專利名稱：：藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有優(yōu)異穩(wěn)定性和溶出特性的固體藥物組合物，其包含低粘度粘合劑。
背景技術(shù)：
：當(dāng)然藥物產(chǎn)品需要具有有效性和安全性。為了確保藥物產(chǎn)品的有效性和安全性，不僅藥效成分本身的有效性和安全性，而且來自制備藥劑方面的性質(zhì)，比如藥效成分在制劑中的穩(wěn)定性、藥物從制劑中的溶出特性等都是非常重要的。例如，即使制劑在剛制備后滿足一定水平的質(zhì)量，如果在制劑中的藥效成分隨時(shí)間分解，那么根據(jù)藥物產(chǎn)品的有效性和安全性該制劑是有問題的。對(duì)于藥物從制劑中的溶出特性，當(dāng)藥物從制劑中溶出太慢時(shí)，該藥物在血液中可能不能達(dá)到有效濃度且可能不能實(shí)現(xiàn)所期望的效果。相反，當(dāng)藥物從制劑中的溶出太快時(shí)，該藥物在血液中的濃度可能快速增加且副作用的風(fēng)險(xiǎn)也可能增加。對(duì)于提高藥效成分在制劑中的穩(wěn)定性的方法，加入低熔點(diǎn)油脂狀物質(zhì)是已知的。例如，具有很強(qiáng)血管緊張素II受體拮抗作用且用于治療高血壓等的治療藥物的式(I)所示化合物(例如，苯并咪唑-7-曱酸衍生物等)，當(dāng)為單個(gè)固體化合物時(shí)，是對(duì)于溫度、濕度、熱等穩(wěn)定的結(jié)晶化合物。然而，由于制作過程中制?；蚣訅撼尚螘r(shí)施加的壓力、摩擦、加熱等，經(jīng)常導(dǎo)致晶體的變形，且隨時(shí)間的推移含量下降加快。已知制劑隨時(shí)間分解能夠通過加入低熔點(diǎn)油脂狀物質(zhì)抑制(專利文獻(xiàn)1:JP-A-5-194218)。另一方面，在藥物產(chǎn)品領(lǐng)域，許多制劑含有相同的藥效成分，而藥物含量不同，這些制劑通常用于根據(jù)疾病的嚴(yán)重度等控制劑量。在這種情況中，為了表現(xiàn)出與含量相當(dāng)?shù)男Ч掖_保安全性，藥物從制劑中的溶出速率需要保持恒定而與藥物含量無關(guān)。然而，已知當(dāng)片的規(guī)模增加時(shí)，由于片重增加，則片劑的崩解度降低，且藥物的溶出特性降低。由于藥物從固體劑型中的溶出與固體劑型的崩解度有關(guān)，因此作為提高藥物從固體制劑中溶出特性的方法，通常改變崩解劑的種類和加入方法。
發(fā)明內(nèi)容當(dāng)加入低熔點(diǎn)油脂狀物質(zhì)以提高藥效成分在固體劑型中的穩(wěn)定性時(shí)，固體制劑的崩解度降低，藥物從固體制劑中的溶出特性明顯降低。尤其是，當(dāng)固體制劑中藥效成分增加時(shí)，藥物溶出特性明顯降低。而本發(fā)明人研究了多種崩解劑及其加入方法，但不能提高溶出速度。解決問題的方法因此，為了提高含有低熔點(diǎn)油脂狀物質(zhì)的固體制劑的藥物溶出特性，本發(fā)明人經(jīng)過潛心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過向制劑中加入低粘度粘合劑，可以意想不到的改善藥物從固體制劑中的溶出特性，由此完成了本發(fā)明。因此，本發(fā)明涉及(1)固體藥物組合物，其含有藥效成分、低熔點(diǎn)油脂狀物質(zhì)和低粘度粘合劑；(2)前述(l)的組合物，其中所述藥效成分為結(jié)晶性的難溶性化合物；(3)前述(2)的組合物，其中所述結(jié)晶性的難溶性化合物的熔點(diǎn)為約75°C約250。C，且藥物在水中的溶解度為約1g/L以下；(4)前述(2)的組合物，其中所述結(jié)晶性的難溶性化合物為式(I)所示化合物或其鹽(下文有時(shí)也簡(jiǎn)寫為化合物(I)):U)其中環(huán)W為任選被取代的含氮雜環(huán)殘基；W為能夠形成陰離子的基團(tuán)或能夠轉(zhuǎn)化成陰離子的基團(tuán)；X表示亞苯基和苯基直接相連或者通過原子鏈為2以下的間隔基相連；并且n是整數(shù)l或2;(5)前述(4)的組合物，其中式(I)所示化合物或其鹽為2-乙氧基曙1-{[2，-(5-氧代-4，5-二氫-1,2,4-魂二唑3-基)聯(lián)苯-4-基]曱基HH-苯并咪唑-7-曱酸(下文有時(shí)也簡(jiǎn)寫為化合物A);(6)前述(1)的組合物，其中所述低熔點(diǎn)油脂狀物質(zhì)的熔點(diǎn)為20。C~90。C;(7)前述(1)的組合物，其中所述低粘度粘合劑為低粘度纖維素衍生物；(8)前述(7)的組合物，其中所述纖維素衍生物為羥丙基纖維素；(9)前述(1)的組合物，其中所述低粘度粘合劑為羥丙基纖維素，其粘度為約1~約4mPa's;(10)前述(1)的組合物，其為片劑；(11)改善藥效成分由固體藥物組合物中溶出的方法，所述固體藥物組合物包含藥效成分和低熔點(diǎn)油脂狀物質(zhì)，該方法包括使用低粘度粘合劑；等。圖1為表示實(shí)施例和參考例的溶出率的圖。圖2為表示實(shí)施例和參考例的溶出率的圖。在本發(fā)明中，藥效成分可以為任何化合物，只要求其為在固體藥物組合物中的穩(wěn)定性通過加入低熔點(diǎn)油脂狀物質(zhì)而增加的化合物，更具體地，在固體藥物組合物中該化合物的物理化學(xué)性質(zhì)隨時(shí)間改變，其中所述改變通過加入低熔點(diǎn)油脂狀物質(zhì)抑制。在本發(fā)明中，藥效成分的性狀為任何固體狀或油脂狀物，優(yōu)選固體狀。當(dāng)本發(fā)明中的藥效成分為固體時(shí)，其可以為任何晶體或無定形物(無晶系)，優(yōu)選晶體。在固體藥物組合物中的藥效成分的物理化學(xué)性狀的改變的實(shí)例包括結(jié)晶度改變、從某晶系向其它晶系的改變、從無水合物向水合物的改變、從水合物向無水合物的改變、水合數(shù)量的改變、從鹽向游離形式的改變、從游離形式向鹽的改變、鹽的交換、化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變比如分解、氧化、還原、聚合、異構(gòu)化等。對(duì)于本發(fā)明中的藥效成分，優(yōu)選結(jié)晶性的難溶性化合物，且優(yōu)選結(jié)晶性化合物的熔點(diǎn)為約75約250°C,尤其為約100約200°C。"