專利名稱：：Wnt5a用于抑制瘢痕形成的應(yīng)用的制作方法WNT5A用于抑制瘢痕形成的應(yīng)用本發(fā)明涉及用于防止、減小或抑制瘢痕形成的藥物。本發(fā)明還涉及用于預(yù)防和/或治療纖維變性病癥的藥物。此外，本發(fā)明提供用于防止、減小或抑制瘢痕形成的方法，以及預(yù)防和/或治療纖維變性病癥的方法。對創(chuàng)傷的反應(yīng)通常遍及所有成年哺乳動物。這種反應(yīng)保藏在大部分組織類型之間，并且在每種情形中導(dǎo)致相同的結(jié)果，即形成瘢痕。在愈合反應(yīng)過程中有許多不同的作用在起作用，并且已經(jīng)進(jìn)行了許多研究，以發(fā)現(xiàn)是什么調(diào)控這些過程，并且它們彼此間怎樣相互作用以產(chǎn)生最終的結(jié)果。愈合反應(yīng)作為防止受傷的動物死亡的生物學(xué)需要的進(jìn)化方案而出現(xiàn)。因此，為了克服由于感染或失血引起的死亡，機(jī)體快速反應(yīng)，修復(fù)受傷害的區(qū)域，而不是試圖再生所述受傷害的組織。瘢痕可以定義為作為修復(fù)反應(yīng)的結(jié)果而產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)。由于受傷的組織不再生以獲得在受傷之前存在的相同組織結(jié)構(gòu)，所以瘢痕可以利用其與未受傷組織相比的異常形態(tài)而分辨出來。瘢痕由在愈合過程中沉積的結(jié)締組織組成。瘢痕可以包括具有異常組織(如在皮膚瘢痕中觀察到的)的結(jié)締組織和/或以異常增加的量(如在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的瘢痕中觀察到的)存在的結(jié)締組織。大部分瘢痕由異常組織的和過量的結(jié)締組織組成。瘢痕的異常結(jié)構(gòu)可以參照它們的內(nèi)部結(jié)構(gòu)(其可以通過顯微鏡分析確定)和它們的外部表現(xiàn)(其可以目視評估)進(jìn)行觀察。細(xì)胞外基質(zhì)OECM)分子包括未受傷的和形成瘢痕的皮膚的主要結(jié)構(gòu)成分。在未受傷的皮膚中，這些分子形成具有通常稱為"籃狀編織"的特征性隨機(jī)排列的纖維。通常，在未受傷的皮膚中觀察到的纖維比在瘢痕中觀察到的那些直徑更大。當(dāng)與未受傷的皮膚中的纖維的隨機(jī)排列相比較時(shí)，在瘢痕中的纖維彼此間還表現(xiàn)出顯著程度的比對。當(dāng)與正常未受傷的皮膚比較時(shí)，ECM的尺寸和排列可能構(gòu)成瘢痕的改變的機(jī)械特征，更顯著地增加硬度。目視觀察，瘢痕可能被壓在周圍組織的表面之下，或者高出未被損傷的皮膚的表面。瘢痕可能比未受傷的組織顏色上相對更暗(著色過度)，或者可能比它們周圍具有更淡的顏色(色素減退)。著色過度的或色素減退的瘢痕構(gòu)成明顯的妝容缺陷。同等地，瘢痕可以比周圍皮膚更紅，使得它們成為顯眼的和妝容上難以接受的。已經(jīng)表明，瘢痕的妝容表現(xiàn)是構(gòu)成創(chuàng)傷和瘢痕對受害者的精神影響的主要因素之一，并且這些影響在傷口本身已經(jīng)愈合之后可能保持很久。瘢痕還可能對受害者具有有害的物理影響。這些影響典型地作為瘢痕和未受傷的皮膚之間的機(jī)械差異的結(jié)果而出現(xiàn)。瘢痕的異常結(jié)構(gòu)和組成意味著它們典型地比正常皮膚更少柔韌性。結(jié)果，瘢痕可能負(fù)責(zé)正常功能的損害(諸如在瘢痕覆蓋可以限制可能的運(yùn)動范圍的情形中)，并且如果從年幼時(shí)就存在的話，可能妨礙正常的生長。瘢痕形成還可能在許多其它身體部位發(fā)生，并且瘢痕形成在這些部位的影響還可能是對受害者有害的。例如，在眼睛里的瘢痕(作為事故損傷或手術(shù)干預(yù)的結(jié)果)可以減弱視力，并且導(dǎo)致失明。內(nèi)部器官的瘢痕形成可能導(dǎo)致狹窄和粘連的形成，狹窄和粘連顯著地或完全減弱處于損傷中的器官的功能。腱和韌帶的瘢痕形成可能引起對這些器官的持久損傷，并且由此減少相關(guān)關(guān)節(jié)的運(yùn)動性或功能。在損傷或手術(shù)后可能存在與血管相關(guān)的瘢痕形成，特別是與心閥相關(guān)的瘢痕形成。所述瘢痕形成可能導(dǎo)致再狹窄，其引起血管的變窄，并且由此減少通過瘢痕形成區(qū)域的血流。在中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)中的瘢痕形成可能阻止沿著該神經(jīng)的傳導(dǎo)，并且可能阻止或減少被損傷的神經(jīng)組織的重新連接。上文列出的影響可能都是由于創(chuàng)傷愈合反應(yīng)的正常進(jìn)展的結(jié)果。然而，存在許多方式，其中這種反應(yīng)可能被異常改變；并且這些通常與甚至更有害的結(jié)果相關(guān)?？梢愿淖冇戏磻?yīng)的一種方式是通過產(chǎn)生異常過量的瘢痕形成。肥大的瘢痕代表著瘢痕形成的嚴(yán)重形式，并且對受害者具有明顯的副作用。肥大的瘢痕高出正常的皮膚表面，并且包含以異常方式排列的大量膠原蛋白。結(jié)果，這樣的瘢痕通常與顯著的正常機(jī)械功能的失去有關(guān)。這可能通過肥大的瘢痕在它們形成后經(jīng)歷收縮的趨勢而加重，收縮是一種通常歸因于它們的肌肉相關(guān)蛋白(特別是平滑肌肌動蛋白)的異常表達(dá)的活性。兒6童患有肥大瘢痕形成的增加的可能性，特別是因?yàn)闊齻麆?chuàng)傷的結(jié)果。瘢痕疙瘩是另一種常見的病理瘢痕形成形式。瘢痕疙瘩的瘢痕不但高于皮膚表面，而且延伸超出最初損傷的界限。瘢痕疙瘩含有大量以異常方式排列的結(jié)締組織，通常表現(xiàn)出膠原樣組織的盤旋。瘢痕疙瘩形成的原因是推測性的，但是通常認(rèn)為某些個(gè)體具有瘢痕疙瘩形成的遺傳傾向。肥大的瘢痕和瘢痕疙瘩都是在加勒比黑人(Afro-Caribbean)和蒙古人種中特別常見的。另一種常見形式的病理性瘢痕形成是翼狀胬肉，其中結(jié)膜下組織的楔形纖維變性生長可能生長至結(jié)膜的邊界或者超出。翼狀胬肉在經(jīng)常暴露于強(qiáng)的陽光或充滿灰塵條件下的那些人中更常見。盡管瘢痕形成可以被定義為保留在傷口愈合處的結(jié)構(gòu)的產(chǎn)生，但是細(xì)胞外基質(zhì)的相似干擾也與許多醫(yī)學(xué)病癥有關(guān)，叫作纖維變性病癥。在這些病癥中，大量的纖維變性導(dǎo)致組織的病理性紊亂和功能障礙。纖維變性病癥特征在于在受損傷的組織中纖維性組織(主要是膠原，如在瘢痕中發(fā)現(xiàn)的)以異常方式累積。這樣的纖維性組織的累積可能由多種疾病過程導(dǎo)致，所有的這些疾病過程導(dǎo)致相同的最終結(jié)果。纖維變性病癥通常是慢性的。纖維變性病癥的實(shí)例包括肝硬化、肝臟纖維變性、腎小球腎炎、肺部纖維變性、慢性阻塞性肺病、硬皮病、心肌纖維變性、在心肌梗死后的纖維變性、在中風(fēng)后的中樞神經(jīng)系統(tǒng)纖維變性、神經(jīng)變性病癥(例如，阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化病)、增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病(PVR)、關(guān)節(jié)炎、粘連如在消化道、腹部、骨盆、脊骨中的粘連。如果不進(jìn)行治療，則纖維變性病癥的病理影響可能導(dǎo)致器官衰竭，并且最終導(dǎo)致死亡。技術(shù)人員應(yīng)該理解，在纖維變性病癥中觀察到的在纖維變性反應(yīng)中潛在的多種機(jī)制是導(dǎo)致瘢痕形成的傷口愈合反應(yīng)所共有的。可以預(yù)測，可以用來防止或減少一種病癥中的纖維變性的方法和藥物也可以用于另一種病癥。盡管本說明書的大部分主要集中在人類的傷口愈合或纖維變性病癥的影響上，但是應(yīng)該理解，傷口愈合和纖維變性反應(yīng)的許多方面在大部分動物物種之間是保守的。因此，上文列出的問題也適用于非人動物，并且特別是獸醫(yī)或家畜(例如，馬、牛、狗、貓等)。例如，由腹部傷口的不恰當(dāng)愈合導(dǎo)致的粘連構(gòu)成馬(特別是賽馬)的獸醫(yī)破壞的主要原因是公知的。類似地，家畜或獸醫(yī)動物的腱和韌帶也經(jīng)常受傷，并且這些損傷的愈合也可能導(dǎo)致與增加的動物死亡率相關(guān)的瘢痕形成。盡管正常和異常傷口愈合的病理影響以及纖維變性病癥的病理影響是公知的，但是存在能夠減少這些影響的有效治療的缺乏性。依據(jù)這種缺乏性，必須認(rèn)識到對于提供能夠防止、減小或抑制瘢痕形成，并且預(yù)防和/或治療纖維變性病癥的治療和藥物存在強(qiáng)烈感覺到的需求。WNT基因家族(無翅型MMTV整合位點(diǎn)家族)編碼作用為多效細(xì)胞信號傳導(dǎo)分子的多種蛋白質(zhì)。這些被指定為WNT的蛋白質(zhì)共有許多保守殘基，其包括特征性的半胱氨酸模式。正是這些結(jié)構(gòu)特征，而不是共有的功能，定義了WNT蛋白質(zhì)，因?yàn)椴煌琖NT家族成員的作用可以依賴于響應(yīng)細(xì)胞而顯著不同。通常相信Frizzled(Fz)分子組成WNT家族成員的主要受體組。Frizzled受體包括七元-跨度部分以及長的氨基末端區(qū)域，該氨基末端區(qū)域被指定為富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域(CRD)。CRD似乎組成Fz受體的WNT-結(jié)合部分。有效的WNT信號傳導(dǎo)不但需要存在WNT和Fz受體，而且需要存在LRP(LDL受體相關(guān)的蛋白)種類的蛋白。WNT5A是WNT信號傳導(dǎo)分子家族的一員。人的WNT5A是381個(gè)氨基酸的多肽，其序列在SEQIDNo.1中顯示。人和鼠形式的WNT5A享有97%的氨基酸相同性。編碼人WNT5A(也指定為WNT5A)的基因的序列在SEQIDNo.2中列出。本發(fā)明某些方面的一個(gè)目的是提供適合用于防止和/或減小和/或抑制瘢痕形成的藥物。本發(fā)明的其它方面的目的是提供適合用于防止、和/或減小、和/或抑制瘢痕形成的治療方法。本發(fā)明某些實(shí)施方案的目的是提供適合用于預(yù)防和/或治療纖維變性病癥的藥物。本發(fā)明其它實(shí)施方案的目的是提供適合用于預(yù)防和/或治療纖維變性病癥的治療方法。本發(fā)明的藥物和/或方法可以組成現(xiàn)有技術(shù)提供的那些的備選方案，然而，優(yōu)選地，本發(fā)明提供的藥物和/或治療方法可以組成與現(xiàn)有技術(shù)相比的改善。依據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了WNT5A、或其治療有效片段或衍生8物在制備用于防止、減小或抑制瘢痕形成的藥物中的應(yīng)用。在本發(fā)明的第二方面中，提供了防止、減小或抑制瘢痕形成的方法，該方法包括將治療有效量的WNT5A、或其治療有效的片段或衍生物施用給需要這樣的防止、減小或抑制的患者。本發(fā)明是基于本發(fā)明人的新的而且出乎意料的發(fā)現(xiàn)，即，WNT5A、或其治療有效的片段或衍生物可以用于防止、減小或抑制瘢痕形成。這種瘢痕形成的防止、減小或抑制可以在任何機(jī)體部位和在任何組織或器官中實(shí)行。根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)報(bào)告，已經(jīng)提示通過用遺傳加工的反轉(zhuǎn)錄病毒感染而誘導(dǎo)WNT5A表達(dá)對瘢痕形成沒有作用，原因在于它不影響在傷口愈合過程中沉積在真皮中的細(xì)胞外基質(zhì)分子的數(shù)量或取向，所以本發(fā)明人的發(fā)現(xiàn)特別出乎意料。相反，先前的報(bào)告已經(jīng)提示W(wǎng)NT5A表達(dá)僅影響表皮和表皮附加物。先前的研究己經(jīng)表明表皮的結(jié)構(gòu)不顯著影響瘢痕的外觀，如臨床評估那樣(Beausang等，1998)。WNT5A、或其治療有效的片段或衍生物可以優(yōu)選地施用到患者的傷口處，否則該傷口可能產(chǎn)生瘢痕。使用本發(fā)明的藥物和方法可以實(shí)現(xiàn)的瘢痕形成的防止、減小或抑制是有益的具體情形的實(shí)例包括，但不限于，選自由下列各項(xiàng)組成的組的那些用于皮膚；用于眼睛(包括防止、減小或抑制由眼科手術(shù)如LASIK或PRK手術(shù)導(dǎo)致的瘢痕形成)；用于血管；用于外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)(其中瘢痕形成的防止、減小或抑制可以提高神經(jīng)元的重新連接)；用于腱、韌帶或肌肉；用于口腔，包括嘴唇和腭(諸如在防止、減小或抑制由唇裂和腭裂治療導(dǎo)致的瘢痕中)；用于內(nèi)部器官，諸如肝、心、腦、消化組織和生殖組織；以及用于體腔，如腹腔、盆腔和胸腔(其中瘢痕形成的防止、減小或抑制可以減小粘連形成的發(fā)生的數(shù)量和/或所形成的粘連的尺寸)。本發(fā)明的藥物和方法可以用于防止、減小或抑制粘連，諸如在腹部、骨盆或脊骨中發(fā)生的那些。特別優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物和方法用于防止、減小或抑制皮膚瘢痕形成(真皮瘢痕形成)。WNT5A、或其治療有效的片段或衍生物還可以用于預(yù)防和/或治療纖維變性病癥。因此，按照本發(fā)明的第三方面，提供了WNT5A、或其治療有效的片段或衍生物在用于制備用于預(yù)防和/或治療纖維變性病癥的藥物中的應(yīng)用。在本發(fā)明的第四方面，提供了預(yù)防和/或治療纖維變性病癥的方法，該方法包括給需要這樣的預(yù)防和/或治療的患者施用治療有效量的WNT5A、或其治療有效的片段或衍生物。可以使用本發(fā)明的藥物或方法預(yù)防和/或治療的優(yōu)選的纖維變性病癥可以選自由下列各項(xiàng)組成的組皮膚纖維變性；硬皮病；進(jìn)行性全身纖維變性；肺部纖維變性；肌肉纖維變性；腎纖維變性；腎小球硬化??；腎小球腎炎；子宮纖維變性；腎纖維變性；肝硬化，肝纖維變性；慢性阻塞性肺?。恍募」Ｋ篮蟮睦w維變性；中樞神經(jīng)系統(tǒng)纖維變性，諸如中風(fēng)后的纖維變性；與神經(jīng)變性病癥如阿爾茨海默病或多發(fā)性硬化病有關(guān)的纖維變性；與增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病(PVR)相關(guān)的纖維變性；再狹窄；子宮內(nèi)膜異位；局部缺血病和放射纖維變性。除了上下文另外需要，對"本發(fā)明的藥物"的引用應(yīng)該被視為是指按照本發(fā)明的第一、第三、第五、第六和第七方面制備的藥物。除WNT5A、片段或衍生物之外，本發(fā)明的藥物還包括藥用賦形劑、稀釋劑或載體。本發(fā)明的藥物可以優(yōu)選地是包含WNT5A、或其治療有效的片段或衍生物的可注射溶液的形式。適用于局部注射(諸如皮內(nèi)注射)的溶液組成本發(fā)明的藥物的特別優(yōu)選的形式。為了本發(fā)明的目的，認(rèn)為WNT5A的"治療有效片段或衍生物"是WNT5A的任何片段或衍生物，其能夠i)防止、減小或抑制瘢痕形成；和/或ii)預(yù)防和/或治療纖維變性病癥。優(yōu)選地，WNT5A的治療有效的片段或衍生物可以是能夠防止、減小或抑制在傷口處發(fā)生的瘢痕形成的片段或衍生物，在所述傷口處加入了所述的WNT5A的片段或衍生物；或者能夠防止在添加了所述片段或衍生物的部位處的纖維變性病癥的發(fā)展的片段或衍生物；或者能夠治療在添加了所述片段或衍生物的部位處的纖維變性病癥的片段或衍生物。WNT蛋白通常在半胱氨酸殘基處棕櫚?；Ｆ渲蠾NT的棕櫚?；货；鞍琢蝓ッ钙茐牡难芯勘砻?，棕櫚酸酯的存在對于WNT實(shí)施它們的10生物活性是必要的。本發(fā)明人相信WNT5A在位于SEQIDNo.1所示的氨基酸序列的位置105的半胱氨酸殘基處被棕櫚酰化。因此，技術(shù)人員應(yīng)該理解，優(yōu)選地，按照本發(fā)明使用的WNT5A片段應(yīng)該是包含位于SEQIDNo.1的位置105的半胱氨酸殘基的片段(技術(shù)人員應(yīng)該容易地理解，取決于被討論的片段的長度，該半胱氨酸殘基在特定片段中的編號位置可以改變)。優(yōu)選的WNT5A片段可以是棕櫚酰化的片段，并且特別是在半胱氨酸105被棕櫚酰化的那些。適合按照本發(fā)明使用的WNT5A的治療有效的片段可以包含來自SEQIDNo.1的多達(dá)IO個(gè)連續(xù)氨基酸殘基，優(yōu)選地多達(dá)100個(gè)連續(xù)的氨基酸殘基，更優(yōu)選地多達(dá)200個(gè)連續(xù)的氨基酸殘基，并且甚至更優(yōu)選地多達(dá)300個(gè)連續(xù)的氨基酸殘基。