專利名稱：：活性劑制劑及其制備和應用方法活性劑制劑及其制備和應用方法相關申請的交叉引用本申請要求2006年6月26日提交的、申請?zhí)枮?0/805,823的美國臨時申請的優(yōu)先權，其全文通過引用并入本文。
背景技術：
：生物利用度是指活性劑被生命系統(tǒng)吸收的程度和/或速度，或者是指活性劑在生理活動部位被利用的程度和/或速度。許多因素能影響生物利用度，包括劑型、活性劑的各種特性和/或劑型，如活性劑的溶出度。生物利用度不高是藥物組合物開發(fā)中遇到的重要問題，對于含水溶性差的活性劑的組合物來說更是如此。水溶性差的活性劑在被吸收到循環(huán)系統(tǒng)之前可在胃腸道被清除。我們知道，粒狀活性劑的溶出度可隨表面積增大即粒徑減小而提高。非諾貝特即是水溶性較差的藥物活性劑的一個例子。非諾貝特，2-[4-(4-氯苯甲酰基傳氧基]-2-甲基-丙酸l-甲基乙酯，用于治療成人內(nèi)源性高脂血癥、高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥。非諾貝特的制備見美國專利4,058，552。非諾貝特酸是非諾貝特的活性代謝產(chǎn)物，能降低被治療患者體內(nèi)的總膽固醇、LDL膽固醇、載脂蛋白B、總甘油三酯和富含甘油三酯的脂蛋白(VLDL)。而且，用非諾貝特治療，會增加高密度脂蛋白(HDL)和脫輔蛋白質(zhì)~^載脂蛋白AI和載脂蛋白AII。按每天約300-400mg的劑量給予非諾貝特，延長治療時間，有可能使總膽固醇降低約20-25%，甘油三酯水平降低約40-50%。由于非諾貝特水溶性差，所以它在胃腸道中的吸收會受到限制。為解決這一問題，研究課題組嘗試采用了各種策略，例如，將非諾貝特制劑粒子化，將非諾貝特與維生素E組合，使用增溶劑二乙二醇單乙醚(DGME)，以及將非諾貝特與一種或多種聚乙二醇化甘油組合。還有一種方法是使用非諾貝特的納米粒子。據(jù)報道，市場上銷售的由Abbott公司生產(chǎn)的非諾貝特納米粒子制劑TriCo^145mg和48mg的藥物動力學參數(shù)受研究對象的進食或禁食狀態(tài)的影響不是很顯著。本發(fā)明旨在改進非諾貝特組合物，尤其是改進含有與市面上現(xiàn)有劑型生物等效的組合物的治療型。
發(fā)明內(nèi)容在一實施例中，非諾貝特組合物含有非諾貝特納米粒子，其有效平均粒徑小于2000nm，其中，該組合物含有粒狀螯合劑。在另一實施例中，非諾貝特組合物含有非諾貝特納米粒子，其有效平均粒徑小于2000nm，其中，該組合物含有螯合劑粒子(particlesequestrant)，該組合物分別在非禁食和禁食狀態(tài)下給予時得到的AUC"的經(jīng)對數(shù)變換的幾何平均值的比值約為0.80-1.25，以及，該組合物分別在非禁食和禁食狀態(tài)下給予時得到的Cm^的經(jīng)對數(shù)變換的幾何平均值的比值約為0.80-1.25。仍在另一實施例中，非諾貝特組合物含有非諾貝特納米粒子，其有效平均粒徑小于2000nm，其中，該組合物含有螯合劑粒子，分別在禁食和非禁食條件下測定的該組合物的AUCo-oo差值和C，皿差值分別小于非禁食條件下測定的AUCo.oo和C皿的25Vo。在另一實施例中，非諾貝特組合物含有非諾貝特納米粒子，其有效平均粒徑小于2000nm，其中，該組合物含有螯合劑粒子，AUQ.t21在144652hr*ng/ml的80%置信區(qū)間下限和125%置信區(qū)間上限之間，AUQmnf在167445h^ng/ml的80Q/Q置信區(qū)間下限和125。/。置信區(qū)間上限之間，以及，G皿在10485ng/ml的80。/o置信區(qū)間下限和125。/。置信區(qū)間上限之間。—方面，非諾貝特組合物含有非諾貝特納米粒子，其有效平均粒徑小于2000nm，其中，該組合物中不含表面活性劑、磷脂或其組合，該組合物的AUQ^的對數(shù)變換幾何平均值與參比藥物的AUQ^的對數(shù)變換幾何平均值的比值約為0.80-1.25，以及該組合物的Cm^的對數(shù)變換幾何平均值與參比藥物的Cm^的對數(shù)變換幾何平均值的比值約為0.80-1.25;其中，參比藥物是參比藥品NDA糾21656。另一方面，非諾貝特組合物含有非諾貝特納米粒子，其有效平均粒徑小于2000nm，其中，該組合物中不含表面活性劑、磷脂或其組合，含有螯合劑粒子，該組合物分別在非禁食和禁食狀態(tài)下給予時得到的AUQ^的對數(shù)變換幾何平均值的比值約為0.80-1.25，以及該組合物分別在非禁食和禁食狀態(tài)下給予時得到的C^x的對數(shù)變換幾何平均值的比值約為0.80-1.25。另一方面，非諾貝特組合物含有非諾貝特納米粒子，其有效平均粒徑小于2000nm，其中，該組合物中不含表面活性劑、磷脂或其組合，分別在禁食和非禁食條件下測定的該組合物的AUC"差值和d皿差值分別小于非禁食條件下測定的AUC。^和C皿的25n/。。仍在另一方面，非諾貝特組合物含有非諾貝特納米粒子，其有效平均粒徑小于2000nm，其中，該組合物中不含表面活性劑、磷脂或其組合，其中，八110).在144652hi^ng/ml的80。/。置信區(qū)間下限和125。/o置信區(qū)間上限之間，AUCo.oo在167445h^ng/ml的80。/。置信區(qū)間下限禾tn25。/0置信區(qū)間上限之間，以及，C皿在10485ng/ml的80。/。置信區(qū)間下限和125。/0置信區(qū)間上限之間。在另一實施例中，活性劑組合物含有活性劑粒子，其有效平均粒徑小于2000nm，其中，活性劑納米粒子和螯合劑粒子排布在惰性核粒子上，螯合劑粒子是pH敏感型共聚物，同時含有疏水的(甲基)丙烯酸酯單元和可溶于酸的(甲基)丙烯酸酯單元。在另一實施例中，活性劑組合物含有活性劑粒子，其有效平均粒徑小于2000nm，其中，活性劑納米粒子和螯合劑粒子排布在惰性核粒子上，該組合物不含表面活性劑或磷脂，活性劑組合物再分散在生物相關介質(zhì)中。另一實施例中，活性劑組合物含有活性劑粒子，其有效平均粒徑小于2000nm，其中，活性劑納米粒子和螯合劑粒子排布在惰性核粒子上，螯合劑粒子是pH敏感型共聚物，同時含有疏水的(甲基)丙烯酸酯單元和可溶于酸的(甲基)丙烯酸酯單元，該組合物在禁食和非禁食條件下生物等效，該組合物分別在非禁食和禁食狀態(tài)下給予時得到的AUC。.。o的對數(shù)變換幾何平均值的比值約為0.80-1.25，以及該組合物分別在非禁食和禁食狀態(tài)下給予時得到的Q^的對數(shù)變換幾何平均值的比值約為0.80-1.25。在另一實施例中，一種改善活性劑生物利用度的方法包括給用一種活性劑劑型，該活性劑劑型含有活性劑納米粒子，其有效平均粒徑小于2000nm，其中，活性劑納米粒子和螯合劑粒子排布在惰性核粒子上，該組合物不含表面活性劑或磷脂，活性劑組合物再分散在生物相關介質(zhì)中。下面通過附圖、詳細說明和實施例對本發(fā)明的這些實施例和其他實施例、優(yōu)點和特征予以闡述。圖1-11是各研究對象的血藥濃度對時間的曲線圖。圖12所示為與TriCo^相比，所有l(wèi)l名患者的線性平方均值平均血藥濃度對時間的曲線圖。圖13是表示非諾貝特片劑生產(chǎn)方法的流圖。圖14是非諾貝特混懸液在研磨后起始時間點的粒徑分布。圖15是室溫下非諾貝特混懸液放置3天后的粒徑分布。圖16是室溫下非諾貝特混懸液放置7天后的粒徑分布。圖17是室溫下非諾貝特混懸液放置12天后的粒徑分布。具體實施例方式本文公開了非諾貝特新劑型所含的組合物和相關方法，它們也適用其他基本上不溶于水的活性劑。該口服劑型以活性劑納米粒子為基礎。某些實施例中，活性劑納米粒子與螯合劑粒子組合，給藥后，活性劑具有再分散性。一實施例中，該劑型是含有非諾貝特或非諾貝特酸的治療型，與市面上的非諾貝特納米粒子片劑生物等效。"活性劑"是指化合物、元素或其混合物，當將其單獨給藥或與其他化合物、元素或混合物聯(lián)合給藥后能直接或間接的對患者產(chǎn)生生理作用。間接生理作用可通過代謝產(chǎn)物或其它間接機制發(fā)生。當活性劑是化合物時，本文涵蓋該化合物的鹽、該游離化合物或鹽的溶劑化物(包括水合物)、該化合物的結晶型、非結晶型和任意多晶形。所述化合物可包含一個或多個不對稱元素如立體中心、立體軸等，比如不對稱碳原子，從而可有不同的立體異構形式。例如，這些化合物可以是外消旋體或光學活性形式。對于有兩個或多個不對稱元素的化合物，這些化合物可以是另外的非對映異構體。對于有不對稱中心的化合物，本文涵蓋所有純凈的光學異構體和其混合物。另外，具有碳碳雙鍵的化合物的所有異構形式都可以有Z型和E型。這些情況下，單一對映體即光學活性形式可通過不對稱合成、光學上純的前體合成或外消旋體拆分得到。外消旋體拆分例如還可以用傳統(tǒng)方法完成，如在拆分劑存在下進行結晶，或者用手性HPLC柱進行色譜分析。不管用什么方法獲得，本文均涵蓋所有的形式。24在一實施例中，活性劑是基本上不溶于水的活性劑，例如非諾貝特、奧卡西平、美他沙酮、醋地高辛、阿昔洛韋類似物、阿苯達唑、阿苯達唑亞砜、阿法沙龍、阿普唑侖、前列地爾、六甲蜜胺、阿米洛利、胺碘酮、苯磺酸氨氯地平、阿尼帕米、抗凝血酶in、阿瑞吡坦(aprepitant)、硫酸阿扎那韋、阿替洛爾、乙酰水楊酸酯、阿托伐他汀鈣、阿奇霉素、疊氮胸苷、阿托伐醌、蓓薩羅丁、芐氯貝特、倍氯米松、平陽霉素(belomycin)、苯扎貝特、苯佐卡因及其衍生物、|3-胡蘿卜素、(3-內(nèi)啡肽、卩-胡蘿卜素、苯扎貝特(bezafibrate)、比卡魯胺、炔諾酮/炔雌醇(binovum)、比哌立登、波生坦、溴莫尼定、溴西泮、溴隱停、布新洛爾、丁咯地爾、布比卡因、白消安、ampothecin、甲磺酰苯扎托品、安非他酮、卡屈嗪、camptothesin、坎地沙坦、斑蝥黃、卡托普利、卡馬西平、卡前列素、頭孢氨芐、頭孢噻吩、頭孢孟多、頭孢西酮、頭孢地尼、頭孢呋肟、cefmenoxime、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢西丁、頭孢磺啶、頭孢唑躬、苯丁酸氮芥、chromoglycinicacid、環(huán)煙酯、環(huán)格列酮、西洛他唑、環(huán)丙沙星、西酞普蘭、克拉霉素、可樂定、硫酸氫氯吡格雷、鹽酸考來維侖、脫氧可的松、皮質(zhì)酮、氫化可的松、可的松、環(huán)孢菌素A和其他環(huán)孢菌素、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、卡麥角林、西立伐他汀、氯丙嗪、西沙必利、環(huán)苯扎林、賽庚啶、頭孢他啶、頭孢呋辛、度洛西汀、desocryptin、去氧孕烯、地塞米松酯如地塞米松乙酸酯、地佐辛、安定、雙氯芬酸、2',3'-雙脫氧腺苷、地丹諾辛、洋地黃毒苷、地高辛、二氫麥角胺、氫化麥角堿、地爾硫卓、多巴胺拮抗劑、阿霉素、地拉韋啶、去氨加壓素、雙嘧達莫、多拉司瓊、達卡巴嗪、益康唑、恩屈嗪、腦啡肽、依那普利、依前列醇、雌二醇、雌莫司汀、依托貝特、依托泊苷、馬來酸依那普利、依那普利拉、ix因子、viii因子、非爾氨酯、芬苯達唑、鹽酸非索非那定、非那雄胺、氟桂利嗪、氟吡洛芬、氟尿嘧啶、氟