專利名稱：用于多脈管腎神經調制的方法和裝置的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于神經調制的方法和裝置。在一些實施方案中，本發(fā)明涉及用于實現(xiàn)腎神經調制的方法和裝置。
背景技術：
充血性心力衰竭("CHF')是一種病癥，在當心臟被損傷并且到達身體器官的血流量減少時發(fā)生所述病癥。如果血流量充分降低，則腎功能被改變，其導致流體潴留、失常的激素分泌和增加的血管收縮。這些結果增加心臟的工作負荷并且進一步降低心臟泵送血液經過腎和循環(huán)系統(tǒng)的能力。相信漸進性減少腎的灌注是維持CHF螺旋向下的主要非心臟原因。而且，由這些生理性改變產生的流體超載和有關的臨床癥狀導致另外的住院、差的生活品質和對于健康護理系統(tǒng)的額外成本。除它們在CHF的進行中的作用外，腎在慢性腎衰竭("CRF")、
6血壓(病理性高血壓)及其它心腎病的進行中起顯著
的作用。腎的功能可以概述在三個廣泛的類別下過濾血液和排泄由身體
的代謝產生的廢產物；調節(jié)鹽、水、電解質和酸-堿平衡；和分泌激素以保持重要器官的血流量。在不適當行使腎功能的情況下，患者將遭受水潴留、減少的尿流量和廢物毒素在血液和身體中的積累。這些病癥是由于降低的腎功能或腎衰竭(腎衰竭)引起的并且被認為增加心臟的工作負荷。在CHF患者中，腎衰竭將引起心臟進一步惡化，因為不良運行腎而引起流體被潴留并且血液毒素積累。已經在動物模型中確定了心力衰竭病癥導致異常高的腎交感神經激活。.這樣高水平的腎交感神經活性導致從身體除去的水和鈉減少，以及腎素分泌增加。增加的腎素分泌導致供應腎的血管的血管收縮，其引起腎血流量降低。例如，通過去神經，降低交感腎神經活性，可以逆轉這些過程。申請人:以前已經描述了通過將脈沖電場施加到促進腎功能的神經纖維而用于治療腎臟病癥的方法和裝置。見，例如，申請人于2005年5月13日提交的共同未決的美國專利申請序號11/129,765和2005年7月25日提交的共同未決的美國專利申請序號11/189,563，將其二者都通過參考全部結合于此。脈沖電場("PEF")可以經由不可逆電穿孔、電融合或其它過程引發(fā)去神經化或其它的腎神經調制。PEF可以從定位在血管內的、血管外的、血管內到外的、或其組合的裝置遞送。例如，在2003年4月8日提交的共同所有和共同未決美國專利申請序號10/408,665和美國專利號6,978,174中描述了經由局部藥物遞送(比如通過藥物泵或輸液導管)，刺激電場，或其它形式用于實現(xiàn)腎神經調制的另外的方法和裝置，將這二者參考文獻通過參考全部結合于此。電融合一般指的是通過暴露到電場而誘導相鄰細胞的融合。用于電融合目的的目標相鄰細胞之間的接觸可以以多種方式實現(xiàn)，包括，例如，經由介電電泳。在組織中，所述目標細胞可以已經是在接觸狀態(tài)，因而有利于電融合。電穿孔和電滲透一般指的是操作細胞膜或細胞內裝置的方法。例如，細胞膜的孔隙率可以通過經由短的高壓脈沖跨越細胞膜誘導足夠的
7電壓而增加。細胞膜中孔隙率的程度(例如，孔隙的尺寸和數(shù)量)和作用的 持續(xù)時間(例如，暫時的或永久的)是多種變量的函數(shù)，例如場強、脈沖寬 度、工作循環(huán)、電場取向、細胞類型或尺寸和/或其它參數(shù)。在相對較低強度的電場或相對較短的脈搏寬度終止時，細胞膜 孔隙一般將自發(fā)地關閉(這里稱為"可逆的電穿孔")。然而，每個細胞或細 胞類型具有臨界閾值，超過所述臨界閾值孔隙不關閉以致孔形成不再是可
逆性的；將該結果定義為"不可逆的電穿孔"，"不可逆的擊穿"或"不可逆的 損傷"。此時，發(fā)生由高孔隙率所引起的細胞膜破裂和/或不可逆的化學不 平衡。這樣的高孔隙率可以是單個大孔和/或多個較小孔的結果。使用血管內PEF體系用于治療腎臟病癥的潛在挑戰(zhàn)是在不影 響其它細胞的情況下選擇性電穿孔目標細胞。例如，合乎需要的是不可逆 電穿孔沿著或接近于腎脈管系統(tǒng)行進的腎神經細胞，但是不合需要的是損 傷其中構成脈管系統(tǒng)的平滑肌細胞。結果，過度激進的PEF治療過程可能 永久性地損害腎脈管系統(tǒng)，但是過度保守的PEF治療過程可能不能實現(xiàn)所 需的腎神經調制。申請人:已經在前描述了用于監(jiān)視組織阻抗或電導率以確定脈 沖電場治療效果的方法和裝置，例如，確定電穿孔的程度和/或它的不可逆 程度。