專利名稱：用于測(cè)量周圍神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的活動(dòng)的方法和裝置的制作方法
神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的活動(dòng)的方法和裝置 本發(fā)明涉及用于測(cè)量周圍神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的活動(dòng)的方法和裝置。優(yōu)選的連
接體(interface)可能完全可植入、不侵入神經(jīng)，并能最終發(fā)展為用于長(zhǎng) 期的神經(jīng)監(jiān)測(cè)。 一種特定的應(yīng)用涉及"套管電極"(cuffelectrode)類型連 接體的使用，其放置在迷走神經(jīng)周圍，以在癲癇發(fā)作之前以及期間，檢測(cè) 該神經(jīng)內(nèi)的活動(dòng)。在這種應(yīng)用中，目的是識(shí)別預(yù)示癲癇的發(fā)作的特定的模 式，以及在該;漠式發(fā)生時(shí)，刺激迷走神經(jīng)以防止癲癇發(fā)作的發(fā)生。在此康 復(fù)范圍以外，這個(gè)平臺(tái)可在能夠走動(dòng)的患者中用于診斷的目的。
迷走神經(jīng)的電刺激(迷走神經(jīng)刺激或VNS )纟皮,艮導(dǎo)為用于治療癲癇癥 的方法，并且近來(lái)纟皮^^導(dǎo)為用于治療抑郁癥的方法，并,皮研究用于老年癡 呆癥，焦慮癥及貪食癥的治療。已顯示結(jié)合抗癲癇藥物的常規(guī)使用的VNS 減少了癲癇發(fā)作的頻率，并改善了約50%的患者(幾乎不論年齡的大小) 的狀況。盡管如此，上述方法的應(yīng)用是基于經(jīng)驗(yàn)性研究，并且不精確地確 定VNS以什么方式影響癲癇發(fā)作以及該什么時(shí)候應(yīng)用VNS。
典型地，使用可商業(yè)上可獲得的"螺旋套管"(helix-cuff)電極實(shí)現(xiàn)迷 走神經(jīng)的電刺激，所述螺旋套管電極^皮耦合到植入的電刺激器，該電刺激 器周期性地運(yùn)轉(zhuǎn)，具有手動(dòng)操作的選項(xiàng)，以防患者感到未被抑制住的癩癇 發(fā)作?，F(xiàn)有VNS方案確實(shí)有許多嚴(yán)重的缺陷。特別地，周期性的刺激與 癲癇發(fā)作的可能發(fā)生不相關(guān)，并且因?yàn)榇碳て鞒掷m(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)，耗用功率高。因 此，每隔幾年裝置需要更換電池，并因而需要手術(shù)。而且，使用的連接體 是簡(jiǎn)易的，因其特點(diǎn)是沒有將允許監(jiān)測(cè)與癲癇發(fā)作相關(guān)的神經(jīng)活動(dòng)的記 錄、及沒有先進(jìn)的刺激技術(shù)可以使用，就如常規(guī)的三級(jí)套管的情形。
除了被用來(lái)刺激神經(jīng)，套管電極也被用來(lái)測(cè)量和記錄在周圍神經(jīng)系統(tǒng) 內(nèi)的活動(dòng)。在Struijk J. J., Thomsen, M., Larsen, J. O.和Sinkjaer, T.的"Cuff electrodes for long-term recording of natural sensory information" (IEEE Eng.