西泮、磷霉素、膦胺霉素、呋塞米、法莫替丁、非洛地平、呋喃唑酮、氟康哇、加洛帕米、y-干擾素、更昔洛韋、慶大霉素、吉培福林、格列齊特、格列美脲、格列吡嗪、格列本脲、灰黃霉素、觸珠蛋白、B型肝炎疫苗、肼苯酞嗪、氫氯噻嗪、氫化可的松、布洛芬、異丁普生、茚地那韋、h引哚美辛、碘化芳香X射線造影劑如碘達胺，異丙托溴銨、伊曲康唑、酮康唑、酮洛芬、酮替芬、富馬酸酮替芬、K-毒毛花苷、厄貝沙坦、拉莫三嗪、拉坦前列素、拉貝洛爾、乳酸桿菌疫苗、來曲唑、利多卡因、利多氟嗪、麥角乙脲、馬來酸氫麥角乙脲、洛匹那韋、勞拉西泮、洛伐他汀、蘭索拉唑、氯雷他定、洛沙平、甲氟喹、甲芬那酸、美洛昔康、美法侖、美金剛、巰基嘌呤、美舒麥角(mesulergin)、甲麥角林、甲氨喋呤、甲基地高辛、甲潑尼龍、甲硝唑、異丙肌苷(metisoprenol)、美替洛爾、metkephamide、美托拉宗、美托洛爾、酒石酸美托洛爾、咪康唑、咪康唑硝酸、乳酸米力農(nóng)、米諾地爾、米索硝唑、米氮平、molsidomin、甲苯咪唑、米諾環(huán)素、米托蒽醌、霉酚酸酯、納多洛爾、萘維林、那法扎瓊、萘普生、那格列萘、天然胰島素、諾維本、奈沙地爾、尼卡地平、尼可地爾、硝苯地平、尼魯?shù)仄?niludipin)、尼莫地平、硝西泮、尼群地平、硝基喜樹堿、9-硝基喜樹堿、甲磺酸萘非那韋、諾氟沙星、奧氮平、奧美沙坦、奧沙西泮、氧烯洛爾、土霉素、奧美拉唑、紫杉醇、五氯甲定、吡格列酮、青霉素如苯明青霉素G、青霉素O、保泰松、吡考他胺、吲哚洛爾、哌泊舒凡、吡咯他尼、吡貝地爾、吡羅昔康、吡洛芬、縮醛磷脂活化劑(plasminogeniciactivator)、撥尼豐公龍孕j:希醇酉同、procarbacin、丙卡牛寺羅、黃體酮、氯胍、胰島素原、普羅帕酮、心得安、pr叩entofyllin、丙泊酚、普萘洛爾、噴昔洛韋、哌咪清、夸西泮、利福布汀、利福噴丁、利魯唑、利培酮、利托那韋、羅非昔布、羅格列、雷洛昔芬、利福平、利培酮、利扎曲普坦、沙奎那韋、西地那非、乙酰-磺胺異噁唑半合成胰島素、舍曲林、辛伐他汀、西羅莫司、索布瑞醇、somastotine及其衍生物、人生長激素、施他寧、硫氧洛爾鹽酸、磺吡酮、舒洛地爾、舒洛芬、前列腺磺酮(sulproston)、合成胰島素、他克莫司、他莫昔芬、坦索羅辛鹽酸鹽、他林洛爾、倍他洛爾、賽諾菲、替馬西泮、替尼泊甙、特比萘芬鹽酸鹽、睪酮、丙酸睪酮、十一烷酸睪酮、碘酸丁卡因、沙利度胺、噻苯咪唑、巰基鳥嘌呤、鹽酸噻拉米特、托美汀、群多普利、曲尼司特、氨苯蝶啶、三甲曲沙、特居樂、曲格列酮、鹽酸曲金剛胺、曲氟沙星、尿激酶、伐地昔布、valium、丙戊酸和valproex、維拉帕米、阿糖腺苷和阿糖腺苷磷酸鈉鹽、硫酸長春堿、vinburin、長春胺、長春新堿、長春地辛、長春西汀、維生素A及其衍生物(視黃酸，異維A酸等)、琥珀酸維生素E、X射線造影劑、扎魯司特、扎來普隆、唑吡坦，及其含有前述一種或多種活性劑的組合。在一具體實施例中，活性劑使用的是非諾貝特，即非諾貝特酸l-甲基乙酯。已知非諾貝特在體內(nèi)代謝為非諾貝特酸，即它的活性代謝產(chǎn)物。所以，口服非諾貝特后，會在血漿中發(fā)現(xiàn)非諾貝特酸。另一具體實施例中，活性劑是非諾貝特酸。本文中談到"基本上不溶于水"或"水溶性差"的活性劑，意思是指該活性劑的水溶解度小于lmg/ml。"效能"是指活性劑在患者用藥后對患者產(chǎn)生治療效果的能力。"安全"是指活性劑被給用后引起不利事件的概率或嚴重程度，包括患者相關因素(如年齡、性別、民族、種族、目標疾病、腎或肝功能異常、共病、遺傳特征如新陳代謝狀況，或環(huán)境)和活性劑相關因素(如劑量、血漿水平、暴露時間或伴隨用藥)引起的副作用。"劑型"是指活性劑的給藥單位。劑型例如包括片劑、膠囊劑、注射劑、混懸劑、液體劑、乳劑、乳膏劑、軟膏劑、栓劑、可吸入形式、透皮形式等。"治療型"是指與目前市面上銷售的非諾貝特口服劑生物等效的非諾貝特酸或非諾貝特劑型。在一實施例中，"治療型"是指與目前市面上的AbbottLaboratories公司生產(chǎn)的TriCo^生物等效的非諾貝特劑型。"生物利用度"是指活性劑被生命系統(tǒng)吸收的程度或速度或者在生理活動部位被利用的程度或速度。對于要吸收到血流中的活性劑，通過所給定制劑的生物利用度數(shù)據(jù)能估測給藥劑量中被吸收到體循環(huán)的相對量。"生物利用度"可以用一個或多個藥物動力學參數(shù)表征。27"藥物動力學參數(shù)"描述了活性劑(或活性劑的替代指標)在經(jīng)過一段時間后的體內(nèi)特征，如血藥濃度(C)、Cmax、Cn、C24、Tmax和AUC。"Cmax"是血漿內(nèi)活性劑達到最大濃度點時測定的濃度。"Cn"是給藥約n小時后測定的血漿內(nèi)活性劑的濃度。"C24"是給藥約24小時后測定的血漿內(nèi)活性劑的濃度。"Tmax"是指活性劑給予后測定的血漿內(nèi)活性劑濃度達到最大時的時間。"AUC"是指活性劑的測定濃度(通常為血藥濃度)對時間的曲線下從一個時間點到另一時間點之間的測量面積。例如，AUQ).t是指血藥濃度-時間曲線下從時間O到t的面積。AUC"或AUC。-,是指血藥濃度-時間曲線下從時間0到無窮大的面積。食物通常是指體積足夠大，脂肪含量充裕，在胃內(nèi)不會快速溶解和吸收的固體食物。在一實施例中，"食物"是指早餐、午餐或晚餐等。"隨食物給藥"、"進食"和"非禁食"具有同等含義，F(xiàn)DA指南和標準有具體解釋。在一實施例中，"隨食物給藥"是指患者在飯前約半小時到飯后約2小時之間服用該實施例中的劑型。在另一實施例中，"隨食物給藥"意思是基本上在吃飯同時服用該實施例中的劑型。"不進食"、"禁食"和"空腹"具有同等含義，F(xiàn)DA指南和標準有具體解釋。在一實施例中，"禁食"是指在攝食前至少約l小時或攝食后至少約2小時不攝取固體食物的狀況。在另一實施例中，"禁食"是指在攝食前至少約1小時或攝食后至少約2小時不攝取固體食物的狀況。為進行生物研究和確定生物等效性，"禁食患者"是指在服用活性劑劑型前至少約10小時不進任何食物即禁食的患者，和不進任何食物并且在服用該劑型后至少約4小時內(nèi)仍然禁食的患者。禁食期間，該劑型用240ml水送服，2小時后飲水可以不限。進行生物研究和確定生物等效性時，"非禁食患者"是指禁食至少10小時過夜后，從開始攝食起30分鐘內(nèi)將整個試驗餐吃完。開始攝食起30分鐘后用240ml水將劑型送服。給藥后至少4小時不允許進食。2小時后可隨意飲水。高脂肪試驗餐給患者提供大約1000卡路里熱量，其中50%的卡路里源自試驗餐中的脂肪量。典型的高脂肪高卡路里試驗餐包括2個黃油煎蛋、2片腌肉、2片黃油夾心吐司面包、4盎司土豆餅和8盎司全脂牛奶，含有150卡路里蛋白質(zhì)、250卡路里碳水化合物和500-600卡路里脂肪?！矫?，本發(fā)明涉及與市面上現(xiàn)有的非諾貝特片劑生物等效的非諾貝特或非諾貝特酸口服治療型。2004年11月5日，F(xiàn)DA根據(jù)申請?zhí)朜DA湘21656批準了TriCo^145和48。批準的TriCo^處方信息寫明"分別在禁食或非禁食條件下給予145mg非諾貝特單劑量，經(jīng)測定，暴露在血漿中的非諾貝特酸的C，x和AUC沒有顯著差別"。根據(jù)美國FDA指南，對于兩種產(chǎn)品(如一種新組合物和TriC0r145)或方法(如在非禁食和禁食條件下給藥)，如果第一種產(chǎn)品或方法與第二種產(chǎn)品或方法相比，兩者之間的AUC"對數(shù)變換幾何平均值比值和C賜x對數(shù)變換幾何平均值比值的90。/。置信區(qū)間(CI)均在0.80-1.25之間(T,麗測定值與生物等效性無關)，則這兩種產(chǎn)品或方法生物等效。依照歐洲EMEA指南，要表明兩種組合物或方法之間生物等效，第一種產(chǎn)品或方法與第二種產(chǎn)品或方法的AUQ^對數(shù)變換幾何平均值比值的90y。CI必須在0.80-l,25之間，而且第一種產(chǎn)品或方法與第二種產(chǎn)品或方法的C皿對數(shù)變換幾何平均值比值的90y。CI必須在0.70-1.43之間。所以，在一實施例中，非諾貝特或非諾貝特酸口服治療型與TriCor145mg或48mg生物等效。在另一實施例中，非諾貝特或非諾貝特酸口服治療型與參比藥物生物等效，其中，參比藥物是145或48mg非諾貝特制劑，含有與包含羥丙基甲基纖維素鈉、十二醇硫酸鈉和二辛基硫化琥珀酸鈉的表面穩(wěn)定劑的表面有關的非諾貝特納米粒子。生物等效性可以由許多標準確定，如AUC。^和Cmax對數(shù)變換幾何平均值的90%置信區(qū)間在0.80-1.25之間。所以，在一給定實驗中，非諾貝特或非諾貝特酸口服治療型與參比藥物NDA#021656TriCor⑧145或48進行比較，如果試驗樣品與參比藥物的AUCmf對數(shù)變換兒何平均值的比值百分數(shù)和Cm^對數(shù)變換幾何平均值的比值百分數(shù)，以及它們各自對應的0下限和上限均在80%下限和125%上限之間，則可以認為非諾貝特或非諾貝特酸口服治療型與參比藥物NDA#021656TriCo^l45或48生物等效。非諾貝特的水不溶性可能導致不同實驗測定的非諾貝特藥物動力學參數(shù)變化很大。所以，有時最好在同一組實驗中確定非諾貝特治療型和TriCo^l45或48的藥物動力學參數(shù)。在另一具體實施例中，非諾貝特或非諾貝特酸口服治療型與TriCor⑧145的AUCo—t、AUQ^和C隱基本上相同，其中，經(jīng)測算，在80%置信區(qū)間下限和125%置信區(qū)間上限內(nèi)，TriCor145的AUC。.t為144652hr*ng/ml，在80%置信區(qū)間下限和125%置信區(qū)間上限內(nèi)，TriCo^l45的AUC"為167445hr*ng/ml，在80%置信區(qū)間下限和125%置信區(qū)間上限內(nèi)，TriCor⑧145的d麗為10485ng/ml。在另一具體實施例中，非諾貝特或非諾貝特酸口服治療型與TriCor145的AUQm、AUCo—oo和C腿基本上相同，其中，經(jīng)測算，TriCor145的AUCo.t為120768-156764hr*ng/ml，TriCor145的AUQ^為139040-186493hr*ng/ml，TriCor145的C咖x為9096-11393ng/ml。本發(fā)明還涵蓋非諾貝特或非諾貝特酸口服劑型，與現(xiàn)有制劑如TriCo^160mg和54mg相比，其非禁食/禁食影響有所降低。對TriCor160mg和54mg來說，與食物一同服用時，非諾貝特的吸收量據(jù)報道稱增加約35%。所以，在本實施例中，進食和禁食狀態(tài)之間的藥物動力學參數(shù)的差異小于35%，尤其小于25%，更尤其小于10%。為了獲得生物等效性，本發(fā)明口服組合物含有活性劑納米粒子，如非諾貝特納米粒子，根據(jù)光散射法、顯微鏡法或其它合適的方法測定，其平均粒徑小于約2000nm(即2微米)，小于約1900nm，小于約1800nm，小于約1700nm，小于約1600nm，小于約1500nm，小于約1400nm，小于約1300nm，小于約1200nm，小于約1100nm，小于約1000nm，小于約900nm，小于約800nm，小于約700nm，小于約600nm，小于約500nm或小于約400nm。