適合用于本發(fā)明的藥物和方法中的片段包括包含多達(dá)380個(gè)SEQIDNo.1的氨基酸殘基的那些。優(yōu)選的片段應(yīng)該包含來自SEQIDNo.1的至少IO個(gè)連續(xù)的氨基酸殘基。優(yōu)選的片段可以包含參與WNT5A與其細(xì)胞受體結(jié)合的氨基酸殘基。先前的報(bào)告表明WNT5A能夠通過許多受體或受體復(fù)合物進(jìn)行信號傳導(dǎo)。例如，己經(jīng)提示，F(xiàn)z5作用為WNT5A的受體，并且還提示W(wǎng)NT5A能夠通過Fz4/LRP5復(fù)合物，或孤獨(dú)酪氨酸激酶受體，Ror2誘導(dǎo)信號傳導(dǎo)(He，等1997;以及Mikels和Nusse2006)。應(yīng)該理解，在考慮受體結(jié)合時(shí)重要的是WNT5A的三維結(jié)構(gòu)，并且因此可以基于它們呈現(xiàn)出受體結(jié)合所需的必不可少的三維構(gòu)象的能力，而選擇適合的片段。盡管包含全部或部分WNT5A(其由SEQIDNo.1定義)的肽代表按照本發(fā)明使用的優(yōu)選試劑，但是應(yīng)該認(rèn)識到，存在肽對降解的靈敏性可能是不利的情形。存在許多已知的技術(shù)，通過這些技術(shù)可以產(chǎn)生肽的衍生物，其與它們所來源的初始肽相比對降解的抗性更大?？梢灶A(yù)測擬肽衍生物具有比本發(fā)明的肽試劑對降解的抗性更大的抗性，同時(shí)保留抑制瘢痕形成和/或預(yù)防纖維變性病癥的相同的能力。適當(dāng)?shù)臄M肽衍生物可以容易地根據(jù)WNT5A的序列和結(jié)構(gòu)進(jìn)行設(shè)計(jì)。商購的軟件可以用來依據(jù)很好確定的流程開發(fā)適當(dāng)?shù)臄M肽衍生物。應(yīng)該理解，擬肽與ii其它衍生物的治療效用可以使用允許評估肽片段的治療效用的相同技術(shù)進(jìn)行研究?；赪NT5A或其治療有效的片段的反擬肽(retropeptoid)(但是其中所有的氨基酸都以相反的順序被擬肽殘基替換)也能夠抑制瘢痕形成和/或預(yù)防纖維變性病癥。當(dāng)與肽或含有一個(gè)擬肽殘基的擬肽-肽雜合體比較時(shí)，可以預(yù)測反擬肽在配體-結(jié)合槽中以相反方向結(jié)合。結(jié)果，擬肽殘基的側(cè)鏈能夠指向與在原始肽中的側(cè)鏈相同的方向。WNT5A或其治療有效的片段的D-氨基酸形式還賦予抑制瘢痕形成和/或預(yù)防纖維變性病癥的必要能力。與在原始肽中的那些相比，在D-氨基酸形式的情形中，包含衍生物的氨基酸殘基的順序是相反的。使用D-氨基酸而不是L-氨基酸制備衍生物極大地減少了這樣的試劑通過正常代謝過程的不需要的降解，減少了需要施用的試劑的量，以及其施用的頻率。應(yīng)該理解，適用于本發(fā)明的藥物和方法中的衍生物清楚地包括衍生自全長WNT5A的那些和衍生自WNT5A的治療有效的片段的那些。如上文提及，人WNT5A(如在SEQIDNo.1中所示)代表可以用于本發(fā)明的藥物或方法中的優(yōu)選的WNT5A。人WNT5A的治療有效的片段或衍生物代表按照本發(fā)明使用的優(yōu)選的片段或衍生物。用于本發(fā)明的藥物或方法中的WNT5A、或其治療有效的片段或衍生物可以以熟練的技術(shù)人員已知的任何方法進(jìn)行制備。特別地，可以優(yōu)選地，重組WNT5A、或其治療有效的片段或衍生物，諸如重組的人WNT5A、或其治療有效的片段或衍生物，應(yīng)該用在本發(fā)明的藥物或方法中。重組的人蛋白可以有利地在原核宿主細(xì)胞中生產(chǎn)。這樣的生產(chǎn)具有這樣的優(yōu)點(diǎn)，即，可以生產(chǎn)大量的所述蛋白，所述蛋白可以容易地進(jìn)行純化，并且所述蛋白可以在減少被潛在有害的試劑污染的危險(xiǎn)的條件下進(jìn)行生產(chǎn)，所述有害試劑可能妨礙所述蛋白的治療應(yīng)用(這樣的污染是與從真核細(xì)胞或細(xì)胞培養(yǎng)物生產(chǎn)蛋白有關(guān)的顯著問題)。對于本發(fā)明的目的，"治療有效量的"WNT5A、或其片段或衍生物，被認(rèn)為是能夠引起下列各項(xiàng)所需要的WNT5A、或其片段或衍生物的量i)防止、減小或抑制瘢痕形成；或ii)預(yù)防和/或治療纖維變性病癥。治療有效量的WNT5A(或其片段或衍生物)可以是與在相當(dāng)?shù)奈粗委煹膫诘挠仙袭a(chǎn)生的瘢痕相比使被治療的傷口的瘢痕形成有效減小至少10%的量。優(yōu)選地，與在未治療的傷口的愈合上產(chǎn)生的瘢痕相比較，治療有效量可以能夠?qū)崿F(xiàn)至少20%的瘢痕形成減小，更優(yōu)選地至少50%，甚至更優(yōu)選地至少75%，并且最優(yōu)選地至少90%的瘢痕形成減小。治療有效量的WNT5A、或其片段或衍生物可以優(yōu)選地是能夠治療性改變被治療的瘢痕中的ECM成分(如膠原)的豐度的量和/或取向。本發(fā)明的藥物應(yīng)該提供治療有效量的WNT5A、或其片段或衍生物。優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物可以以劑型的形式提供，所述劑型包括治療有效量的WNT5A、或其片段或衍生物。熟練的技術(shù)人員應(yīng)該理解，如果以提供治療有效量的數(shù)量進(jìn)行施用，則幾乎沒有固有的治療活性的WNT5A的片段或衍生物將是治療有效的。本發(fā)明人已經(jīng)出乎意料地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)以太多的量施用時(shí)，WNT5A、或其治療有效的片段或衍生物作用加重瘢痕形成。應(yīng)該理解，不改善瘢痕形成，或者作用為加重瘢痕形成的WNT5A、或其治療有效的片段或衍生物的量不組成用于本發(fā)明目的的治療有效量。通常，為了防止、減小或抑制瘢痕形成而施加在傷口、瘢痕或纖維變性病癥部位上的治療有效量的WNT5A(或其片段或衍生物)，可以由醫(yī)師參考下列因素確定，所述因素包括傷口尺寸、纖維變性的量、以及有助于顯著的或病理性瘢痕形成的因素的存在或不存在。在本說明書的其它地方更詳細(xì)地考慮這樣的因素。下述段落提供關(guān)于選擇用在本發(fā)明的藥物或方法中的WNT5A、或其片段或衍生物的適當(dāng)?shù)闹委熡行Я康倪M(jìn)一步指導(dǎo)。通常，可以優(yōu)選地，在防止、減小或抑制瘢痕形成的治療"療程"(包括利用本發(fā)明的藥物或方法施用一次或多次WNT5A、或其片段或衍生物的治療過程)中，每24小時(shí)，每厘米的傷口，或每cn^的傷口或纖維變性病癥，將接受少于2000ng(或約44皮摩爾)的WNT5A(或其片段或衍生物)的量。在防止、減小或抑制瘢痕形成的治療療程中，WNT5A、或其片段或衍生物可以以每24小時(shí)一次或多次施用而提供。因此，在使用單次施用的情形中，每次施用要施用到每厘米的傷口(或每Cl^的傷口或纖維變性)上的WNT5A、或其片段或衍生物的治療有效的量應(yīng)該是少于2000ng(或約44皮摩爾)。在使用多次施用的情形中，在總共24小時(shí)的期間要施用到每厘米的傷口(或每ci^的傷口或纖維變性)上的WNT5A、或其片段或衍生物的總量應(yīng)該是少于2000ng(或約44皮摩爾)。應(yīng)該理解，在一些情形中，治療療程可以不持續(xù)超過24小時(shí)(例如，在患者出院或在24小時(shí)期間內(nèi)的其它醫(yī)務(wù)監(jiān)督的情形中)，并且在這樣的情形中，施用到每厘米的傷口、或每cn^的傷口或纖維變性上的WNT5A(或其片段或衍生物)的總的治療量可以少于2000ng(或約44皮摩爾)。.在其它情形中，例如，在延長的創(chuàng)傷或瘢痕形成或表現(xiàn)出治療耐受性的瘢痕形成或纖維變性病癥的情形中，可以優(yōu)選延長拖延的時(shí)間周期的治療療程，并且在治療療程中施用到給定的每厘米傷口(或每cr^的傷口或纖維變性)上的WNT5A、或其片段衍生物的總量可以極大地大于2000ng(實(shí)際上，施用的總量可能多出許多倍)。然而，為了獲得有效的瘢痕形成預(yù)防、減小或抑制，可以優(yōu)選地在這一拖延的治療的每24小時(shí)，施用到每厘米傷口、或每cr^的傷口或纖維變性上的WNT5A、或其片段或衍生物的總量應(yīng)該少于2000ng(或約44皮摩爾)。通過進(jìn)一步舉例的方式，本發(fā)明人已經(jīng)確定，每線型cm(或cn^)的希望得到抑制瘢痕形成的傷口或每cm2的希望得到治療的纖維變性病癥的WNT5A、或其片段或衍生物的治療有效量應(yīng)該少于44皮摩爾(pmoles)(不管以單次事件施用，或在24小時(shí)的期間內(nèi)以多次事件施用)。通過相反的方式，每線型cm(或cr^)傷口或纖維變性病癥提供的達(dá)到約33pmoles的WNT5A的量將構(gòu)成治療有效的量。通過進(jìn)一步舉例說明的方式，在24小時(shí)的期間每線型cm傷口或cm2傷口或纖維變性病癥提供的lng-1500ngWNT5A將組成優(yōu)選的治療有效量。這樣的治療有效量可以優(yōu)選地通過在24小時(shí)期間內(nèi)的兩次或多次治療事件提供。本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在24小時(shí)的期間內(nèi)，每線型cm傷口或cmM勞口或纖維變性病癥的WNT5A的治療有效量應(yīng)該少于2000ng，并且可以優(yōu)選地少于1600ng。14通常，在24小時(shí)的期間內(nèi)，每線型cm傷口或cn^傷口或纖維變性病癥施用的WNT5A的治療量包括大于0.2ng。優(yōu)選地，可以使用體外和體內(nèi)模型研究WNT5A、其片段或衍生物的治療有效量，并且參考測量瘢痕形成的多種參數(shù)進(jìn)行適當(dāng)?shù)男в迷u估，如在本說明書其它地方所述。本發(fā)明提供WNT5A、或其片段或衍生物在制備用于防止、減小或抑制瘢痕形成的藥物中的應(yīng)用，所述藥物以每cn^施用面積提供等價(jià)于由多達(dá)2000ngWNT5A提供的WNT5A活性水平的量施用。本發(fā)明還提供WNT5A、其治療有效的片段或衍生物用于制備這樣的藥物的應(yīng)用，所述藥物以每線型cm或cmM勞口0.01-35皮摩爾的WNT5A、或其片段或衍生物進(jìn)行施用。這樣的藥物可以防止、減小或抑制瘢痕形成。按照本發(fā)明該方面的藥物可以優(yōu)選地提供0.02皮摩爾-35皮摩爾，例如0.04皮摩爾，0.44皮摩爾，4.4皮摩爾，22皮摩爾，或33皮摩爾的WNT5A、片段或衍生物。在本發(fā)明的其它方面，提供WNT5A、其治療有效的片段或衍生物在制備這樣的藥物中的應(yīng)用，所述藥物以每cr^與纖維變性病癥相關(guān)的纖維變性0.01-35皮摩爾的WNT5A、或其片段或衍生物進(jìn)行施用。這樣的藥物可以預(yù)防和/或治療纖維變性病癥。按照本發(fā)明該方面的藥物可以優(yōu)選地提供0.02皮摩爾-35皮摩爾，例如0.04皮摩爾，0.44皮摩爾，4.4皮摩爾，22皮摩爾，或33皮摩爾的WNT5A、片段或衍生物。在其它方面中，本發(fā)明提供WNT5A、或其治療有效的片段或衍生物在制備防止、減小或抑制瘢痕形成的藥物中的應(yīng)用，其中關(guān)于施用所述藥物的施用模式包括在形成傷口之前施用治療有效量的WNT5A、或其片段或衍生物，并且在傷口形成后施用另外的治療有效量的WNT5A、或其片段或衍生物。另外的治療有效量的WNT5A、或其片段或衍生物的施用可以優(yōu)選地在傷口形成后約24小時(shí)發(fā)生。應(yīng)該理解，術(shù)語"每24小時(shí)"或"在24小時(shí)的期間"，當(dāng)用于本發(fā)明時(shí)，意欲提供關(guān)于在治療期間可以施用到給定的部位同時(shí)仍然提供治療作用的WNT5A、或其片段或衍生物的量的指導(dǎo)。本發(fā)明人相信，在這些15術(shù)語中指定的量通?？梢栽谶B續(xù)2天的治療過程中提供，同時(shí)仍然提供治療有效的量(盡管在可以稍微長于24小時(shí)的期間施用)。通常，本發(fā)明所述的應(yīng)用可以進(jìn)一步包括治療有效量的WNT5A、或其片段或衍生物的重復(fù)施用，只要是實(shí)現(xiàn)防止、減小或抑制瘢痕形成所需要的。預(yù)測享有WNT5A的生物活性的大部分的WNT5A片段或衍生物也將表現(xiàn)出治療活性，其將使得它們適合用在本發(fā)明的方法和藥物中。在本發(fā)明的上下文中，"生物活性"可以在體外或體內(nèi)進(jìn)行評估，但是優(yōu)選在體內(nèi)評估。因此，應(yīng)該認(rèn)識到，對于按照本發(fā)明被認(rèn)為是生物活性的WNT5A、或其片段或衍生物，對于所述WNT5A、其片段或衍生物，不必表現(xiàn)出可以通過體外和體內(nèi)兩種方式測量的生物活性，而是只要所述WNT5A、其片段或衍生物能夠表現(xiàn)出可以在體外或體內(nèi)測量的生物活性，并且優(yōu)選地是可以在體內(nèi)測量的活性。適當(dāng)?shù)?，WNT5A、其片段或衍生物的生物活性可以參照WNT5A、或其片段或衍生物防止、減小或抑制瘢痕形成的能力進(jìn)行測量。為了簡短的目的，在本發(fā)明中對于瘢痕形成"抑制"的引用，除非在另外需要的情形中，應(yīng)該視為也包括瘢痕形成的防止與減小。類似地，對一種或多種纖維變性病癥的"治療"的引用，除非在另外需要的情形中，應(yīng)該被視為也包括纖維變性病癥的預(yù)防。為了獲得治療作用可能需要的瘢痕形成抑制或纖維變性病癥治療的程度，對于負(fù)責(zé)照料患者的臨床醫(yī)生來說將是顯而易見的，并且可以容易地由其來確定。臨床醫(yī)生可以確定使用WNT5A或其治療有效的片段或衍生物獲得的瘢痕形成抑制、或纖維變性病癥的治療的程度的適當(dāng)評估。例如，這樣的評估可以參照本發(fā)明所述的提議測量方法進(jìn)行。獲得瘢痕形成抑制或纖維變性病癥的治療的程度可以參照在用本發(fā)明的方法或藥物治療的人患者中產(chǎn)生的效果進(jìn)行評估。備選地，瘢痕形成抑制或纖維變性病癥的治療可以參照使用適當(dāng)?shù)捏w外或體內(nèi)模型的實(shí)驗(yàn)調(diào)查進(jìn)行評估。為了研究瘢痕形成抑制或纖維變性病癥的治療使用實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ驮谠u估WNT5A的片段或衍生物的治療效用中，或者在確定WNT5A、其片段或衍生物的治療有效量中可以是特別優(yōu)選的。瘢痕形成或纖維變性病癥的動物模型代表用于體內(nèi)評估可能獲得的瘢痕抑制或纖維變性病癥的治療的程度的優(yōu)選實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?。適當(dāng)?shù)哪Ｐ蛯τ诒绢I(lǐng)域的那些技術(shù)人員是已知的。為了舉例說明的目的，在下文中描述這樣的模型的實(shí)例。WNT5A的治療有效的片段或衍生物，以及WNT5A、其片段或衍生物的治療有效的量，可以參照本說明書中描述的任何或全部的考慮進(jìn)行選擇。用WNT5A、或其治療有效的片段或衍生物治療傷口，可以導(dǎo)致對瘢痕形成的抑制，否則，在未治療的傷口愈合上可能預(yù)測出現(xiàn)所述瘢痕形成。本發(fā)明人相信以這種方式進(jìn)行治療可以對從被治療的傷口形成的瘢痕的目視和顯微外觀二者都產(chǎn)生影響；目視來看，所述瘢痕可以更不顯眼，并且與周圍的皮膚相混合，顯微來看，所述瘢痕可以表現(xiàn)出與正常皮膚結(jié)構(gòu)更相似的內(nèi)部結(jié)構(gòu)。特別地，顯微來看，治療的瘢痕可以表現(xiàn)出比在未治療的瘢痕中看到的更加類似于在未受傷的皮膚中發(fā)現(xiàn)的ECM分子如膠原的豐度和取向。為了該目的，"未治療的傷口"應(yīng)該被視為是尚未暴露于治療有效量的WNT5A、或其治療有效的片段或衍生物的任何傷口。"對照-治療的傷口"將是已經(jīng)施用對照物質(zhì)的未治療的傷口。相反，"治療的傷口"可以被視為暴露于治療有效量的WNT5A、或其治療有效的片段或衍生物的傷口。因此，治療的傷口可以是已經(jīng)提供了本發(fā)明的藥物或者已經(jīng)接受了按照本發(fā)明所述的方法進(jìn)行的治療的傷口。使用本發(fā)明的藥物和方法抑制瘢痕形成，可以在目前所研究的任何機(jī)體部位并且在任何組織或器官中起作用。