4Med. Biol, vol. 18, 91-98, 1999)中描述了一個(gè)實(shí)例。因?yàn)榇蟮拇碳る娏鲗?干擾較小的神經(jīng)電信號(hào)的檢測(cè)，所以同 一套管雖然不是同時(shí)地用于記錄和 刺激，但理論上，其能既用于記錄，又用于刺激。
根據(jù)本發(fā)明，提供了一種神經(jīng)套管，其具有用于監(jiān)測(cè)套管內(nèi)的神經(jīng)的 活動(dòng)的多個(gè)化學(xué)傳感器。
根據(jù)另 一方面，提供了測(cè)量在周圍神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的神經(jīng)的活動(dòng)的方法， 所述方法包括用具有多個(gè)化學(xué)傳感器的套管包圍所述神經(jīng)，以及記錄各傳 感器的輸出。傳感器可以是化學(xué)FET或ISFET。
本發(fā)明進(jìn)一步擴(kuò)展到體內(nèi)治療的方法，所述方法包括用具有多個(gè)化學(xué) 傳感器的套管包圍周圍神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)，以及基于傳感器的輸出刺激所述 神經(jīng)。
使用化學(xué)FET或ISFET的一個(gè)特別的優(yōu)點(diǎn)是，它們可顯示不同的電極 -電解質(zhì)界面特性，其導(dǎo)致與金屬電極不同的頻率響應(yīng)和噪聲水平。當(dāng)使用 化學(xué)FET或ISFET時(shí)，易于降低常規(guī)(電)記錄的電極噪聲很可能變成較 小的障礙?；瘜W(xué)FET經(jīng)常遭受溫度漂移之害；然而，這在溫度變化很小的 身體內(nèi)不太可能成為問(wèn)題。
優(yōu)選地，套管的化學(xué)傳感器被調(diào)整為檢測(cè)多種不同的離子，例如雖然 未必是K+、 Cr和Na+。能夠測(cè)量K+和Na+的化學(xué)FET已被公認(rèn)，如在Sibbald A.， Covington A.K.和Carter R.F的"Simultaneous on-line measurement of blood K+, Ca2+, Na+, and pH with a four-function ChemFET integrated-circuit sensor" (Clinical Chem.， vol. 30, 135-137， 1984)中所描述的，以及用于Cr 測(cè)量的類似的化學(xué)FET已在Wygladacz K., Malinowska E., Jazwinski J.和 Brzozka Z.的"Design of miniaturized nitrite sensors based on silicon structure with back-side contacts" (Sensors and Actuators B: Chem., vol. 83, 109-114， 2002)中進(jìn)行了描述。
使用K+和Na+傳感器緊密接近活性神經(jīng)的主要優(yōu)點(diǎn)是提供了一種神經(jīng) 活動(dòng)和肌肉干擾的辨別方式，所述的肌肉千擾降低常規(guī)神經(jīng)記錄。僅僅當(dāng) 神經(jīng)膜(neural membrane)"產(chǎn)生(fire )，，動(dòng)作電位時(shí)，這兩種離子的濃度 將幾乎同時(shí)發(fā)生變化。當(dāng)肌肉觸發(fā)的離子電流流經(jīng)套管時(shí)，不會(huì)發(fā)生這種
5組合的濃度變化。
除了用作記錄的目的，本發(fā)明的實(shí)施方式也可提供電刺激。通過(guò)在化學(xué)地記錄的同時(shí)進(jìn)行電刺激，可在很大程度上避免所謂的"刺激偽跡"。
本方法和裝置被用作康復(fù)/治療目的的情況下，可便利地將實(shí)時(shí)記錄的結(jié)果與之前為同一患者收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。當(dāng)檢測(cè)到的活動(dòng)的模式對(duì)應(yīng)于過(guò)去指示了 (例如)癲癇的發(fā)作的模式時(shí)，系統(tǒng)可編程為自動(dòng)刺激神經(jīng)。
可用許多方式實(shí)施本發(fā)明，且現(xiàn)在將以舉例的方式，參考附圖，描述一種特定的實(shí)施方式，其中


圖1顯示了用于依照本發(fā)明實(shí)施方式的神經(jīng)套管的多種閉合配置；
