專利名稱：：0級(jí)的修飾釋放固體劑型的制作方法
背景技術(shù)：
：發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及修飾釋放(modifiedrelease)固體劑型，其適合廣泛水溶性藥物以0級(jí)釋放速率的給藥，且本發(fā)明也涉及制備所述劑型的方法。更尤其是，本發(fā)明涉及修飾釋放片劑，其具有骨架芯，該骨架芯含有被修飾釋放包衣包裹的鹽酸哌甲酯。相關(guān)領(lǐng)域的描述修飾釋放劑型，其是本領(lǐng)域中已知的，當(dāng)藥物與水溶液(例如，體外溶出)或胃腸液(體內(nèi))接觸后逐漸且在延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)釋放它們的藥物內(nèi)含物。在治療多種疾病中希望使用這些劑型，因?yàn)榕c速釋劑型相比所需藥物濃度在體內(nèi)保持較長(zhǎng)的時(shí)間，使得較少頻率給藥。對(duì)于許多緩釋(extendedrelease)的劑型，藥物的釋放速率起始快速增加，然后藥物釋放速率降低。這種藥物釋放被分類為1級(jí)釋放類型。對(duì)于延長(zhǎng)的時(shí)間，這些劑型在血流中可能不能產(chǎn)生均勻濃度水平的藥物。0級(jí)釋放劑型在本領(lǐng)域也是已知的。術(shù)語(yǔ)＂0級(jí)釋放＂、＂0級(jí)溶出＂或＂0級(jí)速率＂是指當(dāng)與水環(huán)境接觸后藥物從固體劑型中的釋放速率，該速率在一定時(shí)間內(nèi)是均勻的或接近均勻的，而與劑型中的藥物濃度無(wú)關(guān)。與幾乎不持續(xù)釋放或更不均勻釋放的劑型相比，0級(jí)釋放劑型通常能夠降低給藥頻率，由此增加了病人的順應(yīng)性。0級(jí)釋放的劑型通常提供了最大的治療作用而具有最小的副作用。雖然這些劑型是有利的，但是用這些劑型配置高水溶性藥物是困難的，因?yàn)檫@些藥物易于出現(xiàn)稱為＂劑量?jī)A釋(dosedumping)＂的現(xiàn)象。該劑型能夠以高濃度快速釋放藥物，有效地＂傾釋＂藥物進(jìn)入血流且可能使患者超劑量。已經(jīng)設(shè)計(jì)出了包衣的基質(zhì)體系以有效實(shí)現(xiàn)多種活性藥物的0級(jí)釋放。Woodall等人，＂MatrixTabletsContainingaZeroOrderDissolutionProfile，＂TheAAPSJournal，Vol.7，No.2，AbstractW5253(2005)報(bào)道了對(duì)于用3％或5％重量增加的乙基纖維素包衣的壓制基質(zhì)片劑的0級(jí)動(dòng)力學(xué)。Porter等人，＂ModifiedReleaseMatrixTabletsCoatedwithaModified-ReleaseFilmCoatingComparisonofRegularTabletswithaMini-tabletMultiparticulateSystem，＂AAPSPharmSci，Vol.4，No.4，AbstractT3352(2002)描述了含有馬來(lái)酸氯苯那敏和HPMC的骨架芯，其被水性乙基纖維素分散相(SURELEASETM)包衣，被水溶性聚合物體系(OPADRYTM)改性，據(jù)報(bào)道其呈現(xiàn)0級(jí)動(dòng)力學(xué)。