見，例如，申請人于2005年9月23日的共同未決美國專利申請序 號11/233,814，將其通過參考全部結合于此。組織的脈沖電場電穿孔引起 組織阻抗減小和組織電導率增加。如果引起的電穿孔是可逆性的，則在中 止脈沖電場時，組織阻抗和電導率應當接近基線水平。然而，如果電穿孔 是不可逆的，則在終止脈沖電場以后，阻抗和電導率改變應當持續(xù)。因而， 監(jiān)視目標和/或非目標組織的阻抗或電導率可以用于確定電穿孔的起始并 且確定電穿孔的類型或程度。而且，監(jiān)視數(shù)據(jù)可以用在一個或多個手動或 自動反饋回路中以控制所述電穿孔。鑒于上述，合乎需要的是提供另外的用于實現(xiàn)腎神經調制的方 法和裝置。
附圖簡述在考慮下列詳細說明連同附圖時，本發(fā)明的數(shù)個實施方案將是
8顯而易見的，其中相同的附圖標記始終表示相同的部分，并且其中


圖1是圖解人腎解剖學的示意圖。圖2是顯示腎神經相對于腎動脈的位置的示意性等比例的詳 細視圖。圖3A和3B分別是示意性等比例視圖和端視圖，圖解用于選 擇性影響腎神經的電場取向。圖4是示意性側視圖，部分以截面形式，圖解了用于腎神經調 制的多脈管方法和裝置的實例。圖5A和5B是示意性側視圖，部分以截面形式，圖解用于腎 神經調制的多脈管方法和裝置的其它實例。圖6是示意性側視圖，部分以截面形式，圖解使用用于多脈管 腎神經調制的圖5A的裝置的另一種方法。圖7A和7B是示意性頂視圖，部分以橫截面形式，圖解用于 腎神經調制的多脈管方法和裝置的另外的實例。圖8是示意性頂視圖，部分以橫截面形式，圖解用于評價腎兒 茶酚胺溢出的圖7的裝置的實施方案。圖9是示意性頂視圖，部分以橫截面形式，圖解包括重疊雙極 電場的腎神經調制用的多脈管方法和裝置的實例。
發(fā)明詳述 A.綜述本發(fā)明的方法和裝置可以用于調制促進腎功能的神經纖維，并 且可以開發(fā)將實現(xiàn)所需神經調制的任何適合的神經調制技術。本發(fā)明的數(shù) 個實施方案是通過下列各項用于神經調制的方法和裝置脈沖電場 ("PEF')，刺激電場，局部藥物遞送，高頻率超聲，熱技術，無熱技術，它 們的組合，和/或其它技術。例如，神經調制可以實現(xiàn)不可逆的電穿孔或電 融合，壞死和/或誘導細胞凋亡，改變基因表達，動作電位阻斷或衰減，細 胞因子上調及目標神經纖維中的其它條件的改變。在數(shù)個實施方案中，神 經調制通過具有神經調制元件的多脈管方法和裝置來實現(xiàn)，所述神經調制 元件定位在多個脈管之內和/或單個脈管的多個分支之內。
在一些患者中，當本發(fā)明的多脈管神經調制方法和裝置應用于 促進腎神經功能的腎神經和/或其它神經纖維時，申請人相信神經調制可以 直接或間接增加尿輸出，降低血漿腎素水平，減少組織(例如，腎)和/或尿 兒茶酚胺，引起腎兒茶酚胺(例如，去甲腎上腺素)溢出，增加泌尿系統(tǒng)的 鈉分泌，和/或控制血壓。而且，申請人相信這些或其它改變可以預防或治 療充血性心力衰竭、高血壓、急性心肌梗塞、晚期腎病、造影劑腎病、其 它腎臟系統(tǒng)疾病，和/或其它腎或心-腎異常。這里所描述的方法和裝置可 以用于調制傳出的和/或傳入的神經信號。腎神經調制優(yōu)選地以雙側方式進行，以便對右腎和左腎的腎功 能起作用的神經纖維都被調制。與單側進行的腎神經調制相比，即，與在 支配單個腎神經的神經組織上進行的腎神經調制相比，雙側腎神經調制可 以在一些患者中提供增強的治療效果。在一些實施方案中，可以實現(xiàn)促進 右腎和左腎功能的神經纖維的同時調制；而在其它實施方案中，右神經纖 維和左神經纖維的調制可以是順序的。依照要求，雙側腎神經調制可以是 連續(xù)的或間歇的。當使用電場實現(xiàn)所需的腎神經調制時，可以以任何適合的組合 改變和組合電場參數(shù)。這樣的參數(shù)可以包括，但不限于，電壓，場強，頻 率，脈沖寬度，脈沖持續(xù)時間，脈沖形狀，脈沖數(shù)量和/或脈沖之間的時間 間隔(例如，工作循環(huán))，等。例如，當使用脈沖電場時，適合的場強可以 高達約10,000 V/cm并且適合的脈沖寬度可以高達約1秒。適合的脈沖波 形形狀包括，例如，AC波形、正弦波形、余弦波形、正弦和余弦波的組 合、DC波形、DC-變換的AC波形、RJF波形、直角波、梯形波、指數(shù)衰 減波、或組合。所述場包括至少一個脈沖，并且在許多應用中所述場包括 多個脈沖。適合的脈沖間隔包括，例如，小于約10秒的間隔。將這些參 數(shù)提供為適合的實例并且決不應該認為是限制性的。為了更好理解本發(fā)明的裝置的結構和使用這樣的裝置用于腎 神經調制的方法，有益的是檢驗在人中的腎臟解剖學。