難溶性"具體是指于20。C在水中的溶解度為約1g/L以下，優(yōu)選使用于20。C在水中的溶解度為約0.7g/L以下的結(jié)晶性化合物，更優(yōu)選于20°C在水中的溶解度為約0.5g/L以下的結(jié)晶性化合物。而對(duì)于溶解度的下限沒有特別的限制，優(yōu)選于20。C在水中的溶解度為約0.001g/L以上。對(duì)于在本發(fā)明中用作藥效成分的結(jié)晶性的難溶性化合物，可例舉式(I)所示化合物。在所述通式(I)中W表示的能夠形成陰離子的基團(tuán)(具有能夠被質(zhì)子化的氫原子的基團(tuán))或可轉(zhuǎn)化為陰離子的基團(tuán)的實(shí)例包括任選被取代的5~7元(優(yōu)選56元)單環(huán)雜環(huán)殘基，其含有N、S和O中的一個(gè)或多個(gè)(例如，四唑基，下式表示的基團(tuán)(例如，5-氧代-4,5-二氫-l，2,4-p惡二唑3-基等)等)、羧基、三氟曱磺?；被?、膦酰基、磺基、氰基、低級(jí)(d.4)烷氧基-羰基等，和在生物體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為它們的基團(tuán)。這些基團(tuán)任選被低級(jí)烷基(任選取代的)、?；缺Ｗo(hù)，且可以是那些能夠在生物學(xué)，即生理?xiàng)l件下(例如，通過生物體內(nèi)酶等產(chǎn)生的氧化、還原或水解等的體內(nèi)反應(yīng))或化學(xué)地形成或轉(zhuǎn)化為陰離子的基團(tuán)。113還可以是那些同時(shí)具有氨基或羥基作為質(zhì)子供體和羰基、硫代羰基或亞磺?；茸鳛橘|(zhì)子受體的基團(tuán)(例如，氧雜二唑基、硫雜二唑基等)。5-氧代-4，5-二氫-l,2,4-p惡二唑-3-基存在3種互變異構(gòu)體(a，、b，和c，)，表示為下式N-ON-O、HN-。、卩>oJ//y>—OHL、>〇\Z、\7、、,N、H''3,b,c,且5-氧代-4，5-二氫-l,2，4-嚅二唑-3-基基團(tuán)包含所有上述的a，、b，和c，。RM尤選為四唑基、表示為下式的基團(tuán)、羧基等，H,它們可各自任選被下列基團(tuán)保護(hù)任選取代的低級(jí)(CM)烷基(例如曱基、三苯基曱基、曱氧基曱基、乙氧基甲基、對(duì)曱氧基千基、對(duì)硝基千基等)，或?；?例如低級(jí)((:2-5)烷酰基、苯曱?；?。R3尤其優(yōu)選為5-氧代-4,5-二氫-l，2，4-嚅二唑-3-基。W的取代位置可以為鄰位、間位或?qū)ξ坏娜魏挝恢?，?yōu)選鄰位'相連(優(yōu)選直接相連)。對(duì)于原子鏈為2以下的間隔基，可以使用任何物質(zhì)，只要求其為構(gòu)成直鏈部分的原子數(shù)為l或2的二價(jià)鏈，且所述間隔基可以具有側(cè)鏈。具體而言，作為原子鏈為2以下的間隔基，可以列舉，低級(jí)(C,-2)亞<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>n是整數(shù)l或2(優(yōu)選l)。作為下式表示的基團(tuán)，(CH2)n-(其中各個(gè)符號(hào)如上所定義)，優(yōu)選為下式表示的基團(tuán)環(huán)w表示的所述含氮雜環(huán)殘基的代表性實(shí)例包括但不限于下述式(ni)或式(iv)所示的殘基。具體實(shí)例如下。在下述式中，W為氫原子或任選被取代的烴基；Y為鍵、-O、-S(O)nr(其中m為0、1或2)或-N(R4》(其中R4為氬原子或任選被取代的烷基)。其中，RM尤選為低級(jí)(d.5)烷基(優(yōu)選低級(jí)(C2-3)烷基)，其任選被羥基、氨基、鹵原子或低級(jí)(Cw)烷氧基取代；且Y優(yōu)選為鍵、-O-、-S-或-N(R"-(其中R"為氫原子或低級(jí)(CM)烷基)。例如，式(III)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(其中，構(gòu)成雜環(huán)殘基的a和e相互獨(dú)立地為各自任選被取代的可選自碳原子和雜原子的1個(gè)或2個(gè)原子，構(gòu)成雜環(huán)殘基的d和f相互獨(dú)立地為各自任選被取代的可選自碳原子和雜原子的1個(gè)原子；且構(gòu)成雜環(huán)殘基的b和c相互獨(dú)立地為各自任選被取代的可選自碳和氮原子的1個(gè)原子)表示的殘基的實(shí)例包括下式<image>imageseeoriginaldocumentpage8</image>(其中h為—CH2-、>=0、>=S、>S(0)m、-N(R4)-或-0-;m為0、1或2，且R"為氫原子或任選被取代的烷基(優(yōu)選氫原子或低級(jí)(Ci-4)烷基))等'例如，式(IV):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(IV)(其中構(gòu)成雜環(huán)殘基的a表示各自任選被取代的可選自碳原子和氮原子的l個(gè)或2個(gè)原子，構(gòu)成雜環(huán)殘基的b表示各自任選被取代的可選自碳原子和雜原子的1或2個(gè)原子，且構(gòu)成雜環(huán)殘基的c表示各自任選被取代的可選自碳原子和雜原子的1個(gè)原子。)表示的殘基的實(shí)例包括下式(V-r:fr-':(^'(Yb:fr-B:(其中，A為任選被取代的、任選含有雜原子的芳香烴殘基，或雜環(huán)殘基(優(yōu)選苯基等芳香烴殘基)，h和h，各自為-CH2-，>0，>=S，>S(0)m、-N(R4)-或-O-,且m和R4各自如上所定義)等。上述式(III)表示的雜環(huán)殘基，除了被Y-R/表示的基團(tuán)取代以外，任選被f表示的基團(tuán)(例如能夠形成陰離子的基團(tuán)或能夠轉(zhuǎn)化成陰離子的基團(tuán))取代。W的取代位置優(yōu)選式(ni)中f位。作為R2的能夠形成陰離子或轉(zhuǎn)化為陰離子的基團(tuán)可例舉任選被酯化或酰胺化的羧基、四唑基、三氟甲磺?；被?-NHS02CF3)、膦?；?、磺基等。這些基團(tuán)任選被低級(jí)烷基、?