本說明書中使用的"粒徑"是指粒子的最大直徑(即尺寸)。更具體地說，為了獲得生物等效性，本發(fā)明口服組合物含有活性劑納米粒子，如非諾貝特納米粒子，根據(jù)光散射法、顯微鏡法或其它合適的方法測定，其有效平均粒徑小于約2000nm(即2微米)，小于約1900nm，小于約1800nm，小于約1700nm，小于約1600nm，小于約1500nm，小于約1400nm，小于約1300nm，小于約1200nm，小于約1100nm，小于約1000nm，小于約900nm，小于約800nm，小于約700nm，小于約600nm，小于約500nm或小于約400nm。"有效平均粒徑小于約2000nm"意思是用上述技術測量時至少50重量％的活性劑粒子(如非諾貝特粒子)的粒徑小于平均粒徑，艮卩，小于約2000nm、1900nm、1800nm等。優(yōu)選地，至少約70%、90%或95%的粒子的粒徑小于有效平均粒徑，即小于約2000nm、1900nm、1800nm、1700nm等。本領域應該理解，納米粒子活性劑的05。值是指50重量％的粒子粒徑都比其小的那個粒徑?；钚詣┘{米粒子還可以有更窄的粒徑分布。尤其是，不到25%、15%、10%或5%(重量百分比)的粒子粒徑大于4微米。在另一實施例中，不到25%、15%、10%或5%(重量百分比)的粒子粒徑大于3微米。仍在另一實施例中，不到25%、15%、10%或5%(重量百分比)的粒子粒徑大于2微米。在另一實施例中，不到50%、35%、20%或10%(重量百分比)的粒子粒徑大于l微米。在另一實施例中，不到50%、35%、20%或10%(重量百分比)的粒子粒徑大于0.5微米。進一步為了得到生物等效性和/或再分散性，本發(fā)明活性劑組合物含有上述活性劑納米粒子和至少在形成該組合物、劑型和治療型的部分制備過程中使納米粒子螯合的化合物，即螯合劑或"螯合劑粒子"。該螯合劑粒子還有其他作用，如提高水溶性較差的活性劑的生物利用度。雖然不是要受理論限制，但有一種假設是，在制劑的制備過程中，螯合劑粒子起到將納米粒子活性劑與鄰近納米粒子分隔開的作用。因此在制劑形成過程中不會出現(xiàn)粒子結塊和/或晶體生長的情況，這樣在本發(fā)明劑型溶出(或其他釋放類型)后，體內(nèi)接觸的是納米粒子(而不是較大的粒子)。螯合劑粒子還有可能抑制水溶性較差的納米粒狀活性劑在體內(nèi)溶出或以其它方式釋放時或之后立即出現(xiàn)結塊和/或晶體生長的情況。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，有效的螯合劑粒子包括同時含有疏水的(甲基)丙烯酸酯單元和可溶于酸的(甲基)丙烯酸酯單元的pH敏感型共聚物。本文所使用的(甲基)丙烯酸酯既包含丙烯酸酯，也包含甲基丙烯酸酯。疏水的(甲基)丙烯酸酯單元來自每100g水中水溶解度小于或等于2g(25"C測定)，特別小于或等于1.5g，更特別小于或等于1.0g的(甲基)丙烯酸酯單體?？扇苡谒岬?甲基)丙烯酸酯單元來自含有堿性基團如胺的單體，它使所在聚合物在pH小于5.5，特別小于5.0，更特別小于4.5，以及甚至更特別小于4.0的水性介質(zhì)中具有溶解性和/或膨脹性。在一實施例中，這里所述的pH敏感型共聚物在胃內(nèi)約pH3的環(huán)境中發(fā)生溶解或膨脹，但在pH大于4的環(huán)境中仍然不溶或不膨脹。該聚合物中還可以含有其他單元類型，只要這些單元不對聚合物的螯合活性產(chǎn)生實質(zhì)性影響即可。25"C測定100g水中溶解度等于或小于2g的(甲基)丙烯酸酯單體例如包括(甲基)丙烯酸的Cw8烴基酯。本文所述的"烴基"包括沒有被取代或被至多兩個包括鹵素(氟、氯、溴和碘)、氮、氧和硫的雜原子所取代的烷基、環(huán)垸基、烷基芳基、芳基垸基和芳基。應當理解，任何將單體溶解度增加到2g/100g水以上的取代基(如羥基)不在這里所述化合物的范圍內(nèi)。具體的Cw2烴基酯的例子包括(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸正丙酯、(甲基)丙烯酸2-丙酯、(甲基)丙烯酸環(huán)己酯、(甲基)丙烯酸十二烷酯、(甲基)丙烯酸2-乙基己酯、(甲基)丙烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸叔丁酯、(甲基)丙烯酸正丁酯、(甲基)丙烯酸苯酯、(甲基)丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸苯甲酯、(甲基)丙烯酸苯酯和甲基丙烯酸丙酯。具體的單體是(甲基)丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸甲酯和(甲基)丙烯酸正丁酯。在一實施例中，使用的是疏水的(甲基)丙烯酸酯單體組合。一種具體組合包含2(TC溶解度為2g/100g水的疏水(甲基)丙烯酸酯單體和2(TC溶解度小于lg/100g水的疏水(甲基)丙烯酸酯單體。有代表性的一種疏水(甲基)丙烯酸酯單體組合是(甲基)丙烯酸甲酯和(甲基)丙烯酸丁酯。2(TC溶解度為l-2g/100g水的疏水(甲基)丙烯酸酯與2(TC溶解度小于lg/100g水的疏水(甲基)丙烯酸酯的相對摩爾比的范圍變化可以較大，具體依活性劑、制劑溶劑、利用度等考慮因素而定，本領域的普通技術人員無需過多實驗即可很容易地確定。一般來說，2(TC溶解度為l-2g/100g水的疏水(甲基)丙烯酸酯與2(TC溶解度小于lg/100g水的疏水(甲基)丙烯酸酯的摩爾比是95:5-5:95，特別是80:20-20:80，更特別是70:30-30:70。典型的含堿性基團的(甲基)丙烯酸酯單體是可與疏水的(甲基)丙烯酸酯單體發(fā)生共聚反應，含有pKb小于20，特別小于10，更特別小于5的官能團的單體。首選含氮的官能團。叔胺特別有用，其中胺通過胺取代基中的一個取代基與(甲基)丙烯酸酯相連，各個取代基相同或不同。典型的取代基包括Cw2烴基，特別是沒有被取代的Cw2烴基，甚至更特別是沒有被取代的Cw2烷基或環(huán)垸基。典型的含堿性基團的(甲基)丙烯酸酯單體包括(甲基)丙烯酸-2-二甲基氨基甲酯、(甲基)丙烯酸-2-二甲基氨基乙酯、(甲基)丙烯酸-2-二乙基氨基乙酯、2-哌啶基(甲基)丙烯酸乙酯和(甲基)丙烯酸-2-(二叔丁基氨基)乙酯，特別包括(甲基)丙烯酸-2-二甲基氨基乙酯和丙烯酸-2-二乙基氨基乙酯。疏水的(甲基)丙烯酸酯和含堿性基團的(甲基)丙烯酸酯的相對摩爾比的范圍變化可以較大，具體依活性劑、制劑溶劑、利用度等考慮因素而定，本領域的普通技術人員無需過多實驗即可很容易地確定。一般來說，疏水的(甲基)丙烯酸酯和含堿性基團的(甲基)丙烯酸酯的摩爾比是95:5-5:95，具體是80:20-20:80，更具體是70:30-50:50。該共聚物的分子量可以是10,000-800,000，更特別是50，000-500,000。具體的螯合劑粒子是甲基丙烯酸丁酯-(甲基丙烯酸-2-二甲基氨基乙酯)-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:2:1)的顆粒形式，商品名為33EUDRAGITE-IOO。該共聚物的平均分子量是150,000，2(TC粘度為3-12mPas，折射指數(shù)是N2^:1.380-1.385，相對密度是d2、0.810-0.820。還可以使用該同一共聚物的粉末形式，商品名為EUDRAGIT⑧EPO。在一實施例中，該螯合劑粒子主要由甲基丙烯酸丁酯-(甲基丙烯酸-2-二甲基氨基乙酯)-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:2:1)構成，例如平均分子量為150,000、20。C粘度為3-12mPas、折射指數(shù)為N2。0:1.380-1.385，以及相對密度為d,:0.810-0.820的共聚物。在另一實施例中，該螯合劑粒子由甲基丙烯酸丁酯-(甲基丙烯酸-2-二甲基氨基乙酯)-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:2:1)構成，例如平均分子量為150，000、2(TC粘度為3-12mPas、折射指數(shù)為N2、1.380-1.385，以及相對密度為d2、0.810-0.820的共聚可以用各種不同方法制備螯合劑粒子和活性劑納米粒子，使其獲得所需的生物等效性。在一實施例中，將螯合劑粒子與生物活性劑混在一起，用制備片劑、膠囊劑、混懸劑或液體劑的標準技術加工?；钚詣┡c螯合劑粒子的相對比值依所用的粒子活性劑和螯合劑粒子、納米粒子大小、制劑中其他組分等因素不同而變化。一般來說，活性劑與螯合劑粒子的重量比是99:l-50:50，特別是95:5，更特別是90:10。在這一實施例基礎上加以改動的實施例中，非諾貝特納米粒子中不含表面活性劑。在另一實施例中，非諾貝特制劑中不含表面活性劑。本文中，表面活性劑限于同時含有疏水區(qū)和親水區(qū)的兩性化合物(與聚合物相對)。表面活性劑可以是陰離子、陽離子、兩性離子或非離子型物質(zhì)。排除在本實施例組合物范圍外的具體的表面活性劑是十二醇硫酸鈉、琥珀酸二異辛酯磺酸鈉和磷脂(由脂肪酸、磷酸根、含氮的醇和甘油或鞘氨醇等骨架形成的脂類)。在另一實施例中，先將活性劑與螯合劑粒子共同加工，然后再與惰性粒子混合。這一組合物被稱為非諾貝特顆粒。所以，本實施例中活性劑組合物包含平均或有效平均粒徑小于2000nm的非諾貝特納米粒子、螯合劑粒子和親水粒子。活性劑與螯合劑粒子的混合體可以排布在親水粒子上形成部分或全部覆蓋該親水粒子的層。有代表性的惰性粒子還可以是親水的、在體內(nèi)易于溶解的粒子，例如包括糖，如乳糖、甘露糖、右旋糖和山梨糖；微晶纖維素；磷酸鈣；乳糖，以及含有一種或多種前述惰性粒子的組合。在一實施例中，該惰性粒子的平均直徑為50-50(Vm。本文中，"磷酸l丐"包括含鈣離子(Ca2+)和正磷酸根(P04"、偏磷酸根或焦磷酸根(P2074—)以及可選的氫、鹵離子或氫氧根離子的各種不同材料，如可使用無水的、Innophos公司(Cranbery,NJ)生產(chǎn)的商品名為A-Tab⑧的磷酸鈣、磷酸氫鈣二水合物和磷酸氫鈣。在一實施例中，活性劑與粒狀螯合劑共加工后再與惰性粒子混合形成的顆粒的表面覆有包衣組合物。典型的用于包覆該顆粒的包衣材料例如包括表面活性劑、水溶性聚合物、水不溶性聚合物或含有前述一種或多種包衣材料的組合。典型的表面活性劑包括十二醇硫酸鈉。典型的水溶性聚合物包括羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇，以及含有前述一種或多種水溶性聚合物的組合。典型的水不溶性聚合物例如包括丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物，如甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、乙基纖維素或含有前述一種或多種水不溶性聚合物的組合。