圖2顯示了闡明神經(jīng)纖維被分組成神經(jīng)纖維束(fascicle)的方式的典型神經(jīng)束(nerve bundle )的截面圖3給出了在神經(jīng)纖維束間流動(dòng)的離子電流的可能路徑的指示；
圖4顯示了使用探測(cè)器的三個(gè)環(huán)的第一建議的拓樸結(jié)構(gòu)；
圖5顯示了使用單環(huán)的第二拓樸結(jié)構(gòu)；以及
圖6更詳細(xì)地顯示了建議的套管結(jié)構(gòu)。
在優(yōu)選實(shí)施方式中，使用在簡(jiǎn)短的手術(shù)后被定位在待被研究的神經(jīng)束周圍的、通常圓柱形的套管來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)神經(jīng)內(nèi)的活動(dòng)的檢測(cè)。套管一旦定位，可以任何便利的方式閉合，例如在圖1 (a)、 2 (c)的任何一個(gè)中所示。圖1 (a)顯示了沿著管子的裂縫，其用硅樹脂片(flap)覆蓋；以及圖1(b)顯示了所謂的"螺旋套管"閉合。
圖2顯示了典型的神經(jīng)束，套管將在位于該神經(jīng)束周圍。神經(jīng)束20由幾個(gè)神經(jīng)纖維束22組成，每個(gè)神經(jīng)纖維束包含許多單個(gè)神經(jīng)纖維24。當(dāng)單個(gè)纖維或神經(jīng)元產(chǎn)生動(dòng)作電位時(shí)，其通過(guò)稱為離子泵的機(jī)構(gòu)與周圍的細(xì)胞外空間交換離子。在一個(gè)或更多個(gè)神經(jīng)纖維束22中的一組神經(jīng)的產(chǎn)生動(dòng)作電位生成離子電流32，如圖3所示，所述離子流在神經(jīng)纖維束間流動(dòng)到細(xì)胞外空間。隨著動(dòng)作電位沿神經(jīng)纖維傳播，離子電流流經(jīng)神經(jīng)束和周圍的套管之間的介質(zhì)，這隨后能被才企測(cè)到。在神經(jīng)束和套管之間的空間限制增加了細(xì)胞外檢測(cè)到的信號(hào)的振幅。因此，在動(dòng)作電位發(fā)生期間出現(xiàn)的局部離子流被集中在套管之內(nèi)。
代替如在現(xiàn)有技術(shù)中的檢測(cè)信號(hào)的電方面，本發(fā)明實(shí)施方式使用內(nèi)裝
到套管自身內(nèi)的化學(xué)探測(cè)器或離子探測(cè)器。 一種合適的探測(cè)器是ISFET(離子敏感場(chǎng)效應(yīng)晶體管)，如在Bergveld, P.的"77^> >^7^ o/ZST^rOZOGy
少eora" (&肌乂"w"tor萬(wàn)O e附.吣/.朋，/ / . 7-2" 2M3)中所描述的。這種探測(cè)器能被用來(lái)測(cè)量在溶液內(nèi)的離子濃度；當(dāng)離子濃度變化時(shí)，流經(jīng)晶體管的電流相應(yīng)地變化。更一般地，探測(cè)器可使用化學(xué)FET (化學(xué)場(chǎng)效應(yīng)晶體管)的形式。這是一類能被用來(lái)檢測(cè)流體中的原子、分子和離子的場(chǎng)效應(yīng)晶體管。它被認(rèn)為與MOSFET晶體管的結(jié)構(gòu)相似，其中柵電極上的電荷與感興趣的化學(xué)物類的離子濃度成比例。
典型地，沿著神經(jīng)軸(nerveaxis)的傳感器的大小將使得至少一個(gè)郎飛氏(Ranvier)活性結(jié)在傳感器膜(sensor membrane )之下。
裝置可包括三種不同種類的化學(xué)FET或ISFET，分別檢測(cè)Cr、 Na+和K+的離子濃度變化。已知不是所有涉及神經(jīng)傳導(dǎo)的離子都具有相同的神經(jīng)內(nèi)濃度和神經(jīng)外濃度。
因此，通過(guò)套管由EMG電位產(chǎn)生的離子流可主要包括某種類型的離子(例如，CD,同時(shí)動(dòng)作電位的發(fā)生與緊隨Na+濃度降低的K+的快速的局部濃度增加相關(guān)。因此，某些化學(xué)FET類型的組合能被用來(lái)檢測(cè)神經(jīng)活動(dòng)，不用受到肌肉千擾太大的影響。
在圖4示意性地顯示了典型的套管拓樸結(jié)構(gòu)。在套管的主體40內(nèi)，有形成三個(gè)環(huán)42、 44和46的化學(xué)電極的陣列，類似于電三極套管電極的對(duì)應(yīng)部分。電極祐L耦合到連接的電路板48，電路板48用于接收并分析信號(hào)，以及用于將數(shù)據(jù)傳輸?shù)酵獠垦b置，此外部裝置還將無(wú)線地提供能量。