；?被任選取代的)保護(hù)，且可以為任何基團(tuán)，只要求它們能夠通過在生物學(xué)即生理?xiàng)l件下(例如，通過生物體內(nèi)酶等的氧化、還原、水解等體內(nèi)反應(yīng)等)或化學(xué)地形成陰離子或轉(zhuǎn)化為陰離子。作為R2的任選被酯化或酰胺化的羧基的實(shí)例包括下式表示的基團(tuán)-CO-D[式中D為羥基、任選被取代的氨基(例如氨基、N-低級(jí)(d-4)烷基氨基、N，N-二-低級(jí)(Cm)烷基氨基等)或任選被取代的烷氧基{例如，烷基部分任選被下列基團(tuán)取代的低級(jí)(Cw)烷氧基羥基、任選被取代的氨基(例如氨基、二曱基氨基、二乙基氨基、l-哌咬基、嗎啉代等)、卣素、低級(jí)(Cw)烷氧基、低級(jí)(d-6)烷硫基或任選被取代的二氧雜環(huán)戊烯基(dioxolenyl)(例如5-曱基-2-氧代-l,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基等)；或下式表示的基團(tuán)-OCH(R6)-OCOR5[其中W為氫原子、直鏈或支鏈低級(jí)(d-6)烷基(例如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基等)、直鏈或支鏈低級(jí)(C2-6)烯基或(C3-8)環(huán)烷基(例如環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等)，且RS為直鏈或支鏈低級(jí)(d-6)烷基(例如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基等)、直鏈或支鏈低級(jí)(C2-6)烯基、(C3_8)環(huán)烷基(例如環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等)、被(Q.8)環(huán)烷基(例如環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等)或任選被取代的芳基(比如苯基)取代的低級(jí)(d.3)烷基(例如卡基、對(duì)氯千基、苯乙基、環(huán)戊基曱基、環(huán)己基甲基等)、任選被(c3.8)環(huán)烷基或任選被取代的芳基(比如苯基)取代的低級(jí)(C2—3)烯基(例如肉桂基等，該基團(tuán)具有烯基部分，比如乙烯基、丙烯基、烯丙基、異丙烯基等)、任選被取代的苯基等芳基(例如苯基、對(duì)曱苯基、萘基等)、直鏈或支鏈低級(jí)(d-6)烷ltj^(例如曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊基氧基、異戊基氧基、新戊基氧基等)、直鏈或支鏈低級(jí)(C2—8)烯基氧基(例如烯丙基氧基、異丁烯基氧基等)、(c3_8)環(huán)烷基氧基(例如環(huán)戊基氧基、環(huán)己基氧基、環(huán)庚基氧基等)、被(Cw)環(huán)烷基(例如環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等)或任選被取代的芳基(比如苯基)取代的低級(jí)(C,-3)烷lL&(例如芐基氧基、苯乙基氧基、環(huán)戊基曱基氧基、環(huán)己基甲基氧基等，這些基團(tuán)具有烷氧基部分，比如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等)、被(C3-8)環(huán)烷基(例如環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基等)或任選被取代的芳基(比如苯基)取代的低級(jí)(C2-3)烯基氧基(例如肉桂基氧基，其具有烯基氧基部分，比如乙烯基氧基、丙烯基氧基、烯丙基氧基、異丙烯基氧基等)，或任選被取代的苯氧基等芳基氧基(例如苯氧基、對(duì)硝基苯氧基、萘氧基等)等]等}]等。對(duì)于W的取代基，可以是能夠形成陰離子的基團(tuán)或能夠轉(zhuǎn)化成陰離子的基團(tuán)(四唑基、羧基、三氟曱磺?；被㈧Ⅴ；⒒腔?，上述基團(tuán)各自任選被烷基(例如低級(jí)(CM)烷基等)或?；?例如低級(jí)(C2-5)烷?；?、任選被取代的苯曱?；?保護(hù)。能夠形成陰離子或轉(zhuǎn)化為陰離子的基團(tuán)可為任何基團(tuán)，只要求其能夠通過在生物學(xué)的即生理?xiàng)l件下(例如，通過生物體內(nèi)酶的氧化、還原或水解等體內(nèi)反應(yīng)等)或化學(xué)地形成陰離子(例如，COCT或其衍生物等)或轉(zhuǎn)化為陰離子即可。W可以為羧基或其前藥。112可以在生物體內(nèi)等生物學(xué)地或化學(xué)地轉(zhuǎn)化為陰離子。取代基R2的實(shí)例可例舉-COOH及其鹽、-COOMe、-COOEt、-COOtBu、-COOPr、新戊?；趸籽趸驶-(環(huán)己基氧基羰基氧基)乙氧基羰基、5-曱基-2-氧代-l，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲氧基羰基、乙酰氧基曱基氧基羰基、丙?；趸鶗跹趸驶⒄□；趸鶗跹趸驶?、異丁酰基氧基甲氧基羰基、l-(乙氧基羰基氧基)乙氧基羰基、l-(乙?；趸?乙氧基羰基、l-(異丁?；趸?乙氧基羰基、環(huán)己基羰基氧基曱氧基羰基、苯曱?；趸鶗跹趸驶?、肉桂基氧基羰基、環(huán)戊基羰基氧基甲氧基羰基等。W優(yōu)選為下式表示的基團(tuán)-CO-D，[式中，D為羥基或低級(jí)(cm)烷氧基，所述低級(jí)(cm)烷氧基的烷基部分任選被下述基團(tuán)取代羥、基、氨基、卣素、低級(jí)((32.6)烷?；趸?例如，乙?；趸⑿挛祯；趸?、低級(jí)(C,.6)烷氧基-羰基氧基(例如曱氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、環(huán)己基氧基羰基氧基等)或低級(jí)(C,-4)烷氧基]。式(III)表示的雜環(huán)殘基，除Y-R1和W表示的基團(tuán)外還任選具有取代基，所述取代基可例舉卣素(例如F、Cl、Br等)、氰基、硝基、低級(jí)(d-4)烷基、低級(jí)(C,.4)烷氧基、任選被取代的氨基[例如氨基、N-低級(jí)(C!