B.用于神經調制方法所選擇的實施方案現(xiàn)在參考圖l，人腎臟解剖學包括通過腎動脈RA提供充氧血 液的腎K，將其通過腹主動脈AA連接到心臟。去氧的血液通過腎靜脈RV和下腔靜脈IVC從腎流到心臟。圖2以更具體地圖解了腎解剖學的一部分。
更具體而言，腎解剖學還包括腎神經RN，所述腎神經RN—般沿著腎動 脈RA的縱向尺寸L縱向延伸， 一般在動脈的外膜內。腎動脈RA具有一 般圍繞動脈周圍并且圍繞動脈的傾斜的軸e螺旋的平滑肌細胞SMC。腎動 脈的平滑肌細胞因此具有縱長的或更長的尺寸，其相對橫向(g卩，非平行) 于腎動脈的縱向尺寸延伸。腎神經和平滑肌細胞的縱向尺寸的未對準規(guī)定 為"細胞未對準"。參考圖3A和3B，腎神經和平滑肌細胞的細胞未對準任選可以 被利用以選擇性地影響腎神經細胞，對于平滑肌細胞具有減小的作用。更 具體而言，因為較大的細胞需要較低的電場強度以超過對于不可逆電穿孔 的細胞膜不可逆性閾值電壓或能量，所以本發(fā)明的實施方案任選可以配置 成將至少一部分電場與要影響的細胞的較長尺寸對準或接近。在具體的實 施方案中，所述裝置具有定位在不同脈管中并且配置成產生電場的雙極電 極對，所述電場與腎動脈RA的縱向尺寸L對準或接近，以優(yōu)先影響腎神 經RN。通過對準電場以便所述場優(yōu)先與細胞的縱向方面對準而不是與細 胞的直徑或徑向方面對準，可以將較低的場強用于影響目標神經細胞，例 如，用于使所述目標細胞壞死或融合，用于誘導細胞凋亡，用于改變基因 表達，用于消弱或阻滯動作電位，用于改變細胞因子上調和/或用于誘導其 它的適合過程。預期這將減少遞送到所述系統(tǒng)的總能量，并且減輕電場中 對于非目標細胞的影響。類似地，在所述目標神經上或下的組織的縱向尺寸或較長的尺 寸相對于神經細胞的較長尺寸是正交的或以另外方式離軸的(例如，橫切)。 因而，除了將脈沖電場("PEF")與目標細胞的縱向或較長的尺寸對準之外， PEF可以沿著非目標細胞的橫向或較短的尺寸傳播(即，因此PEF至少部 分地不與非目標平滑肌細胞SMC對準傳播)。因此，如圖3A和3B中所示， 應用具有傳播線Li的PEF，預期將優(yōu)先引起目標腎神經RN的細胞中的電 穿孔(例如，不可逆電穿孔)，電融合或其它神經調制，而不過度影響非目 標動脈平滑肌細胞SMC，所述傳播線Li 一般與腎動脈RA的縱向尺寸L 對準。脈沖電場可以沿著腎動脈的縱軸在單個平面中傳播，或可以沿著 0°-360°范圍內的任何角度(angular segment) 0在縱向上傳播。
放置在腎動脈的壁之內和/或接近腎動脈的壁的PEF系統(tǒng)可以 傳播具有縱向部分的電場，將所述縱向部分對準以隨著腎神經RN和血管 壁的平滑肌細胞SMC的區(qū)域中動脈的縱向尺寸運行，以便在外部神經細 胞被破壞、融合或以另外方式被影響時所述動脈的壁至少基本上保持完 好。監(jiān)視元件任選可以用于評估在腎神經和/或平滑肌細胞中引起的例如電 穿孔的程度，以及調節(jié)PEF參數(shù)至實現(xiàn)預期效果。 C.用于多脈管神經調制的系統(tǒng)和方法的實施方案參考圖4-7，描述多脈管PEF系統(tǒng)和方法的實例。圖4顯示多 脈管脈沖電場裝置100的實施方案，其包括配置成將脈沖電場遞送到腎神 經纖維以實現(xiàn)腎神經調制的多個電極110。電極110血管內地定位在多個 脈管之內，所述脈管從主腎動脈RA分支。裝置100還可以包括導管102， 經由所述導管102可以將電極IIO遞送到脈管分支。所述導管還可以包括 定位元件104，如在下文中所描述。例如，在2005年5月13日提交的共 同未決美國專利申請序號11/129,765中，申請人已經在前描述了血管內的 PEF系統(tǒng)，已經將其通過參考全部結合于此。裝置100的近端部分一般具有一個或多個電連接器以將電極 IIO耦合到脈沖發(fā)生器101。所述脈沖發(fā)生器位于所述患者以外。發(fā)生器 以及這里所描述的電極實施方案的任一項可以供描述在下文中的本發(fā)明 任何實施方案所用，用于遞送具有所需場參數(shù)的PEF。