醇、丙酮、乙腈、二氯甲烷和氯仿。該溶劑可根據(jù)常規(guī)方法由混合物中除去，所述方法例如是噴霧干燥、滾筒干燥、溶劑沉淀和冷凍干燥法，優(yōu)選噴霧干燥法。在步驟(2)中，在步驟(l)中得到的維生素D或其衍生物的固體分散體可與藥物學(xué)可接受的添加劑一起混合并壓制，得到適合于配制過程的粉末混合物。在步驟(3)中，在步驟(2)中得到的粉末混合物可與雙膦酸鹽混合，然后該混合物可用常規(guī)方法進(jìn)行配制，得到本發(fā)明的復(fù)合制劑。根據(jù)本發(fā)明方法制備的復(fù)合制劑可配制成用于口服給藥的形式。例如，該制劑可為片劑、咀嚼片、包衣片、丸劑、粉末、膠囊、小藥囊、糖漿、乳劑、微乳劑或混懸劑的劑型。步驟(l)或(3)中的混合物可進(jìn)一步包含穩(wěn)定劑和/或藥物學(xué)可接受的添加劑，而所述穩(wěn)定劑和藥物學(xué)可接受的添加劑的代表性例子如上所述。另外，本發(fā)明的復(fù)合制劑可用腸溶包衣進(jìn)行包衣以克服副作用，如由于給藥雙膦酸鹽導(dǎo)致的食管疾病和劑量不方便性，以及增強患者的順應(yīng)性。因此，本發(fā)明的方法還可包括以下步驟將至少一種腸溶包衣材料溶解在溶劑中以得到包衣液，用該包衣液對在步驟(3)中得到的復(fù)合制劑進(jìn)行包衣。該包衣過程可用一種或多種常規(guī)方法進(jìn)行，所述方法例如是使用包衣鍋或流化床造粒機的噴霧包衣法、使用靜電的粉末包衣法、干式包衣法、以及熱熔體包衣法。所述腸溶包衣材料可包括但不限于羥丙基甲基苯二甲酸纖維素、甲基丙烯酸的聚合物和醋酞纖維素。以復(fù)合制劑的總重量計，其使用量可在0.5-30重量％的范圍內(nèi)，優(yōu)選為1-15重量％。制備包衣液的過程中使用的溶劑可以是水、有機溶劑或它們的混合物，而有機溶劑可以是能夠口服給藥并具有高揮發(fā)性的已知有機溶劑中的任意一種，如丙酮、乙醇、二氯甲垸以及它們的混合物。包衣液可進(jìn)一步包含增塑劑，并且還可包含著色劑、抗氧化劑、滑石、二氧化鈦和調(diào)味劑。所述增塑劑可以是乙酰基取代的單甘油酯、檸檬酸三乙酯、聚乙二醇或聚丙二醇。本發(fā)明之復(fù)合制劑的日劑量可以在公眾建議的劑量范圍內(nèi)適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行確定。例如，阿侖膦酸鹽的日和周建議劑量分別為約10和70mg，然而這些劑量可根據(jù)各種相關(guān)因素來確定，這些因素包括待治療的患者和病癥、患者癥狀的嚴(yán)重程度、給藥頻率以及醫(yī)生的處方。在某些情況下，在防止副作用的范圍內(nèi)，希望以較公眾推薦劑量更小或更大的劑量向患者給藥本發(fā)明的復(fù)合制劑。本發(fā)明的復(fù)合制劑可以大的劑量每日給藥一次，或者分成小的劑量每日給藥多次。本發(fā)明之包含維生素D或其衍生物和雙膦酸鹽的復(fù)合制劑，由于具有更高的藥物穩(wěn)定性，可維持恒定的維生素D或其衍生物治療水平，并同時由于使給藥雙膦酸鹽所導(dǎo)致的劑量不方便性和副作用最小化，增強了患者的順應(yīng)性。因此，本發(fā)明的復(fù)合制劑可有利地用于預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥。以下實施例用于進(jìn)一步說明本發(fā)明，而絕非是對其范圍的限制。實施例1分別根據(jù)表1中描述的量，將2-羥丙基-p-環(huán)糊精(Aldrich)添加至乙醇/水的混合液中，并進(jìn)行攪拌，直至該溶液變?yōu)槌吻宓?，接著向其中添加膽鈣化甾醇(Fluka,ChemieGmbH，Buchs)。用噴霧干燥器(Buchi,MiniSprayDryer,B-191,瑞士)對所得的混合物進(jìn)行噴霧干燥，得到固體分散體。該噴霧干燥在5(TC的入口溫度和30rpm的泵速下進(jìn)行，接著在噴霧之后于5(TC下干燥所述固體分散體2小時。ii實施例2重復(fù)實施例1的步驟，制備維生素D或其衍生物的固體分散體，不同之處在于進(jìn)一步添加0.02mg的d，l-a-生育酚(BASF)。