-4)烷基氨基(例如甲基氨基等)、N,N-二-低級(jí)(Cm)烷基氨基(例如二曱基氨基等)、N-芳基氨基(例如苯基氨基等)、脂環(huán)式氨基(alicyclicamino)(例如嗎啉代、1-哌啶基、1-哌嗪基(匕?！?，夕乂)、N-苯基哌嗪基等)等]、下式表示的基團(tuán)-CO—D，[其中D，為羥基或下述低級(jí)(d-4)烷氧基，所述低級(jí)(Cm)烷氧基的烷基部分任選被下述基團(tuán)取代羥基、低級(jí)(d-4)烷氧基、低級(jí)(C2-6)烷?；趸?例如乙?；趸?、新戊?；趸?或低級(jí)(d-6)烷氧基羰基氧基(例如曱氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、環(huán)己基氧基羰基氧基等)]，或各自任選被低級(jí)(Cm)坑基或?；?例如低級(jí)(Cw)烷酰基、任選被取代的苯曱?；?保護(hù)的下述基團(tuán)四唑基、三氟曱磺?；被?、膦?；蚧腔?；優(yōu)選低級(jí)(cm)烷基、卣素等。這些取代基中的12個(gè)任選在構(gòu)成雜環(huán)殘基的環(huán)的任意位置同時(shí)被取代。對(duì)于式(m)表示的含氮稠雜環(huán)殘基，優(yōu)選下式(其中Y—R1、W和R4如上所定義)，且優(yōu)選苯并咪唑基，噻吩并咪唑基和咪唑并吡啶基(尤其是苯并咪唑基和噻吩并咪唑基)。在上述式(i)表示的化合物中，優(yōu)選使用式(r)表示的化合物或其鹽(下文有時(shí)稱為化合物(r)):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>[其中環(huán)A為苯環(huán)，其可進(jìn)一步具有除112表示的基團(tuán)以外的取代基；R1為氫原子或任選被取代的烴基；W為能夠形成陰離子的基團(tuán)或能夠轉(zhuǎn)化成陰離子的基團(tuán)；X表示亞苯基和苯基直接連接或通過間隔基(原子鏈為2以下)連接的結(jié)構(gòu)；W為任選被酯化的羧基；Y為鍵、-O-、-S(O)m-(其中m為0、1或2)或-N(R4》(其中R4為氫原子或任選被取代的烷基)；且n是整數(shù)1或2]。更尤其是，在EP-A-0425921和EP-A-0459136中公開的苯并咪唑-7-曱酸或其衍生物中，可以使用結(jié)晶性難溶性(poorly-sokible)的化合物。其中，優(yōu)選化合物(I，)，在該化合物(I，)中，W為低級(jí)(d-5)烷基(優(yōu)選低級(jí)(Cw)烷基)，其任選被羥基、氨基、卣素或低級(jí)(d-4)烷氧基取代；W為下式表示的基團(tuán)-CO-D，[其中，D為羥基或低級(jí)(d-4)烷氧基，其中低級(jí)(Cm)烷氧基的烷基部分任選被下述基團(tuán)取代羥基、氨基、卣素、低級(jí)(<:2.6)烷酰基氧基(例如乙?；趸⑿挛祯；趸?、低級(jí)(d-6)烷氧基-羰基氧基(例如曱氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、環(huán)己基氧基羰基氧基等)或低級(jí)(CM)烷氧基];環(huán)A優(yōu)選為苯環(huán)，除W表示的基團(tuán)以外，其可進(jìn)一步具有下列取代基鹵素(例如F、Cl、Br等)、低級(jí)(C-4)烷基、低級(jí)(d-4)烷氧基、硝基，下式表示的基團(tuán)-CO—D，[其中D，為羥基或低級(jí)(d-4)烷氧基，其中烷基部分任選被下述基團(tuán)取代羥基、低級(jí)(Ci-4)烷氧基、低級(jí)(C2-6)烷?；趸?例如乙?；趸⑿挛祯；趸?或低級(jí)(d，6)烷氧基-羰基氧基(例如曱氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、環(huán)己基氧基羰基氧基,等)]，或任選被低級(jí)(d.4)烷基取代的氨基等；更優(yōu)選除W表示的基團(tuán)以外不具有取代基的苯環(huán)；Y為鍵、-O-、各或^114)-[其中W為氫原子或低級(jí)(CM)烷基];W為四唑基、下式表示的化合物(例如5-氧代-4,5-二氫-l,2,4-p惡二唑-3-基等)、或羧基，,上述基團(tuán)各自任選被被任選取代的低級(jí)(d-4)烷基(例如甲基、三苯基曱基、曱氧基曱基、乙氧基曱基、對(duì)曱氧基千基、對(duì)硝基千基等)或?；?例如低級(jí)(C2.5)烷?；⒈郊柞；?保護(hù)；n為l;且X為鍵。對(duì)于式(I)所示化合物，優(yōu)選使用2-乙氧基-1-{[2，-(5-氧代-4，5-二氫-1，2,4-魂二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]曱基〉-lH-苯并咪唑-7-曱酸、2-乙氧基-1-{[2，-(1&四唑-5-基)聯(lián)苯-4_基]曱基}苯并咪唑-7-曱酸(坎地沙坦)或2-乙氧基-l-([2，-(lH-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]曱基》苯并咪唑-7-曱酸l-(環(huán)己基氧基羰基氧基)乙酯(坎地沙坦西來替昔酯(candesartancilexetil)),且尤其優(yōu)選使用2-乙氧基-l-([2，-(5-氧代-4，5-二氫-l,2，4-p惡二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]甲基)-lH-苯并咪唑一7-曱酸。對(duì)于式(I)所示化合物的鹽，可以例舉可藥用鹽，且可以例舉例如式(I)所示化合物與無初J威的鹽、與有積J威的鹽、與無機(jī)酸的鹽、與有機(jī)酸的鹽、與石威性或酸性氨基酸的鹽等。對(duì)于與無護(hù)J威的鹽的優(yōu)選實(shí)例，可以例舉例如，鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽；鉤鹽、鎂鹽等堿土金屬鹽；鋁鹽、銨鹽等。對(duì)于與有機(jī)堿的鹽的優(yōu)選實(shí)例，可以例舉例如，與三曱基胺、三乙基胺、吡啶、曱基吡咬、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己基胺、N,N，-二卡基亞乙基二胺等的鹽。