應該理解，在下文 中描述的實施方案的電極可以電耦合到所述發(fā)生器，即使所述發(fā)生器沒有 在每個實施方案中明確顯示或描述。如圖4中所示，電極110定位在多個脈管中，所述脈管在腎K 附近從腎動脈RA分支。所述電信號可以獨立和/或動態(tài)地施加到每一個電 極110以促進任一個電極和/或外部接地墊(未顯示)之間/之中的單極和/或 雙極能量遞送。例如，當一個或多個電極遞送單極能量時，接地墊可以外 部附著到患者的皮膚(例如，連接到患者的腿、側腹、背部或側面)。另外 地或備選地，任選的接地墊可以鄰近于目標腎而外部附著到患者以在單極 電場中誘導所需的方向性。對于一些患者或對于一些適應證，雙極和單極 PEF治療的組合可以比獨立的雙極和/或獨立的單極治療更有效。預期在定位在不同脈管中的所需電極對110之間施加雙極場，例如，在電極110a和電極110b之間，可以以將患者腎至少部分去神經的 方式調制目標神經纖維的功能。電極H0a和110b(以及電極110b和110c) 任選可以沿著腎動脈RA的縱向尺寸相互側面間隔，預期優(yōu)先將電極之間 遞送的電場與目標神經纖維對準。神經調制可以以熱或基本上無熱的方式 實現(xiàn)。這樣的PEF治療可以緩和CHF、高血壓、腎病、心肌梗死、造影 劑腎病和域其它的腎或心-腎病的臨床癥狀達數(shù)月的時期(例如，可能高達 六個月或更多)。該時期可以足以容許身體痊愈以潛在地降低在急性心肌梗 死以后CHF發(fā)作的風險并且減輕對隨后的再治療的需要。備選地，當癥 狀復發(fā)時，或在規(guī)則預定間隔，患者可以返回醫(yī)師以重復治療。初始治療的效力，和由此的重復所述治療的潛在需要可以通過 監(jiān)視數(shù)個不同的生理參數(shù)而評價。例如，血漿腎素水平，腎兒茶酚胺(例如， 去甲腎上腺素)溢出，尿兒茶酚胺，或指示增加的交感神經活性的其它神經 激素可以提供去神經程度的指標。另外地或備選地，核成像檢測，例如利 用131-碘間碘芐基胍("MIBG")，可以用于測量腎上腺素能神經支配的程 度。作為另一個選擇，可以用锝-99m巰基乙?；拾彼?"Tc-99mMAG3") 進行成像以評價腎功能。備選地，可以進行已知的用于增加交感神經活性 的刺激策略，例如頭部在外的水浸沒試驗，以確定對重復治療的需要。 PEF系統(tǒng)100的實施方案任選地可以包括一個或多個定位元 件，用于將系統(tǒng)或部分系統(tǒng)定于患者的脈管系統(tǒng)中心或以其它方式定位在 患者的脈管系統(tǒng)之內。例如，定位元件可以包括可臌脹的氣囊和/或可擴展 的金屬線籃或籠。定位元件任選可以包括配置成在患者的脈管系統(tǒng)之內改 變阻抗的阻抗改變元件，以更好地將施加的電場跨越血管壁定向到目標神 經纖維。當所述定位元件是氣囊時，它可以暫時阻塞血流并因此改變患者 脈管內的阻抗。另外地或備選地，所述定位元件還可以包括一個或多個電 極。在一個實施方案中，氣囊定位元件具有導電的外部和/或是從導電聚合 物制造的，其可以用作多脈管PEF系統(tǒng)中的電極。在圖4中，所述PEF系統(tǒng)100包括可擴展的定位元件104，其 耦合到所述導管102。將定位元件104配置成用于以縮小模式遞送構型遞 送至治療位點和從治療位點取回，并且在治療位點膨脹成圖4的展開構型。 隨著定位元件充分擴展，圖4的展開構型，腎動脈RA內的阻抗特征可以被改變，和/或可以促進電極110向多個脈管分支的遞送和從中取回。如前所述，預期多脈管PEF治療可以實現(xiàn)下列的一種或多種: 不可逆電穿孔或電融合；壞死和/或細胞凋亡的誘導；基因表達的改變；動 作電位阻斷或衰減；細胞因子上調的改變；和目標神經纖維中的其它條件。 在一些患者中，當這樣的神經調制方法和裝置應用于腎神經和/或促進腎神 經功能的其它神經纖維時，申請人相信所述神經調制可以將患者的腎至少 部分去神經。這可以導致增加的尿輸出，降低的血漿腎素水平，降低的組 織(例如，腎)和/或尿兒茶酚胺，腎兒茶酚胺(例如，去甲腎上腺素)溢出， 增加泌尿系統(tǒng)的鈉分泌，和/或控制的血壓。而且，申請人相信這些或其它 的改變可以預防或治療充血性心力衰竭、高血壓、心肌梗死、腎病、造影 劑腎病、其它的腎系統(tǒng)疾病，和/或其它的腎或心-腎異常達數(shù)月的時期(例 如，潛在地高達六個月或更多)。