實施例3重復(fù)實施例1的步驟，制備維生素D或其衍生物的固體分散體，不同之處在于進(jìn)一步添加0.05mg的抗壞血酸(BASF)。實施例4重復(fù)實施例1的步驟，制備維生素D或其衍生物的固體分散體，不同之處在于進(jìn)一步添加0.02mg的d，l-a-生育酚(BASF)和0.05mg的抗壞血酸(BASF)。實施例5重復(fù)實施例1的步驟，制備維生素D或其衍生物的固體分散體，不同之處在于使用200g的純乙醇替代乙醇/水的混合液作為溶劑。<表1><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>實施例6-9重復(fù)實施例1的步驟，制備維生素D或其衍生物的固體分散體，不同之處在于分別根據(jù)表2中所述的量使用2-羥丙基-P-環(huán)糊精。<表2><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>對比例156.00mg的2-羥丙基-P-環(huán)糊精均勻地與0.07mg的膽鈣化甾醇混合，得到固體分散體。對比例2僅使用0.07mg的膽鈣化甾醇來制備固體分散體。<表3><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>制劑實施例1根據(jù)表4中描述的量，實施例1中制得的維生素D或其衍生物的固體分散體均勻地與低取代的羥丙基纖維素和丁基化羥基甲苯(BHT)混合，接著所得的混合物進(jìn)行壓縮，粉碎為顆粒，然后由30目的篩網(wǎng)中通過，得到均勻的粉末。所得的粉末均勻地與阿侖膦酸鹽(Medichem,Spain)、甘露醇、低取代的羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉以及二氧化鈦混合，向其中添加硬脂酸鎂，然后將該干混合物配制成片劑。制劑實施例2重復(fù)制劑實施例1的過程，不同之處在于根據(jù)表4中描述的量，使實施例1中制得的維生素D或其衍生物的固體分散體僅均勻地與丁基化羥基甲苯(BHT)混合，得到片劑。<表4><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>對比制劑實施例1根據(jù)表5中描述的量，使膽鈣化甾醇粉末(干燥的維生素D3100CWS;Roche)由80目的篩網(wǎng)中通過，均勻地與甘露醇混合，然后與低取代的羥丙基纖維素和BHT混合，接著與阿侖膦酸鹽、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和二氧化鈦混合，向其中添加硬脂酸鎂，并將所得的干混合物配制成片劑。對比制劑實施例2重復(fù)對比制劑實施例1的過程，不同之處在于使用干燥的維生素D3100BHT(BASF)作為膽鈣化甾醇粉末，得到片劑。<表5>成分對比制劑實施例1對比制劑實施例2阿侖膦酸鹽91.37mg91.37mg膽鈣化甾醇粉末(干燥的維生素D3100CWS;Roche)28.00mg-膽鈣化甾醇粉末(干燥的維生素D3100BHT;BASF)-28.00mg低取代的羥丙基纖維素110.13mg110.13mg甘露醇82.00mg82.00mgBHT0.50mg0.50mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉3.50mg3.50mg二氧化鈦3.50mg3.50mg硬脂酸鎂6.00mg6.00mg總計325.00mg325.00mg制劑實施例3325mg在制劑實施例1中制得的復(fù)合制劑用腸溶包衣液進(jìn)行包衣，該腸溶包衣液是如下制備的將羥丙基甲基苯二甲酸纖維素(HP-55)、乙?；鶈胃视王?Myvacet9-40)、二氧化鈦和滑石溶解在丙酮和乙醇的混合物中。該包衣過程中每一片所用的包衣材料的量分別描述在表6中。