對(duì)于與無機(jī)酸的鹽的優(yōu)選實(shí)例，可以例舉例如，與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等的鹽。對(duì)于與有機(jī)酸的鹽的實(shí)例，可以例舉例如，與曱酸、乙酸、三氟乙酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、曱磺酸、苯磺酸、對(duì)曱苯磺酸等的鹽。對(duì)于與堿性氨基酸的鹽的優(yōu)選實(shí)例，可以例舉例如，與精氨酸，賴氨酸，鳥氨酸等的鹽，且對(duì)于與酸性氨基酸的鹽的優(yōu)選實(shí)例，可以例舉例如，與天冬氨酸、谷氨酸等的鹽。對(duì)于本發(fā)明中所用的藥效成分，優(yōu)選為2-乙氧基-1-{[2，-(5-氧代-4，5-二氬-l,2，4-p惡二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]曱基)-lH-苯并咪唑-7-甲酸(化合物A)。對(duì)于本發(fā)明中所用的低熔點(diǎn)油脂狀物質(zhì)，呈現(xiàn)油脂狀，其熔點(diǎn)通常為約20。C至90。C,優(yōu)選20。C至60。C，只要其對(duì)藥效成分沒有不利影響即可。在制備本發(fā)明的藥物組合物中，與具有高熔點(diǎn)的油脂狀物質(zhì)相比，具有低熔點(diǎn)的低熔點(diǎn)油脂狀物質(zhì)能夠與藥效成分均勻地混合，結(jié)果能夠得到因?yàn)橐种屏怂幮С煞值姆纸舛€(wěn)定的藥物組合物。而且，低熔點(diǎn)油脂狀物質(zhì)可為水溶性的或水不溶性的。本文中，水溶性的低熔點(diǎn)油脂狀物質(zhì)的實(shí)例可例舉下述的氧化烯的聚合物(alkyleneoxidepolymer)。對(duì)于本發(fā)明所用的低熔點(diǎn)油脂狀物質(zhì)，可以例舉例如，烴、高級(jí)脂肪酸、高級(jí)醇、多元醇的脂肪酸酯、多元醇的高級(jí)醇醚、氧化烯的聚合物或共聚物等，其中優(yōu)選使用多元醇的脂肪酸酯、多元醇的高級(jí)醇醚、氧化烯的聚合物或共聚物、尤其優(yōu)選使用氧化烯的聚合物。對(duì)于烴，例如可以例舉具有17-50個(gè)碳原子的正烷烴，例如正十七烷、正十八烷、正十九烷、正二十烷、正二十一烷、正二十二烷、正二十三烷、正二十四烷、正二十五烷、正三十烷、正三十五烷、正四十烷、正五十烷等以及它們的混合物(凡士林、石蠟、微晶蠟等)等。對(duì)于高級(jí)脂肪酸，可以例舉例如，癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸、山崳酸、二十四烷酸、二十六烷酸及它們的混合物、從天然油脂中提取的高級(jí)脂肪酸等。對(duì)于高級(jí)醇，可以例舉例如，月桂醇、肉豆蔻醇、鯨^"醇、硬脂醇、二十烷醇及它們的混合物、從天然油提取的高級(jí)醇等。對(duì)于多元醇的脂肪酸酯，可以例舉在分子中具有2個(gè)或更多羥基的醇(例如，乙二醇、丙二醇等亞烷基二醇，聚乙二醇、聚丙二醇或其共聚物等聚亞烷基二醇，山梨糖醇、蔗糖等糖類，1，5-脫水山梨糖醇、1,4-脫水山梨糖醇、3,6-脫水山梨糖醇等山梨糖醇的分子內(nèi)脫水化合物、甘油、二乙醇胺、季戊四醇等)和脂肪酸(例如，乙酸、丙酸、丁酸、壬酸、癸酸、十一烷酸、月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕櫚酸、十七烷酸、硬脂酸、十九烷酸、十一碳烯酸、油酸、反油酸、山梨酸、亞油酸、亞麻酸、花生四烯酸、十八碳炔酸(stearolacid)等)的酯，具體而言，例如具有分子量為400至900的脫水山梨糖醇脂肪酸酯，比如脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇三硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇倍半油酸酯、脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯等；具有分子量為1000至1500的聚氧化烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯，比如聚氧乙烯脫水山梨糖醇三硬脂酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇三棕櫚酸酯等；聚氧化烯山梨糖醇脂肪酸酯，比如聚氧乙烯山梨糖醇六硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇六油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇三硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇四月桂酸酯等；聚氧化烯山梨糖醇蜂蠟衍生物，比如聚氧乙烯山梨糖醇蜂蠟衍生物等；聚氧化烯羊毛脂衍生物，比如聚氧乙烯羊毛脂衍生物等；具有分子量為200至700的丙二醇脂肪酸酯，比如丙二醇單棕櫚酸酯、丙二醇單硬脂酸酯、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇二肉豆蔻酸酯、丙二醇二棕櫚酸酯、丙二醇二硬脂酸酯等；亞烷基二醇脂肪酸酯，比如具有分子量500至1200的乙二醇脂肪酸酯，比如乙二醇單月桂酸酯、乙二醇棕櫚酸酯、乙二醇十七烷酸酯、乙二醇硬脂酸酯、乙二醇二月桂酸酯、乙二醇二肉豆蔻酸酯、乙二醇二棕櫚酸酯、乙二醇雙十七烷酸酯等；具有分子量為3500至4000的聚氧化烯蓖麻油衍生物，比如聚氧乙烯蓖麻油衍生物等；具有分子量為1900至2200的聚氧化烯脂肪酸酯，比如聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯油酸酯、聚氧乙烯棕櫚酸酯、聚氧乙烯亞油酸酯等；具有分子量為300至600的甘油單脂肪酸酯，比如甘油單乙酸酯、甘油單丙酸酯、甘油單硬脂酸酯、甘油單油酸酯、甘油單棕櫚酸酯、甘油單亞油酸酯等；具有分子量為400至1300的蔗糖脂肪酸酯，比如蔗糖單月桂酸酯、蔗糖單肉豆蔻酸酯、蔗糖單棕櫚酸酯、蔗糖單硬脂酸酯、蔗糖三肉豆蔻酸酯、蔗糖三棕櫚酸酯、蔗糖三硬脂酸酯等。