為了舉例說明的目的，本發(fā)明的藥物和方法的抗瘢痕形成活性將主要參考可以在皮膚(機(jī)體的最大器官)中引起的瘢痕形成抑制進(jìn)行描述。然而，熟練的技術(shù)人員應(yīng)該立即明白，當(dāng)考慮抑制在皮膚中的瘢痕形成時(shí)可能是相關(guān)的許多因素也將與抑制其它器官或組織中的瘢痕形成相關(guān)。在皮膚中，治療可以改善瘢痕的目視和顯微外觀；目視來看，所述瘢痕可以是較不明顯的并且與周圍的皮膚相混合，顯微來看，在瘢痕內(nèi)的膠原纖維具有與在周圍皮膚中的那些更加相似的形態(tài)和排列。與在對照-治療17的或未治療的傷口(如上文定義)中發(fā)生的瘢痕形成水平相比，在本發(fā)明的情形中，對瘢痕形成的防止、減小或抑制應(yīng)該理解成包括任何程度的對瘢痕的防止、減小或抑制。在整個(gè)說明書中，除了另外需要的情形之外，對"防止"、"減小"或"抑制"瘢痕形成的引用通常被視為在抗瘢痕活性中所有表現(xiàn)出來的等價(jià)機(jī)制。利用本發(fā)明的方法和藥物實(shí)現(xiàn)的瘢痕形成抑制可以參照與未治療的瘢痕的外觀相比較的治療的瘢痕的顯微或目視外觀進(jìn)行評估和/或測量。瘢痕形成抑制還可以適合參照被治療的瘢痕的目視和顯微外觀二者進(jìn)行評估。通?？赡軆?yōu)選參照瘢痕的顯微結(jié)構(gòu)評估瘢痕形成的抑制。對于該目的，"治療的瘢痕"可以定義為在被治療的傷口的愈合上形成的瘢痕，而"未治療的瘢痕"可以定義為在未治療的傷口愈合上或者用安慰劑或標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理處理的傷口(對照-治療的傷口的實(shí)例)的愈合上形成的瘢痕。適當(dāng)?shù)谋容^瘢痕可以優(yōu)選地參照瘢痕年齡、部位、尺寸和患者與所述被治療的瘢痕相配。在考慮由治療的傷口導(dǎo)致的瘢痕的目視外觀時(shí)，瘢痕形成程度，以及因此所獲得的任何瘢痕形成抑制的大小可以參照多種參數(shù)的任何一種進(jìn)行評估。用于目視評估瘢痕的適當(dāng)?shù)膮?shù)可以包括i)瘢痕顏色。相對于周圍的皮膚，瘢痕可以典型地是色素減退的或著色過度的。當(dāng)與未治療的瘢痕的色素相比，被治療的瘢痕的色素更緊密接近未形成瘢痕的皮膚的色素時(shí)，可以表現(xiàn)出瘢痕形成抑制。類似地，瘢痕可以比周圍皮膚更紅。在這種情形中，當(dāng)與未治療的瘢痕相比較，治療的瘢痕的紅色消褪得更早、或更完全、或更接近地相似于周圍皮膚的外觀時(shí)，可以表現(xiàn)出瘢痕形成抑制。ii)瘢痕高度。與周圍皮膚相比，瘢痕可以典型地是凸起的或凹陷的。當(dāng)與未治療的瘢痕的高度相比，被治療的瘢痕的高度更緊密接近于未形成瘢痕的皮膚的高度(即，既不隆腫也不凹陷)時(shí)，可以表現(xiàn)出瘢痕形成抑制。iii)瘢痕的表面質(zhì)地。瘢痕可以具有比周圍皮膚相對更光滑的表面(產(chǎn)生具有"光亮的"外觀的瘢痕)，或者具有比周圍皮膚更粗糙的表面。當(dāng)與未治療的瘢痕的表面質(zhì)地相比，被治療的瘢痕的表面質(zhì)地更緊密接近于未形成瘢痕的皮膚的質(zhì)地時(shí)，可以表現(xiàn)出瘢痕形成抑制。iv)瘢痕的硬度。瘢痕的異常組成和結(jié)構(gòu)意指它們通常比瘢痕周圍未受損傷的皮膚更硬。在這種情形中，當(dāng)與未治療的瘢痕的硬度相比，被治療的瘢痕的硬度更緊密接近于未形成瘢痕的皮膚的硬度時(shí)，可以表現(xiàn)出瘢痕形成抑制。當(dāng)參照上文列出的至少一種目視評估參數(shù)進(jìn)行評估時(shí)，被治療的瘢痕優(yōu)選地表現(xiàn)出瘢痕形成抑制。更優(yōu)選地，參照至少兩種參數(shù)，甚至更優(yōu)選地參照至少三種參數(shù)，并且最優(yōu)選地參照所有四種這些參數(shù)評估時(shí)，被治療的瘢痕可以表現(xiàn)出抑制的瘢痕形成。例如，可以使用視覺類似標(biāo)準(zhǔn)或數(shù)字評估標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行瘢痕形成的綜合評估。用于瘢痕顯微評估的適當(dāng)參數(shù)可以包括i)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)纖維的厚度。瘢痕典型地包含比周圍皮膚中看到的更薄的ECM纖維。在瘢痕疙瘩和肥大瘢痕的情形中，這種特征甚至更加明顯。當(dāng)與在未治療的瘢痕中看到的纖維厚度相比，在被治療的瘢痕中的ECM纖維的厚度更緊密接近于在未形成瘢痕的皮膚中看到的ECM纖維的厚度時(shí)，可以表現(xiàn)出瘢痕形成抑制。ii)ECM纖維的取向。在瘢痕中看到的ECM纖維傾向于表現(xiàn)出比在未形成瘢痕的皮膚中看到的那些(其具有通常稱為"籃狀編織"的隨機(jī)取向)更好的彼此間排列程度。病理性瘢痕如瘢痕疙瘩和肥大瘢痕的ECM可以表現(xiàn)出甚至更不規(guī)則的取向，通常形成ECM分子大的"彎曲"或"囊"。因此，當(dāng)與在未治療的瘢痕中看到的所述纖維的取向相比，在被治療的瘢痕中的ECM纖維的取向更緊密接近于在未形成瘢痕皮膚中看到的ECM纖維的取向時(shí)，可以表現(xiàn)出瘢痕形成抑制。iii)瘢痕的ECM組成。在瘢痕中存在的ECM分子的組成表現(xiàn)出與在正常皮膚中看到的那些的差異，在瘢痕的ECM中存在的彈性蛋白的量減少。因此，當(dāng)與在未治療的瘢痕中看到的組成相比，在被治療的瘢痕的真皮中的ECM纖維的組成更緊密接近于在未形成瘢痕的皮膚中看到的這樣的纖維的組成時(shí)，可以表現(xiàn)出瘢痕形成抑制。iv)瘢痕的細(xì)胞構(gòu)成。瘢痕傾向于比未形成瘢痕的皮膚包含相對更少的細(xì)胞。因此，應(yīng)該理解，當(dāng)與未治療的瘢痕的細(xì)胞構(gòu)成相比，被治療的瘢痕的細(xì)胞構(gòu)成更緊密接近于未形成瘢痕的皮膚的細(xì)胞構(gòu)成時(shí)，可以表現(xiàn)出瘢痕形成抑制。出乎意料地注意到，瘢痕的總體外觀很少受覆蓋該瘢痕的表皮影響，即使所述表皮是觀察者所見到的瘢痕的一部分。相反，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在傷口愈合反應(yīng)的消退中產(chǎn)生的新生真皮的性質(zhì)對瘢痕形成程度的理解，以及對瘢痕形成組織功能的理解具有更大的影響。因此，與真皮而不是表皮相關(guān)的評估標(biāo)準(zhǔn)證明是在確定瘢痕形成抑制中最有效的。ECM纖維的厚度和ECM纖維的取向可以是用于評估瘢痕形成抑制的有利參數(shù)。被治療的瘢痕可以優(yōu)選地具有改進(jìn)的ECM取向(即，與在未治療的瘢痕中的取向相比，與未受傷的皮膚更相似的取向)。當(dāng)參照上文列出的至少一種顯微評估參數(shù)進(jìn)行評估時(shí)，被治療的瘢痕優(yōu)選地表現(xiàn)出瘢痕形成抑制。更優(yōu)選地，參照至少兩種參數(shù)，甚至更優(yōu)選地參照至少三種參數(shù)，并且最優(yōu)選地參照所有四種這些參數(shù)評估時(shí)，被治療的瘢痕可以表現(xiàn)出瘢痕形成抑制。在被治療的傷口處發(fā)生的瘢痕形成抑制可以進(jìn)一步參照在下列各項(xiàng)中所用的適合的參數(shù)進(jìn)行評估-i)瘢痕的目視臨床評估，特別是對受試者的瘢痕評估；ii)瘢痕的照片評估；iii)由瘢痕的硅氧垸印模制成的硅氧烷印?；?qū)嶋H石膏澆鑄物的評估；和iv)瘢痕的顯微評估，例如通過瘢痕顯微結(jié)構(gòu)的組織學(xué)分析。應(yīng)該理解，被治療的傷口的瘢痕形成抑制可以由一種或多種所述適當(dāng)?shù)膮?shù)的提高而指示，并且在參照多種參數(shù)評估抑制的情形中，這些參數(shù)可以由不同的評估方案組合(例如，參照至少一種在目視評估中所用的參數(shù)和至少一種在顯微評估中所用的參數(shù)評估抑制)。瘢痕形成的抑制可以通過一種或多種這樣的參數(shù)的改善而證明，所述參數(shù)表明被治療的瘢痕參照所選的參數(shù)比未治療的或?qū)φ振：鄹o密接近于未形成瘢痕的皮膚。瘢痕的臨床測量和評估的適當(dāng)參數(shù)可以基于多種測量或評估進(jìn)行選擇，所述測量或評估包括Beausang等(1998)和vanZuijlen等(2002)所述的那些。典型地，適當(dāng)?shù)膮?shù)可以包括丄^^^^"J^^J^^^T)^"fl/fl"flfog"escfl/eXJ^"ii9r淳分遂療伊仿瘢痕形成的防止、減小或抑制可以通過與對照瘢痕比較時(shí)在被治療的瘢痕的VAS得分中的減少而證明。在瘢痕評估中所用的適當(dāng)?shù)腣AS可以基于Beausang等(1998)所述的方法進(jìn)行。2顏誠絲遂療微可以通過將瘢痕分成不同的種類，例如幾乎不明顯的、與正常皮膚很好地混合的、與正常皮膚明顯不同的等；或者通過比較治療的或未治療的瘢痕并且將它們之間的任何差異分成種類如輕度、中度、主要的等而確定瘢痕形成的防止、減小或抑制。這種評估可以由患者、研究者、獨(dú)立的組關(guān)于患者或關(guān)于照片/印模而進(jìn)行。J.麟縦、棘貴度、微微、麟艦或麟條瘢痕的高度和寬度可以直接在受試者上測量，例如利用手工測量裝置如測徑器進(jìn)行測量。瘢痕寬度、周長和面積可以通過直接在受試者上測量，通過對瘢痕照片的圖像分析，或者在瘢痕印模的石膏澆鑄物上進(jìn)行測量。熟練的技術(shù)人員還應(yīng)該了解可以用來研究適當(dāng)?shù)膮?shù)的其它非侵入性方法和裝置，其包括硅氧垸制模、超聲、光學(xué)三維表面光度測定法(profilimetry)和高分辨率磁養(yǎng)振成像。瘢痕形成抑制可以通過與未治療的瘢痕相比較治療的瘢痕的高度、寬度、面積、周長或體積、或它們的任何組合的減小而證明。4與鄉(xiāng)絲成棘微微，麟辦應(yīng)稱或鵬治療的瘢痕的外觀或顏色可以與周圍未形成瘢痕皮膚的外觀或顏色進(jìn)行比較，并且所述差異(如果有一些的話)與未治療的瘢痕和未形成瘢痕皮膚的外觀和顏色之間的差異比較。這樣的比較可以基于單個(gè)瘢痕和未形成瘢痕皮膚的視覺評估而進(jìn)行。瘢痕的外觀可以與未形成瘢痕的皮膚關(guān)于所述瘢痕是否比所述未形成瘢痕的皮膚更淺或更深或更紅而進(jìn)行比較。瘢痕和皮膚各自的顏色可以彼此完全相配、稍微不諧和、明顯不諧和或非常不諧和。備選地或除了視覺評估之外，存在許多非侵入性的比色裝置，其能夠提供關(guān)于瘢痕和未形成瘢痕皮膚的色素以及皮膚的紅度(其可以是在瘢痕或皮膚中存在的血管分布程度的指示)的數(shù)據(jù)。這樣的裝置的實(shí)例包括X-riteSP-62分光光度計(jì)，Minolta記時(shí)計(jì)CR-200/300;Labscan600;Dr.LangeMicroColour;Derma分光計(jì)；激光-多普勒流量計(jì)；和分光光度皮內(nèi)分析(SIA)顯示器。瘢痕形成抑制可以通過在治療的瘢痕和未形成瘢痕皮膚的外觀或顏色之間的差異幅度比未治療的瘢痕和未形成瘢痕皮膚之間的差異幅度更小而得到證明。5.棘鄉(xiāng)微微厲瘢痕變形可以通過瘢痕和未形成瘢痕皮膚的視覺比較進(jìn)行評估。適當(dāng)?shù)谋容^可以將所選的瘢痕歸類為沒有引起變形、輕度變形、中度變形或嚴(yán)重變形。瘢痕的機(jī)械表現(xiàn)可以利用許多非侵入性方法和裝置進(jìn)行評估，所述方法和裝置是基于吸力、壓力、扭轉(zhuǎn)、張力和聲學(xué)的。能夠用來評估瘢痕的機(jī)械表現(xiàn)的己知的裝置的適當(dāng)?shù)膶?shí)例包括壓頭硬度計(jì)，Cutometer,Reviscometer,黏彈性皮膚分析，Dermaflex,硬度計(jì)，皮膚扭矩計(jì)，彈性測定器。瘢痕形成抑制可以通過與由未治療的瘢痕引起的變形相比較由治療的瘢痕引起的變形的減少而得以證明。還應(yīng)該理解，瘢痕形成抑制可以通過與未治療的瘢痕相比，未形成瘢痕皮膚的機(jī)械表現(xiàn)更類似于治療的瘢痕的機(jī)械表現(xiàn)而得到證明。6.麼虜密廩浙麼虜微瘢痕輪廓可以通過視覺評估的方式進(jìn)行研究。在這樣的評估中考慮的適當(dāng)?shù)膮?shù)包括瘢痕是與周圍皮膚齊平，還是稍微大一些，稍微呈鋸齒狀，肥大的或是瘢痕疙瘩。瘢痕的質(zhì)地可以參照瘢痕外觀進(jìn)行評估，并且這還可以通過關(guān)于與未形成瘢痕皮膚相比，所述瘢痕是，例如無光澤的還是有光澤的，或者具有表面粗糙的還是光滑的外觀的視覺評估而進(jìn)行。瘢痕質(zhì)地另外可以參照瘢痕是否具有與未形成瘢痕皮膚(正常質(zhì)地)相同的質(zhì)地、與未形成瘢痕皮膚相比較只是可觸知的、堅(jiān)硬的或硬的而進(jìn)行評估。瘢痕質(zhì)地還可以參照漢密爾頓標(biāo)準(zhǔn)(在Crowe等，1998中所述)而進(jìn)行評估。除了上文列出的技術(shù)，存在許多非侵入性的表面光度測定裝置，其使用光學(xué)或機(jī)械方法來評估瘢痕輪廓和/或質(zhì)地。這樣的評估可以在受試者的身體上進(jìn)行，或者，例如，在瘢痕的硅氧烷模塑印模上，或在由這樣的印模制成的實(shí)際澆鑄物上進(jìn)行。瘢痕形成抑制可以在與未治療的瘢痕相比，治療的瘢痕具有與未形成瘢痕皮膚更相當(dāng)?shù)鸟：圯喞唾|(zhì)地的情形中而得以證實(shí)。照相評估教立游#專_#資(7"鄉(xiāng)e"flfe",丄a^戶證O治療的和未治療的瘢痕的照相評估可以通過獨(dú)立的非專業(yè)評估者組使用標(biāo)準(zhǔn)化的和校準(zhǔn)的瘢痕照片進(jìn)行。瘢痕可以通過獨(dú)立非專業(yè)組進(jìn)行評估，以便基于Beausang等(1998)所述的方法使用直觀模擬標(biāo)度(VAS)提供分類等級數(shù)據(jù)(例如，當(dāng)與未治療的瘢痕相比時(shí)，給定的治療的瘢痕是"更好"、"更壞"或"沒有差別")和定量數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)的獲取可以利用在本申請人同時(shí)待審的專利申請中描述的適當(dāng)?shù)能浖?或電子系統(tǒng)進(jìn)行。專鄉(xiāng)治療的和未治療的瘢痕的照片評估可以備選地或另外地通過專家評估者組使用標(biāo)準(zhǔn)化的和校準(zhǔn)的待評估瘢痕照片進(jìn)行。專家組可以優(yōu)選地由本領(lǐng)域中熟練的個(gè)體組成，其適當(dāng)?shù)膶?shí)例包括整形外科醫(yī)生和具有相關(guān)技術(shù)背景的科學(xué)家。這樣的評估可以提供分類數(shù)據(jù)，如上文所述，或者提供關(guān)于所選擇的治療的和未治療的瘢痕的時(shí)間過程圖片的比較?？梢杂糜谠u估瘢痕形成抑制的適當(dāng)?shù)脑u估包括在一系列瘢痕中鑒定最好的瘢痕。為了本發(fā)明的目的，最好的瘢痕可以認(rèn)為是與周圍皮膚最接近地相似的瘢痕。當(dāng)已經(jīng)鑒定了最好的瘢痕時(shí)，可以考慮瘢痕之間的差異幅度，例如，瘢痕之間的差異是輕微的還是明顯的?？梢钥紤]的其它參數(shù)包括在瘢痕形成后可以檢測到瘢痕之間的差異的最早的時(shí)間，在瘢痕形成后瘢痕之間的差異最明顯的(或備選地，在最后評估的時(shí)間點(diǎn)后差異持續(xù)的發(fā)現(xiàn))時(shí)間，以及考慮更好的瘢痕是否繼續(xù)保持得更好。考慮還可以涉及一個(gè)瘢痕是否繼續(xù)比另一個(gè)瘢痕更紅，并且該紅度是否隨著考慮的時(shí)間點(diǎn)而消褪(或在最后的時(shí)間點(diǎn)繼續(xù))，并且如果這樣，在瘢痕形成后的什么時(shí)間。專家組還可以考慮在形成后紅度任何差異變成可檢測的時(shí)間，以及紅度差異最明顯的形成后時(shí)間。專家組還可以考慮治療的或未治療的瘢痕是否始終比另一種更蒼白，或比未形成瘢痕的皮膚更蒼白。在蒼白度差異是可檢測的情形中，考慮可以涉及瘢痕形成后可以檢測到差異的時(shí)間，差異最明顯的時(shí)間，和差異消失的時(shí)間?？梢酝ㄟ^專家組評估的其它參數(shù)是治療的和未治療的瘢痕的質(zhì)地。在比較治療的和未治療的瘢痕時(shí)，專家組可以考慮哪個(gè)瘢痕具有與未形成瘢痕皮膚的質(zhì)地最相似的質(zhì)地，瘢痕形成后可以檢測到質(zhì)地任何差異的最早時(shí)間，形成后任何差異是最明顯的時(shí)間，和任何差異消失的時(shí)間。治療的和未治療的瘢痕的比較可以進(jìn)一步評估哪個(gè)瘢痕是最窄的，并且哪個(gè)瘢痕是最短的?？紤]還可以涉及瘢痕形狀和可與周圍皮膚區(qū)分的瘢痕邊界的比例。當(dāng)利用先前所述的視覺評估和顏色評估時(shí)，還可以考慮高色素沉積的存在、程度和位置。