在一實施例中，含有非諾貝特納米粒子的非諾貝特口服組合物與TriCo^145mg或48mg生物等效，其中，該組合物含有粒狀螯合劑。在一實施例中，活性劑組合物，如非諾貝特組合物，是一種在禁食狀態(tài)下給目標對象給予該組合物與在非禁食狀態(tài)下給目標對象給予該組合物具有生物等效的組合物。在非禁食對禁食狀態(tài)下給予活性劑組合物如非諾貝特組合物時，其Q^和AUC。^的差值小于約35y。，小于約25%，小于約20%，小于約15%，小于約10%，小于約5%，或小于約3%。在另一實施例中，非諾貝特口服組合物中不含表面活性劑、磷脂或其組合。該組合物可選地含有螯合劑粒子，該螯合劑可選地排布在惰性核粒子上。在一實施例中，非諾貝特口服組合物中不含表面活性劑、磷脂或其組合，其中，與參比藥品NDA#021656相比，AUCQ—oo和C,的對數(shù)變換幾何平均值的試驗樣品/參比藥品比值百分比及其對應的置信區(qū)間上下限在80%下限和125%上限之間。在另一實施例中，非諾貝特組合物中不含表面活性劑、磷脂或其組合，其中，該組合物在禁食和非禁食條件下生物等效，該生物等效性根據(jù)AUC"和C,皿的對數(shù)變換幾何平均值對應的90%置信區(qū)間0.80-1.25得以確定。仍在另一實施例中，非諾貝特口服組合物中不含表面活性劑、磷脂或其組合，其中，該組合物分別在禁食和非禁食條件下測定的AUC"差值和Q^差值分別小于非禁食條件下測定的AUCc.oo和C皿的25。/?；?0。/。。在另一實施例中，非諾貝特口服組合物中不含表面活性劑、磷脂或其組合，該口服組合物與TriCo^l45的AUQ)-t、AUC?！?。o和C皿基本上相同，其中，經(jīng)測算，在80%置信區(qū)間下限和125%置信區(qū)間上限內(nèi)，TriCor145的AUCo—t為144652hr*ng/ml，在80%置信區(qū)間下限和125%置信區(qū)間上限內(nèi)，TriCor⑧145的AUCo-oo為167445h^ng/ml，在80%置信區(qū)間下限和125%置信區(qū)間上限內(nèi)，TriCo產(chǎn)145的C皿為10485ng/ml。在另一實施例中，非諾貝特口服組合物中不含表面活性劑、磷脂或其組合，該口服組合物與TriCo^l45的AUCo-t、AUQ^和d皿基本上相同，其中，經(jīng)測算，TriCor⑧145的AUC。.t為120768-156764hr承ng/ml，TriCor145的AUC。-oo為139040-186493hr*ng/ml，TriCor145的C隨x為9096-11393ng/ml?？诜M合物中活性劑如非諾貝特的濃度可約占非諾貝特和至少一種螯合劑粒子的混合總重量(不含其他賦形劑)的99.5%-0.001%、95%-0.1%或90%-0.5%(重量百分比)。至少一種螯合劑粒子的濃度可約36占活性劑和至少一種螯合劑粒子的混合總干重(不含其他賦形劑)的0.5%-99.999%、5.0%-99.9%或10%-99.5%(重量百分比)。在另一實施例中，如上所述，含有活性劑粒子如非諾貝特的組合物含有緩釋材料。緩釋材料可以是親水和/或疏水聚合物。緩釋材料例如包括丙烯酸聚合物、垸基纖維素、蟲膠、玉米醇溶蛋白、氫化植物油、氫化蓖麻油，以及含有前述一種或多種材料的組合。該口服劑型可以含有約占該口服劑型總重量l-80wtQ/。的緩釋材料。典型的丙烯酸聚合物包括丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰基乙酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸-烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸酐)、甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物，以及含有前述一種或多種聚合物的組合。丙烯酸聚合物可以是含有低含量季銨基團的甲基丙烯酸酯共聚物。典型的烷基纖維素包括乙基纖維素。本領域的技術人員會理解，包括其他烷基纖維素聚合物在內(nèi)的其他纖維素聚合物可以替代部分或全部乙基纖維素。其他典型的疏水材料是或多或少有明顯疏水趨勢的水不溶性材料。這類疏水材料的熔點可約為30-200。C，更優(yōu)選地約為45-9(TC。該疏水材料可以包括中性或合成蠟、脂肪醇(如十二烷醇、十四烷醇、十八垸醇、十六垸醇或較優(yōu)選的十八十六烷醇)、包括脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯(甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯)的脂肪酸、氫化脂肪、烴、普通蠟、硬脂酸、硬脂醇、含有烴骨架的疏水和親水材料，以及含有前述一種或多種材料的組合。典型的蠟包括蜂蠟、糖蠟(glycowax)、蓖麻蠟、巴西棕櫚蠟和蠟樣物質(zhì)，如室溫下一般為固體，熔點約30-10(TC的材料，以及含有前述一種或多種蠟的組合。在其它實施例中，緩釋材料可以含有易消化的長鏈(如Cs-C5o，優(yōu)選C,2-C40)，取代或未取代的烴，如脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸甘油酯、礦物油和植物油、蠟，以及含有前述一種或多種材料的組合?？梢允褂萌埸c約25-9(TC的烴。這些長鏈烴材料中，脂肪醇是優(yōu)選材料?？诜┬椭兴闹辽僖环N易消化的長鏈烴可以達到該口服劑型總重量的約60wt0/0。而且，緩釋基質(zhì)或延遲釋放基質(zhì)所含的至少一種聚乙二醇可以達到60wt。/0?；蛘撸忈尣牧弦部梢院芯廴樗?、聚乙醇酸或乳酸與乙醇酸的共聚物?！獙嵤├校谝簧a(chǎn)方法中，在至少一種螯合劑粒子存在下縮小活性劑粒子的粒徑?；蛘?，也可以將活性劑粒子碾磨后再讓活性劑粒子與一種或多種螯合劑粒子接觸。在粒徑縮小過程中可以往活性劑或活性劑/螯合劑粒子組合物中加入其他化合物如稀釋劑?？梢赃B續(xù)地或在批次模式下制備分散體?？梢允褂肈yno-Mill研磨機或其它合適的介質(zhì)研磨機進行研磨。研磨機中可以裝一個溫度控制單元，保持研磨腔內(nèi)生產(chǎn)溫度恒定。還可以對懸浮容器溫度進行控制。在一具體實施例中，將pH敏感型共聚物溶解到水溶液中，例如溶解到其pH適合溶解pH溶解型共聚物的緩沖水溶液中?？蛇x地，將Cw醇加到該溶液中，用作潤濕劑，或促進聚合物溶解。按潤濕劑的量加入醇，如加入量占醇水混合體積的1-50%。將水不溶性活性劑單獨懸浮在水、含l-50v/v。/。(體積百分比)Cl3醇的水溶液，或者含有pH敏感型共聚物的一部分水溶液中。當活性劑是非諾貝特時，整個混懸液中約l-85wty。的混懸液含有非諾貝特。然后將活性劑納米粒子混懸液分散到惰性核粒子的表面，例如在流化床加工機內(nèi)采用噴霧方式進行上述操作。在另一具體實施例中，粒狀非諾貝特組合物可按以下方法制備形成同時含有疏水(甲基)丙烯酸酯單元和可溶于酸的(甲基)丙烯酸酯單元的pH敏感型共聚物(如EUDRAGIT⑧E-100或EUDRAGIT⑧EPO)的水溶液；將活性劑如非諾貝特加到上述水溶液中，形成該活性劑的混懸液；攪拌和研磨該混懸液，形成活性劑納米粒子混懸液；以及，將活性劑納米粒子混懸液噴霧到含有惰性核的粉末床上，形成分散在惰性核表面、含有EUDRAGIT⑧聚合物和非諾貝特混懸液的小粒。非諾貝特混懸液含有粒徑為200-700nm，特別是平均粒徑為200-700nm，甚至更特別是有效平均粒徑為200-700nm的非諾貝特粒子。非諾貝特粒子的Dw進一步不大于1.5微米。使用MalvernMastersizer粒度分析儀在合適的分析模式下測定粒徑。選擇濕分析模式時，使用分散劑。在一實施例中，非諾貝特納米粒子混懸液包含螯合劑粒子水溶液，該水溶液中含有分散在其中的非諾貝特納米粒子。在一實施例中，該混懸液中除螯合劑粒子外不含任何增溶劑和/或穩(wěn)定劑。在另一實施例中，非諾貝特納米粒子混懸液主要由含有分散在其中的非諾貝特納米粒子的螯合劑粒子水溶液組成。在另一實施例中，非諾貝特納米粒子混懸液由含有分散在其中的非諾貝特納米粒子的螯合劑粒子水溶液組成。在一實施例中，非諾貝特納米粒子混懸液保持穩(wěn)定的時間達到粒徑測定后2個星期。"保持穩(wěn)定"意思是非諾貝特納米粒子的平均粒徑或有效平均粒徑在第一次粒徑測定后2周內(nèi)變化了不到35%，特別是在第一次粒徑測定后2周內(nèi)變化了不到15%。在另一實施例中，螯合劑粒子的濃度是l%w/v-25%w/v，特別是3%w/v-15%w/v，非諾貝特的濃度是5%w/v-45%w/v，特別是10%-25%\￥"?；钚詣┙M合物如非諾貝特組合物可以再分散到生物相關介質(zhì)中，這樣再分散的活性劑粒子的平均或有效平均粒徑小于約2000nm。活性劑粒子再分散成基本上呈納米粒狀的粒子大小，這種再分散性保留了將活性劑制成納米粒子大小所特有的優(yōu)點。這是因為納米粒子活性劑組合物通常得益于活性劑的較小粒徑；如果活性劑經(jīng)服用后沒有分散成小粒徑，由于納米粒子系統(tǒng)的極高的表面自由能和熱動力驅(qū)動力促使自由能整體降低，所以活性劑粒子會"結塊"或成團。這些成團粒子形成后，劑型的生物利用度可能降到納米粒子活性劑的液體分散形式所觀察到的結果以下。在一實施例中，納米粒子活性劑如非諾貝特的組合物在經(jīng)哺乳動物如人或動物服用后顯示出顯著的納米粒子活性劑粒子的再分散性。在生物相關水性介質(zhì)中經(jīng)重組/再分散后，再分散后的非諾貝特粒子的平均或有效平均粒徑小于約2000納米。生物相關水性介質(zhì)是指離子強度和pH能夠形成該介質(zhì)生物相關性基礎的水性介質(zhì)。該pH和離子強度是指代表人體生理條件的pH和離子強度。這些生物相關性水性介質(zhì)例如可以是具有所需pH和離子強度的電解質(zhì)水溶液或任何鹽、酸或堿或其組合的水溶液。生物相關pH為本領域所熟知。例如，胃內(nèi)pH在略微小于2(但一般大于l)至1J4或5的范圍內(nèi)。小腸內(nèi)pH可以在4-6之間，結腸內(nèi)pH可在6-8之間。生物相關離子強度也是本領域熟知的。禁食狀態(tài)下，胃液的離子強度約為0.1M，而禁食狀態(tài)下，腸液的離子強度約為0.14M。—般認為，但并非要受理論限制，生物相關介質(zhì)的pH和離子強度比特定化學成分更關鍵。所以，通過強酸、強堿、鹽、單一或多個共軛酸堿對(即弱酸及其該酸對應的鹽)、一元電解質(zhì)和多元電解質(zhì)等的大量組合可以得到合適的pH和離子強度值。有代表性的電解質(zhì)溶液包括但不限于濃度約為0.001-0.1M的HC1溶液，濃度約為0.001-0.1M的NaCl溶液及其混合物。例如，電解質(zhì)溶液可以是但不限于約等于或小于0.1M的HC1、約等于或小于0.01M的HC1、約等于或小于0.1M的NaCl、約等于或小于0.01M的NaCl、約等于或小于0.001M的NaCl，及其混合物。由于近端胃腸道的pH和離子強度條件，所以這些電解質(zhì)溶液中，0.01MHCl和/或0.1MNaCl是最代表禁食狀態(tài)下人生理條件的濃度。