這里所描述的方法和裝置可用于調制傳出的或傳入的神經信 號，以及傳出的和傳入的神經信號的組合。在不完全物理切斷，即，不完 全切割目標神經纖維的情況下，可以實現(xiàn)依照本發(fā)明的數(shù)個實施方案的神 經調制。然而，應該理解，這樣的神經調制可以在功能上實現(xiàn)類似于物理 切斷神經纖維的結果，即使所述纖維可以不必完全物理切斷。這里所描述的裝置另外可以用于量化PEF治療的功效、程度 或細胞選擇性以監(jiān)視和/或控制所述治療。當脈沖電場引發(fā)電穿孔時，電穿 孔的組織的阻抗開始減小并且所述組織的電導率開始增加。如果電穿孔是 可逆性的，則在終止PEF以后所述組織的電參數(shù)將返回到基線值或接近基 線值。然而，如果電穿孔是不可逆的，則在終止PEF以后所述組織的電參 數(shù)的改變將繼續(xù)存在。這些現(xiàn)象可以用于監(jiān)視PEF治療的開始和效果。例 如，可以利用電導率測量或阻抗測量直接監(jiān)視電穿孔，例如電阻抗層析成 象("EIT")、電阻抗或電導率指標和/或其它的電阻抗/電導率測量。這樣的 電穿孔監(jiān)視數(shù)據(jù)任選可以用在一個或多個反饋回路中以控制PEF治療的 遞送。為了收集所需的監(jiān)視數(shù)據(jù)，任選地，可以接近于所監(jiān)視的組織 提供另外的監(jiān)視電極。優(yōu)選地，將這樣的監(jiān)視電極之間的距離在治療遞送 之前指定并且用于確定來自阻抗或電導測量的電導率。為了本發(fā)明的目
14的，阻抗的虛部可以忽略，因此將阻抗規(guī)定為峰值電壓除以峰值電流，而 電導可以限定為阻抗的倒數(shù)(即，峰值電流除以峰值電壓)，并且電導率可
以限定為單位距離的電導。例如，在2005年9月23日提出的共同未決的 美國專利申請序號11/233,814中，申請人已經在前描述了用于監(jiān)視PEF治 療的方法和裝置并且己經提供了說明性的PEF波形，將其通過參考全部結 合于此?，F(xiàn)在參考圖5A和5B，描述了另外的用于腎神經調制的多脈管 方法并且裝置的實施方案。圖5A的PEF系統(tǒng)200包括引導導管210，通 過所述引導導管可以推進具有第一電極222和任選的定位元件224的第一 元件220以及具有第二電極232的第二元件230。第一電極222定位在從 腎動脈RA分支的第一脈管中，并且第二電極232定位在第二脈管或脈管 的分支之內。定位元件224在第一脈管分支之內膨脹以將第一電極222居 中于脈管內或以其它方式定位在脈管內和/或在所述脈管之內改變阻抗。例 如，第一電極222可以是有源電極并且第二電極232可以是返回電極，用 于在所述電極之間產生雙極電場以調節(jié)促進腎功能的目標神經纖維。圖5B 圖解另一個實施方案，其中第一元件220包括具有包含側孔226的腔的導 管。如所示，第二元件230可以定位在腔中并且可以經過第一元件220的 側孔226而將第二電極232定位在腎動脈RA的脈管分支之內。對于圖5B 中所示的實施方案，雖然單獨的引導導管不是必然需要的，但是圖5B中 的第一元件220任選地可以通過單獨的引導導管、例如圖5A的引導導管 210推進到位?，F(xiàn)在參考圖6，描述了使用圖5A的裝置用于腎神經調制的另 一種多脈管方法。除了在多個腎動脈RA的分支內定位電極以外，多脈管 腎神經調制還可以用定位在另外的或替代的脈管之內的電極實現(xiàn)。在圖6 中，己經將第一元件220通過引導導管210推進到腎動脈RA之內的位置。 第二元件230已經推進到腹主動脈AA之內的位置。雙極電場可以在第一 電極222和第二電極232之間遞送以實現(xiàn)腎神經調制?，F(xiàn)在參考圖7A和7B，除將電極放置在(a)腎動脈RA， (b)腎動 脈的分支和/或(c)患者動脈脈管系統(tǒng)的另外的或備選的部分內以外，可以 通過將一個或多個電極至少部分地定位在患者的靜脈脈管系統(tǒng)內而實現(xiàn)