/嫁微臨床醫(yī)師研究者或非研究者，或者獨(dú)立的臨床醫(yī)師組可以使用任何前述的參數(shù)如VAS、顏色、分類標(biāo)準(zhǔn)等評估患者上的瘢痕。凌孝伊仿患者可以評估他們自己的瘢痕和/或通過組織問巻的方式比較瘢痕。這種問巻可以測量他們對瘢痕的滿意性，瘢痕與周圍皮膚相混合的好不好，以及瘢痕對他們?nèi)粘Ｉ畹挠绊懀?，他們是否用衣服隱藏瘢痕，避免暴露瘢痕；以及瘢痕癥狀，例如癢、痛、感覺異樣。瘢痕形成抑制可以通過與未治療的瘢痕相比，治療的瘢痕分級更好，給患者帶來更少的問題，帶來更少的和更小的瘢痕癥狀，以及患者滿意性增加而得到確定。目視分析如上文所示，可以比較治療的和未治療的瘢痕的質(zhì)量的一種方式是通過顯微評估。瘢痕質(zhì)量的顯微評估可以典型地使用瘢痕的組織切片進(jìn)行。顯微評估和測量瘢痕的方法可以考慮基于下述適當(dāng)參數(shù)的分類數(shù)據(jù)1.膠原組織。在評估膠原組織時(shí)，參照可以是瘢痕中存在的膠原纖維的取向，這樣的纖維的密度以及在乳突和網(wǎng)狀真皮中的膠原纖維厚度。當(dāng)與在未治療的或?qū)φ罩委煹鸟：壑械慕M織相比，治療的瘢痕含有更緊密接近于在未受傷的皮膚中看到的膠原組織時(shí)，可以表明瘢痕形成抑制。2.ECM成分的豐度。當(dāng)與未受傷的皮膚相比時(shí)，瘢痕典型地含有增加量的ECM成分，如膠原。當(dāng)與未治療的或?qū)φ罩委煹鸟：巯啾龋委煹鸟：酆袦p少的ECM成分豐度時(shí)，可以表明瘢痕形成抑制。3.對乳頭狀真皮和網(wǎng)狀真皮中的膠原組織和豐度的直觀模擬標(biāo)度(VAS)評估還可以提供有效的瘢痕質(zhì)量指數(shù)。4.血管生成和炎癥?？紤]可以涉及存在的血管數(shù)量，存在的血管尺寸和炎癥跡象，其包括評估存在的任何水平的炎癥。當(dāng)與在未治療的或?qū)φ罩委煹鸟：壑锌吹降哪切┫啾?，治療的瘢痕含有處于更緊密地接近于在未受傷的皮膚中看到的那些的數(shù)量和排列的血管和炎性細(xì)胞時(shí)，可以表明瘢痕形成抑制。在評估瘢痕的顯微質(zhì)量時(shí)可以考慮的其它特征包括相對于周圍未形成瘢痕皮膚的瘢痕的隆腫或凹陷，以及瘢痕在正常真皮界面的突起或明顯度。應(yīng)該看到，上述評估允許產(chǎn)生瘢痕分級數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)能夠提供關(guān)于與25對照、未治療的或其它適當(dāng)?shù)谋容^瘢痕相比，被治療的瘢痕是否更好、更壞或沒有差別的指示。除了分類數(shù)據(jù)，可以使用與適當(dāng)?shù)娘@現(xiàn)技術(shù)組合的圖像分析產(chǎn)生量化數(shù)據(jù)(優(yōu)選地關(guān)于上述參數(shù))?？梢杂脕碓u估瘢痕質(zhì)量的適當(dāng)?shù)娘@現(xiàn)技術(shù)的實(shí)例是特異性組織染色或免疫標(biāo)記，其中可以通過圖像分析定量確定存在的染色或標(biāo)記的程度。定量數(shù)據(jù)可以是有效的，并且易于關(guān)于下述參數(shù)產(chǎn)生1.瘢痕寬度、高度、隆腫、體積和面積。2.血管數(shù)量、尺寸、面積(即，橫截面)和位置。3.炎性程度、存在的炎性細(xì)胞的數(shù)量、位置和群體/類型。4.膠原組織、膠原纖維厚度、膠原纖維密度。5.成纖維細(xì)胞的數(shù)量和取向。6.其它ECM分子例如彈性蛋白、纖連蛋白的數(shù)量和取向。瘢痕形成的防止、減小或抑制可以通過在上述考慮的任何參數(shù)中的改變，以致與對照或未治療的瘢痕(或其它適當(dāng)?shù)谋容^者)相比，治療的瘢痕更接近地與未形成瘢痕的皮膚相似而得到證實(shí)。上述討論的評估和參數(shù)適用于在動物或人中與對照、安慰劑或標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理處理相比較時(shí)，評估WNT5A、其片段或衍生物的作用。適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)可以用來分析從不同的治療產(chǎn)生的數(shù)據(jù)組，以研究結(jié)果的顯著性。優(yōu)選地，瘢痕形成抑制可以參照多于一種參數(shù)進(jìn)行證明。更優(yōu)選地，瘢痕形成抑制可以參照臨床(即，在受試者上觀察到的)參數(shù)和照相參數(shù)二者得到證實(shí)。甚至更優(yōu)選地，瘢痕形成抑制可以參照臨床參數(shù)、照相參數(shù)以及顯微評估參數(shù)(例如，組織學(xué)參數(shù))得到證實(shí)。最優(yōu)選地，瘢痕形成抑制可以參照網(wǎng)狀真皮的臨床VAS得分、客觀的非專業(yè)組VAS得分和分級(來自照片圖像)和顯微VAS得分得到證實(shí)。在幾乎所有的將另外發(fā)生不理想的瘢痕形成的情形中，使用治療有效量的WNT5A、或其治療有效的片段或衍生物獲得的瘢痕形成抑制可以是有益的。下面的段落不是以任何方式意欲限制本發(fā)明的方法和藥物可以實(shí)施的應(yīng)用，而是可以為可以希望利用治療有效量的WNT5A或其治療活性的片段或衍生物抑制瘢痕形成的情形提供有用的指導(dǎo)。本發(fā)明的方法和藥物用于抑制瘢痕形成的應(yīng)用可以導(dǎo)致在這樣治療的損傷區(qū)域的美容外觀的顯著改善。在許多臨床情形中，特別是當(dāng)在突出的身體部位如面部、頸部和手上形成傷口時(shí)，美容考慮是很重要的。因此，本發(fā)明的藥物和方法用于抑制在需要改善所形成的瘢痕的美容外觀的部位的瘢痕形成是另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案。事實(shí)上，本發(fā)明的藥物和方法用于抑制與整容外科手術(shù)相關(guān)的瘢痕形成是優(yōu)選實(shí)施方案。由于極大部分的整容外科手術(shù)由選擇的手術(shù)過程組成，所以在外科手術(shù)之前，和/或在傷口閉合如用線縫合后立即，可以容易地施用治療有效量的WNT5A、或其治療有效的片段或衍生物，并且這種應(yīng)用代表本發(fā)明的特別優(yōu)選的實(shí)施方案。在選擇的外科手術(shù)過程的情形中，可以施用WNT5A、或其治療有效的片段或衍生物的優(yōu)選途徑是通過皮內(nèi)注射。這樣的注射可以形成凸起的水泡，其然后可以作為手術(shù)過程的部分被切割，或者備選地，所述水泡可以通過在傷口已經(jīng)閉合例如用線縫合后注射傷口邊界而凸起。手術(shù)過程的整容結(jié)果也是整形外科手術(shù)的重要考慮，并且本發(fā)明的方法或藥物用于抑制與整形外科手術(shù)相關(guān)的瘢痕形成的應(yīng)用構(gòu)成本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案。除了它的美容影響外，皮膚瘢痕形成負(fù)責(zé)許多使患有這樣的瘢痕形成的那些人痛苦的不利影響。例如，皮膚瘢痕形成可以與物理和機(jī)械功能的減少有關(guān)，特別是在收縮性瘢痕(諸如肥大瘢痕)的情形中和/或在穿過關(guān)節(jié)形成瘢痕的情形中。在這些情形中，'形成瘢痕皮膚的改變的機(jī)械特征，其與未形成瘢痕皮膚相反，以及瘢痕收縮的影響可能導(dǎo)致被這樣影響的關(guān)節(jié)(關(guān)節(jié)連接)運(yùn)動的顯著限制。因此，本發(fā)明的適當(dāng)?shù)乃幬锖头椒ㄓ糜谝种聘采w身體關(guān)節(jié)的傷口瘢痕形成是優(yōu)選的實(shí)施方案。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的適當(dāng)藥物和方法可以用于抑制處于增加的形成收縮性瘢痕的危險(xiǎn)中的傷口瘢痕形成。應(yīng)該認(rèn)識到，由燒傷損傷導(dǎo)致的傷口(為了本發(fā)明的目的，其可以視為包括燙傷，其包括熱的液體或氣體的燙傷)可以在被這樣折磨的個(gè)體上延伸極大的面積。因此，燒傷可以產(chǎn)生覆蓋患者身體的大部分的瘢痕形成。這種極大的覆蓋程度增加了所形成的瘢痕將覆蓋突出的美容重要面積(如面部、頸部、臂或手)或機(jī)械重要的面積(特別是覆蓋或環(huán)繞關(guān)節(jié)的區(qū)域)的危險(xiǎn)。由熱的液體引起的燙傷通常由兒童患有(例如，作為打翻的平底鍋、壺等的結(jié)果)，并且由于兒童的相對更小的身體尺寸，燒傷特別可能引起在大部分身體面積上的廣泛的損傷。此外，燒傷，以及特別是兒童患有的那些，具有增加的產(chǎn)生下述類型的病理性肥大瘢痕的危險(xiǎn)。燒傷后，這樣的肥大瘢痕可以增加與瘢痕形成有關(guān)的美容和機(jī)械性不利影響二者。本發(fā)明的藥物和方法用于抑制由燒傷導(dǎo)致的瘢痕形成是優(yōu)選實(shí)施方瘢痕形成的程度，并且因此可能由該瘢痕引起的美容或其它損傷的程度，還可以受到諸如在形成傷口部位的張力的因素的影響。例如，已知在相對高的張力下的皮膚(諸如在胸部延伸或與張力線有關(guān)的那些)可能傾向于形成比其它身體部分更嚴(yán)重的瘢痕。因此，在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明適當(dāng)?shù)乃幬锖头椒梢杂糜谝种莆挥诟咂つw張力部位的傷口的瘢痕形成。存在許多外科手術(shù)方法，其可以用于瘢痕修復(fù)，以允許傷口和瘢痕的重新排列，以便它們經(jīng)受減少的張力。這些中可能最充分已知的是"Z-整形(Z-plasty)",其中兩個(gè)V形皮膚翼換位，以允許張力線的旋轉(zhuǎn)。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，在損傷外貌的瘢痕的手術(shù)修復(fù)過程中，本發(fā)明所述的藥物和方法用于抑制傷口瘢痕形成。病理性瘢痕形成可以具有比甚至作為相對嚴(yán)重的正常瘢痕形成的結(jié)果引起的更明顯不利的影響。病理性瘢痕的常見實(shí)例包括瘢痕疙瘩、肥大瘢痕和翼狀胬肉。瘢痕疙瘩的瘢痕(或瘢痕疙瘩)組成病理性瘢痕形成的明顯實(shí)例，并且是凸起的瘢痕，其延伸超出初始傷口的邊界，并且侵入周圍的正常皮膚。瘢痕疙瘩隨時(shí)間繼續(xù)生長，不能自發(fā)地復(fù)原，并且通常在手術(shù)切除后重發(fā)。瘢痕疙瘩的瘢痕在男性和女性中以相等的頻率發(fā)生，主要在10-30歲，并且可以由穿刺、外科手術(shù)、接種、紋身、咬傷、鈍性外傷和燒傷引起。許多研究已經(jīng)表明，由于瘢痕疙瘩的瘢痕在暗色皮膚種族中更流行，所以存在對瘢痕疙瘩形成的潛在的遺傳傾向。瘢痕疙瘩表現(xiàn)為隆腫的瘢痕，相對于周圍組織，其可以典型地是著色過度的或色素減退的。瘢痕疙瘩可以基于它們超出傷口的初始邊界生長的可以通過存在大的膠原螺環(huán)和損傷內(nèi)部的主要的非細(xì)胞性質(zhì)進(jìn)行表征。肥大瘢痕是凸起的瘢痕，其可以具有與瘢痕疙瘩損傷非常相似的外觀。與瘢痕疙瘩不同，肥大瘢痕不超出初始損傷的邊界擴(kuò)散，并且不傾向于在切除后復(fù)發(fā)。肥大瘢痕通常可以進(jìn)行收縮，并且據(jù)信肥大瘢痕的收縮性質(zhì)可能與增加的肌成纖維細(xì)胞的數(shù)目有關(guān)，這通常在這些類型的瘢痕內(nèi)報(bào)道。肥大瘢痕通?？赡茏鳛闊齻驙C傷的結(jié)果發(fā)生，并且在兒童中特別常見。翼狀胬肉是結(jié)膜下組織向結(jié)膜邊界或超出邊界的過度生長的向外生長物。該向外生長物典型地是三角形的，具有朝向瞳孔的頂點(diǎn)。翼狀胬肉可以影響視覺，并且可能需要手術(shù)移除過度生長的組織。此外，該組織通?？梢栽谇谐笠耘c瘢痕疙瘩的瘢痕相同的方式重生，因此需要多輪外科手術(shù)。應(yīng)該認(rèn)識到，某些類型的傷口，或者某些個(gè)體可能傾向于形成病理性瘢痕。例如，可以認(rèn)為加勒比黑人、日本或蒙古(Mongloid)血統(tǒng)的個(gè)體，或具有病理性瘢痕形成家族史的那些處于增加的形成肥大瘢痕或瘢痕疙瘩的危險(xiǎn)。兒童傷口，并且特別是兒童的燒傷傷口，還與增加的肥大瘢痕形成有關(guān)。在眼睛經(jīng)常暴露于強(qiáng)烈的陽光或灰塵的那些人中，翼狀胬肉的發(fā)生率可能增加。因此，適合的藥物和方法用于抑制存在增加的病理性瘢痕形成危險(xiǎn)的傷口的瘢痕形成是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。盡管已經(jīng)經(jīng)受病理性瘢痕的個(gè)體患有形成更多的瘢痕的傾向，但是臨床上通常需要手術(shù)修整肥大瘢痕或瘢痕疙瘩，具有形成后續(xù)的病理性瘢痕的附加危險(xiǎn)。因此，本發(fā)明所述的藥物或方法用于抑制由手術(shù)修復(fù)病理性瘢痕產(chǎn)生的傷口瘢痕形成是本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案。WNT5A、及其治療有效的片段和衍生物抑制瘢痕形成的能力在治療與移植過程相關(guān)的傷口治療中特別有用。利用本發(fā)明所述的方法和藥物的治療對移植物供體部位和移植物受體部位二者都有益。該治療的抗瘢痕形成作用能夠抑制瘢痕形成，否則所述瘢痕可能在移植組織被移除的部位存在，或者所述瘢痕可能與移植的組織的愈合和整合相關(guān)。本發(fā)明人相信，在利用皮膚、人造皮膚或皮膚替代物移植的情形中，本發(fā)明的方法和藥物29賦予優(yōu)點(diǎn)。上述考慮的大部分應(yīng)用涉及防止由滲透性損傷導(dǎo)致的瘢痕形成。然而，損傷的纖維變性還可以在許多組織中由其它損傷導(dǎo)致。特別地，對在腱或韌帶上造成的碾碎損傷的愈合反應(yīng)可能產(chǎn)生與瘢痕形成相似的纖維變性，并且本發(fā)明將考慮包括利用本發(fā)明的方法或藥物防止、減小或抑制這樣的纖維變性。涉及腹膜的傷口愈合(內(nèi)部器官、和/或體腔內(nèi)部的上皮覆蓋層)可以經(jīng)常產(chǎn)生粘連。這樣的粘連是涉及婦科或腸組織的外科手術(shù)的常見的結(jié)論，并且在經(jīng)受感染(諸如細(xì)菌感染)或暴露于射線的傷口中，粘連形成的發(fā)生率可能增加。本發(fā)明人相信，本發(fā)明的方法和藥物抑制與這樣的傷口愈合相關(guān)的瘢痕形成的能力可以減少粘連的發(fā)生。因此，本發(fā)明的方法和藥物用于防止腸或婦科粘連形成的應(yīng)用代表了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。本發(fā)明的方法和藥物還可以用于抑制瘢痕形成，包括粘連的形成，其可能在被感染的傷口或暴露于射線的傷口的愈合上發(fā)生。事實(shí)上，熟練的技術(shù)人員應(yīng)該理解，本發(fā)明的方法或藥物在涉及腹膜的任何傷口的愈合中的應(yīng)用是優(yōu)選實(shí)施方案。用于該目的的藥物可以通過灌洗施用，或者以腸胃外凝膠/輸注或局部，例如從手術(shù)時(shí)插入的膜或載體施用。利用本發(fā)明的藥物可以抑制眼睛中的瘢痕。在角膜瘢痕形成的情形中，例如，完全滲透性的損傷，LASIK或PRK，藥物的施用可以是局部的，例如局部的眼滴劑、海綿等。瘢痕形成可以另外通過測量角膜的不透明性或傳遞/反射特征而進(jìn)行評估，例如，利用體內(nèi)共焦顯微鏡測量。在眼睛中更深的瘢痕形成，例如在視網(wǎng)膜的瘢痕形成(諸如在青光眼外科手術(shù)中形成的壓力減少水泡的部位)還可以通過局部遞送的或在裝置中或通過注射遞送的本發(fā)明的藥物得到抑制。神經(jīng)組織(外周或中樞)的瘢痕形成可以用本發(fā)明的藥物抑制。這樣的瘢痕形成可能由外科手術(shù)或外傷導(dǎo)致，并且可以另外通過將來的神經(jīng)功能測定如感覺或運(yùn)動檢測進(jìn)行評估。瘢痕形成抑制劑應(yīng)該改善這樣的將來的結(jié)果。在血管中的瘢痕形成，例如在吻合外科手術(shù)后的血管中的瘢痕形成，可以導(dǎo)致肌內(nèi)膜增生和血管腔體積的減小。例如，這可以利用超聲直接測30量，或利用血液流動間接測量。由本發(fā)明的藥物引起的瘢痕形成抑制將導(dǎo)致血管腔變窄(再狹窄)的減少和更正常的血液流動。本發(fā)明的試劑可以通過在縫合之前直接注射到血管壁，通過將吻合位點(diǎn)浸在該試劑中，或通過局部裝置如斯滕特印模(stents)而遞送至血管。腱和韌帶中的瘢痕形成，例如在外科手術(shù)或外傷后的腱和韌帶中的瘢痕形成，可以用本發(fā)明的藥物進(jìn)行抑制。在這些情形中，瘢痕形成的抑制可以通過功能的恢復(fù)例如承重的能力、伸展、彈性等進(jìn)行測量。