對(duì)于多元醇的高級(jí)醇醚，通常使用多元醇(作為上述多元醇的脂肪酸酯中的醇成分所例舉的多元醇)和高級(jí)脂肪酸醇(例如，鯨蠟醇、硬脂醇、油醇、辛醇、癸醇)的醚，具體而言，例如，聚氧乙烯高級(jí)醇醚，比如聚氧乙烯月桂醇醚、聚氧乙烯鯨蠟醇醚、聚氧乙烯硬脂醇醚、聚氧乙烯油醇醚、聚氧乙烯辛醇醚、聚氧乙烯癸醇醚等，聚氧丙烯聚氧乙烯高級(jí)醇醚，比如聚氧丙烯聚氧乙烯鯨蠟醇醚、聚氧丙烯聚氧乙烯硬脂醇醚、聚氧丙烯聚氧乙烯油醇醚、聚氧丙烯聚氧乙烯辛醇醚、聚氧丙烯聚氧乙烯月桂醇醚等。對(duì)于氧化烯的聚合物，優(yōu)選使用具有分子量為l，OOO至10,000的那些(例如，聚乙二醇6000(Macrogol6000)等)。對(duì)于氧化烯，可以例舉例如，環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷、氧雜環(huán)丁烷、四氫呋喃等(優(yōu)選，環(huán)氧乙烷)。對(duì)于氧化烯的共聚物，優(yōu)選使用2種或多種上述氧化烯的共聚物，且平均分子量為l，OOO至IO，OOO。這些具有低熔點(diǎn)的油脂狀物質(zhì)可單獨(dú)使用或2種以上組合使用。對(duì)于本發(fā)明中所用的低粘度粘合劑，雖可使用在20°C，使用2%水溶液B型粘度計(jì)(Brookfield-type粘度計(jì))測(cè)定的粘度為小于約6mPa's，優(yōu)選約1-約6mPa.s，更優(yōu)選約1-約4mPa's的粘合劑，但只要其對(duì)藥效成分不產(chǎn)生不利影響的任何粘合劑均可。對(duì)于粘合劑，可使用例如纖維素衍生物、預(yù)凝膠化的淀粉、部分預(yù)凝膠化的淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、支鏈淀粉、糊精、阿拉伯膠等，其中優(yōu)選纖維素衍生物。對(duì)于纖維素衍生物，可使用例如羥丙基纖維素、鋒丙曱基纖維素、曱基纖維素、羧曱基纖維素等，優(yōu)選羥丙基纖維素。對(duì)于本發(fā)明中所用的所述低粘度粘合劑，優(yōu)選羥丙基纖維素(例如市售產(chǎn)品，NIPPONSODACO.,LTD.SSL型，SL型等)，其在20°C,使用2%水溶液B型粘度計(jì)測(cè)定的粘度為約1~約4mPa-s。對(duì)于本發(fā)明的固體藥物組合物，可以例舉適合口服給藥的固體劑型，例如片劑、顆粒劑、細(xì)顆粒劑(finegranules)、膠嚢、丸劑等，優(yōu)選片劑。固體劑型可以通過本身已知的方法制備(例如，日本藥典第14版制劑總則中所述的方法)。例如，片劑可以通過下述方法制備將低粘度粘合劑和低熔點(diǎn)的油脂狀物質(zhì)配制(配合)到藥效成分中，然后使混合物成形。該配制可以通過藥學(xué)制劑領(lǐng)域中常規(guī)使用的配制方法進(jìn)行，例如混合、聚集(練合)、捏合、過篩、攪拌等。例如，可以直接混合低粘度粘合劑、藥效成分和低熔點(diǎn)的油脂狀物質(zhì)(以粉末狀態(tài)加入)，或加入溶劑混合，然后常規(guī)地聚集、制粒和干燥?；蛘?，將低熔點(diǎn)的油脂狀物質(zhì)和低粘度粘合劑溶于適合的溶劑中后，將溶液與藥效成分均勻混合，然后通過常規(guī)聚集、制粒和干燥(以液體狀態(tài)加入)等進(jìn)行配制。而且，可以將低粘度粘合劑和含有低熔點(diǎn)油脂狀物質(zhì)的液體與含有藥效成分的液體分別地噴霧到賦形劑等粉末上，進(jìn)行配制。在"以液體狀態(tài)加入"的情況中，可以使用任何對(duì)藥效成分沒有不利影響的溶劑，例如，水、二甲基甲酰胺、丙酮、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、二氯曱烷、三氯乙烷等。配制完成后，可用常規(guī)的加壓成形方法以制備含藥效成分的片劑。加壓成形是指在加壓下進(jìn)行壓縮，形成所需形狀，通常稱為例如壓片。另夕卜，在本發(fā)明的固體藥物組合物中，可在適當(dāng)?shù)牟襟E中加入制劑所用的多種添加劑。例如，可加入結(jié)晶纖維素(例如AvicelPH101(旭化成制))、羧曱基纖維素鈣、玉米淀粉、小麥淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、疏酸4丐、磷酸鈣、氯化鈉等賦形劑，阿拉伯膠、明膠、曱基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素(下文有時(shí)縮寫為HPC)、羥丙甲基纖維素等粘合劑，硬脂酸鎂、滑石、合成硅酸鋁、十二烷基硫酸鈉、硼酸、氧化鎂、石蠟等潤(rùn)滑劑，著色劑、矯味劑、矯臭劑等。而且，本發(fā)明的固體藥物組合物可以制備成包衣制劑。包衣可以通過本身已知方法進(jìn)行。對(duì)于包衣劑，可以使用常規(guī)包衣劑(例如羥丙曱基纖維素、羥丙基纖維素、曱基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等)；用于包衣的助劑，例如，聚乙二醇6000、聚山梨醇酯(例如Tween80等)、氧化4i和氧化4^紅等色素。本發(fā)明的固體藥物組合物含有低粘度粘合劑，在組合物中(對(duì)于包衣片劑，不計(jì)算包衣)其比例為0.5~15wt%,優(yōu)選1~10wt%，更優(yōu)選2~5wt%。在組合物中(對(duì)于包衣片劑，不計(jì)算包衣)所含的低熔點(diǎn)油脂狀物質(zhì)的比例為0.5~15wt%,優(yōu)選l10wt0/。，更優(yōu)選25wt0/。。在組合物中(對(duì)于包衣片劑，不計(jì)算包衣)所含的藥效成分的比例為0.1~40wt%,優(yōu)選1~30wt%，更優(yōu)選2~25wt%。藥效成分的含量為約1-約150mg，優(yōu)選約2-約100mg,更優(yōu)選約2-約80mg。關(guān)于崩解度方面，本發(fā)明的固體藥物組合物優(yōu)選在水溶液中30分鐘內(nèi)崩解。