15多脈管腎神經調制。在圖7中，電極定位在患者的腎動脈RA和腎靜脈RV 內。PEF系統(tǒng)300可以包括定位在腎動脈RA內的導管310和定位在腎靜 脈RV內的元件320。導管310包括第一電極312和任選的定位元件314。 導管310可以推進到腎動脈內的位置中，例如，經過導線G，然后定位元 件可以擴展到中心或另外將電極312定位在脈管內和/或改變脈管內的阻 抗。元件320包括可以定位在腎靜脈內的第二電極330，并且元件320可 以任選包括定位元件。雙極電場可以在定位在腎動脈內的第一電極312和定位在腎 靜脈內的第二電極330之間遞送，以通過多脈管方法調制促進腎功能的目 標神經纖維。在圖7A中，將電極312和330彼此相對側面對準。在圖7B 中，將電極相互遠離側面隔開，其可以促進優(yōu)先將跨越電極遞送的雙極電 場與目標神經纖維對準。如前所述，腎兒茶酚胺(例如，去甲腎上腺素)溢出可以表明通 過依照本發(fā)明的方法實現(xiàn)的去神經或其它腎神經調制的程度。將腎兒茶酚 胺溢出定義為在通過腎動脈進入腎的腎兒茶酚胺的量和通過腎靜脈離開 腎的腎兒茶酚胺的量之間的不平衡。例如，神經調制可以誘導腎分泌比已 經通過腎動脈進入腎的去甲腎上腺素更多的去甲腎上腺素進入腎靜脈。腎 兒茶酚胺溢出的基線測量可以在腎神經調制之前進行。然后可以將該基線 與在腎神經調制以后獲得的腎兒茶酚胺溢出的測量相比，并且該差異可以 歸結于腎神經調制。為了測量腎兒茶酚胺溢出，可以從患者抽取血液。例如，可以 從腎動脈和從腎靜脈抽取血液，并且在動脈和靜脈血液之間監(jiān)視的腎兒茶 酚胺的單位體積的差別可以用于量化腎兒茶酚胺溢出，并且由此估計腎神 經調制的程度。例如，可以通過經由一個或多個用于將PEF系統(tǒng)遞送到腎 動脈和腎靜脈的引導導管實現(xiàn)這樣的血液抽取，所述PEF系統(tǒng)例如圖7的 PEF系統(tǒng)300。另外地或備選地，可以通過整合到PEF系統(tǒng)中的一個或血液 端口進行所述血液抽取。在圖8的實施方案中，圖7的PEF系統(tǒng)300的導 管310包括用于抽取動脈血液的動脈血液端口 316，并且元件320包括具 有靜脈血液端口 322的導管，所述靜脈血液端口 322用于抽取靜脈血液。
16另外的和備選的用于監(jiān)視腎兒茶酚胺溢出的方法和裝置對于本領域技術 人員將是顯而易見的。除了在定位在第一脈管或脈管分支內的第一電極和定位在第
二脈管或脈管分支之內的第二電極之間遞送雙極電場以外，可以在單獨定 位在單個脈管或脈管分支之內的第一和第二電極之間遞送雙極電場。如圖
9所示，第一雙極電場可以在定位在第一脈管例如腎動脈RA之內的電極 312a和312b之間遞送，而第二雙極電場可以在定位在第二脈管例如腎靜 脈RV之內的電極330a和330b之間遞送?？梢砸栽陔p極場之間產生重疊 區(qū)域Z的方式遞送第一和第二雙極電場。與定位在重疊區(qū)域Z之外的組織內的強度相比，定位在重疊區(qū) 域Z之內的組織可以在組織之內顯示局部增強強度的感應電場。當目標神 經纖維例如目標腎神經纖維RN經過重疊區(qū)域Z時，目標神經纖維之內的 局部增強強度的感應電場可以是足以理想地調制神經纖維的大小。而且， 理想地，在重疊區(qū)域之外的感應電場的強度可以是不足以引起對于非目標 組織損害的大小。因而，重疊電場可以降低不合需要的對于非目標組織的 損害的風險，同時局部提供足夠大小的感應電場以實現(xiàn)所需的腎神經調 制。導電組織的消融是另一種普遍使用的控制心臟動脈或室性心 動過速的技術。消融可以如下進行將導管引入到靜脈系統(tǒng)中緊密接近腎 臟交感神經，隨后消融所述組織。通過用RF能量加熱神經組織，基于導 管的消融裝置在以前用于終止神經的電刺激，所述RF能量可以通過電極 系統(tǒng)遞送。由此遞送的RF能量終止神經傳導。美國專利號6,292，695詳細 地描述了用神經刺激和消融用于跨脈管治療心動過速和肌纖維震顫的方 法和裝置。類似的基于導管的裝置可用于消融腎神經，目的在于治療CRF。 本發(fā)明中描述的方法適用于通過電能、冷卻、或化學試劑例如酚或醇的不 可逆的腎神經消融。熱方法可以用于冷卻腎神經和相鄰的組織以減少腎的交感神 經刺激。具體而言，可以通過直接冷卻腎神經或腎或通過冷卻周圍的組織 而衰減腎神經信號，以降低它們的敏感性，代謝活性和功能。該方法的實 例是使用Peltier裝置的冷卻效果。具體而言，傳熱接頭可以臨近脈管壁或腎動脈定位以提供冷卻效果。冷卻效果可以用于衰減由腎產生的信號。該 方法的另一個實例是使用流體遞送裝置以遞送涼的或冷的流體(例如鹽 水)。在相對于目標神經元的所需位置將導管定位在脈管內以后，它 可以穩(wěn)定在所述脈管內(例如，靠著血管壁支撐)并且將能量遞送到目標神 經或神經元。