0.001MHC1、0.01MHCl和O.lMHC1的電解質(zhì)濃度分別對應pH3、pH2和pHl。所以，用0.01MHC1模擬胃內(nèi)通常的酸性條件。0.1MNaCl溶液比較接近整個體內(nèi)(包括胃腸液)的離子強度條件，但是也可以使用高于0.1M的濃度來模擬人GI道內(nèi)的進食條件。典型的具有所需pH和離子強度的鹽、酸、堿或其組合的溶液包括但不限于磷酸/磷酸鹽+氯化物的鈉、鉀和鈣鹽，乙酸/乙酸鹽+氯化物的鈉、鉀和鈣鹽，以及擰檬酸/擰檬酸鹽+氯化物的鈉、鉀和鈣鹽。在另一實施例中，活性劑粒子如非諾貝特粒子再分散到水性生物相關介質(zhì)中，根據(jù)光散射法、顯微鏡法或其他合適的方法測定，其平均尺寸小于約2000nm，小于約1900nm，小于約1800nm，小于約1700nm，小于約1600nm，小于約1500nm，小于約1400nm，小于約1300nm，小于約1200nm，小于約1100nm，小于約1000nm，小于約900nm，小于約800nm，小于約700nm，小于約600nm，或小于約500nm。固體口服劑型包括但不限于膠囊劑、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。這些固體劑型中，活性劑可以與以下一種或多種材料混合(a)一種或多種惰性賦形劑(或載體)，如擰檬酸鈉或磷酸氫二鈣；(b)填充劑或增補劑，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖和硅酸；(c)結合劑，如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；(d)保濕劑，如甘油；(e)崩解劑，如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些復合硅酸鹽和碳酸鈉；(f)阻滯劑溶液，如石蠟；(g)吸收加速劑，如季銨化合物；(h)潤濕劑，如十六烷醇和單硬脂酸甘油酯；(i)吸附劑，如高嶺土和膨潤土；以及(j)潤滑劑，如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固態(tài)聚乙二醇，十二醇硫酸鈉，以及包含前述一種或多種添加劑的組合。對于膠囊劑、片劑和丸劑，本發(fā)明劑型還可以含有緩沖劑?！N改善活性劑生物利用度的方法，其包括給予活性劑劑型，該活性劑劑型包含平均或有效平均粒徑小于2000nm的活性劑納米粒子，其中，該活性劑納米粒子和螯合劑粒子排布在惰性核粒子上，所述螯合劑粒子是pH敏感型共聚物，同時含有疏水(甲基)丙烯酸酯單元和可溶于酸的(甲基)丙烯酸酉旨單元。在一實施例中，所述活性劑劑型再分散在生物相關介質(zhì)中。在另一實施例中，所述活性劑劑型中不含表面活性劑或磷脂。仍在另一實施例中，所述活性劑劑型中不含表面活性劑或磷脂，再分散在生物相關介質(zhì)中。非諾貝特組合物可用于治療高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、心血管障礙、冠心病和外周血管疾病(包括癥狀頸動脈疾病)。非諾貝特組合物可用于膳食輔助治療，降低原發(fā)性高膽固醇血癥或混合血脂異常(IIa和IIb型Fredrickson)成年患者體內(nèi)的LDL-C、總-C、甘油三酯和ApoB。非諾貝特組合物可用作治療高甘油三酯血癥(IV和V型Fredrickson高脂血癥)成年患者的膳食輔助治療。血清中甘油三酯水平顯著升高(如〉2000mg/dL)可增加得胰腺炎的危險。非諾貝特組合物還可用于治療其他通常使用脂調(diào)節(jié)劑治療的病癥?；旧舷澄镉绊懙目诜┬偷膬?yōu)點包括使受治對象服用便利性增加，從而增加受治對象的依從性，因為受治對象不需要確定是在進食時還是非進食時服用該藥劑。這一優(yōu)點很有意義，因為如果受治對象依從性差的話，可以看到，對用于治療疾病的藥物的用法說明會增加，即，給予非諾貝特時，受治對象依從性差的心血管問題。本發(fā)明進一步通過以下非限制性實施例加以闡述。實施例l:典型的非諾貝特制劑粒狀非諾貝特組合物的制備方法中包含以下步驟在含有作為潤濕劑的醇的緩沖水溶液中形成同時具有疏水(甲基)丙烯酸酯單元和可溶于酸的(甲基)丙烯酸酯單元的pH敏感型共聚物(如EUDRAGIT⑧E-100或EUDRAGIT⑧EPO)溶液。制備該溶液時，將36gEUDRAGITE-100或EUDRAGIT⑧EPO溶解到613g水和90g含36g磷酸二氫鈉的變形乙醇中。再將225g非諾貝特加到pH敏感型共聚物溶液中，形成非諾貝特混懸液。在Dyno-Mill研磨機內(nèi)研磨非諾貝特混懸液，得到非諾貝特納米42粒子混懸液。將非諾貝特納米粒子混懸液噴霧到含有直徑180微米(A-TAB)的868g磷酸鈣粒子的粉末床上，形成分散在惰性核表面上的含有EUDRAGIT⑧聚合物和非諾貝特納米粒子的顆粒。在流化床造粒機內(nèi)進行噴霧操作。非諾貝特納米粒子的有效平均粒徑為200-700nm，特別為300nm，090不大于1.5微米，特別是不大于590納米。用MalvernMastersizerS粒度分析儀和含水、乙醇、EUDRAGIT⑧聚合物和磷酸二氫鈉的分散劑混合物進行粒度測定。整個組合物見表l所示。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>*加工過程中消失。然后將含非諾貝特的顆粒與Ac-Di-Sol混合。硬脂酸鎂過篩后加入該混合物中，形成最終混合物。最后將最終混合物壓片。實施例2:典型非諾貝特制劑的生物研究本文中，為研究和確定生物等效性目的，將禁食患者定義為沒有攝取任何食物即在服用非諾貝特劑型前禁食至少10小時的患者，和沒有攝取任何食物并在服用該劑型后繼續(xù)禁食至少4小時的患者。禁食期間，給藥時用240ml水送服，2小時后飲水不限。本研究采用單劑量兩因素隨機交叉試驗設計方法，以比較本發(fā)明相對TRICOR⑧的藥物動力學參數(shù)。12名健康成人對象參加了比較研究，其中l(wèi)l名完成了該研究。根據(jù)隨機方案，這些對象在所分配的期間內(nèi)接受兩種不同的給藥治療，每一期間進行一種治療。用為期至少7天的清洗期將給藥日隔開。給藥前和給藥后l、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、36和48小時分別取血樣，然后分析樣品中的非諾貝特酸。通過血藥濃度數(shù)據(jù)可以確定以下藥動學參數(shù)。用線性梯形法，計算血藥濃度-時間曲線下從零時間點到最后測定濃度間的面積[AUCt]。將Q/K^代入AUC中，可以算出血藥濃度-時間曲線下從零到無窮大的面積[AUC。掘F]，其中Ct是最后測定的濃度，K^是消除速度常數(shù)。通過觀察可得到最大血藥觀察濃度[CmaJ。也可以將C，皿表示為CMAX。通過觀察可得到達到最大血藥濃度的時間[Tmax]。如果在不止一個時間點出現(xiàn)相同的最大血藥濃度，可以將第一個時間點選定為1_。用線性最小二乘回歸擬合得到的穿過濃度對數(shù)對時間曲線的終點的直線斜率可以得到終末消除速度常數(shù)[K^]。11名對象各自的數(shù)據(jù)見表2、圖l-ll，表3和圖12所示為平均數(shù)據(jù)。表2:各受試對象的藥物動力學參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>表3:本發(fā)明制劑和TRICOR⑧的未變換的平均藥物動力學參數(shù)和比值<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>表4:本發(fā)明制劑與TRICOR⑧的對數(shù)變換幾何平均值<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>平均來說，本發(fā)明劑型的藥物動力學參數(shù)表明，所試驗的片劑可能與TRICOR⑧不生物等效。但是，幾例受試對象個體的結果暗示，本發(fā)明劑型能與TRICOR⑧生物等效。例如，與TRICOR⑧相比，受試對象2(圖2)、9(圖8)、10(圖9)禾口ll(圖IO)吸收地非常好。—般認為，但并非要受理論限制，本發(fā)明劑型的生物利用度可能受到制片工藝的影響。為了確定制片工藝是否影響生物利用度，對例1中的膠囊劑而非片劑的非諾貝特顆粒進行類似的生物研究。如果本發(fā)明的非諾貝特膠囊的藥物動力學參數(shù)與TRICOR⑧更相符，則可以使用幾種方法中的一種來改變例1中的劑型。為了促進片劑中非諾貝特顆粒的釋放，可以往片劑中另外添加崩解劑等賦形劑。另外可選的方法是，或者除此外，在壓片前，可以用在壓片過程中適于保護非諾貝特顆粒的包衣組合物對非諾貝特顆粒進行包衣。適用于非諾貝特的包衣組合物包括上述表面活性劑、水溶性或水不溶性聚合物。實施例3:非諾貝特混懸液的穩(wěn)定性非諾貝特混懸液可按表5所示進行制備。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>制備的混懸液的參數(shù)在表5所述的參數(shù)范圍內(nèi)。測定混懸液中納米粒子的粒徑，作為時間的函數(shù)。粒徑采用Malvem光散射法測定。圖14所示為研磨后初始時間點的粒徑數(shù)據(jù)，其有效平均粒徑約為260nm。圖15所示為非諾貝特混懸液在室溫下放置3天后的粒徑數(shù)據(jù)。其有效平均粒徑約為323nm。圖16所示為非諾貝特混懸液在室溫下放置7天后的粒徑數(shù)據(jù)。其有效平均粒徑約為254nm。圖17所示為非諾貝特混懸液在室溫下放置12天后的粒徑數(shù)據(jù)。其有效平均粒徑約為243nm?？梢姡胖?2天或12天以上，混懸液中非諾貝特的粒徑是穩(wěn)定的。本文中"一"不是對數(shù)量的限定，而是說明所指代項存在至少一個。"或"一詞是指"和/或"的意思。"含有"、"具有"、"包括"和"包含"均應理解為開放式術語(即，意指"包括但不限于")。除非另外說明，本文中科學技術用語的含義與本發(fā)明所屬
技術領域：