通過將低熔點(diǎn)油脂狀物質(zhì)和低粘度粘合劑配制到藥效成分中得到的這種本發(fā)明的藥物組合物，能抑制因成形導(dǎo)致的隨時(shí)間分解，通式具有優(yōu)異溶出性質(zhì)，從而成為在臨床中非常有用的制劑。本發(fā)明的固體藥物組合物可以作為哺乳動(dòng)物(例如，人、狗、兔、大鼠、小鼠等)的藥物安全地使用。特定患者的給藥量，要考慮年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時(shí)間、排泄速度、藥物組合等，以及患者當(dāng)時(shí)接受治療的病癥的嚴(yán)重程度而確定。對(duì)于式(I)所示化合物，一天的給藥量為約0.05-500mg,優(yōu)選O.l~100mg。對(duì)于本發(fā)明的"改善藥效成分從固體藥物組合物(其包含藥效成分和低熔點(diǎn)油脂狀物質(zhì))中溶出的方法，該方法包括使用低粘度粘合劑"中的"低粘度粘合劑"、"藥效成分，，和"低熔點(diǎn)油脂狀物質(zhì)"，可以例舉上述物質(zhì)等。對(duì)于"固體藥物組合物"，可以例舉上述本發(fā)明的固體藥物組合物的那些實(shí)例等。根據(jù)本發(fā)明的方法，例如通過將低粘度粘合劑配制至固體藥物組合物(包含藥效成分和低熔點(diǎn)油脂狀物質(zhì))中，可以改善藥效成分從固體藥物組合物中的溶出。實(shí)施例在下面通過引用實(shí)施例和參考例更詳細(xì)的說明本發(fā)明，而不是對(duì)本發(fā)明的限制。化合物A為2-乙氧基-1-{[2，-(5-氧代-4，5-二氫-1,2，4惡二唑3-基)聯(lián)苯-4-基〗甲基卜lH-苯并咪唑-7-甲酸(熔點(diǎn)191。C，在20。C水中的溶解度為約0.006g/L)。在下述實(shí)施例和參考例中，使用符合日本藥典第14版或醫(yī)藥品添加劑標(biāo)準(zhǔn)2003規(guī)定的產(chǎn)品作為制劑添加劑。在這些制劑添加劑中，如其它制劑添加劑，硬脂酸鎂也使用符合日本藥典第14版規(guī)定的產(chǎn)品，尤其是硬脂酸含量比為約90%以上的制品(太平化學(xué)產(chǎn)業(yè))。實(shí)施例1使用流化床制粒機(jī)(POWREX,Lab-l)并且根據(jù)下列配方(表1)，混合參考例4中得到的化合物A、乳糖和玉米淀粉，然后將溶解有聚乙二醇6000(作為低熔點(diǎn)油脂狀物質(zhì))的羥丙基纖維素(粘度2~3.4mPa.s)的水溶液作為粘合液進(jìn)行噴霧，制粒，干燥并整粒。加入低取代的羥丙基纖維素和硬脂酸4美并混合，并采用壓片機(jī)(島津制作所，AUTOGRAPHAG-1)，使用8.0mm(|)雙凸面沖(2段R面(D扦)以重量200mg、壓力8.5kN將混合物壓片。實(shí)施例2使用流化床制粒機(jī)(POWREX,Lab-l)并且根據(jù)下列配方(表1),混合參考例4中得到的化合物A、乳糖和玉米淀粉，然后將溶解有聚乙二醇6000(作為低熔點(diǎn)油脂狀物質(zhì))的羥丙基纖維素(粘度2~3.4mPa's)的水溶液作為粘合液進(jìn)行噴霧，制粒，干燥并整粒。加入低取代的羥丙基纖維素和硬脂酸鎂并混合，采用壓片機(jī)(島津制作所,AUTOGRAPHAG-l)，使用13mmx8mm橢圓形單凸面沖(l段R面(D杵)以重量400mg、壓力10.5kN將混合物壓片。實(shí)施例3使用流化床制粒機(jī)(POWREX,FD-5S)并且根據(jù)下列配方(表2)，混合參考例5中得到的化合物A、乳糖和玉米淀粉，然后將溶解有聚乙二醇6000(作為低熔點(diǎn)油脂狀物質(zhì))的羥丙基纖維素(粘度2~3.4mPa's)的水溶液作為粘合液進(jìn)行噴霧，制粒，干燥并整粒。加入低取代的羥丙基纖維素、結(jié)晶纖維素和硬脂酸鎂并混合，采用壓片機(jī)(菊水制作所，Correct19K),使用7mm(j)雙凸面沖以重量130mg、壓力7kN將混合物壓片。實(shí)施例4使用流化床制粒機(jī)(POWREX，F(xiàn)D-5S)并且根據(jù)下列配方(表2),混合參考例5中得到的化合物A、乳糖和玉米淀粉，然后將溶解有聚乙二醇6000(作為低熔點(diǎn)油脂狀物質(zhì))的羥丙基纖維素(粘度2~3.4mPa's)的水溶液作為粘合液進(jìn)行噴霧、制粒、干燥并整粒。加入低取代的羥丙基纖維素、結(jié)晶纖維素和硬脂酸鎂并混合，采用壓片機(jī)(菊水制作所，Correct19K)，使用8.5mmcJ)雙凸面沖以重量260mg，壓力8kN將混合物壓片。實(shí)施例5使用流化床制粒機(jī)(POWREX，F(xiàn)D-5S)并且根據(jù)下列配方(表2),混合參考例5中得到的化合物A、乳糖、玉米淀粉和結(jié)晶纖維素，然后將溶解有聚乙二醇6000(作為低熔點(diǎn)油脂狀物質(zhì))的羥丙基纖維素(粘度2~3.4mPa's)的水溶液作為粘合液進(jìn)行噴霧、制粒、干燥并整粒。加入低取代的羥丙基纖維素、結(jié)晶纖維素和硬脂酸鎂并混合，采用壓片機(jī)(菊水制作所，Correct19K),使用7mmc|)雙凸面沖以重量130mg，壓力7kN將混合物壓片。實(shí)施例6使用流化床制粒機(jī)(POWREX，F(xiàn)D-5S)并且根據(jù)下列配方(表2)，混合參考例5中得到的化合物A、乳糖、玉米淀粉和結(jié)晶纖維素，然后將溶解有聚乙二醇6000(作為低熔點(diǎn)油脂狀物質(zhì))的羥丙基纖維素(粘度2~3.4mPa's)的水溶液作為粘合液進(jìn)行噴霧、制粒、干燥并整粒。加入低取代的幾丙基纖維素、結(jié)晶纖維素和硬脂S吏^:并混合，并采用壓片機(jī)(菊水制作所，Correct19K),使用8.5mm4)雙凸面沖以重量260mg、壓力7kN將混合物壓片。參考例1使用流化床制粒機(jī)(POWREX,FD-5S)并且根據(jù)下列配方，混合參考例4中得到的化合物A、乳糖和玉米淀粉，然后將溶解有聚乙二醇6000(作為低熔點(diǎn)油脂狀物質(zhì))的羥丙基纖維素的水溶液(粘度6-10mPa's)作為粘合液進(jìn)行噴霧、制粒、干燥并整粒。加入低取代的羥丙基纖維素和硬脂酸鎂并混合，采用壓片機(jī)(菊水制作所，Correct19K),使用6.5mm(J)雙凸面沖以重量100mg、壓力7kN將混合物壓片。