通常通過(guò)濕法制粒配置修飾釋放劑型的骨架芯。濕法制?？梢园ㄑ心ニ幬锖推渌煞郑苽湔澈蟿?，混合粘合劑與研磨的成分以形成濕的物質(zhì)，粗篩該濕的物質(zhì)，干燥該濕的物質(zhì)以形成顆粒，過(guò)篩顆粒，混合過(guò)篩的顆粒與潤(rùn)滑劑或其它賦形劑，擠出混合物，和壓制形成固體劑型。濕法制粒是昂貴的，費(fèi)時(shí)的方法，需要許多加工步驟和重要的資產(chǎn)設(shè)備。美國(guó)專利6,673,367報(bào)道了控釋(controlrelease)的哌甲酯劑型珠，其包覆有通過(guò)多種制粒方法制備的持續(xù)釋放的包衣?；蛘?，鹽酸哌甲酯與乳糖DT、Methocel、滑石、硬脂酸鎂和任選的EudragitL100-55混合，然后直接壓制成未包衣的片劑。哌甲酯和鹽酸哌甲酯是精神興奮藥，其用于治療注意力缺陷障礙(ADD)，這是一種在兒童中最常見(jiàn)的精神疾病。該疾病的特征在于注意遲鈍和沖動(dòng)，且可能出現(xiàn)活動(dòng)過(guò)度(ADHD)以及認(rèn)知和學(xué)習(xí)問(wèn)題。認(rèn)為哌甲酯的作用機(jī)理是涉及阻斷高水平的細(xì)胞外多巴胺和去甲腎上腺素在神經(jīng)末梢轉(zhuǎn)運(yùn)體的攝取。該藥物是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的溫和刺激劑，其對(duì)于精神活動(dòng)比運(yùn)動(dòng)技能具有更明顯的作用。據(jù)報(bào)道，在成人和兒童中，哌甲酯的常規(guī)劑型在1-3小時(shí)表現(xiàn)出最大血液濃度，且半衰期為2-4小時(shí)。具有速釋特點(diǎn)的哌甲酯制劑，如RitalinTM，通常在早晨和下午給藥以確保兒童對(duì)于8-12小時(shí)的時(shí)間接受足夠的劑量。這需要在校期間內(nèi)給藥，應(yīng)該優(yōu)選避免在校期間給藥以提高患者的順應(yīng)性和避免可能的給藥錯(cuò)誤?；颊唔槕?yīng)性在學(xué)校中可能是個(gè)問(wèn)題，在校期間可能會(huì)阻止兒童服藥或只有在有護(hù)士在時(shí)才需要給藥。而且，藥物快速釋放到血流中導(dǎo)致一天中短時(shí)的最大劑量，隨后劑量下降?；旧暇鶆蜥尫诺乃幬锸歉鼉?yōu)選的，這使得藥物基本上在一整天中能連貫的作用于兒童。持續(xù)釋放的哌甲酯(RitalinTMSR)是市售的，但是據(jù)報(bào)道對(duì)于晨間行為的治療沒(méi)有什么影響，且作用不如速釋劑型如RitalinTM有效。使用哌甲酯的副作用包括高血壓、心動(dòng)過(guò)速、心絞痛、關(guān)節(jié)痛、運(yùn)動(dòng)障礙、發(fā)熱、皮疹或蕁麻疹、血小板減少、視力模糊或其它視力改變、驚厥、肌肉痛性痙攣、圖雷特氏綜合征、中毒性精神病或體重減輕。還沒(méi)有開(kāi)發(fā)出兒童中的長(zhǎng)效哌甲酯。因此，需要在校上課期間在血流中保持更一致的血漿濃度以避免這些副作用。也需要限制這些藥物的使用以用于最需要的時(shí)候從而進(jìn)一步限制副作用的危險(xiǎn)。