為了記錄的目的，圖4的裝置的操作和控制可與用在常規(guī)的三極記錄套管的類似，例如Struijk J. J., Haugland M.K.，和Thomsen M.在"FascicleSelective Recording with a Nerve Cuff Electrode" (18th Annual InternationalConference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society,Amsterdam, 1996)中或Rozman丄,Zorko，B., Bunc, M., Mikac, U.,和Tegou,E.在"Recording of ENGs from the nerves innervating the pancreas of a dogduring the intravenous glucose tolerance test" (Physiological Measurement, vol,23, 695-705, 2002 )中所描述的。
末端電極40和44的中的至少一個(gè)的存在可幫助檢測(cè)信號(hào)的方向，使得感覺信號(hào)和運(yùn)動(dòng)信號(hào)(motor signal)均在神經(jīng)束內(nèi)發(fā)生時(shí)，可辨別兩者。
使用化學(xué)FET或ISFET而不是標(biāo)準(zhǔn)電極的一個(gè)特別的優(yōu)點(diǎn)是，套管尺寸不受與信號(hào)振幅和干擾減少相關(guān)的理論所限定的相同規(guī)則限制。因此，如圖5所示，可能制造更小尺寸的套管(例如5毫米長(zhǎng))，只覆蓋幾個(gè)郎飛氏結(jié)。這使套管非常適合于在感興趣的更多位置植入，例如可用空間有限的硬膜內(nèi)靠近脊髓處。
圖6中顯示了圖5的裝置的實(shí)際實(shí)現(xiàn)方式的更多細(xì)節(jié)。此例中，套管的主體40由柔性的具有生物相容性的塑性材料，例如硅橡膠或聚酰胺制成，探測(cè)器包括化學(xué)FET陣列62。在陣列62的一邊緣是鉑參考電極陣列64。圖6中化學(xué)FET陣列的單元能是安放在套管的內(nèi)壁上的獨(dú)立的IC，有適當(dāng)?shù)拈g隔，以便當(dāng)套管呈現(xiàn)它的圓柱形狀時(shí)，形成多段"環(huán)"。
為了使化學(xué)FET連4妻體具有生物相容性，在柵極和組織之間應(yīng)避免DC信號(hào)。因此可使用結(jié)合微分結(jié)構(gòu)的偽參考電極，而不使用如在ISFET中常規(guī)使用的參考電極。詳細(xì)資料可在Bergvelt P.， Van Der Berg, A., VanDer Wal， RD.， Skowronska-Ptasinska, M., Sudholter, E,J.R.,和Reinhoudy,D.N.的 "How Electrical and Chemical Requirements for REFETs MayCoincide" ( Sensors and Actuators, vol. 18, 309- 327, 1989 )中找到。
作為偽參考電極的替換，K+和Na+化學(xué)FET能被用作參考化學(xué)FET被安放在套管的外壁。這些參考化學(xué)FET沒有必要形成陣列，因?yàn)槊總€(gè)種類中的一個(gè)將足以起到位于套管內(nèi)部的相應(yīng)的陣列的參考的作用。由于因神經(jīng)活動(dòng)而產(chǎn)生的離子流在套管外壁的中部是不可檢測(cè)的，因此參考化學(xué)FET將提供本底(background)離子測(cè)量。通過(guò)使用多路技術(shù)，每個(gè)內(nèi)部化學(xué)FET單元將依次與它的外部對(duì)應(yīng)部分結(jié)合，以形成后續(xù)放大級(jí)的輸入微分對(duì)，這將形成神經(jīng)感測(cè)平臺(tái)的前端電路。
為了在急性實(shí)驗(yàn)期間，抑制裝置的角位移，提供向外延伸的凸緣66和68。
電路48安裝到套管，并被包含在封裝的模塊內(nèi)。電子設(shè)備可在片上進(jìn)行所有必要的處理，或可選擇地，簡(jiǎn)單地收集數(shù)據(jù)并將數(shù)據(jù)向前傳輸用于離線分析。能量的供應(yīng)和數(shù)據(jù)到外部處理器的傳輸可借助于穿過(guò)皮膚的(在急性實(shí)驗(yàn)中)電線(未顯示)，或借助于無(wú)線鏈路。
適當(dāng)時(shí)，可根據(jù)需要，使套管與標(biāo)準(zhǔn)電刺激套管結(jié)合使用，用于向神經(jīng)束提供刺激。可選擇地，套管可包括它自身的刺激電極(未顯示)。類似地，除了化學(xué)FET和/或ISFET，套管也可包括常規(guī)的(電)記錄電極。