參考例2使用流化床制粒機(jī)(POWREX,Lab-l)并且根據(jù)下列配方，混合參考例4中得到的化合物A、乳糖和玉米淀粉，然后將溶解有聚乙二醇6000(作為低熔點(diǎn)油脂狀物質(zhì))的羥丙基纖維素(粘度6~10mPa's)的水溶液作為粘合液進(jìn)行噴霧、制粒、干燥并整粒。加入低取代的羥丙基纖維素和硬脂S交鎂并混合，釆用壓片機(jī)(島津制作所，AUTOGRAPHAG-1)，使用8.0mm())雙凸面沖以重量200mg、壓力8.5kN將混合物壓片。參考例3使用流化床制粒機(jī)(POWREX，Lab-l)并且根據(jù)下列配方，混合參考例4中得到的化合物A、乳糖和玉米淀粉，然后將溶解有聚乙二醇6000(作為低熔點(diǎn)油脂狀物質(zhì))的羥丙基纖維素(粘度6~10mPa.s)的水溶液作為粘合液進(jìn)行噴霧、制粒、干燥并整粒。加入低取代的羥丙基纖維素和硬脂酸鎂并混合，采用壓片機(jī)(島津制作所，AUTOGRAPHAG-1),使用13mmxSmm橢圓形單凸面沖以重量400mg、壓力10.5kN將混合物壓片。參考例4向2-乙氧基-1-{[2，-(5-氧代-4,5-二氫-1，2，4-魂二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]曱基〉-lH-苯并咪唑-7-曱酸曱酯(10g)中加入0.40N-NaOH(167mL)，并且在65-75。C攪拌混合物1-1.5小時(shí)。室溫下用1N的鹽酸將混合物調(diào)節(jié)至pH8后，加入活性炭(0.5g)并攪拌混合物。濾除活性炭并用水(17mL)洗滌。在0-5。C用1N的鹽酸將混合物調(diào)節(jié)至pH3。在40-45。C下攪拌混合物，然后在0-10。C攪拌。過濾收集析出的結(jié)晶，用水(17mLx2次)洗滌，然后于40。C干燥得到化合物A的白色粉末(9.3g,收率96%)。參考例5向2-乙氧基-1-{[2，-(5-氧代-4,5-二氫-1,2，4-魂二唑3-基)聯(lián)苯-4-基]曱基〉-lH-苯并咪唑-7-甲酸甲酯(10g)中加入0.36N-NaOH(150mL)，并且于65-75。C攪拌混合物1.5小時(shí)。于室溫用1N的鹽酸將混合物調(diào)節(jié)至pH8后，加入活性炭(0.5g)，并攪拌混合物。濾除活性炭并用水(50mL)洗滌。于9-15。C用0.5N的鹽酸將混合物調(diào)節(jié)至pH3。于40-45°C下攪拌混合物，然后于5-15。C下攪拌。過濾收集析出的結(jié)晶，用水(20mL)洗滌，于40°C干燥得到化合物A的白色粉末(9.3g，收率96%)。實(shí)驗(yàn)例才艮據(jù)溶出檢測(cè)方法2(DissolutionTestMethod2)(槳法，轉(zhuǎn)速50rpm,37。C),使用900mL的磷酸鹽緩沖液，pH6.8/水混合物(1:1)作為試驗(yàn)溶液，檢測(cè)實(shí)施例l、2和參考例1、2、3中得到的片劑。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>如圖l和2所示，與添加常規(guī)使用的粘度粘合劑的片劑相比，添加低粘度粘合劑的片劑表現(xiàn)出優(yōu)異的溶出性，且通過使用低粘度粘合劑，可以容易地調(diào)節(jié)藥物的溶出性。工業(yè)適用性由于本發(fā)明的固體藥物組合物同時(shí)具有優(yōu)異的穩(wěn)定性和溶出性，因此其極其適用于醫(yī)藥品的制劑技術(shù)。本申請(qǐng)基于在日本提交的申請(qǐng)2006-218145，本說明書包含其全部?jī)?nèi)容。權(quán)利要求1.固體藥物組合物，其含有藥效成分、低熔點(diǎn)油脂狀物質(zhì)和低粘度粘合劑。2.權(quán)利要求l的組合物，其中所述藥效成分是結(jié)晶性的難溶性化合物。3.權(quán)利要求2的組合物，其中所述結(jié)晶性的難溶性化合物的熔點(diǎn)為約75。C~約250。C,在水中的溶解度為約1g/L以下。4.權(quán)利要求2的組合物，其中所述結(jié)晶性的難溶性化合物是式(I)所示化合物或其鹽，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>(I)其中環(huán)W是任選被取代的含氮雜環(huán)殘基；W是能夠形成陰離子的基團(tuán)或能夠轉(zhuǎn)化成陰離子的基團(tuán)；X表示亞苯基和苯基直接相連或者通過原子鏈為2以下的間隔基相連；并且n是整數(shù)l或2。5.權(quán)利要求4的組合物，其中式(I)所示化合物或其鹽是2-乙氧基-1-{[2，-(5-氧代-4,5-二氫-1,2，4-魂二唑3-基)聯(lián)苯-4-基]曱基}-1H-苯并咪唑-7-曱酸。6.權(quán)利要求1的組合物，其中所述低熔點(diǎn)油脂狀物質(zhì)的熔點(diǎn)為20。C~90。C。7.權(quán)利要求l的組合物，其中所述低粘度粘合劑是低粘度纖維素衍生物。8.權(quán)利要求7的組合物，其中所述纖維素衍生物是羥丙基纖維素。9.權(quán)利要求1的組合物，其中所述低粘度粘合劑是粘度為約1~約4mPa's的羥丙基纖維素。10.權(quán)利要求l的組合物，其為片劑。11.改善藥效成分由固體藥物組合物中溶出的方法，所述固體藥物組合物包含藥效成分和低熔點(diǎn)油脂狀物質(zhì)，該方法包括使用低粘度粘合劑。全文摘要本發(fā)明提供在穩(wěn)定性和溶出性質(zhì)方面優(yōu)異的固體藥物組合物，其中包含低熔點(diǎn)油脂狀物質(zhì)的固體劑型的藥物溶出性質(zhì)得到改善。本發(fā)明提供包含藥效成分、低熔點(diǎn)油脂狀物質(zhì)和低粘度粘合劑的固體藥物組合物，以及改善藥效成分由固體藥物組合物中溶出的方法，該固體藥物組合物包含藥效成分和低熔點(diǎn)油脂狀物質(zhì)，該方法包括使用低粘度粘合劑。文檔編號(hào)A61K47/34GK101528262SQ20078003794公開日2009年9月9日申請(qǐng)日期2007年8月9日優(yōu)先權(quán)日2006年8月10日發(fā)明者野村幸弘,野野村宗夫申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社