在一個變體中，將RF能量遞送到所述目標以發(fā)生非熱的神 經阻斷，減少神經信號發(fā)生，或以其它方式調制神經活性。備選地或另外 地，冷卻，冷凍，熱RF，熱或非熱的微波，聚焦的或非聚焦的超聲，熱 或非熱的DC，以及它們的任何組合，可以應用于減少或以其它方式控制 神經發(fā)信號。其它的脈沖電場系統(tǒng)的實施方案包括不物理接觸血管壁的電 極。RF能量、傳統(tǒng)的熱能和相對非熱的脈沖RF，是可以從遠離組織本身 的短距離傳導到要治療的組織中的電場的實例。其它類型的電場還可以用 于其中電極不物理接觸所述血管壁的情形。因而，可以將電場通過電極接 頭和血管壁或其它組織之間的物理接觸直接施加到神經，或在電極接頭不 物理接觸血管壁的情況下所述電場可以間接施加到神經。因此，術語"神 經接觸"包括系統(tǒng)元件與神經和/或接近神經的組織的物理接觸，以及在沒 有物理接觸所述神經或組織情況下的單獨電接觸。為了間接施加所述電 場，所述裝置具有配置成將電極定位在脈管的中心區(qū)域或以其它方式將電 極與血管壁隔開的定中心元件。所述定中心元件可以包括，例如，氣囊或 可膨脹的籃。 一個或多個電極可以定位在定中心元件的中心軸上 一 或者 與所述元件縱向對準或者定位在所述元件的兩邊。當利用氣囊導管時，膨 脹氣囊可以作為具有增加的阻抗的絕緣體用于將脈沖電場沿著所需的電 流途徑取向或定向。顯而易見的是，可以使用備選的絕緣體?？梢詫犭娕颊系矫總€電極中或接近每個電極提供熱電偶， 并且可以接近一個或多個熱電偶灌注冷卻的(即，低于體溫)流體或鹽水。 在熱電偶之間探測的溫度降低的時間延遲可以用于量化流動特性?？梢栽?刺激腎神經之前確定所考慮的流動特性的基線估計值，并且可以將其與刺 激以后確定的第二特性估計值相比較。雖然在上面描述了本發(fā)明的優(yōu)選的舉例說明性的變體，但是對本領域技術人員顯而易見的是，在不背離本發(fā)明的情況下可以對其進行多 種改變和修改。例如， 一個或多個電極可以定位在患者靜脈脈管系統(tǒng)的其 它部分中，例如在患者的下腔靜脈之內或在患者的腎靜脈的脈管分支之 內。在后附的權利要求中意欲包括屬于本發(fā)明的真實實質和范圍內的全部 這樣的改變和修改。
權利要求
1. 一種用于患者的多脈管腎神經調制的方法，所述方法包括接近促進患者的腎功能的神經纖維，將第一電極放在所述患者的第一脈管中；將第二電極放在所述患者的第二脈管中，其中所述第二脈管是不同于所述第一脈管的脈管；和使電流通過所述第一電極和所述第二電極，以調制所述神經纖維的功能。
2. 權利要求1的方法，其中使電流通過所述第一和第二電極包括在所述第一和第二電極之間產生電場。
3. 權利要求l的方法，其中使電流通過所述第一和第二電極包括在 所述第一電極和遠處電極之間產生第一電場，和在所述第二電極和所述遠 處電極之間產生第二電場。
4. 權利要求3的方法，其中所述第一和第二電場是同時產生的。
5. 權利要求3的方法，其中所述第一和第二電場是順序產生的。
6. 權利要求1的方法，其中使電流通過所述第一和第二電極包括在所述第一脈管中在所述第一電極和第一遠處電極之間產生第一電場，和在 所述第二脈管中在所述第二電極和第二遠處電極之間產生第二電場。
7. 權利要求6的方法，其中所述第一和第二電場是同時產生的。
8. 權利要求6的方法，其中所述第一和第二電場是順序產生的。
9. 權利要求1的方法，其中通過電流還包括通過脈沖電流。
10. 權利要求1的方法，其中調制所述神經纖維的功能還包括將所 述腎至少部分地去神經。
11. 權利要求1的方法，其中調制所述神經纖維的功能還包括在所述神經纖維中誘導選自由下列組成的組的一種作用不可逆的電穿孔，電融合，壞死，細胞凋亡，基因表達改變，細胞因子上調改變，和它們的組 合。
12. 權利要求1的方法，其中調制所述神經纖維的功能還包括熱調 制所述神經纖維的功能。
13. 權利要求1的方法，其中調制所述神經纖維的功能還包括平均 在所述電流通過期間，基本上無熱地調制所述神經纖維的功能。
14. 權利要求1的方法，其中調制所述神經纖維的功能還包括治療 使所述患者痛苦的醫(yī)學病癥。
15. 權利要求14的方法，其中治療使所述患者痛苦的醫(yī)學病癥還包 括治療選自由下列組成的組的一種醫(yī)學病癥心力衰竭，高血壓，心肌 梗死，腎病，造影劑腎病，和它們的組合。