的技術人員所慣常理解的相同。涉及相同組分或特性的所有范圍的端點包括在內(nèi)，并且可獨立組合。本文敘述的本發(fā)明具體實施例包括本發(fā)明人所知曉的實施本發(fā)明的最佳實施方式。在閱讀了前述說明后，對那些優(yōu)選實施例進行各種改動對本領域普通技術人員來說是顯而易見的。本發(fā)明人期望技術人員們能恰當?shù)膽眠@些改動形式，而且本發(fā)明人想要本發(fā)明能以本文所具體描述內(nèi)容不同的形式予以實施。所以，本發(fā)明包括可適用法律所允許的本權利要求所述主題的所有變化和等同形式。而且，除非本文另外說明或者另外根據(jù)上下文明顯矛盾，本發(fā)明涵蓋上述要素在其所有可能變化形式中的任意組合。權利要求1.一種非諾貝特組合物，其包含有效平均粒徑小于2000nm的非諾貝特納米粒子，和螯合劑粒子。2.根據(jù)權利要求1所述的非諾貝特組合物，該組合物中不含表面活性劑、磷脂或其組合。3.根據(jù)權利要求1所述的非諾貝特組合物，其進一步包含排布在惰性核粒子上形成非諾貝特顆粒的非諾貝特納米粒子和螯合劑粒子。4.根據(jù)權利要求3所述的非諾貝特組合物，其中，所述惰性核粒子包含糖、微晶纖維素、磷酸鈣、乳糖、聚合物或包含前述一種多種惰性核粒子的組合。5.根據(jù)權利要求1所述的非諾貝特組合物，其中，所述螯合劑粒子是同時含有疏水的(甲基)丙烯酸酯單元和可溶于酸的(甲基)丙烯酸酯單元的pH敏感型共聚物。6.根據(jù)權利要求1所述的非諾貝特組合物，其中，所述螯合劑粒子包含甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸-(2-二甲基氨基)乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。7.根據(jù)權利要求3所述的非諾貝特組合物，其中，所述螯合劑粒子包含同時具有疏水的(甲基)丙烯酸酯單元和可溶于酸的(甲基)丙烯酸酯單元的pH敏感型共聚物。8.根據(jù)權利要求3所述的非諾貝特組合物，其中，所述螯合劑粒子含有甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸-(2-二甲基氨基)乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。9.根據(jù)權利要求1所述的非諾貝特組合物，其中，所述非諾貝特組合物是與參比藥品NDA#021656生物等效的治療型組合物。10.根據(jù)權利要求1所述的非諾貝特組合物，其中，所述組合物是治療型組合物，該組合物的AUC。-oo的對數(shù)變換幾何平均值與參比藥物的AUCo.oo的對數(shù)變換兒何平均值的比值約為0.80-1.25，以及該組合物的Cmax的對數(shù)變換幾何平均值與參比藥物的Cmax的對數(shù)變換幾何平均值的比值約為0.80-1.25;其中，所述參比藥物是參比藥品NDA洲21656。11.根據(jù)權利要求1所述的非諾貝特組合物，其中，所述非諾貝特組合物是與145或48mgTriCor⑧生物等效的治療型組合物。12.根據(jù)權利要求1所述的非諾貝特組合物，其中，所述組合物是治療型組合物，該組合物的AUC"的對數(shù)變換幾何平均值與參比藥物的AUC。-oo的對數(shù)變換幾何平均值的比值約為0.80-1.25，以及該組合物的Cmax的對數(shù)變換幾何平均值與參比藥物的Cmax的對數(shù)變換幾何平均值的比值約為0.80-1.25;其中，所述參比藥物是145或48mg非諾貝特制劑，含有與包含羥丙基甲基纖維素鈉、十二醇硫酸鈉和二辛基硫化琥珀酸鈉的表面穩(wěn)定劑的表面有關的非諾貝特納米粒子。13.根據(jù)權利要求1所述的非諾貝特組合物，其中，所述非諾貝特組合物再分散在生物相關介質(zhì)中。14.一種非諾貝特組合物，其包含有效平均粒徑小于2000nm的非諾貝特納米粒子，和螯合劑粒子；其中，在非禁食狀態(tài)下給予該組合物時其AUCo.oo的對數(shù)變換幾何平均值與在禁食狀態(tài)下給予該組合物時其AUC"的對數(shù)變換幾何平均值的比值約為0.80-1.25，以及在非禁食狀態(tài)下給予該組合物時其C,皿的對數(shù)變換幾何平均值與在禁食狀態(tài)下給予該組合物時Cmax的對數(shù)變換幾何平均值的比值約為0.80-1.25。15.根據(jù)權利要求14所述的非諾貝特組合物，該組合物中不含表面活性劑、磷脂或其組合。16.根據(jù)權利要求14所述的非諾貝特組合物，其進一歩包含排布在惰性核粒子上形成非諾貝特顆粒的非諾貝特納米粒子和螯合劑粒子。17.根據(jù)權利要求16所述的非諾貝特組合物，其中，所述惰性核粒子包含糖、微晶纖維素、磷酸鈣、乳糖、聚合物或包含前述一種多種惰性核粒子的組合。18.根據(jù)權利要求14所述的非諾貝特組合物，其中，所述螯合劑粒子是同時具有疏水的(甲基)丙烯酸酯單元和可溶于酸的(甲基)丙烯酸酯單元的pH敏感型共聚物。19.根據(jù)權利要求14所述的非諾貝特組合物，其中，所述螯合劑粒子含有甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸-(2-二甲基氨基)乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。20.根據(jù)權利要求16所述的非諾貝特組合物，其中，所述螯合劑粒子包含同時具有疏水的(甲基)丙烯酸酯單元和可溶于酸的(甲基)丙烯酸酯單元的pH敏感型共聚物。21.根據(jù)權利要求16所述的非諾貝特組合物，其中，所述螯合劑粒子含有甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸-(2-二甲基氨基)乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。22.根據(jù)權利要求14所述的非諾貝特組合物，其中，所述非諾貝特組合物再分散在生物相關介質(zhì)中。23.—種非諾貝特組合物，其包含有效平均粒徑小于2000nm的非諾貝特納米粒子，和螯合劑粒子；其中，分別在禁食和非禁食條件下測定的該組合物的AUC"差值和C,皿差值分別小于非禁食條件下測定的AUC"和Cm^的25%。424.根據(jù)權利要求23所述的非諾貝特組合物，其中，分別在禁食和非禁食條件下測定的該組合物的AUCo-oo差值和d皿差值分別小于非禁食條件下測定的AUCb和CmaJ々20%。25.根據(jù)權利要求23所述的非諾貝特組合物，其中，該組合物中不含表面活性劑、磷脂或其組合。26.根據(jù)權利要求23所述的非諾貝特組合物，其進一步包含排布在惰性核粒子上形成非諾貝特顆粒的非諾貝特納米粒子和螯合劑粒子。27.根據(jù)權利要求26所述的非諾貝特組合物，其中，所述惰性核粒子包含糖、微晶纖維素、磷酸鈣、乳糖、聚合物或包含前述一種多種惰性核粒子的組合。28.根據(jù)權利要求23所述的非諾貝特組合物，其中，所述螯合劑粒子包含同時具有疏水的(甲基)丙烯酸酯單元和可溶于酸的(甲基)丙烯酸酯單元的pH敏感型共聚物。29.根據(jù)權利要求23所述的非諾貝特組合物，其中，所述螯合劑粒子含有甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸-(2-二甲基氨基)乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。30.根據(jù)權利要求26所述的非諾貝特組合物，其中，所述螯合劑粒子是同時具有疏水的(甲基)丙烯酸酯單元和可溶于酸的(甲基)丙烯酸酯單元的pH敏感型共聚物。31.根據(jù)權利要求26所述的非諾貝特組合物，其中，所述螯合劑粒子是甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸-(2-二甲基氨基)乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。32.根據(jù)權利要求23所述的非諾貝特組合物，其中，所述非諾貝特組合物再分散在生物相關介質(zhì)中。33.—種非諾貝特組合物，其包含有效平均粒徑小于2000nm的非諾貝特納米粒子，和螯合劑粒子；該組合物為治療型組合物，其AUC?！猼在144652hr*ng/ml的80%置信區(qū)間下限和125%置信區(qū)間上限之間，AUQ)-oo在167445hr*ng/ml的80%置信區(qū)間下限和125%置信區(qū)間上限之間，以及，Cmax在10485ng/ml的80%置信區(qū)間下限和125%置信區(qū)間上限之間。34.根據(jù)權利要求33所述的非諾貝特組合物，該組合物中不含表面活性劑、磷脂或其組合。35.根據(jù)權利要求33所述的非諾貝特組合物，其進一步包含排布在惰性核粒子上的非諾貝特納米粒子和螯合劑粒子。36.根據(jù)權利要求35所述的非諾貝特組合物，其中，所述惰性核粒子包含糖、微晶纖維素、磷酸鈣、乳糖、聚合物或包含前述一種多種惰性核粒子的組合。37.根據(jù)權利要求33所述的非諾貝特組合物，其中，所述螯合劑粒子包含同時具有疏水的(甲基)丙烯酸酯單元和可溶于酸的(甲基)丙烯酸酯單元的pH敏感型共聚物。38.根據(jù)權利要求33所述的非諾貝特組合物，其中，所述螯合劑粒子含有甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸-(2-二甲基氨基)乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。39.根據(jù)權利要求35所述的非諾貝特組合物，其中，所述螯合劑粒子包含同時具有疏水的(甲基)丙烯酸酯單元和可溶于酸的(甲基)丙烯酸酯單元的pH敏感型共聚物。40.根據(jù)權利要求35所述的非諾貝特組合物，其中，所述螯合劑粒子含有甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸-(2-二甲基氨基)乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。41.根據(jù)權利要求33所述的非諾貝特組合物，其中，所述非諾貝特組合物再分散在生物相關介質(zhì)中。42.—種非諾貝特組合物，其包含有效平均粒徑小于2000nm的非諾貝特納米粒子，和螯合劑粒子；其中，該非諾貝特組合物是治療型組合物，其AUCo-t為120768-156764hr*ng/ml，AUCo.oo為139040-186493hr*ng/ml，禾nCmax為9096-11393ng/ml。43.根據(jù)權利要求42所述的非諾貝特組合物，該組合物中不含表面活性劑、磷脂或其組合。44.根據(jù)權利要求42所述的非諾貝特組合物，其進一步包含排布在惰性核粒子上形成非諾貝特顆粒的非諾貝特納米粒子和螯合劑粒子。45.根據(jù)權利要求44所述的非諾貝特組合物，其中，所述惰性核粒子包含糖、微晶纖維素、磷酸鈣、乳糖、聚合物或包含前述一種多種惰性核粒子的組合。46.根據(jù)權利要求42所述的非諾貝特組合物，其中，所述螯合劑粒子是同時具有疏水的(甲基)丙烯酸酯單元和可溶于酸的(甲基)丙烯酸酯單元的pH敏感型共聚物。47.根據(jù)權利要求42所述的非諾貝特組合物，其中，所述螯合劑粒子是甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸-(2-二甲基氨基)乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。48.根據(jù)權利要求44所述的非諾貝特組合物，其中，所述螯合劑粒子是同時具有疏水的(甲基)丙烯酸酯單元和可溶于酸的(甲基)丙烯酸酯單元的pH敏感型共聚物。49.根據(jù)權利要求44所述的非諾貝特組合物，其中，所述螯合劑粒子是甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸-(2-二甲基氨基)乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。