施用治療有效量的WNT5A、或其片段或衍生物的優(yōu)選施用途徑在本說明書的其它地方更充分地討論，但是通常可能優(yōu)選地，這些治療分子通過局部施用到要得到抑制的傷口瘢痕形成處而提供?？梢詫?shí)現(xiàn)這樣的局部施用的適當(dāng)?shù)姆椒▽⑷Q于要治療的組織的性質(zhì)。優(yōu)選的施用途徑可以包括局部注射(例如，在希望抑制皮膚瘢痕形成的情形中，皮內(nèi)注射)。其它適合的施用方式包括使用局部藥物，如噴霧劑；散劑；滴劑(例如，用于耳朵或眼睛)；膏劑或霜?jiǎng)换驈木植垦b置如斯滕特印模、移植物、聚合物釋放。用于預(yù)防和/或治療纖維變性病癥的本發(fā)明的藥物可以以允許將該組合物施用給患者的任何形式配制和制備。纖維變性病癥將通常發(fā)生在相對不可及的組織和器官中，并且可以優(yōu)選地系統(tǒng)施用WNT5A、或其治療有效的片段或衍生物。適當(dāng)?shù)氖┯猛緩桨?，但不限于，口服、透皮、吸入、腸胃外、舌下、直腸、陰道和鼻內(nèi)。例如，固體口服制劑(諸如片劑或膠囊)可以用于預(yù)防和/或治療腎纖維變性或肝臟的硬化。用于吸入的氣霧制劑可以優(yōu)選用于預(yù)防和/或治療慢性阻塞性肺病或肺部和呼吸道的其它纖維變性病癥。應(yīng)該理解，上述許多施用途徑還可以適用于局部施用到組織，在所述組織中，希望預(yù)防和/或治療纖維變性病癥(例如，吸入或鼻內(nèi)用于預(yù)防和/或治療與呼吸系統(tǒng)相關(guān)的纖維變性)。將施用給患者的組合物可以優(yōu)選地采用多種劑型之一的形式，所述劑型提供治療有效的量或其己知的分?jǐn)?shù)。制備這樣的劑型的方法是熟練的技術(shù)人員公知的；例如，參見Remington藥典(Remington'sPharmaceuticalSciences),第18版，(1990)。適合用于本發(fā)明的方法或藥物中來預(yù)防和/或治療纖維變性病癥的WNT5A、或其片段或其衍生物的治療有效的量是能夠減少與纖維變性病癥相關(guān)的纖維變性(參照至少一種下述參數(shù)進(jìn)行評估)的量。WNT5A(或其片段或衍生物)的治療有效的量可以是與在未治療的患有纖維變性病癥的組織中發(fā)生的纖維變性水平相比，有效獲得至少10%的減少的量。優(yōu)選地，與未治療的纖維變性組織相比，治療有效的量可以能夠獲得至少20%的纖維變性減少，更優(yōu)選地至少50%，甚至更優(yōu)選地至少75%，并且最優(yōu)選地至少90%的纖維變性減少。對于熟練的技術(shù)人員，可以在量化與纖維變性病癥相關(guān)的纖維變性中評估的適當(dāng)?shù)膮?shù)是顯而易見的。下述實(shí)例僅是通過舉例說明的方式提供。與纖維變性病癥相關(guān)的纖維變性可以經(jīng)典地參照對取自患有纖維變性病癥的組織的活組織檢査樣品進(jìn)行三色染色(例如，Masson三色或Mallory三色)而評估。這些樣品可以與非纖維變性的組織和代表在患有纖維變性的組織范圍內(nèi)染色的參照組織比較。三色染色的流程是技術(shù)人員公知的，并且可以用來實(shí)施三色染色的試劑盒是商購的。應(yīng)該理解，在許多情形中，可以優(yōu)選地避免侵入性的方法諸如活組織檢查的收集。在認(rèn)識到這一事實(shí)時(shí)，已經(jīng)設(shè)計(jì)了許多非侵入性的方法，其允許不需要活組織檢查樣品而評估纖維變性。這樣的方法的實(shí)例包括Fibrotest(FT)禾卩Actitest(AT)。這些商購的測定使用5或6種纖維變性的生化標(biāo)記，在患有慢性丙型肝炎或乙型肝炎、酒精性肝病和代謝性脂肪變性(例如，超重、患有糖尿病或高血脂的患者)的患者中用作肝臟活組織檢查的非侵入性備選方案。通過使用這樣的生化標(biāo)記，并且使用選擇的算法進(jìn)行分析，這些方法能夠確定肝臟纖維變性的水平和壞死炎性(necroinflammatory)活性。這樣的測定的使用作為活組織檢查的備選方案在臨床上具有提高的接受性，并且該檢測可從供應(yīng)商如BioPredictive處商購。本發(fā)明的方法或藥物可以預(yù)防性應(yīng)用，即，在另外將導(dǎo)致瘢痕形成的創(chuàng)傷之前，或者在纖維變性病癥發(fā)作之前。在抑制瘢痕形成的情形中，這可以包括在目前沒有傷口存在但是將形32成另外產(chǎn)生瘢痕的傷口的部位施用治療有效量的WNT5A、或其治療有效的片段或衍生物。例如，本發(fā)明所述的藥物可以施用到經(jīng)歷由選擇的過程(諸如手術(shù))引起的創(chuàng)傷的部位，或據(jù)信處于增加的創(chuàng)傷危險(xiǎn)的部位。可以優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物在創(chuàng)傷時(shí)施用到部位，或者在形成傷口之前立即(例如，在創(chuàng)傷前多達(dá)6小時(shí)的時(shí)間內(nèi))施用到部位，或者所述藥物可以在創(chuàng)傷前更早的時(shí)間(例如，在形成傷口前多達(dá)48小時(shí))施用。熟練的技術(shù)人員應(yīng)該理解，在傷口形成前最優(yōu)選的施用時(shí)間應(yīng)該參照多種因素確定，所述因素包括所選擇的藥物的配制和施用途徑，要施用的藥物的劑量，要形成的傷口的尺寸和性質(zhì)，以及患者的生物學(xué)狀態(tài)(其可以參照諸如患者的年齡、健康、和對愈合并發(fā)癥或不利的瘢痕形成的傾向性的因素確定)。本發(fā)明所述方法和藥物的預(yù)防性應(yīng)用是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，并且在手術(shù)傷口的情形中，是防止、減小或抑制瘢痕形成特別優(yōu)選的。在治療纖維變性病癥的情形中，本發(fā)明的藥物可以在形成所述病癥之前施用到處于增加的發(fā)展纖維變性病癥的危險(xiǎn)中的部位。適當(dāng)?shù)牟课豢梢允潜徽J(rèn)識到處于增加的發(fā)展纖維變性病癥的危險(xiǎn)中的那些。增加的發(fā)展纖維變性病癥的危險(xiǎn)可以由疾病引起，或者由環(huán)境因素(包括暴露于纖維變性劑)引起，或者由遺傳傾向性引起。在如上述抑制瘢痕形成相同的方式，可以在纖維變性病癥發(fā)作之前或者在更早的時(shí)間立即施用本發(fā)明的藥物。使用標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)，以與抑制瘢痕形成相同的方式，熟練的技術(shù)人員能夠確定施用本發(fā)明用于治療纖維變性病癥的藥物的最佳時(shí)間。如果在已經(jīng)形成傷口后施用，本發(fā)明的方法和藥物也能夠抑制瘢痕形成。優(yōu)選地，這樣的施用應(yīng)該在傷口形成后盡可能早的進(jìn)行，但是本發(fā)明的試劑能夠在直到愈合過程已經(jīng)完成的任何時(shí)間抑制瘢痕形成(g卩，甚至在傷口已經(jīng)部分愈合的情形中，本發(fā)明的方法和藥物可以用來抑制關(guān)于剩下的未愈合部分的瘢痕形成)。應(yīng)該理解，本發(fā)明的方法和藥物可以用于抑制瘢痕形成的"窗口(window)"取決于被治療的傷口的性質(zhì)(包括己經(jīng)發(fā)生的損傷的程度，和損傷區(qū)域的尺寸)。因此，在大傷口的情形中，本發(fā)明的方法和藥物可以在愈合反應(yīng)相對較晚時(shí)使用，然而仍然能夠抑制瘢痕形成，這是作為大的傷口需要愈合的相對延長的時(shí)間的結(jié)果。本發(fā)明的方法和藥物可以，例如，優(yōu)選地在傷口形成后的第一個(gè)24小時(shí)內(nèi)施用，但是如果在受傷后多達(dá)10天或更多天施用仍然可以抑制瘢痕形成。類似地，本發(fā)明的方法和藥物可以在已經(jīng)發(fā)展了纖維變性病癥的部位施用，以防止進(jìn)一步的纖維變性發(fā)生。在施用WNT5A、或其治療有效的片段或衍生物之前已經(jīng)發(fā)生的纖維變性的程度充分低，以致所述纖維變性組織仍能夠起作用的情形中，這種應(yīng)用將明顯是有利的。本發(fā)明的藥物可以優(yōu)選地在纖維變性發(fā)作的24小時(shí)內(nèi)施用，但是如果在纖維變性過程相當(dāng)更晚時(shí)施用，仍然可以有效。例如，可以在纖維變性發(fā)作(或診斷纖維變性發(fā)作)的一個(gè)月內(nèi)或6個(gè)月內(nèi)，或甚至一年或多年內(nèi)施用藥物，這取決于已經(jīng)發(fā)生的纖維變性的程度，由纖維變性病癥影響的組織的比例，以及纖維變性病癥發(fā)展的速率。本發(fā)明的方法和藥物可以在一個(gè)或多個(gè)時(shí)機(jī)(當(dāng)需要時(shí))施用，以抑制瘢痕形成，和/或預(yù)防和/或治療纖維變性病癥。例如，在抑制瘢痕形成的情形中，可以如需要那樣頻繁的將治療有效量的藥物施用到傷口，直到愈合作用已經(jīng)完成。例如，本發(fā)明的藥物可以在傷口形成后的至少前3天每日一次或每日兩次施用到傷口。本發(fā)明人己經(jīng)發(fā)現(xiàn)，包括兩次本發(fā)明的藥物施用的方案，第一次在傷口形成之前，第二次在創(chuàng)傷后，在抑制瘢痕形成中特別有益。優(yōu)選地，這樣的方案可以包括在傷口形成之前的立即進(jìn)行的第一次施用，和在創(chuàng)傷后24小時(shí)進(jìn)行的第二次施用。最優(yōu)選地，本發(fā)明的方法或藥物可以在傷口形成之前和之后都進(jìn)行施用。本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在抑制瘢痕形成和/或治療纖維變性病癥中，在傷口形成之前立即進(jìn)行施用本發(fā)明的藥物，然后在創(chuàng)傷后的一或多天每天一次施用所述試劑，是特別有效的。在使用WNT5A、或其治療有效的片段或衍生物預(yù)防和/或治療纖維變性病癥的情形中，可以通過多種施用方式提供充分預(yù)防纖維變性病癥的發(fā)作或發(fā)展的治療有效量。適當(dāng)?shù)姆桨缚梢园吭乱淮巍⒚恐芤淮?、每日一次或每日兩次的施用。本發(fā)明人相信，WNT5A、或其治療有效的片段或衍生物還可以用于34減小存在的瘢痕。因此，本發(fā)明的方法和藥物用于減小已存在的瘢痕的應(yīng)用組成本發(fā)明所述的優(yōu)選的應(yīng)用?？梢酝ㄟ^多種適當(dāng)?shù)氖┯梅绞教峁┲委熡行Я康腤NT5A、其片段或衍生物。關(guān)于這些施用的適當(dāng)?shù)姆桨缚梢杂墒炀毜募夹g(shù)人員利用在制藥工業(yè)中公知的和確立的技術(shù)(包括體外研究，動物和人類研究)容易地設(shè)計(jì)。WNT5A、或其治療有效的片段或衍生物，還可以用于治療已存在的纖維變性病癥，以引起與該病癥相關(guān)的纖維變性程度的減少。關(guān)于以這種方式使用的治療有效量、和優(yōu)選的施用方案可以按照在說明書其它地方所述確定。對于本說明書的目的，"試劑"或"本發(fā)明的試劑"意指WNT5A、或WNT5A的治療有效的片段，或WNT5A的治療有效的衍生物。應(yīng)該理解，所有這樣的試劑可以結(jié)合在本發(fā)明所述的藥物中，并且所有可以用于本發(fā)明的方法或應(yīng)用中。本發(fā)明的藥物代表優(yōu)選的組合物，通過該組合物，可以施用WNT5A、或其治療有效的片段或衍生物，以使本發(fā)明的方法付諸實(shí)施。應(yīng)該理解，為了可以施用治療有效量的WNT5A、其片段或衍生物，應(yīng)該提供到傷口或纖維變性病癥的本發(fā)明的藥物的量取決于多種因素。這些包括在該藥物中存在的試劑的生物活性和生物利用度，除了其它因素之外，其又取決于所述試劑的性質(zhì)和施用該藥物的方式。確定藥物的適當(dāng)?shù)闹委熈康钠渌蛩乜梢园ˋ)所述試劑在被治療的受試者中的半衰期。B)要治療的具體病癥(例如，急性創(chuàng)傷或慢性纖維變性病癥)。C)受試者的年齡。D)要治療的部位的尺寸。施用頻率還將受到上述因素的影響，并且是所選擇的試劑在被治療的受試者內(nèi)的半衰期的影響。通常，當(dāng)本發(fā)明所述的藥物用于治療己存在的傷口或纖維變性病癥時(shí)，所述藥物應(yīng)該在傷口發(fā)生或纖維變性病癥開始時(shí)盡快施用。在不是立即明顯的傷口或纖維變性病癥的情形中，諸如在內(nèi)部身體部位的那些，藥物可以在傷口或病癥被診斷出時(shí)盡快施用。用本發(fā)明所述的方法或藥物治療應(yīng)該繼續(xù)到瘢痕形成已經(jīng)得到抑制，或纖維變性病癥得到預(yù)防或治療達(dá)到臨床醫(yī)師的滿意度。施用的頻率將取決于所用的試劑的生物半衰期。典型地，包含本發(fā)明的試劑的霜?jiǎng)┗蚋鄤?yīng)該被施用到靶點(diǎn)組織，以便在傷口或在纖維變性部位的試劑濃度保持在適于具有治療作用的水平。這可以需要每日一次或甚至每天數(shù)次的施用。本發(fā)明人己經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在創(chuàng)傷之前立即施用本發(fā)明的試劑，在創(chuàng)傷后繼續(xù)施用一天對于抑制瘢痕形成是特別有效的。本發(fā)明的藥物可以通過能夠獲得理想的抑制瘢痕形成或治療纖維變性效果的任何適當(dāng)?shù)耐緩绞┯?，但是?yōu)選地，所述藥物局部施用在傷口部位或纖維變性病癥部位。本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，可以通過在傷口部位或纖維變性病癥部位注射施用本發(fā)明的試劑，而實(shí)施瘢痕形成抑制。例如，在皮膚傷口或皮膚纖維變性的情形中，本發(fā)明的試劑可以通過皮內(nèi)注射的方式施用。因此，本發(fā)明所述的優(yōu)選藥物包括本發(fā)明試劑的可注射溶液(例如，用于在傷口邊界周圍注射，或在可能受傷的部位注射)。下文中考慮用于本發(fā)明的這一實(shí)施方案的適當(dāng)?shù)闹苿?。備選地，或另外地，本發(fā)明的藥物還可以以局部形式施用，以抑制瘢痕形成或治療纖維變性疾病。在抑制瘢痕形成的情形中，這樣的施用可以作為損傷區(qū)域的初始和/或隨后護(hù)理的一部分實(shí)施。本發(fā)明人己經(jīng)發(fā)現(xiàn)，瘢痕形成抑制或纖維變性治療可以通過將本發(fā)明的試劑局部施用到傷口或纖維變性病癥(或者，在預(yù)防應(yīng)用的情形中，施用到將要發(fā)生傷口或纖維變性病癥的組織或部位)非常有利地實(shí)施。含有本發(fā)明的試劑的組合物或藥物可以采取多種不同的形式，這具體取決于它們要被使用的方式。因此，例如，它們可以采取液體、膏劑、霜?jiǎng)⒛z、水凝膠、散劑或氣霧劑的形式。所有這樣的組合物適用于局部施用到傷口或纖維變性病癥，其是將本發(fā)明的試劑施用給需要治療的受試者(人或動物)的優(yōu)選方式。本發(fā)明的試劑可以在無菌敷料或貼片上提供，其可以用于覆蓋要治療的傷口或纖維變性部位。本發(fā)明的試劑可以從裝置或植入物釋放，或者可以用于涂覆這樣的裝36置，如斯滕特印模。應(yīng)該理解，包括本發(fā)明的試劑的組合物的賦形劑應(yīng)該是患者良好耐受并且允許將所述試劑釋放到傷口或纖維變性部位的一種賦形劑。這樣的賦形劑優(yōu)選地是可生物降解的、生物溶解的、生物吸收的和/或無炎性的。包括本發(fā)明的試劑的藥物和組合物可以以多種方式使用。因此，例如，為了抑制瘢痕形成或治療纖維變性，組合物可以涂敷在傷口或纖維變性病癥處和/或它們的周圍。如果所述組合物要被涂敷在已存在的傷口或纖維變性部位，那么藥用賦形劑應(yīng)該是相對"溫和的"賦形劑，即，其是生物相容的、可生物降解的、生物溶解的和無炎性的賦形劑。本發(fā)明的試劑，或編碼所述試劑的核酸(其在下文進(jìn)一步考慮)，可以結(jié)合在緩慢或延遲釋放的裝置中。這樣的裝置可以，例如，放置在或插入到皮膚下，并且所述試劑或核酸可以在數(shù)天、數(shù)周或甚至數(shù)月內(nèi)釋放。延遲的釋放裝置可以對患者，諸如患有廣泛的或病理性瘢痕形成或持久的纖維變性病癥的那些人特別有效，他們需要長期施用治療有效量的WNT5A、其片段或衍生物。當(dāng)用于施用另外通常需要頻繁施用(例如，利用其它途徑至少每天施用一次)的試劑或核酸時(shí)，這樣的裝置可以是特別有利的。本發(fā)明試劑的每日劑量可以作為單次施用提供(例如，局部制劑的每日施用或每日注射)。備選地，本發(fā)明的試劑可以需要在一天內(nèi)施用兩次或更多次。在其它備選方案中，緩慢釋放裝置可以用來向患者提供最佳劑量的本發(fā)明的試劑，而不需要施用重復(fù)的劑量。包括本發(fā)明的試劑的組合物的劑量可以優(yōu)選地足以在單次施用中提供治療有效量的WNT5A、其片段或衍生物。