這就需要0級(jí)釋放的口服劑型的鹽酸哌甲酯或其它水溶性藥物，它們?cè)诿刻旖o藥后的6-10小時(shí)釋放藥物。發(fā)明簡(jiǎn)述簡(jiǎn)而言之，本發(fā)明涉及包含骨架芯和修飾釋放包衣的固體劑型。所述骨架芯包含疏水物質(zhì)和水溶性藥物。所述修飾釋放包衣包裹骨架芯，且包含疏水聚合物和親水的致孔劑。該固體劑型能夠在向受試者給藥后以0級(jí)速率釋放藥物至少4小時(shí)的時(shí)間。本發(fā)明的另一方面涉及制備固體劑型的方法，該方法通過(guò)混合疏水物質(zhì)，約2-14重量％的水溶性藥物，水溶性藥物，任選的填充劑，任選的釋放調(diào)節(jié)劑(releasemodifier)，任選的潤(rùn)滑劑，和任選的助流劑以形成混合物；和壓制該混合物。本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及制備固體劑型的方法，該方法通過(guò)混合疏水物質(zhì)，水溶性藥物，任選的填充劑，任選的釋放調(diào)節(jié)劑，任選的潤(rùn)滑劑和任選的助流劑以形成混合物，壓制該混合物以形成骨架芯，包衣該骨架芯以形成包裹骨架芯的隔離包衣(barriercoating)，干燥該隔離包衣，用修飾釋放包衣包覆該屏蔽包衣的骨架芯，和干燥該修飾釋放包衣以形成固體劑型。所述隔離包衣包含水溶性聚合物，且該修飾釋放包衣包含疏水聚合物和親水的致孔劑。該固體劑型能過(guò)在向受試者給藥后以0級(jí)速率釋放藥物至少4小時(shí)的時(shí)間。本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及制備固體劑型的方法，該方法通過(guò)混合疏水物質(zhì)，水溶性藥物，任選的填充劑，任選的釋放調(diào)節(jié)劑，任選的潤(rùn)滑劑，和任選的助流劑以形成混合物，壓制混合物以形成骨架芯，用包裹骨架芯的修飾釋放包衣包覆該骨架芯，和干燥該修飾釋放包衣以形成固體劑型。該修飾釋放包衣包含疏水聚合物和親水的致孔劑。該固體劑型能過(guò)在向受試者給藥后以0級(jí)速率釋放藥物至少4小時(shí)的時(shí)間。附圖簡(jiǎn)述圖1A為描述對(duì)于未包衣的骨架芯片，溶出的鹽酸哌甲酯的百分?jǐn)?shù)對(duì)于時(shí)間的函數(shù)圖，如實(shí)施例1所述。圖1B為對(duì)于未包衣的片，ln(100-％溶出的鹽酸哌甲酯)對(duì)于時(shí)間的函數(shù)曲線，該曲線表示1級(jí)藥物釋放。圖2A為描述對(duì)于(乙基纖維素:羥丙甲纖維素-70:30)包衣的片，溶出的鹽酸哌甲酯的百分?jǐn)?shù)對(duì)于時(shí)間的函數(shù)圖，如實(shí)施例1所述。圖2B為描述對(duì)于對(duì)于(乙基纖維素:羥丙甲纖維素-70:30)包衣的片，ln(100-％溶出的鹽酸哌甲酯)對(duì)于時(shí)間的函數(shù)曲線，該曲線表示0級(jí)藥物釋放。圖3為描述對(duì)于未包衣的骨架芯片，溶出的鹽酸哌甲酯的百分?jǐn)?shù)對(duì)于時(shí)間的函數(shù)圖，如實(shí)施例2所述。