在裝置既包括用于刺激的部件又包括用于記錄的部件的情況下，系統(tǒng)可配置為在測(cè)量到特定;f莫式的化學(xué)活動(dòng)時(shí)，自動(dòng)刺激神經(jīng)。對(duì)于迷走神經(jīng)，刺激可在被檢測(cè)到的活動(dòng)才莫式指示癲癇發(fā)作即將發(fā)生時(shí)^皮提供。在這種情形下，刺激不用于肌群或器官的激活，而是用于神經(jīng)調(diào)節(jié)。這是一種當(dāng)測(cè)量結(jié)果指示與癲癇發(fā)作相關(guān)的運(yùn)動(dòng)信號(hào)即將發(fā)生時(shí)，本質(zhì)上阻止神經(jīng)活動(dòng)，從而閉塞這些信號(hào)的方法。
權(quán)利要求
1. 一種神經(jīng)套管，其具有用于監(jiān)測(cè)所述套管內(nèi)的神經(jīng)的活動(dòng)的多個(gè)化學(xué)傳感器。
2. 如權(quán)利要求1所述的神經(jīng)套管，其中所述化學(xué)傳感器是化學(xué)FET。
3. 如權(quán)利要求1所述的神經(jīng)套管，其中所述化學(xué)傳感器是ISFET。
4. 如前述的權(quán)利要求的任一權(quán)利要求所述的神經(jīng)套管，其中所述傳 感器形成傳感器陣列。
5. 如權(quán)利要求4所述的神經(jīng)套管，其包括鉑參考陣列。
6. 如權(quán)利要求4所述的神經(jīng)套管，其中所述傳感器陣列界定環(huán)。
7. 如權(quán)利要求5所述的神經(jīng)套管，其包括中心環(huán)以及第一末端環(huán)和 第二末端環(huán)。
8. 如前述的權(quán)利要求的任一權(quán)利要求所述的神經(jīng)套管，其中所述傳 感器中的至少一些是對(duì)K+離子的變化敏感的。
9. 如權(quán)利要求8所述的神經(jīng)套管，其中所述傳感器是三種類型的， 分別對(duì)K+離子、Cr離子和Na+離子敏感。
10. 如權(quán)利要求8所述的神經(jīng)套管，其包括電子設(shè)備，所述電子設(shè)備 用于根據(jù)當(dāng)與其它離子的變化比較時(shí)所測(cè)量的K+的變化來(lái)區(qū)分神經(jīng)信號(hào) 和外部干擾。
11. 如前述的權(quán)利要求的任一權(quán)利要求所述的神經(jīng)套管，其包括電刺 激電極。
12. 如前述的權(quán)利要求的任一權(quán)利要求所述的神經(jīng)套管，其包括用于 監(jiān)測(cè)在所述套管內(nèi)的神經(jīng)的電活動(dòng)的電極。
13. 如前述的權(quán)利要求的任何一個(gè)權(quán)利要求所述的神經(jīng)套管，其包括 用于抗旋轉(zhuǎn)的徑向延伸的凸緣。
14. 如權(quán)利要求1所述的神經(jīng)套管，其包括用于記錄或處理來(lái)所述自傳感器的輸出的在套管上的電子設(shè)備。
15. —種測(cè)量周圍神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的神經(jīng)的活動(dòng)的方法，其包括用具有多 個(gè)化學(xué)傳感器的套管圍繞所述神經(jīng)，以及記錄所述傳感器中的每一個(gè)傳感 器的輸出。
16. —種治療方法，其包括用具有多個(gè)化學(xué)傳感器的套管圍繞周圍神 經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)，以及基于所述傳感器的輸出刺激所述神經(jīng)。
全文摘要
用于測(cè)量周圍神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的活動(dòng)的方法和裝置，其包括具有例如化學(xué)FET或ISFET的化學(xué)探測(cè)器的陣列(62)的神經(jīng)套管(40)。神經(jīng)內(nèi)的活動(dòng)引起能可檢測(cè)的化學(xué)反應(yīng)。使用化學(xué)檢測(cè)而不是電檢測(cè)將干擾問(wèn)題減到最小并允許套管制造的更小。
文檔編號(hào)A61B5/04GK101489473SQ200780027178
公開日2009年7月22日 申請(qǐng)日期2007年7月5日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月10日
發(fā)明者伊阿索納斯·特里安迪斯, 克里斯托夫·托馬州 申請(qǐng)人:帝國(guó)創(chuàng)新有限公司