50.根據(jù)權利要求42所述的非諾貝特組合物，其中，所述非諾貝特組合物再分散在生物相關介質(zhì)中。51.—種非諾貝特組合物，其包含有效平均粒徑小于2000nm的非諾貝特納米粒子，不含表面活性劑、磷脂或其組合，其中，所述組合物是治療型組合物，該組合物的AUQ^的對數(shù)變換幾何平均值與參比藥物的AUC"的對數(shù)變換幾何平均值的比值約為0.80-1.25，以及該組合物的Cmax的對數(shù)變換幾何平均值與參比藥物的Cmax的對數(shù)變換幾何平均值的比值約為0.80-1.25;其中，所述參比藥物是參比藥品NDA#021656。52.根據(jù)權利要求51所述的非諾貝特組合物，其中，所述組合物含有螯合劑粒子。53.根據(jù)權利要求52所述的非諾貝特組合物，其進一步包含排布在惰性核粒子上形成非諾貝特顆粒的非諾貝特納米粒子和螯合劑粒子。54.根據(jù)權利要求53所述的非諾貝特組合物，其中，所述惰性核粒子包含糖、微晶纖維素、磷酸鈣、乳糖、聚合物或包含前述一種多種惰性核粒子的組合。55.根據(jù)權利要求51所述的非諾貝特組合物，其中，所述螯合劑粒子包含同時具有疏水的(甲基)丙烯酸酯單元和可溶于酸的(甲基)丙烯酸酯單元的pH敏感型共聚物。56.根據(jù)權利要求51所述的非諾貝特組合物，其中，所述螯合劑粒子包含甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸-(2-二甲基氨基)乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。57.根據(jù)權利要求53所述的非諾貝特組合物，其中，所述螯合劑粒子包含同時具有疏水的(甲基)丙烯酸酯單元和可溶于酸的(甲基)丙烯酸酯單元的pH敏感型共聚物。58.根據(jù)權利要求53所述的非諾貝特組合物，其中，所述螯合劑粒子包含甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸-(2-二甲基氨基)乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。59.根據(jù)權利要求51所述的非諾貝特組合物，其中，所述非諾貝特組合物再分散在生物相關介質(zhì)中。60.—種非諾貝特組合物，其包含有效平均粒徑小于2000nm的非諾貝特納米粒子，和螯合劑粒子，其中，該組合物中不含表面活性劑、磷脂或其組合；該組合物為治療型組合物，在非禁食狀態(tài)下給予該組合物時其AUCVoo的對數(shù)變換幾何平均值與在禁食狀態(tài)下給予該組合物時其AUQ)-①的對數(shù)變換幾何平均值的比值約為0.80-1.25，以及在非禁食狀態(tài)下給予該組合物時其C皿x的對數(shù)變換幾何平均值與在禁食狀態(tài)下給予該組合物時Cmax的對數(shù)變換幾何平均值的比值約為0.80-1.25。61.根據(jù)權利要求60所述的非諾貝特組合物，其中，所述組合物含有螯合劑粒子。62.根據(jù)權利要求61所述的非諾貝特組合物，其進一歩包含排布在惰性核粒子上形成非諾貝特顆粒的非諾貝特納米粒子和螯合劑粒子。63.根據(jù)權利要求62所述的非諾貝特組合物，其中，所述惰性核粒子包含糖、微晶纖維素、磷酸鈣、乳糖、聚合物或包含前述一種多種惰性核粒子的組合。64.根據(jù)權利要求61所述的非諾貝特組合物，其中，所述螯合劑粒子包含同時具有疏水的(甲基)丙烯酸酯單元和可溶于酸的(甲基)丙烯酸酯單元的pH敏感型共聚物。65.根據(jù)權利要求61所述的非諾貝特組合物，其中，所述螯合劑粒子是甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸-(2-二甲基氨基)乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。66.根據(jù)權利要求62所述的非諾貝特組合物，其中，所述螯合劑粒子包含同時具有疏水的(甲基)丙烯酸酯單元和可溶于酸的(甲基)丙烯酸酯單元的pH敏感型共聚物。67.根據(jù)權利要求62所述的非諾貝特組合物，其中，所述螯合劑粒子包含甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸-(2-二甲基氨基)乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。68.根據(jù)權利要求60所述的非諾貝特組合物，其中，所述非諾貝特組合物再分散在生物相關介質(zhì)中。69.—種非諾貝特組合物，其包含有效平均粒徑小于2000nm的非諾貝特納米粒子，其中，該組合物中不含表面活性劑、磷脂或其組合；分別在禁食和非禁食條件下測定的該組合物的AUC。^差值和C目x差值分別小于非禁食條件下測定的AUCb和Cmax的25%。70.根據(jù)權利要求69所述的非諾貝特組合物，其中，分別在禁食和非禁食條件下測定的該組合物的AUC。^差值和Cmax差值分別小于非禁食條件下測定的AUC。.①和Cm^的20%。71.根據(jù)權利要求69所述的非諾貝特組合物，其進一歩包含螯合劑粒子。72.根據(jù)權利要求71所述的非諾貝特組合物，其進一步包含排布在惰性核粒子上形成非諾貝特顆粒的非諾貝特納米粒子和螯合劑粒子。73.根據(jù)權利要求72所述的非諾貝特組合物，其中，所述惰性核粒子包含糖、微晶纖維素、磷酸鈣、乳糖、聚合物或包含前述一種多種惰性核粒子的組合。74.根據(jù)權利要求71所述的非諾貝特組合物，其中，所述螯合劑粒子包含同時具有疏水的(甲基)丙烯酸酯單元和可溶于酸的(甲基)丙烯酸酯單元的pH敏感型共聚物。75.根據(jù)權利要求71所述的非諾貝特組合物，其中，所述螯合劑粒子包含甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸-(2-二甲基氨基)乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。76.根據(jù)權利要求72所述的非諾貝特組合物，其中，所述螯合劑粒子是同時具有疏水的(甲基)丙烯酸酯單元和可溶于酸的(甲基)丙烯酸酯單元的pH敏感型共聚物。77.根據(jù)權利要求72所述的非諾貝特組合物，其中，所述螯合劑粒子是甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸-(2-二甲基氨基)乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。78.根據(jù)權利要求69所述的非諾貝特組合物，其中，所述非諾貝特組合物再分散在生物相關介質(zhì)中。79.—種非諾貝特組合物，其包含有效平均粒徑小于2000nm的非諾貝特納米粒子，其中，該組合物中不含表面活性劑、磷脂或其組合；該組合物是治療型組合物，其AUCo-t在144652hr*ng/ml的80%置信區(qū)間下限和125%置信區(qū)間上限之間，AUQmnf在167445hr*ng/ml的80%置信區(qū)間下限和125%置信區(qū)間上限之間，以及，C皿在10485ng/ml的80%置信區(qū)間下限和125%置信區(qū)間上限之間。80.根據(jù)權利要求79所述的非諾貝特組合物，其中，所述組合物包含螯合劑粒子。81.根據(jù)權利要求80所述的非諾貝特組合物，其中，所述非諾貝特納米粒子和螯合劑粒子排布在惰性核粒子上形成非諾貝特顆粒。82.根據(jù)權利要求81所述的非諾貝特組合物，其中，所述惰性核粒子包含糖、微晶纖維素、磷酸鈣、乳糖、聚合物或包含前述一種多種惰性核粒子的組合。83.根據(jù)權利要求80所述的非諾貝特組合物，其中，所述螯合劑粒子包含同時具有疏水的(甲基)丙烯酸酯單元和可溶于酸的(甲基)丙烯酸酯單元的pH敏感型共聚物。84.根據(jù)權利要求80所述的非諾貝特組合物，其中，所述螯合劑粒子包含甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸-(2-二甲基氨基)乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。85.根據(jù)權利要求81所述的非諾貝特組合物，其中，所述螯合劑粒子是同時具有疏水的(甲基)丙烯酸酯單元和可溶于酸的(甲基)丙烯酸酯單元的pH敏感型共聚物。86.根據(jù)權利要求81所述的非諾貝特組合物，其中，所述螯合劑粒子包含甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸-(2-二甲基氨基)乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。87.根據(jù)權利要求79所述的非諾貝特組合物，其中，所述非諾貝特組合物再分散在生物相關介質(zhì)中。88.—種非諾貝特組合物，其包含有效平均粒徑小于2000nm的活性劑納米粒子，禾口同時具有疏水的(甲基)丙烯酸酯單元和可溶于酸的(甲基)丙烯酸酯單元的pH敏感型共聚物，其中，所述活性劑納米粒子和共聚物排布在惰性核粒子上。89.根據(jù)權利要求88所述的活性劑組合物，其中，所述活性劑組合物再分散在生物相關介質(zhì)中。90.根據(jù)權利要求88所述的活性劑組合物，其中，所述惰性核粒于包含糖、微晶纖維素、磷酸鈣、乳糖、聚合物或包含前述一種多種惰性核粒子的組合。91.根據(jù)權利要求88所述的活性劑組合物，其中，所述共聚物是甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸-(2-二甲基氨基)乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。92.根據(jù)權利要求88所述的活性劑組合物，其中，所述組合物在禁食和非禁食條件下生物等效，其中，在非禁食狀態(tài)下給予該組合物時其AUC。-oo的對數(shù)變換幾何平均值與在禁食狀態(tài)下給予該組合物時其AUC"的對數(shù)變換幾何平均值的比值約為0.80-1.25，以及在非禁食狀態(tài)下給予該組合物時其Cmax的對數(shù)變換幾何平均值與在禁食狀態(tài)下給予該組合物時C^x的對數(shù)變換幾何平均值的比值約為0.80-1.25。93.根據(jù)權利要求88所述的活性劑組合物，其中，所述活性劑基本上不溶于水。94.根據(jù)權利要求93所述的活性劑組合物，其中，所述活性劑是非諾貝特、美他沙酮或奧卡西平。95.根據(jù)權利要求88所述的活性劑組合物，該組合物中不含表面活性劑、磷脂或其組合。96.根據(jù)權利要求88所述的活性劑組合物，其中，分別在禁食和非禁食條件下測定的該組合物的AUQ^差值和Cmax差值分別小于非禁食條件下測定的AUCo-oo和C皿的25%。97.—種活性劑組合物，其包含有效平均粒徑小于2000nm的活性劑納米粒子，和螯合劑粒子，其中，該組合物中不含表面活性劑、磷脂或其組合；所述活性劑納米粒子和螯合劑粒子排布在惰性核粒子上形成非諾貝特顆粒，所述活性劑組合物再分散在生物相關介質(zhì)中。