14<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>制劑實施例4重復(fù)制劑實施例3的過程，不同之處在于使用在制劑實施例2中制得的復(fù)合制劑替代在制劑實施例1中制得的復(fù)合制劑，得到經(jīng)腸溶包衣的復(fù)合制劑。對比制劑實施例3重復(fù)制劑實施例3的過程，不同之處在于使用在對比制劑實施例1中制得的復(fù)合制劑替代在制劑實施例1中制得的復(fù)合制劑，得到經(jīng)腸溶包衣的復(fù)合制劑。對比制劑實施例4重復(fù)制劑實施例3的過程，不同之處在于使用在對比制劑實施例2中制得的復(fù)合制劑替代在制劑實施例1中制得的復(fù)合制劑，得到經(jīng)腸溶包衣的復(fù)合制劑。測試實施例1:包含維生素D或其衍生物的固體分散體的穩(wěn)定性實驗使用在對比例2(0.07mg的膽鈣化甾醇)以及實施例1-4中制備的固體分散體作為測試材料，由此分析每種測試材料中膽鈣化甾醇的含量隨時間的變化，在溫育期間所述測試材料放置在60°C的干燥爐中。每種測試材料如下進(jìn)行預(yù)處理，然后再分析膽鈣化甾醇。每種測試材料按照相應(yīng)于約28mg膽鈣化甾醇的量來取樣，然后放置在50ml燒瓶中，向其中添加5ml的0.01MHC1，該混合物超聲處理3分鐘，然后該燒瓶填入乙醇。15ml所得的溶液與5ml的純水以及20ml的正己垸混合5分鐘，接著在2000rpm下離心5分鐘。收集10ml的上清液，減壓蒸發(fā)，然后向其中添加2ml的正己烷。在以下條件用HPLC分析每種測試材料中膽鈣化甾醇的含量。結(jié)果示于表7中。-柱硅膠柱(5|xm，4.6mmx250mm)-流動相(氯仿正己垸四氫呋喃=650:350:10(v/v))-注射體積100pi-流速l.Oml/min-檢測器紫外分光光度計(波長:254nm;L-7400,日立，日本)<表7>溫育時間對比例2實施例1實施例2實施例3實施例40100%100%100%100%100%I周20.3%100%99.8%99.9%99.8%2周3.3%99.8%99.0%99.8%99.4%4周0.0%99.0%98.6%99.6%99.2%如表7中所示，對比例2中純膽鈣化甾醇的含量在嚴(yán)苛的測試條件下在一周內(nèi)開始下降，而本發(fā)明的復(fù)合制劑(實施例l-4)在4周中幾乎沒有變化。測試實施例2:固體分散體的對比穩(wěn)定性實驗使用實施例1的固體分散體、以及市售可得的膽轉(zhuǎn)化甾醇粉末一干燥的維生素D3CWS100(Roche)和干燥的維生素D3100BHT(BASF)作為測試材料，如下進(jìn)行穩(wěn)定性實驗。干燥的維生素D3100CWS(Roche)是通過在包含膽鈣化甾醇的可食用油中分散①用明膠包衣的淀粉和糖以及②抗氧化劑d，l-a-生育酚而制得的鈣化甾醇粉末，而且包含90,000-110,000IU/g膽韓化甾醇。干燥的維生素D3100BHT(BASF)是一種鈣化甾醇粉末，其是通過以下方法制備的將膽鈣化甾醇溶解在油中，然后將所得的混合物分散在淀粉和糖組成的基質(zhì)中，其中使用BHT作為穩(wěn)定劑，而且包含硅酸鋁鈉以及卯,000-110，000IU/g膽鈣化甾醇。將測試材料在6(TC的干燥爐中溫育，按照與測試實施例1相同的方法通過HPLC分析每種測試材料中膽鈣化甾醇含量隨時間的變化。結(jié)果示于表8中。<表8><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>如表8所示，與兩種市售可得的干燥的維生素D3粉末相比，實施例1的固體分散體在嚴(yán)苛的測試條件下具有更高的穩(wěn)定性。另外，還觀察了每種測試材料的顏色隨時間的變化，而結(jié)果示于表9中。如表9所示，干燥的維生素D3CWS100的顏色隨時間變?yōu)樽厣?lt;表9><formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>(+淡棕色，++棕色,+++暗棕色)測試實施例3:復(fù)合制劑的穩(wěn)定性實驗測試材料，即、制劑實施例1和2中制備的復(fù)合制劑以及對比制劑實施例1和2中制備的復(fù)合制劑，在60'C的干燥爐中進(jìn)行溫育，按照與測試實施例1相同的方法分析每種測試材料中膽鈣化甾醇含量隨時間的變化。