然而，應(yīng)該理解，每一劑量本身不需要提供治療有效量的本發(fā)明的試劑，但是相反，治療有效量可以通過重復(fù)施用適當(dāng)?shù)膭┝慷?。用于包括本發(fā)明的試劑的組合物的各種適當(dāng)?shù)男问绞且阎摹Ｔ谝粋€(gè)實(shí)施方案中，用于施用本發(fā)明的試劑的藥用賦形劑可以是液體，并且適當(dāng)?shù)乃幬锝M合物采取溶液的形式。在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥用賦形劑是固體，并且適當(dāng)?shù)慕M合物采取散劑或片劑形式。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明的試劑可以配制成藥用透皮貼片的成分。固體賦形劑可以包括一種或多種物質(zhì)，所述物質(zhì)還可以作用為調(diào)味劑、潤滑劑、增溶劑、混懸劑、填充劑、助流劑、壓縮輔助劑、粘合劑或片劑-崩解劑；它還可以是包封物質(zhì)。在散劑中，賦形劑是細(xì)分的固體，其與細(xì)分的本發(fā)明的試劑混合。在片劑中，本發(fā)明的試劑與具有需要的壓縮性質(zhì)的賦形劑以適當(dāng)比例混合，并且壓縮成需要的形狀和尺寸。散劑和片劑優(yōu)選地含有多達(dá)99%的本發(fā)明的試劑。適當(dāng)?shù)墓腆w賦形劑包括，例如，磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、聚丙烯吡咯垸酮、低熔點(diǎn)蠟和離子交換樹脂。液體賦形劑可以用于制備溶液、混懸液、乳液、糖槳、酏劑和壓縮的組合物。本發(fā)明的試劑可以溶解或懸浮在藥用液體賦形劑中，所述藥用液體賦形劑諸如水、有機(jī)溶劑、二者的混合物或藥用油或脂肪。液體賦形劑可以包含其它適當(dāng)?shù)乃幱锰砑觿?，諸如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、調(diào)味劑、混懸劑、增稠劑、著色劑、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透壓調(diào)節(jié)劑。用于口服和腸胃外施用的液體賦形劑的適當(dāng)?shù)膶?shí)例包括水(特別包含上述添加劑，例如，纖維素衍生物，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉溶液)，醇類(包括一元醇和多元醇，例如，乙二醇)以及它們的衍生物，和油(例如，分餾的椰子油和花生油)。對于腸胃外施用，所述賦形劑還可以是油脂諸如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。無菌液體賦形劑用于以腸胃外施用的無菌液體形式的組合物。用于壓縮的組合物的液體賦形劑可以是鹵化烴或其它藥用推進(jìn)劑。作為無菌溶液或混懸液的液體藥物組合物可以通過，例如，通過肌內(nèi)、鞘內(nèi)、硬膜外、腹膜內(nèi)、皮內(nèi)、基質(zhì)內(nèi)(角膜)、外膜內(nèi)(血管)或皮下注射進(jìn)行使用。無菌溶液還可以靜脈內(nèi)施用。本發(fā)明的試劑可以制備為無菌固體組合物，其可以在施用時(shí)用無菌水、鹽水或其它適當(dāng)無菌注射介質(zhì)溶解或懸浮。賦形劑意欲包括需要的并且是惰性的粘合劑、混懸劑、潤滑劑和防腐劑。在需要通過口服攝入的方式施用本發(fā)明的試劑的情形中，應(yīng)該理解，所選擇的試劑優(yōu)選地是具有提高的抗降解程度的試劑。例如，本發(fā)明的試劑可以是被保護(hù)的(例如，使用上述技術(shù))，以致它在消化道中的崩解速率減小。本發(fā)明試劑的組合物適合用于抑制瘢痕形成或治療角膜中的纖維變性。角膜傷口可能由對眼睛的外傷引起，對眼睛的外傷是由意外損傷引起或由外科手術(shù)操作引起(例如，在角膜上的激光外科手術(shù))。在將本發(fā)明的試劑施用到眼睛外表面如角膜的情形中，本發(fā)明的優(yōu)選藥物可以采取滴眼劑的形式。眼睛中的纖維變性可能與這樣的病癥諸如增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病有關(guān)。在希望預(yù)防與玻璃體視網(wǎng)膜病如增生性玻璃體視網(wǎng)膜病相關(guān)的纖維變性的情形中，可以優(yōu)選地通過玻璃體內(nèi)注射或局部(例如，眼內(nèi))釋放裝置的方式施用WNT5A、或其治療有效的片段或衍生物。這樣的注射可以優(yōu)選地在手術(shù)或玻璃體內(nèi)移植步驟之后進(jìn)行。本發(fā)明的試劑可以用在"內(nèi)部"傷口或纖維變性病癥(即，在體內(nèi)而不是在外部表面發(fā)生的傷口或纖維變性病癥)的范圍內(nèi)。內(nèi)部傷口的實(shí)例包括穿過皮膚進(jìn)入下面的組織的穿透性傷口，和與在體內(nèi)進(jìn)行的手術(shù)方法相關(guān)的傷口。影響內(nèi)部部位的纖維變性病癥的范圍是廣泛的，并且包括肺纖維變性、肝臟纖維變性、腎臟纖維變性和肌肉纖維變性。在優(yōu)選實(shí)施例中，本發(fā)明所述的藥物可以配制成吸入性的，以用于治療在肺部或其它呼吸組織中發(fā)生的傷口或纖維變性病癥。在優(yōu)選實(shí)施例中，本發(fā)明所述的藥物可以配制成灌洗劑、凝膠或輸注劑，以用于治療在體腔例如腹部、骨盆中發(fā)生的傷口或纖維變性病癥。已知的方法，諸如制藥工業(yè)中常規(guī)使用的那些(例如，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)等)，可以用來確定包括本發(fā)明試劑的組合物的具體制劑和施用這樣的組合物的精確治療方案(諸如活性試劑的每日劑量和施用的頻率)。能夠抑制瘢痕形成或治療纖維變性病癥的本發(fā)明所述的試劑的適當(dāng)?shù)膭┝靠梢匀Q于一定范圍的因素，包括(但不限于)要治療的組織的性質(zhì)，要治療的傷口或纖維變性的面積和/或深度，傷口或纖維變性的嚴(yán)重性，以及傾向于形成病理性瘢痕的因素的存在或不存在。本發(fā)明人相信可以在單次治療發(fā)生(例如，通過局部施用如皮內(nèi)注射)中施用到傷口或纖維變性部位的WNT5A、或其治療活性的片段或衍生物的量可以優(yōu)選地高于約2fmoles/cm的傷口或cn^的纖維變性，并且低于約22pmoles/cm的傷口或cm2的纖維變性。通過進(jìn)一步舉例的方式，在約24小時(shí)的時(shí)間階段施用到傷口或纖維變性部位(例如，通過局部施用如皮內(nèi)注射)的WNT5A、或其治療活性的片段或衍生物的優(yōu)選量可以優(yōu)選地高于約4fmoles/cm的傷口或cm2的纖維變性，并且低于約44pmoles/cm的傷口或ci^的纖維變性。熟練的技術(shù)人員應(yīng)該明白，提供上述建議用于指導(dǎo)。特別地，應(yīng)該理解，通過局部施用要施用的WNT5A、或其治療有效的片段或衍生物的量可以改變，這取決于局部組合物施用到其中的組織或器官的滲透性。因此，在相對不能滲透的組織或器官的情形中，可以優(yōu)選地增加施用的WNT5A、或其治療有效的片段或衍生物的量。如果吸收到待治療的組織或器官中的試劑的量是治療有效的(即，如果治療有效量滲透到待治療的組織或器官中，而不管更多的、非治療量的試劑可能保留在被治療的組織或器官的表面上，并且不能滲透到其中)，則這樣的增加的WNT5A、或其治療有效的片段或衍生物的量仍然可以代表治療有效的量。本發(fā)明人相信，在單次治療發(fā)生中要施用到傷口或纖維變性部位的WNT5A、或其治療活性的片段或衍生物的量優(yōu)選地不超過21pmoles/cm的傷口，或cn^的纖維變性。更優(yōu)選地，在單次治療發(fā)生中施用的量小于21pmoles/cm的傷口，或cm2的纖維變性。優(yōu)選地，在約24小時(shí)的時(shí)間期間要施用到傷口或纖維變性部位的WNT5A、或其治療活性的片段或衍生物的量不超過44pmoles/cm的傷口,或cm2的纖維變性。更優(yōu)選地，在約24小時(shí)的時(shí)間期間施用的量小于44pmoles/cm的傷口。優(yōu)選地，施用到傷口或纖維變性部位的WNT5A、或其治療活性的片段或衍生物的總量不超過44pmoles/cm的傷口，或cn^的纖維變性。可以通過局部注射施用到傷口或纖維變性部位的WNT5A、或其治療活性的片段或衍生物的總量可以優(yōu)選地在0.01-44pmoles/厘米傷口或cm2纖維變性的區(qū)域內(nèi)。優(yōu)選地，可以通過局部注射施用到傷口或纖維變性部位的WNT5A、或其治療活性的片段或衍生物的總量可以優(yōu)選地在0.022-0.44pmoles/厘米傷口或cm2纖維變性的區(qū)域內(nèi)。在將WNT5A、或其治療活性的片段或衍生物局部施用到傷口或纖維變性部位的情形中，要施用的適當(dāng)?shù)牧靠梢栽?.01-44pmoles/厘米傷口或cn^纖維變性的區(qū)域內(nèi)。優(yōu)選地，對于將WNT5A、或其治療活性的片段或衍生物局部施用到傷口或纖維變性部位的情形中，要施用的適當(dāng)?shù)牧靠梢栽?.022-0.44pmoles/厘米傷口或cm2纖維變性的區(qū)域內(nèi)。WNT5A、或其治療活性的片段或衍生物可以優(yōu)選地以處于0.22nM-50nM的濃度的可注射溶液的形式提供。優(yōu)選地在24小時(shí)的時(shí)間期間施用約100這樣的溶液/厘米傷口或cm2的纖維變性。WNT5A、或其治療活性的片段或衍生物可以更優(yōu)選地作為0.11nM-165nM溶液進(jìn)行施用。在24小時(shí)的時(shí)間期間可以施用100這樣的溶液/厘米傷口或cn^的纖維變性。最優(yōu)選地，WNT5A、或其治療活性的片段或衍生物可以以0.11nM;2.2nM;或165nM溶液施用，在24小時(shí)的時(shí)間期間施用100|iL這樣的溶液/厘米傷口或cn^的纖維變性。熟練的技術(shù)人員應(yīng)該理解，WNT5A、或其片段或衍生物的治療有效的量可以參照在施用它們的器官或組織中獲得的試劑濃度確定。關(guān)于本文列出的治療有效的量的信息將提供充分的指導(dǎo)，以允許熟練的技術(shù)人員計(jì)算通過皮內(nèi)注射產(chǎn)生的WNT5A、或其治療有效的片段或衍生物的局部濃度，并且基于這些值，確定為了獲得相等的局部濃度，可以通過其它途徑施用的該試劑的適當(dāng)?shù)牧?。本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)WNT5A可以通過注射溶液的方式施用，所述注射溶液包含0.5ng/100^iL-750ng/100pL的本發(fā)明的試劑，以在作為皮內(nèi)注射施用，提供100^iL溶液/cm傷口邊界或cn^的纖維變性時(shí)，抑制瘢痕形成或治療纖維變性。應(yīng)該理解，關(guān)于上文提供的WNT5A、或其治療有效的片段或衍生物的劑量和量的指導(dǎo)，適用于本發(fā)明的藥物，還適用于本發(fā)明的方法。在上述段落考慮每cm傷口施用特定量的藥物的情形中，應(yīng)該理解，這可以施用到要治療的傷口的一個(gè)或兩個(gè)邊界處。熟練的技術(shù)人員應(yīng)該認(rèn)識到，前述段落中提供的關(guān)于可以施用到傷口或纖維變性病癥部位的WNT5A、或其治療有效的片段或衍生物的量或體積的信息，可以由熟練的實(shí)施者參照個(gè)體患者的具體的臨床需求進(jìn)行改變。例如，應(yīng)該理解，在特別深或?qū)挼膫诘那樾沃?，上述指?dǎo)方式提供的量可以上調(diào)，而仍然提供治療有效量的WNT5A、或其片段或衍生物?；谏衔奶峁┑闹笇?dǎo)的適當(dāng)?shù)淖兓瘜τ诒绢I(lǐng)域的那些技術(shù)人員是顯而易見的。本發(fā)明的試劑可以作為單一治療(例如，通過僅利用本發(fā)明的藥物)用于抑制瘢痕形成或治療纖維變性。備選地，本發(fā)明的方法或藥物可以與其它用于抑制瘢痕形成或治療纖維變性的化合物或治療組合使用。可以用作這樣的組合治療的部分的適當(dāng)?shù)幕衔飳τ诒绢I(lǐng)域的那些技術(shù)人員是公知的。熟練的技術(shù)人員應(yīng)該理解，治療有效量的試劑如WNT5A、或其片段或衍生物，可以施用在傷口或纖維變性病癥部位，在此處希望利用細(xì)胞表達(dá)(通常叫作基因治療)抑制瘢痕形成或治療纖維變性。必須控制這樣的細(xì)胞表達(dá)，以防止非治療量的所述試劑的累積，或者甚至能夠加重瘢痕形成或纖維變性的量的累積。因此，本發(fā)明提供抑制瘢痕形成的方法，所述方法包括在要被抑制的瘢痕形成的部位誘導(dǎo)治療有效量的WNT5A、或其片段或衍生物的細(xì)胞表達(dá)。本發(fā)明還提供治療纖維變性病癥的方法，該方法包括誘導(dǎo)治療有效量的WNT5A、或其片段或衍生物的細(xì)胞表達(dá)。在這兩個(gè)方面中，主要的創(chuàng)造性概念存在于對細(xì)胞表達(dá)的控制上，以便獲得治療有效量的WNT5A、或其片段或衍生物?；谠诒菊f明書中包含的教導(dǎo)，第一次描述重要的事實(shí)，即，只有特定量或濃度的WNT5A(或其片段或衍生物)是治療有效的，其將是本領(lǐng)域熟練的技術(shù)人員設(shè)計(jì)可以誘導(dǎo)細(xì)胞表達(dá)治療有效量的WNT5A(或其片段或衍生物)的方法的常規(guī)實(shí)驗(yàn)的主題。例如，熟練的技術(shù)人員應(yīng)該理解，治療有效量的WNT5A的這樣的細(xì)胞表達(dá)可以通過操縱在傷口區(qū)域或待治療的纖維變性部位的細(xì)胞對該分子的天然存在的表達(dá)而獲得。備選地，并且優(yōu)選地，在待治療的傷口區(qū)域或纖維變性部位的細(xì)胞可以被誘導(dǎo)表達(dá)WNT5A、或其治療有效的片段或衍生物，其通過引入編碼這樣的試劑的物質(zhì)的形式進(jìn)行。適當(dāng)?shù)奈镔|(zhì)可以典型地包括核酸如DNA或RNA，并且這些可以基于在SEQIDNos.1和2中列出的序列進(jìn)行設(shè)計(jì)。用于本發(fā)明這一實(shí)施方案的核酸可以"自身"施用，例如通過彈道轉(zhuǎn)染的方式，或者作為更大的構(gòu)建體的部分施用，該構(gòu)建體可以能夠穩(wěn)定地結(jié)合在被這樣轉(zhuǎn)染的細(xì)胞中。適當(dāng)?shù)臉?gòu)建體還可以包含調(diào)控元件，通過該調(diào)控元件可以實(shí)現(xiàn)治療有效量的WNT5A、或其片段或衍生物的表達(dá)。現(xiàn)在，本發(fā)明將通過參照下述實(shí)驗(yàn)流程和研究以及附上的序列信息部分和附圖的舉例方式進(jìn)行進(jìn)一步描述，其中序列信息部分顯示人WNT5A的氨基酸序列(表示為SEQIDNO.1)，編碼人WNT5A的cDNA序列(表示為SEQIDNO.2).圖1比較治療的瘢痕、未治療的瘢痕和對照治療的瘢痕的目視VAS得分。結(jié)果表示為柱狀圖的形式，其顯示在損傷后70天形成的瘢痕的目視VAS得分。"**"表示^<0.01，相對于首次用于實(shí)驗(yàn)的和稀釋劑的對照。"*"表示p<0.05，相對于首次用于實(shí)驗(yàn)的和稀釋劑的對照。""表示p<0.05，僅相對于稀釋劑的對照(無首次用于實(shí)驗(yàn)的對照)圖2比較治療的瘢痕、未治療的瘢痕和對照治療的瘢痕的顯微VAS得分。結(jié)果表示為柱狀圖的形式，其顯示在損傷后70天形成的瘢痕的顯微VAS得分。"**"表示/7<0.01，相對于首次用于實(shí)驗(yàn)的和稀釋劑的對照。""表示pO.Ol，僅相對于首次用于實(shí)驗(yàn)的對照(無稀釋劑對照)。圖3顯示治療的瘢痕(A圖)；和未治療的瘢痕(B圖)的示例性目視圖像。照片顯示在切割后70天的瘢痕的目視外觀。在A圖中的瘢痕用處于10ng/100nl濃度的WNT5A治療，而產(chǎn)生B圖所示的瘢痕的傷口未進(jìn)行治療(首次用于實(shí)驗(yàn)的傷口)。圖4顯示治療的瘢痕(A、B和C圖)和對照治療的瘢痕(D圖)的示例性目視圖像。照片顯示在切割后70天的瘢痕的目視外觀。傷口用lng/100plWNT5A,10ng/100ji1WNT5A或1000ng/100plWNT5A，或僅用稀釋劑治療，如在標(biāo)題中所示。圖5顯示比較在對照治療的傷口和用不同量的WNT5A(包括治療有效的量和非治療有效的量)治療的傷口愈合處產(chǎn)生的瘢痕的示例性顯微圖像。圖像從損傷后70天和治療的大鼠皮膚瘢痕拍攝。圖像以X5放大率從用Masson三色染色的瘢痕組織切片拍攝。箭頭指示在完全厚度切割損傷和治療后得到的瘢痕的邊界。'S'表示瘢痕，'ND'表示正常的周圍真皮。