圖4A為對(duì)于含有甘油二十二烷酸酯的(乙基纖維素:羥丙甲纖維素-70:30)包衣的片，溶出的鹽酸哌甲酯的百分?jǐn)?shù)對(duì)于時(shí)間的函數(shù)圖，如實(shí)施例2所述。圖4B為對(duì)于含有甘油二十二烷酸酯的6％和8％包衣的片，ln(100-％溶出的鹽酸哌甲酯)對(duì)于時(shí)間的函數(shù)曲線，且該曲線表示0級(jí)藥物釋放。圖5A為對(duì)于(乙基纖維素:羥丙甲纖維素-80:20)包衣的片，溶出的鹽酸哌甲酯的百分?jǐn)?shù)對(duì)于時(shí)間的函數(shù)圖，如實(shí)施例3所述。圖5B為對(duì)于(乙基纖維素:羥丙甲纖維素-80:20)4％修飾釋放包衣的片，ln(100-％溶出的鹽酸哌甲酯)對(duì)于時(shí)間的函數(shù)曲線，該曲線表示0級(jí)藥物釋放。圖6為對(duì)于95:5乙基纖維素:羥丙甲纖維素包衣的片，溶出的鹽酸哌甲酯的百分?jǐn)?shù)對(duì)于時(shí)間的函數(shù)圖，如實(shí)施例4所述。圖7和8為對(duì)于(乙基纖維素:羥丙甲纖維素-70:30)，4％羥丙甲纖維素隔離包衣(sealingcoating)的片，溶出的鹽酸哌甲酯的百分?jǐn)?shù)對(duì)于時(shí)間的函數(shù)圖，如實(shí)施例5所述。圖9為對(duì)于(乙基纖維素:三醋精:羥丙甲纖維素-70:3.5:26.5)，4％羥丙甲纖維素隔離包衣的片，溶出的鹽酸哌甲酯的百分?jǐn)?shù)對(duì)于時(shí)間的函數(shù)圖，如實(shí)施例5所述。圖10和11為對(duì)于如實(shí)施例6所述的骨架芯片，脆碎度對(duì)于硬度的函數(shù)圖，其中0.80％為美國(guó)藥典(USP)對(duì)于100轉(zhuǎn)數(shù)(revolutions)的限定。圖12和13為對(duì)于在多種壓力下形成的多種硬度的未包衣骨架芯片，溶出的鹽酸哌甲酯的百分?jǐn)?shù)對(duì)于時(shí)間的函數(shù)圖，如實(shí)施例6所述。圖14和15為對(duì)于鹽酸哌甲酯外包衣的片，溶出的鹽酸哌甲酯的百分?jǐn)?shù)對(duì)于時(shí)間的函數(shù)圖，如實(shí)施例8所述。發(fā)明詳述本發(fā)明提供了高水溶性藥物成分(如哌甲酯或其鹽)的修飾釋放固體劑型，該劑型溶出時(shí)表現(xiàn)出0級(jí)動(dòng)力學(xué)。該劑型削減了對(duì)于一天兩次劑量的需要，可增強(qiáng)患者順應(yīng)性，和在給藥后6-10小時(shí)的有效時(shí)間內(nèi)建立了基本上一致的藥物劑量。該劑型還阻止或最小化了劑量?jī)A釋的危險(xiǎn)和由于劑型不適當(dāng)?shù)娜艹霎a(chǎn)生的意外超劑量的危險(xiǎn)。在不太可能發(fā)生的事件(劑型上包衣的破裂)中，從芯中釋放的藥物仍然被基質(zhì)中的疏水物質(zhì)控制。而且，該固體劑型能夠在環(huán)境條件下簡(jiǎn)單地制備，其加工步驟和對(duì)儀器的要求最小。本發(fā)明的固體劑型包含骨架芯，任選的隔離包衣，和修飾釋放包衣。該骨架芯包含水溶性藥物活性劑，疏水物質(zhì)(hydrophobicmaterial)，和任選的賦形劑如填充劑，釋放調(diào)節(jié)劑，潤(rùn)滑劑，助流劑等。