結(jié)果示于表10中。<表10><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>如表10所示，與使用市售可得的維生素D干燥粉末制備的對比制劑實施例1和2的復(fù)合制劑相比，制劑實施例1和2之包含本發(fā)明的固體分散體的復(fù)合制劑具有更高的穩(wěn)定性。測試實施例4:腸溶包衣的復(fù)合制劑的穩(wěn)定性實驗測試材料，即、制劑實施例3和4中制備的復(fù)合制劑以及對比制劑實施例3和4中制備的復(fù)合制劑，在60"C的干燥爐中進(jìn)行溫育，按照與測試實施例1相同的方法分析每種測試材料中膽轉(zhuǎn)化甾醇含量隨時間的變化。結(jié)果示于表ll中。<表11>溫育時間制劑實施例3制劑實施例4對比制劑實施例3對比制劑實施例40100%100%100%100%1周98.0%98.1%84.2%85.0%2周98.0%98.0%79.5%77.6%4周97.8%98.0%70.2%71.1%如表11中所示，與使用市售可得的維生素D干燥粉末制備的對比制劑實施例3和4的腸溶包衣的復(fù)合制劑相比，本發(fā)明的腸溶包衣的復(fù)合制劑具有更高的穩(wěn)定性。本發(fā)明之包含維生素D或其衍生物和雙膦酸鹽的復(fù)合制劑，由于具有更高的藥物穩(wěn)定性，可維持恒定的維生素D或其衍生物治療水平，并同時由于使給藥雙膦酸鹽所導(dǎo)致的劑量不方便性和副作用最小化，增強了患者的順應(yīng)性。因此，本發(fā)明的復(fù)合制劑可有利地用于預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥。雖然已參考上述具體的實施方案描述了本發(fā)明，但應(yīng)理解的是，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員還可對本發(fā)明進(jìn)行各種的改進(jìn)和改變，其仍落入所附權(quán)利要求限定的本發(fā)明的范圍內(nèi)。18權(quán)利要求1、固體分散體，其包含維生素D或其衍生物以及環(huán)糊精。2、權(quán)利要求1的固體分散體，其中維生素D或其衍生物選自以下組中膽鈣化甾醇(維生素D3)、麥角鈣化固醇(維生素D2)、骨化三醇、麥角骨化三醇以及它們的混合物。3、權(quán)利要求l的固體分散體，其中所述環(huán)糊精如以下式(II)所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中n是6、7或8;而R是C^烷基、羥基-CL6烷基、羧基-d-6烷基或磺基-Cw垸基醚。4、權(quán)利要求3的固體分散體，其中所述環(huán)糊精選自以下組中2-羥乙基-(3-環(huán)糊精、2-羥丙基-p-環(huán)糊精、2,6-二甲基-卩-環(huán)糊精、磺基丁基醚-7-P-環(huán)糊精、(2-羧基甲氧基)丙基-p-環(huán)糊精、2-羥乙基-環(huán)糊精、2-羥丙基-，環(huán)糊精以及它們的混合物。5、權(quán)利要求3的固體分散體，其中所述環(huán)糊精選自以下組中2-羥乙基-P-環(huán)糊精、2-羥丙基-|3-環(huán)糊精、2,6-二甲基-|3-環(huán)糊精、磺基丁基醚-7-p-環(huán)糊精以及它們的混合物。6、權(quán)利要求1的固體分散體，其中維生素D或其衍生物與環(huán)糊精的重量比在1:1至1:2,000的范圍內(nèi)。7、權(quán)利要求1的固體分散體，其還包含穩(wěn)定劑、藥物學(xué)可接受的添加劑或其混合物。8、權(quán)利要求7的固體分散體，其中所述穩(wěn)定劑選自以下組中丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、異抗壞血酸、抗壞血酸、生育酚以及它們的混合物。