圖6比較治療的瘢痕和對照治療的瘢痕的目視VAS得分。結(jié)果以柱狀圖形式顯示，其表示在損傷后70天形成的瘢痕的目視VAS得分。表示pO.Ol，相對于稀釋劑對照。"*"表示p0.05，相對于稀釋劑對照。圖7顯示舉例說明在對照治療的傷口和用WNT5A治療的傷口的愈合處產(chǎn)生的瘢痕(如在標(biāo)題中所示)的代表性目視圖像。瘢痕在己經(jīng)形成試驗(yàn)性切口后70天拍攝。實(shí)驗(yàn)結(jié)果l本發(fā)明人使用瘢痕形成和愈合的體內(nèi)模型研究了WNT5A對瘢痕形成的作用。U切割傷口愈合模型和用WNT5A治療重組小鼠WNT5A(目錄號弁645-WN/CF;LotMCR074091)購自R&D系統(tǒng)。WNT5A稀釋在磷酸緩沖鹽水(PBS)中，以產(chǎn)生具有下述濃度的3種溶液1.lng/100pl(0.22nM溶液)；2.10ng/100pl(2.2nM溶液)；禾口3.lOOOng/lOOpl(220nM溶液)。單獨(dú)的PBS用作稀釋劑對照。重225-250g的成年雄性SpragueDawley大鼠用氟垸、氧氣和一氧化亞氮麻醉。在第0天，在背部皮膚上標(biāo)記傷口部位，并且在損傷之前，在傷口部位皮內(nèi)注射100pl的WNT5A或PBS溶液。皮內(nèi)注射使得形成突起的水泡，然后切割其形成lcm長的實(shí)驗(yàn)傷口。首次用于實(shí)驗(yàn)的傷口(也是1cm長)沒有接受任何治療。在損傷后的第l天，通過在傷口的兩個(gè)邊界的任一邊注射50^d，用適當(dāng)?shù)闹委熤匦轮委熤委煹暮蛯φ罩委煹膫?。因此，每次注射lng/100pl溶液提供0.022pmoles的WNT5A,每次注射10ng/100pl溶液提供0.22pmoles的WNT5A，并且每次注射lOOOng/lOO^l溶液提供22pmoles的WNT5A。稀釋劑對照治療的傷口僅接受PBS(以相同的體積和通過與WNT5A溶液相同的途徑施用在治療的傷口處)，并且首次用于實(shí)驗(yàn)的對照傷口沒有接受任何治療。1.2瘢痕形成評估損傷后70天，將實(shí)驗(yàn)大鼠處死，并且用目視和顯微鏡評估由治療的傷口和對照傷口形成的瘢痕。拍照實(shí)驗(yàn)大鼠的瘢痕，并且用目視瘢痕評估表進(jìn)行評估。瘢痕形成的目視評估使用直觀模擬標(biāo)度(VAS)進(jìn)行，該標(biāo)度由0-10cm表示刻度的線組成，從左到右，0(對應(yīng)正常的皮膚)到10(嚴(yán)重瘢痕的指示)?；诳紤]參數(shù)如瘢痕的高度、寬度、輪廓和顏色的瘢痕綜合評估，由評估者在10cm線上做出標(biāo)記。最好的瘢痕(典型地寬度小，具有與正常皮膚相似的顏色、高度和輪廓)打分靠近該刻度的正常皮膚一端(VAS線的左側(cè))，并且嚴(yán)重瘢痕(典型地寬度大，凸起的，具有不均勻的輪廓和更白的顏色)得分靠近該刻度的嚴(yán)重瘢痕一端(VAS線的右側(cè))。從左側(cè)測量所述標(biāo)記，以提供關(guān)于瘢痕評估的以厘米為單位的最終值(到十分之一的位置)。對于顯微評估，將瘢痕切離實(shí)驗(yàn)大鼠(結(jié)合少量的周圍正常組織)，并且將瘢痕固定在10。/。(v/v)緩沖的福爾馬林(formal)鹽水中。然后處理固定的組織用于蠟組織學(xué)分析。用Masson三色染色組織學(xué)載玻片，并且用顯微直觀模擬標(biāo)度(VAS)評估瘢痕形成。這由0-10cm表示刻度的線組成，從左到右，0(對應(yīng)正常的皮膚)到10(嚴(yán)重瘢痕的指示)。基于考慮參數(shù)如膠原纖維間隔、取向和厚度的瘢痕綜合評估，在10cm線上做出標(biāo)記。最好的瘢痕(典型地狹窄瘢痕，具有厚的和隨機(jī)組織的膠原纖維，所述膠原纖維具有與周圍的正常真皮相似的纖維間正常間隔)打分靠近該刻度的正常皮膚一端(VAS線的左側(cè))，并且嚴(yán)重瘢痕(典型地寬大的瘢痕，具有細(xì)濃密堆積的平行的膠原纖維)得分靠近該刻度的嚴(yán)重瘢痕一端(VAS線的右側(cè))。從左側(cè)測量所述標(biāo)記，以提供關(guān)于瘢痕評估的以厘米為單位的最終值(到十分之一的位置)。在WNT5A治療的傷口和對照治療的傷口的愈合處形成的瘢痕的目視VAS得分的比較顯示在圖2中。在WNT5A治療的傷口和對照治療的傷口的愈合處形成的瘢痕的顯微VAS得分的比較顯示在圖3中。顯示在WNT5A治療的傷口和對照治療的傷口的愈合處形成的瘢痕的目視外觀的代表性圖像顯示在圖4和5中。顯示在WNT5A治療的傷口和對照治療的傷口的愈合處形成的瘢痕的目視外觀的代表性圖像顯示在圖6中。1.3結(jié)果由切割傷口形成的瘢痕的目視和顯微分析(在損傷后70天評估)表明，向傷口加入WNT5A能夠顯著抑制瘢痕形成。出人意料地，該結(jié)果表明，當(dāng)WNT5A以過量的量施用時(shí)，這樣的施用的作用加重瘢痕形成，而不是抑制瘢痕形成。與對照相比(p0.05)，當(dāng)使用目視或顯微VAS評估時(shí)，以lng/100pl和10ng/100pl的濃度施用WNT5A顯著地抑制瘢痕形成。顯示在圖2和3中的這些結(jié)果，是由在真皮中ECM成分的豐度和取向中導(dǎo)致的提高而引起的。這些顯微提高顯著地改善了形成的瘢痕的目視外觀。瘢痕形成被這些濃度的WNT5A有效地抑制的事實(shí)清楚地顯示在圖4、5和6中。圖4和5顯示治療的和對照治療的瘢痕的代表性目視圖像。與在未治療的和對照治療的傷口的愈合處產(chǎn)生的瘢痕相比，用治療有效量的WNT5A治療的傷口形成的瘢痕相當(dāng)更難以被檢測到。圖6顯示來自在WNT5A治療的和未治療的傷口的愈合處產(chǎn)生的瘢痕組織學(xué)載玻片的代表性顯微圖像。這些顯示，與在未治療的瘢痕中的細(xì)胞外基質(zhì)相比，在WNT5A治療的瘢痕中看到的細(xì)胞外基質(zhì)分子如膠原的沉積更緊密接近于在未損傷的皮膚中的排列。關(guān)于存在的膠原的數(shù)量和所述膠原的取向二者，這種差異(即，這種增加的與未損傷的皮膚相似性)是明顯的。相反，當(dāng)與對照相比時(shí)(pO.Ol)，以1000ng/10(Hd施用WNT5A顯著增加瘢痕形成。關(guān)于顯微和目視評估二者，如在圖2和3中所示，這種作用是明顯的。這種在以lOOOng/lOOpl施用的WNT5A產(chǎn)生的增加的瘢痕形成可以在圖5和圖6中目視和顯微看出。實(shí)驗(yàn)結(jié)果22.1靶分子和劑量詳細(xì)資料重組小鼠WNT5A購自R&D系統(tǒng)(目錄號粘45-WN/CF;批號:MCR136031)。分子量通過SDS-PAGE為45kDa(預(yù)測的MW為38kDa)<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>2.2實(shí)驗(yàn)結(jié)果WNT5A稀釋在磷酸緩沖的鹽水(PBS)中，以產(chǎn)生具有下述濃度的9種溶液1.0.01ng/100pl(2.2pM溶液)；2.0.1ng/100pl(22pM溶液)；3.0.5ng/100ji1(0.11nM溶液)；4.lng/100^d(0.22nM溶液)；5.10ng/100pl(2.2nM溶液)；6.100ng/100pl(22nM溶液)；7.500ng/100pl(110nM溶液)；8.750ng/100|al(165nM溶液)；和9.1000ng/100pl(222nM溶液)。單獨(dú)的PBS用作稀釋劑對照。在第0天，重225-250g的成年雄性SpragueDawley大鼠用氟烷、氧氣和一氧化亞氮麻醉。皮下施用10pg/kg的丁丙諾啡來預(yù)防性止痛。切削大鼠的背部，并且按照Renovo大鼠切口損傷模板標(biāo)記傷口部位(在每只大鼠中，自頭骨基底5cm和自中線lcm處的2xlcm的傷口；傷口位置A和B)。在背部皮膚上標(biāo)記傷口部位，并且在損傷之前，在傷口部位皮內(nèi)注射100^1的WNT5A(活性)或PBS(稀釋劑對照)溶液。皮內(nèi)注射使得形成突起的水泡，然后切割其形成lcm長的實(shí)驗(yàn)傷口。在手術(shù)后第l天，用WNT5a或PBS(50(il治療/傷口邊界；總共100(!l/傷口部位)對兩個(gè)傷口再次給藥。外科手術(shù)后，動物單獨(dú)籠養(yǎng)7天，此后成對籠養(yǎng)，并且隨意給與食物和水，直到損傷后第70天收集。因此，每次注射0.01ng/100W溶液提供0.2fmoles的WNT5A;每次注射0.1ng/100pl溶液提供2fmoles的WNT5A;每次注射0.5ng/100jxl溶液提供O.Olpmoles的WNT5A;每次注射lng/lOOpl溶液提供0.02pmoles的WNT5A;每次注射10ng/100pl溶液提供0.22pmoles的WNT5A;每次注射100ng/100^il溶液提供2.2pmoles的WNT5A;每次注射500ng/100nl溶液提供llpmoles的WNT5A;每次注射750ng/100pl溶液提供16.5pmoles的WNT5A;并且每次注射1000ng/100pl溶液提供22pmoles的WNT5A。2.3瘢痕形成評估損傷后70天，將實(shí)驗(yàn)大鼠處死，并且用目視評估由治療的傷口和對照傷口形成的瘢痕。拍照實(shí)驗(yàn)大鼠的瘢痕，并且用目視瘢痕評估表進(jìn)行評估。瘢痕的目視評估使用直觀模擬標(biāo)度(VAS)進(jìn)行，該標(biāo)度由0-10cm表示刻度的線組成，從左到右，0(對應(yīng)正常的皮膚)到10(嚴(yán)重瘢痕的指示)?；诳紤]參數(shù)如瘢痕的高度、寬度、輪廓和顏色的瘢痕綜合評估，由評估者在10cm線上做出標(biāo)記。最好的瘢痕(典型地寬度小，具有與正常皮膚相似的顏色、高度和輪廓)打分靠近該刻度的正常皮膚一端(VAS線的左側(cè))，并且嚴(yán)重瘢痕(典型地寬度大，凸起的，具有不均勻的輪廓和更白的顏色)得分靠近該刻度的嚴(yán)重瘢痕一端(VAS線的右側(cè))。從左側(cè)測量所述標(biāo)記，以提供關(guān)于瘢痕評估的以厘米為單位的最終值(到十分之一的位置)。在WNT5A治療的傷口和稀釋劑對照治療的傷口的愈合處形成的瘢痕的目視VAS得分的比較顯示在圖1中。顯示在WNT5A治療的傷口和稀釋劑對照治療的傷口的愈合處形成的瘢痕的目視外觀的代表性圖像顯示在圖2中。2.4結(jié)果由切割傷口形成的瘢痕的目視分析(在損傷后70天評估)表明，向傷口加入WNT5A能夠顯著抑制瘢痕形成。出人意料地，該結(jié)果表明，與稀釋劑對照傷口的瘢痕相比，當(dāng)WNT5A以過量的量施用時(shí)，這樣的施用的作用加重瘢痕形成，而不是抑制瘢痕形成。在利用目視VAS評估時(shí)，當(dāng)與稀釋劑對照相比時(shí)(p0.05)，以0.5ng/100p1,lng/100)il,10ng/100)il，lOOng/lOOpl和750ng/100pl的濃度施用WNT5A顯著抑制瘢痕形成。顯示在圖6中的這些結(jié)果由在真皮中ECM成分的豐度和/或取向中引起的提高而引起。這些顯微提高顯著地改善了形成的瘢痕的目視外觀，以致治療的傷口與周圍未損傷的真皮相似。瘢痕形成被這些濃度的WNT5A有效地抑制的事實(shí)清楚地顯示在圖7中，圖7顯示治療的和對照治療的瘢痕的代表性目視圖像。與在對照治療的傷口的愈合處產(chǎn)生的瘢痕相比，用治療有效量的WNT5A治療的傷口形成的瘢痕相當(dāng)更難以被檢測到。相反，當(dāng)與對照相比時(shí)(pO.Ol)，以lOOOng/lOOpl施用WNT5A顯著增加瘢痕形成。如關(guān)于目視評估所示，這種瘢痕形成的抑制清楚地顯示在圖6和7中。這些附圖代表性地顯示關(guān)于治療的和對照傷口上產(chǎn)生的瘢痕的目視VAS評估產(chǎn)生的得分，和舉例說明治療的瘢痕和對照瘢痕的代表性目視圖像。結(jié)果表明，治療有效量的WNT5A能夠抑制瘢痕形成。這些結(jié)果還為可以怎樣確定WNT5A的治療有效的和非治療有效的量提供指導(dǎo)。3.結(jié)果總結(jié)在上述標(biāo)題1.3和2.4下報(bào)告的結(jié)果清楚地舉例說明，治療有效量的WNT5A能夠抑制瘢痕形成。這些結(jié)果還為可以怎樣確定WNT5A的治療有效的和非治療有效的量提供指導(dǎo)，并且還為如果提供到每厘米的傷口或瘢痕處可以組成能夠抑制瘢痕形成的治療有效量的WNT5A、或其治療有效的片段或衍生物的量提供信息?？紤]在參與瘢痕形成和纖維變性病癥的生物學(xué)機(jī)制之間的相似性，上述報(bào)告的結(jié)果還清楚地表明，治療有效量的WNT5A適用于預(yù)防和/或治療纖維變性病癥。序列信息人WNT5A的氨基酸序列(SEQIDNo.1)1plqksigilspgvalgmagsamsskfflvalaiffsfaqvvieanswwslgmimpvqmse61vyiigaqplcsqlaglsqgqkklchlygdhmqyigegaktgikecqyqfrhrrwncstvd121ntsvfgrvmgigsretaftysv-saagvvnamsracregalstcgcsraar*pkdlprdwlw181ggcgdnidygyrfakefvdarererihakgsyesarilinnlhnneagrrtvynladvack241chgvsgscsl3ctcwlqladfrkvgdalkekydsaaamrlnsrgklvqvnsrfnspttqdl301vyidpspdycvxnestgslgtqgxlcnk:tsegmdgcelmccgrgydqfktv-qterchckf361hwccyvkckJccteivdqfvck來源于人WNT5AmRNA序列的cDNA(SEQIDNo.2)61121181241301361421481541(5016617217S184190196110211081114112011261132113811441150115611S211681174118011861192119812041210121S12221228123412401agttgcctgccccttgctgcgccccssctccccgccggacacccggtcgccgccccctccgggstggctgtccttcgcccgttcagatgtctttctcaaggaaggcgcgatgcsgcactgacggccttcacgcgsgggcgcg^gactggcgagttcgtggcgcatcctcagatgtggcctcagctggcaggccatgcggcaccggctcgctgcgagctcatgccactgcagaccagtttgcttatttataccccaagaattattttgtgggaaatsacacstacsttttcgggtggtagsggtgcaagatcagggctgctatgtcatattttgcagacagsattaggattttggggsggtttagtaasttcaacaaggtagcgccctcgccggctcgcgcgggsgtccaggcgcgccggatccgctcggaccctcgcca±gssgtgcaataggttgtaatcagaagtatagacagaagaasgscaggcattggataacaccatacgcggtsgctgtccsctctggggcggacgcccgcgatg這acctgcagcaagtgcca3cttccgcs3tcsacsgccgacctggtctatgggcacgcatgtgctgcggsgttccactgtgtgc33gt3gaaagtacagtgcaaccggaaftataattaatctttgaaaataccctaactttttctcasaatctattcaagct￡gctttctcaaggaaaaccgtcatatccsgattgtstggcttgaacataatagtaaattgcgtgcccggsccggcggcgtccgcgcgcccgggcgcggactccgcattcctcggctgaagasgtccgtcttccaagtgaagccaattsttataggaactgtgccsccsaagsatgcctctgtttttgsgcgcagcactgcggctgcctgcggcgacgcgggagcgccaacaacgagtggggtgtccggtgggtgstgggcaagttgcatcgaccccgggccgcctgccgtggctacgtgctgctacgtgggtgccatgattctggtsccsttttttttatttggcsaggtaatacattagctgtgtstatgccatccaattcagctgggaaaacaactgcattttcaaaggtatattctaatagctasactcttat站aagatcccataaatgaaasaataatacaattcagcactgctccctagtcccctccattcagtgcc;cgcgccctgctccgcgctcgctcattggaatatttcttcctagtcttggtggtgcacagcctcttgtatcaggcagtateaatggcsgggtgaggggtggtgaagccgcgccgascstcgactatccacgccsgccggccgcaggctcstgtsgccctgsagggtacaggtcaagccctgacttgcaacaagagaccagttcagtcssgtgcacccagcsctcttttggttttttcctgttacataatgggggagacttctttggacatggtaatatgggatgtctatgsccacscatgtctccatga貼tttcsaatgsttcatatcctgtttgaatcccatgcsccsgsgctgcgccccgacctgggcgcattcagctccgtgaccgtcccgggtggcgsLC:taagcccaggtggctttggccgctaggtsttctgcagccaaccacatgcatccgacatcgtgcagataggacgccatgagcgcgccccssatggctaccgagggctcctsggacggtgtsagaagtacgaacagccgcttactgcgtgcgcgtcggagggagaccgtgcaagaagtgcacagccccgctctagaastattcatctaagaatgggasccaatgstagtstscacatccagaggtaggttccaaattgragttgtttacaatggattctcctcsgggcagcaggtgatttgaagtggacactagattttcttagtcacaggttcagacaacctaccaggccctgtcccsgctctgttcactgcgcccaggcttattcctccccgsgttgctttgcatatttttcgaataaccctgtacatcggaaaggtggaaccagccgcgagccgggcgtgcggacctgccgctttgccaagcgagagtgctcaacctggctstgctggctgcagcgcggcgcaactcgccccaatgagagccatggatggcgacggagcgcggagatcgtgjccaggacccgttttatttttctctgtggttgaaaaatattgaatgaagggaggtaaagaaagttgaaagatsssttctctccttccccagsatattccatgaggaaagtcctgttataagatttttttgtggatacttggtcagcccaag.tttgaggsaa24612521258126412701276128212881294130013061312131813241330133S13421348135413601366137213781384139013961402140814141420142614321438144414501456146214681474148014861492149815041510151615221528153415401552155815641570157615821gtgstgctggtggaattcactcstgcttctgttgcatttsgccagtgsttccttcactgctggccctgctagttctgsctccctttgtcttagacatggatagttcattcgtccctaagggacscctcttaaagtttggactcsgccasctgaattgtgatttggtttttcctttttagtassctstttsttattctgtaacttgtatatagaaaccatggggaattctcatggcttaaattgttttagatatccgtgacctattgcaccaaagcagtttaaaggttcatggaaatctggtaaccttgtaacagcsgsccggttctaggscgtattcaagaaaagagccataatccagttagtttt3gttttgtttttactsaatsctctagcatgtatttsagctatscgtggastggtttcaagaaacttgttsgct3astgtstcsggggctsgssaatcatttt3ttccsccttcctcttcscactccacgtttccsttsgg^gcttattttgaggagaggtgttgcctsttgtsctagatttac3agtccagttggtgatcstaccsctgaaatgCC33CCtCC3cgttsagagatgcagaatggaatattcagctccaaacagtaagatacacatgtggctcttgcaaaagatcgsctcatgttatgtaaaatacttttaatgtacstcgaaagtggtaagtggacggatagttccaagctsttttttCCtst3gctggttatagcgtgttgctcsgatttttatctctstttgtgtgtta^agtacagtgctgcscatattgaasacatatagactcscsLtctgC3tstscccgatcttcccaatgttc33S3ttstctgttgagcctaccctagaataagagacttsgtggcct33tgC3S3tsttcag站3ctttscsctttsctttasaaatttgascctaggaggaaaattgagataaaggaaatccaaasa3cggcagcctgcttggaasgcsgtsgttcsgcgtatcatgcaggtgtaastgtggttttacatatatsgtttactctgggattattcccttgagcacgcgtgttgggttttctgttcagccatcaaattctttcatacastttattgcttgaaagcasaaccatgaagtstgaagsgattctacstgt3cstatttctgcttatgccatttcwttgttaggatgacttggaagcttctstgttccttggsttgctcsgttgtaacatgtccaasaaasstttactgts貼gcccggggc33tts3taacsgattgatsccttttsaggtgtttaaaatttcagttttstttagcsgtsgtcattstggttctgtgaggctcttttcttcaagccactccggtactagcscaatstataggcacgaagtttstttttttgccgtgtttaatctgatgaatggatgtagg站tattgaatgcatcttagsttatttattgsgccctctctccactgggtsacagttcacttctstgtttctgttstgatccttasaactsst:ggtgcctgggttstttcacgasgcasctgaagststcctttgtggagtcagaagcatgatagcttttatgttcttstcccccttaggatastgatat3S5igCSCtS3tactttttttgttgagtttacattcagatagtcttgcgtgaatggssgstccttcsgstsacatgtcaaaaasaggtttccattctttt3cccsgsgssgatgtatttttggaccatgtgtctgcsgsgacaagttattgacattagccttagcstttcttcctcsLgttggtcsgcgtatggctcsastsctactgacctcgtscsatttagaattatcactsactccaaagagagataggcscsggtctttasagtatttgasagtaagaaacttagagttggatatttaatgattaaattaaaatgctsccstttttstttgttcatatgsttcctcccccctttggttacttagggataatgacsgacctgtgtttagttcccagtgtataaatatatctgtctagatgsgtcttgacttgtttctgttttttctttcsgcsatgtttgacsgtsctttttttttttctcagacttacaggttggcttcacatccccttagtttaaaatttgctaaaacsstcctsgttatgtatatatttgtatatagaatataaaattcatgtggtatatgtastgcattatgcaaatgsaasggttgtgtgttttggtgtctctatgaaaactgtgcttttcsattgctttttcatgcsttsttgggcaaattctatattgacctttttcttctatttstatstgaaagaagaccctgsgactgtgccaataccaatstgacgcgagatcgttaaaaaggtagtttctsgtcttatgatgaaataaatgatctatsttttagtgggttggtatggtctcsgtattatgcagtgttcttgtacttgtgttgtgsttgtaggacagtttttgtttcacttggctssgsttstccactacttgaacaagtcttttgttctcattgcagcattgttgtgcttgggctgaggsagcttgtctgcctcscttgttcgtta'tctcttttcttattaattgattttaatasgcgttgttttsttcatatcactcsgttgcsgstgtcacttttcsgattgttcttttssasgcttctsgcctttcactggttataaaacgttagatttttggagtggtgaataatca2tgcsgcacstgctttaccactgcaastgccctttggttggsssctaaatgtacactctttccggaaaactcttgtsgtgttctttcatcctggagaggcagcsgcttttaagtttgcactgtgtaaagtttcaattatagcagaggcsgc3tC3gattgtcsctgttctctctctgaatttttaastttccctgtatttttttttttCt3tt33權(quán)利要求1.WNT5A、或其治療有效的片段或衍生物在制備用于防止、減小或抑制瘢痕形成的藥物中的應(yīng)用。2.權(quán)利要求l所述的應(yīng)用，其中所述藥物用于防止、減小或抑制在選自由下列各項(xiàng)組成的組的組織中的瘢痕形成皮膚；眼睛；血管；外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)；腱、韌帶或肌肉；口腔、唇和腭；肝；心臟；大腦；消化組織；生殖組織；腹腔；骨盆腔和胸腔。3.權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其中所述藥物用于防止、減小或抑制皮膚瘢痕形成。4.權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其中所述藥物用于防止、減小或抑制眼睛中的瘢痕形成。5.權(quán)利要求l所述的應(yīng)用，所述應(yīng)用用于防止、減小或抑制粘連，諸如在腹部、骨盆或脊骨；或腱中發(fā)生的那些。6.WNT5A、或其治療有效的片段或衍生物用于制備用于預(yù)防和/或治療纖維變性病癥的藥物的應(yīng)用。7.權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其中所述藥物用于預(yù)防和/或治療選自由下列各項(xiàng)組成的組的纖維變性病癥皮膚纖維變性；硬皮??；進(jìn)行性全身纖維變性；肺部纖維變性；肌肉纖維變性；腎纖維變性；腎小球硬化?。荒I小球腎炎；子宮纖維變性；腎纖維變性；肝硬化，肝纖維變性；粘連，諸如發(fā)生在腹部、骨盆或脊骨中的那些；慢性阻塞性肺??；心肌梗死后的纖維變性；中樞神經(jīng)系統(tǒng)纖維變性，諸如中風(fēng)后的纖維變性；與神經(jīng)變性病癥如阿爾茨海默病或多發(fā)性硬化病有關(guān)的纖維變性；與增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病(PVR)相關(guān)的纖維變性；再狹窄；子宮內(nèi)膜異位；局部缺血病和放射纖維變性。—8.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所述藥物是可注射溶液的形式，所述可注射溶液包括WNT5A、或其治療有效的片段或衍生物。9.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所述藥物是包括WNT5A、或其治療有效的片段或衍生物的局部藥物。10.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所述藥物包括SEQIDNo.1的WNT5A。11.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所述藥物包括重組額T5A。12.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所述WNT5A的治療活性片段包括WNT5A的棕櫚?；?。13.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所述WNT5A的治療活性衍生物或其片段是擬肽衍生物。14.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所述WNT5A、或其治療活性的片段或衍生物以治療有效的量提供。15.權(quán)利要求10所述的應(yīng)用，其中所述藥物在24小時(shí)的時(shí)間期間內(nèi)提供少于2000ngWNT5A/線型cm的傷口，或cm2的傷口或纖維變性病癥。16.權(quán)利要求10所述的應(yīng)用，其中所述藥物在24小時(shí)的時(shí)間期間內(nèi)提供少于1600ngWNT5A/線型cm的傷口，或cm2的傷口或纖維變性病癥。17.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所述藥物在24小時(shí)的時(shí)間期間內(nèi)提供大于0.2ngWNT5A/線型cm的傷口，或cm2的傷口或纖維變性病癥。18.WNT5A、或其治療有效的片段或衍生物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物以每線型cm傷口0.01-33皮摩爾的WNT5A、或片段或衍生物進(jìn)行施用。19.權(quán)利要求18所述的應(yīng)用，其中所述藥物以每線型cm傷口0.02-16.5皮摩爾的WNT5A、或片段或衍生物進(jìn)行施用。20.權(quán)利要求18或權(quán)利要求19所述的應(yīng)用，其中所述藥物用于防止、減小或抑制瘢痕形成。21.WNT5A、或其治療有效的片段或衍生物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物以每cm2與纖維變性病癥相關(guān)的纖維變性0.01-33皮摩爾的WNT5A、或片段或衍生物進(jìn)行施用。22.權(quán)利要求21所述的應(yīng)用，其中所述藥物用于以每線型cm傷0.02-16.5皮摩爾的WNT5A、或片段或衍生物進(jìn)行施用。23.權(quán)利要求21或權(quán)利要求22所述的應(yīng)用，其中所述藥物用于預(yù)防和/或治療纖維變性病癥。24.WNT5A、或其治療有效的片段或衍生物在制備用于防止、減小或抑制瘢痕形成的藥物中的應(yīng)用，其中關(guān)于所述藥物的施用模式包括在形成傷口之前施用治療有效量的WNT5A、或其片段或衍生物，和在傷口形成之后施用另外的治療有效量的WNT5A、或其片段或衍生物。25.防止、減小或抑制瘢痕形成的方法，所述方法包括給需要所述防止、減小或抑制的患者施用治療有效量的WNT5A、或其治療有效的片段或衍生物。26.預(yù)防和/或治療纖維變性病癥的方法，所述方法包括向需要所述預(yù)防和/或治療的患者施用治療有效量的WNT5A、或其治療有效的片段或衍生物。27.權(quán)利要求25或權(quán)利要求26所述的方法，其中所述WNT5A、或其治療有效的片段或衍生物通過按照權(quán)利要求1-24中任一項(xiàng)制備的藥物方式進(jìn)行施用。全文摘要本發(fā)明提供WNT5A或其治療有效的片段或衍生物在制備用于防止、減小或抑制瘢痕形成的藥物的應(yīng)用。本發(fā)明還提供WNT5A或其治療有效的片段或衍生物在制備用于預(yù)防和/或治療纖維變性病癥的藥物中的應(yīng)用。其它方面涉及可以防止、減小或抑制瘢痕形成的方法和可以預(yù)防和/或治療纖維變性病癥的方法。本發(fā)明還提供了治療有效量的WNT5A、或其片段或衍生物，其可以用于本發(fā)明的藥物中或方法中。文檔編號A61K38/17GK101511383SQ200780031849公開日2009年8月19日申請日期2007年6月29日優(yōu)先權(quán)日2006年6月30日發(fā)明者修·杰勒德·萊弗蒂,凱麗·尼爾德,尼克·奧克萊斯頓,尼克·格德斯賓克,沙倫·奧凱恩,馬克·威廉·詹姆斯·弗格森申請人:瑞諾弗有限責(zé)任公司