98.根據(jù)權利要求97所述的活性劑組合物，其中，所述螯合劑粒子包含同時具有疏水的(甲基)丙烯酸酯單元和可溶于酸的(甲基)丙烯酸酯單元的pH敏感型共聚物。99.根據(jù)權利要求97所述的活性劑組合物，其中，所述惰性核粒子包含糖、微晶纖維素、磷酸鈣、乳糖、聚合物或包含前述一種多種惰性核粒子的組合。100.根據(jù)權利要求97所述的活性劑組合物，其中，所述螯合劑粒子包含甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸-(2-二甲基氨基)乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。101.根據(jù)權利要求97所述的活性劑組合物，其中，所述組合物在禁食和非禁食條件下生物等效，其中，在非禁食狀態(tài)下給予該組合物時其AUC。-oo的對數(shù)變換幾何平均值與在禁食狀態(tài)下給予該組合物時其AUC"的對數(shù)變換幾何平均值的比值約為0.80-1.25，以及在非禁食狀態(tài)下給予該組合物時其Cmax的對數(shù)變換幾何平均值與在禁食狀態(tài)下給予該組合物時C皿的對數(shù)變換幾何平均值的比值約為0.80-1.25。102.根據(jù)權利要求97所述的活性劑組合物，其中，所述活性劑基本上不溶于水。103.根據(jù)權利要求102所述的活性劑組合物，其中，所述活性劑包含非諾貝特、美他沙酮或奧卡西平。104.根據(jù)權利要求97所述的活性劑組合物，其中，分別在禁食和非禁食條件下測定的該組合物的AUC。^差值和Cn^差值分別小于非禁食條件下測定的AUC。-oo和C皿的25%。105.—種活性劑組合物，其包含有效平均粒徑小于2000nm的活性劑納米粒子，和螯合劑粒子，其中，所述活性劑納米粒子和螯合劑粒子排布在惰性核粒子上，所述螯合劑粒子是同時具有疏水的(甲基)丙烯酸酯單元和可溶于酸的(甲基)丙烯酸酯單元的pH敏感型共聚物，其中，所述組合物在禁食和非禁食條件下生物等效，其中，在非禁食狀態(tài)下給予該組合物時其AUCo.oo的對數(shù)變換幾何平均值與在禁食狀態(tài)下給予該組合物時其AUC"的對數(shù)變換幾何平均值的比值約為0.80-1.25，以及在非禁食狀態(tài)下給予該組合物時其C皿的對數(shù)變換幾何平均值與在禁食狀態(tài)下給予該組合物時Cmax的對數(shù)變換幾何平均值的比值約為0.80-1.25。106.根據(jù)權利要求105所述的活性劑組合物，其中，所述活性劑基本上不溶于水。107.根據(jù)權利要求106所述的活性劑組合物，其中，所述活性劑包含非諾貝特、美他沙酮或奧卡西平。108.根據(jù)權利要求105所述的活性劑組合物，該組合物中不含表面活性劑、磷脂或其組合。109.—種活性劑組合物，其包含有效平均粒徑小于2000nm的活性劑納米粒子，和螯合劑粒子，其中，所述活性劑納米粒子和螯合劑粒子排布在惰性核粒子上，所述螯合劑粒子是同時具有疏水的(甲基)丙烯酸酯單元和可溶于酸的(甲基)丙烯酸酯單元的pH敏感型共聚物；其中，分別在禁食和非禁食條件下測定的該組合物的AUCO-oo差值和Cm^差值分別小于非禁食條件下測定的AUCo-oo和Cmax的25%。110.根據(jù)權利要求109所述的活性劑組合物，其中，所述活性劑基本上不溶于水。111.根據(jù)權利要求110所述的活性劑組合物，其中，所述活性劑包含非諾貝特、美他沙酮或奧卡西平。112.根據(jù)權利要求109所述的活性劑組合物，該組合物中不含表面活性劑、磷脂或其組合。113.—種改善活性劑生物利用度的方法，其包含給予活性劑劑型的步驟，所述活性劑劑型含有有效平均粒徑小于2000nm的活性劑納米粒子，其中，所述活性劑納米粒子和螯合劑粒子排布在惰性核粒子上，所述螯合劑粒子是同時具有疏水的(甲基)丙烯酸酯單元和可溶于酸的(甲基)丙烯酸酯單元的pH敏感型共聚物。114.根據(jù)權利要求113所述的方法，其中，所述活性劑基本上不溶于水。115.根據(jù)權利要求114所述的方法，其中，所述活性劑包含非諾貝特、美他沙酮或奧卡西平。116.根據(jù)權利要求113所述的方法，該組合物中不含表面活性劑、磷脂或其組合。117.根據(jù)權利要求113所述的方法，其中，所述活性劑組合物再分散在生物相關介質(zhì)中。118.—種改善活性劑生物利用度的方法，其包含給予活性劑劑型的步驟，所述活性劑劑型含有有效平均粒徑小于2000nm的活性劑納米粒子，其中，所述活性劑納米粒子和螯合劑粒子排布在惰性核粒子上，該組合物中不含表面活性劑或磷脂，所述活性劑組合物再分散在生物相關介質(zhì)中。119.根據(jù)權利要求118所述的方法，其中，所述活性劑基本上不溶于水。120.根據(jù)權利要求118所述的方法，其中，所述活性劑包含非諾貝特、美他沙酮或奧卡西平。121.根據(jù)權利要求3所述的非諾貝特組合物，其進一步包含基本上包覆在非諾貝特顆粒上的包衣組合物。122.根據(jù)權利要求121所述的非諾貝特組合物，其中，所述包衣組合物包含表面活性劑、水溶性聚合物、水不溶性聚合物或前述組合。123.根據(jù)權利要求14所述的非諾貝特組合物，其進一步包含基本上包覆在非諾貝特顆粒上的包衣組合物。124.根據(jù)權利要求123所述的非諾貝特組合物，其中，所述包衣組合物包含表面活性劑、水溶性聚合物、水不溶性聚合物或前述組合。125.權利要求14所述的片劑形式的非諾貝特組合物，其中，該片劑包含崩解劑。126.根據(jù)權利要求23所述的非諾貝特組合物，其進一步包含基本上包覆在非諾貝特顆粒上的包衣組合物。127.根據(jù)權利要求126所述的非諾貝特組合物，其中，所述包衣組合物包含表面活性劑、水溶性聚合物、水不溶性聚合物或前述組合。128.權利要求23所述的片劑形式的非諾貝特組合物，其中，該片劑包含崩解劑。129.根據(jù)權利要求33所述的非諾貝特組合物，其進一步包含基本上包覆在非諾貝特顆粒上的包衣組合物。130.根據(jù)權利要求129所述的非諾貝特組合物，其中，所述包衣組合物包含表面活性劑、水溶性聚合物、水不溶性聚合物或前述組合。131.權利要求33所述的片劑形式的非諾貝特組合物，其中，該片劑包含崩解劑。132.根據(jù)權利要求42所述的非諾貝特組合物，其進一步包含基本上包覆在非諾貝特顆粒上的包衣組合物。133.根據(jù)權利要求132所述的非諾貝特組合物，其中，所述包衣組合物包含表面活性劑、水溶性聚合物、水不溶性聚合物或前述組合。134.權利要求42所述的片劑形式的非諾貝特組合物，其中，該片劑包含崩解劑。135.根據(jù)權利要求51所述的非諾貝特組合物，其進一步包含基本上包覆在非諾貝特顆粒上的包衣組合物。136.根據(jù)權利要求135所述的非諾貝特組合物，其中，所述包衣組合物包含表面活性劑、水溶性聚合物、水不溶性聚合物或前述組合。137.權利要求51所述的片劑形式的非諾貝特組合物，其中，該片劑包含崩解劑。138.根據(jù)權利要求60所述的非諾貝特組合物，其進一步包含基本上包覆在非諾貝特顆粒上的包衣組合物。139.根據(jù)權利要求138所述的非諾貝特組合物，其中，所述包衣組合物包含表面活性劑、水溶性聚合物、水不溶性聚合物或前述組合。140.權利要求60所述的片劑形式的非諾貝特組合物，其中，該片劑包含崩解劑。141.根據(jù)權利要求69所述的非諾貝特組合物，其進一步包含基本上包覆在非諾貝特顆粒上的包衣組合物。142.根據(jù)權利要求141所述的非諾貝特組合物，其中，所述包衣組合物包含表面活性劑、水溶性聚合物、水不溶性聚合物或前述組合。143.權利要求69所述的片劑形式的非諾貝特組合物，其中，該片劑包含崩解劑。144.根據(jù)權利要求79所述的非諾貝特組合物，其進一步包含基本上包覆在非諾貝特顆粒上的包衣組合物。145.根據(jù)權利要求144所述的非諾貝特組合物，其中，所述包衣組合物包含表面活性劑、水溶性聚合物、水不溶性聚合物或前述組合。146.權利要求79所述的片劑形式的非諾貝特組合物，其中，該片劑包含崩解劑。147.—種非諾貝特納米粒子混懸液，其包含含有分散在其中的非諾貝特納米粒子和螯合劑粒子的螯合劑粒子水溶液，其中，所述非諾貝特納米粒子的有效平均粒徑小于2000nm。148.根據(jù)權利要求147所述的非諾貝特納米粒子混懸液，該組合物中不含表面活性劑、磷脂或其組合。149.根據(jù)權利要求147所述的非諾貝特納米粒子混懸液，其中，所述螯合劑粒子包含同時具有疏水的(甲基)丙烯酸酯單元和可溶于酸的(甲基)丙烯酸酯單元的pH敏感型共聚物。150.根據(jù)權利要求147所述的非諾貝特納米粒子混懸液，其中，所述螯合劑粒子是甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸-(2-二甲基氨基)乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。151.根據(jù)權利要求147所述的非諾貝特納米粒子混懸液，其中，所述螯合劑粒子包含同時具有疏水的(甲基)丙烯酸酯單元和可溶于酸的(甲基)丙烯酸酯單元的pH敏感型共聚物。152.根據(jù)權利要求147所述的非諾貝特納米粒子混懸液，其中，所述螯合劑粒子包含甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸-(2-二甲基氨基)乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。153.根據(jù)權利要求147所述的非諾貝特納米粒子混懸液，其中，所述非諾貝特納米粒子的有效平均粒徑在第一次粒徑測定后2周內(nèi)變化了不到35%。154.根據(jù)權利要求147所述的非諾貝特納米粒子混懸液，其中，所述非諾貝特納米粒子的有效平均粒徑在第一次粒徑測定后2周內(nèi)變化了不到15%。155.根據(jù)權利要求147所述的非諾貝特納米粒子混懸液，其中，所述螯合劑粒子的濃度約為l%w/v-25%w/v，非諾貝特的濃度約為5%w/v-45%w/v。156.—種非諾貝特納米粒子混懸液，其主要由含有分散在其中的非諾貝特納米粒子的螯合劑粒子水溶液組成，其中，所述非諾貝特納米粒子的有效平均粒徑小于2000nm。157.—種非諾貝特納米粒子混懸液，由含有分散在其中的非諾貝特納米粒子的螯合劑粒子水溶液組成，其中，所述非諾貝特納米粒子的有效平均粒徑小于2000nm。全文摘要本申請公開了含有有效平均粒徑小于2000nm的活性劑粒子的活性劑組合物，其中，該組合物包含螯合劑粒子。本申請還公開了含有有效平均粒徑小于2000nm的組合物，其中，該組合物中不含表面活性劑、磷脂或其組合。某些實施例中，所述活性劑是非諾貝特。另一些實施例中，該非諾貝特組合物是與TriCor^145mg或48mg生物等效的治療型組合物。文檔編號A61K9/16GK101505733SQ200780026695公開日2009年8月12日申請日期2007年6月26日優(yōu)先權日2006年6月26日發(fā)明者克里斯滕·阿諾德,馮恒勝,庫爾特·R·尼爾森申請人:共有藥物有限公司