9、用于預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松癥的復(fù)合制劑，其包含權(quán)利要求1的固體分散體以及雙膦酸鹽。10、權(quán)利要求9的復(fù)合制劑，其中所述雙膦酸鹽具有以下式(m):其中R,是氯、甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、4-氯苯基硫基、2-(N-甲基-N-正戊基)氨基乙基、3-吡啶基甲基、環(huán)庚基氨基、(1-咪唑基)甲基或l-吡咯垸基乙基；R2是氫、氯或羥基；M是氫或鈉；而Z是正數(shù)。11、權(quán)利要求9的復(fù)合制劑，其中所述雙膦酸鹽選自以下組中阿侖膦酸鹽、依替膦酸鹽、氯膦酸鹽、帕米膦酸鹽、替魯膦酸鹽、利塞膦酸鹽、英卡膦酸鹽、唑來膦酸鹽、以及它們藥物學(xué)可接受的鹽、水合物和部分水合物。12、權(quán)利要求9的復(fù)合制劑，其中以所述復(fù)合制劑的總重量計，所述雙膦酸鹽的量在0.5-90重量％的范圍內(nèi)。13、權(quán)利要求9的復(fù)合制劑，其中以所述復(fù)合制劑的總重量計，所述固體分散體的量在0.1-80重量％的范圍內(nèi)。14、權(quán)利要求9的復(fù)合制劑，其中以所述復(fù)合制劑的總重量計，維生素D或其衍生物的量在0.0005-20重量％的范圍內(nèi)。15、權(quán)利要求9的復(fù)合制劑，其還包含穩(wěn)定劑、藥物學(xué)可接受的添加劑或其混合物。16、權(quán)利要求15的復(fù)合制劑，其中所述穩(wěn)定劑選自以下組中丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、異抗壞血酸、抗壞血酸、生育酚以及它們的混合物。17、權(quán)利要求15的復(fù)合制劑，其中以所述復(fù)合制劑的總重量計，所述穩(wěn)定劑的量在0.001-10重量％的范圍內(nèi)。18、制備權(quán)利要求9的復(fù)合制劑的方法，其包括以下步驟(1)將環(huán)糊精和維生素D或其衍生物溶解在溶劑中，并由所得的混合物中除去所述溶劑，得到固體分散體；(2)壓制在步驟(l)中得到的固體分散體，以得到粉末；和(3)將在步驟(2)中得到的粉末與雙膦酸鹽混合，并將該干混合物配制成復(fù)合制劑。19、權(quán)利要求18的方法，其中在步驟(l)中使用的所述溶劑是水、有機溶劑或它們的混合物。20、權(quán)利要求19的方法，其中所述有機溶劑選自以下組中乙醇、異丙醇、丙酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、以及它們的混合物。21、權(quán)利要求18的方法，其還包括用腸溶包衣材料對在步驟(3)中得到的復(fù)合制劑進(jìn)行包衣的步驟。22、權(quán)利要求21的方法，其中以所述復(fù)合制劑的總重量計，所述腸溶包衣材料的使用量為0.5-30重量％。全文摘要本發(fā)明涉及包含維生素D或其衍生物以及環(huán)糊精的固體分散體，包含所述固體分散體和雙膦酸鹽的用于預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松癥的復(fù)合制劑，以及制備所述復(fù)合制劑的方法。本發(fā)明之包含維生素D或其衍生物和雙膦酸鹽的復(fù)合制劑，由于具有更高的藥物穩(wěn)定性，可維持恒定的維生素D或其衍生物治療水平，并同時由于使給藥雙膦酸鹽所導(dǎo)致的劑量不方便性和副作用最小化，增強了患者的順應(yīng)性。因此，本發(fā)明的復(fù)合制劑可有利地用于預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥。文檔編號A61K31/592GK101534834SQ200780041335公開日2009年9月16日申請日期2007年11月6日優(yōu)先權(quán)日2006年11月6日發(fā)明者李鴻基,禹鐘守,陳周男申請人:韓美藥品株式會社