16. 權利要求1的方法，其中將所述第一電極放在所述第一脈管中還 包括將所述第一電極放在所述患者的腎脈管系統(tǒng)的第一脈管中。
17. 權利要求16的方法，其中將所述第二電極放在所述第二脈管中還 包括將所述第二電極放在所述患者的所述腎脈管系統(tǒng)的第二脈管中，所 述第二脈管是不同于所述第一脈管的所述腎脈管系統(tǒng)的脈管。
18. 權利要求17的方法，其中將所述第二電極放在所述患者的所述腎 脈管系統(tǒng)的所述第二脈管中還包括將所述第二電極放在所述腎脈管系統(tǒng) 的第二脈管分支中。
19. 權利要求1的方法，其中將所述第一電極放在所述第一脈管中和 將所述第二電極放在所述第二脈管中還包括將所述第一電極和所述第二 電極放在所述患者的不同脈管中，所述脈管選自由下列組成的組腎動脈， 腎動脈分支，腎靜脈，腎靜脈分支，下腔靜脈，腹主動脈，腎脈管系統(tǒng)， 靜脈脈管系統(tǒng)，動脈脈管系統(tǒng)，和它們的組合。
20. 權利要求1的方法，所述方法還包括在所述電流通過以前，在 所述第一脈管或所述第二脈管中改變阻抗。
21. 權利要求20的方法，其中改變阻抗還包括暫時改變所述第一脈管或所述第二脈管之內的血流量。
22. 權利要求1的方法，其中通過所述電流還包括優(yōu)先地使所述電 流與所述神經纖維的縱向尺寸對準。
23. 權利要求22的方法，其中對準所述電流還包括放置所述第一電極和放置所述第二電極，以使所述第一電極和所述第二電極相互間隔開大 約所述神經纖維的縱向尺寸。
24. 權利要求1的方法，所述方法還包括監(jiān)視響應于所述電流通過的腎兒茶酚胺溢出的改變。
25. —種用于患者的腎神經調制的方法，所述方法包括 將第一電極放在患者的第一脈管之內，至少基本上接近于促進所述患者的腎功能的神經纖維；將第二電極放在所述患者的第二脈管之內，其中所述第二脈管是不同于所述第一脈管的脈管；和在所述第一電極和所述第二電極之間傳送電場，以使得到的電場一般 地與腎動脈的縱軸對準，由此調制所述神經纖維的功能，所述腎動脈與腎 相關聯(lián)。
26. 權利要求25的方法，其中將所述第一電極放在所述第一脈管內和 將所述第二電極放在所述第二脈管內還包括將所述第一電極和所述第二 電極放在所述患者的不同脈管中，所述脈管選自由下列組成的組腎動脈，腎動脈分支，腎靜脈，腎靜脈分支，下腔靜脈，腹主動脈，腎脈管系統(tǒng)， 靜脈脈管系統(tǒng)，動脈脈管系統(tǒng)，和它們的組合。
27. 權利要求25的方法，所述方法還包括監(jiān)視響應于所述電場的傳送的腎兒茶酚胺溢出的改變。
28. 用于實施患者的腎神經調制的裝置，所述裝置包括 電場發(fā)生器；用于放置在所述患者的第一脈管之內而配置的第一元件，所述第一元件包括電耦合至所述電場發(fā)生器的第一電極；和用于放置在所述患者的不同于所述第一脈管的第二脈管之內而配置 的第二元件，所述第二元件包括電耦合至所述電場發(fā)生器的第二電極，其中配置所述裝置以在所述第一電極和所述第二電極之間傳送電場 以調制促進腎功能的神經纖維，同時將所述第一裝置定位在所述第一脈管 之內并且將所述第二裝置定位在所述第二脈管之內。
29. 權利要求28的裝置，其中所述第一元件或所述第二元件包括定位 元件。
30. 權利要求29的裝置，其中所述定位元件配置成在所述患者的脈管 之內改變阻抗。
31. 權利要求28的裝置，其中配置所述裝置以在所述第一電極或所述第二電極和定位在所述患者以外的接地墊之間單極傳送所述電場。
32. 權利要求28的裝置，所述裝置還包括一種元件，所述元件用于監(jiān) 視響應于所述電場的傳送的腎兒茶酚胺溢出的改變。
33. 權利要求28的裝置，其中所述電場是脈沖電場。
全文摘要
本發(fā)明提供例如經由脈沖電場進行多脈管神經調制的方法和裝置。這樣的多脈管神經調制可以實現(xiàn)不可逆的電穿孔或電融合，壞死和/或細胞凋亡的誘導，基因表達的改變，動作電位衰減或阻斷，細胞因子上調及在目標神經纖維中的其它條件的改變。在一些實施方案中，將所述多脈管神經調制施用到促進腎功能的神經纖維。這樣的多脈管神經調制任選地可以雙側進行。
文檔編號A61N1/08GK101489624SQ200780027198
公開日2009年7月22日 申請日期2007年6月8日 優(yōu)先權日2006年6月12日
發(fā)明者丹尼絲·德馬雷 申請人:阿迪安公司