如果沒(méi)有隔離包衣，則修飾釋放包衣包裹該骨架芯。所述修飾釋放包衣由疏水聚合物，親水的致孔劑，和任選的增塑劑組成。術(shù)語(yǔ)＂致孔劑＂包括在使用環(huán)境中可以從修飾釋放包衣中溶出、提取(extracted)出或浸出的物質(zhì)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述固體劑型包含包裹骨架芯的隔離包衣。該隔離包衣(本文中也稱為隔離包衣)包含水溶性聚合物，且作為在骨架芯中的藥物活性劑和修飾釋放包衣之間的隔離衣。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)處于常規(guī)儲(chǔ)存條件下該隔離衣能夠有效保持基質(zhì)片以及該片上修飾釋放包衣的完整，如實(shí)施例3中的進(jìn)一步說(shuō)明。本發(fā)明的固體劑型提供了溶出后藥物的0級(jí)釋放。當(dāng)該劑型暴露于胃腸或其它液體中時(shí)，液體分散到修飾釋放包衣，溶解親水的致孔劑以在修飾釋放包衣中形成孔或通道。該液體繼續(xù)分散到隔離包衣(如果有)和骨架芯，使存在于骨架芯中的藥物溶出。該藥物通過(guò)修飾釋放包衣中的孔從該劑型中出來(lái)。所述骨架芯包含藥物活性劑，疏水物質(zhì)，和任選的填充劑，釋放調(diào)節(jié)劑，潤(rùn)滑劑，和助流劑。骨架芯中的藥物活性劑可以為任何水溶性藥理學(xué)活性化合物。本發(fā)明中適合的活性藥物的實(shí)例包括抗組胺劑、抗生素、抗結(jié)核劑、擬膽堿劑、抗毒蕈堿劑、擬交感神經(jīng)藥、交感神經(jīng)阻滯藥、植物神經(jīng)藥物、鐵制劑、止血?jiǎng)?、心臟藥物、抗高血壓劑、血管擴(kuò)張劑、非甾抗炎藥、阿片激動(dòng)劑、抗驚厥劑、安定藥、興奮藥、巴比妥類、鎮(zhèn)靜藥、祛痰劑、止吐藥、胃腸藥、重金屬拮抗劑、抗甲狀腺劑、泌尿生殖系統(tǒng)平滑肌松弛劑和維生素。適合的水溶性活性藥物包括，但不限于，硫酸阿巴卡韋、阿昔洛維、氨基己酸、阿侖膦酸鈉、鹽酸阿米替林、苯丙胺、對(duì)乙酰氨基酚、別嘌醇、阿莫西林、阿替洛爾、硫酸阿托品、阿奇霉素、巴柳氮、鹽酸貝那普利、富馬酸比索洛爾、安非他酮、丁福明、calacyclovir、卡托普利、頭孢丙烯、鹽酸塞替利嗪、西咪替丁、環(huán)丙沙星、克林霉素、馬來(lái)酸氯苯那敏、鹽酸氯丙嗪、鹽酸氯米帕明、鹽酸可樂(lè)定、氯吡格雷硫酸氫鹽、氯唑西林鈉、磷酸可待因、秋水仙堿、環(huán)磷酰胺、枸櫞酸乙胺嗪、地爾硫卓.多西環(huán)素、多塞平、DL-蛋氨酸、依普羅沙坦、鹽酸乙胺丁醇(ethembutolhydrochloride)、乙琥胺、紅霉素、非索非那定、硫酸亞鐵、鹽酸氟西汀、氟伐他汀、福辛普利鈉、加巴噴丁、鹽酸肼屈嗪、重酒石酸二氫可待因酮、鹽酸羥嗪、羥基脲、硫酸茚地那韋、異煙肼、單硝酸異山梨酯、乳糖醛酸鹽(lactobionate)、拉米夫定、鹽酸左旋咪唑、左氧氟沙星、賴諾普利、洛沙坦、鹽酸二甲雙胍、哌甲酯、鹽酸哌甲酯、酒石酸美多洛爾、鹽酸米諾環(huán)素、孟魯司特鈉、萘普生鈉、溴新斯的明、煙酰胺、煙酸、硝呋替莫、鹽酸去甲替林、奧氮平、鹽酸奧昔布寧(oxybytyninchloride)、青霉胺、青霉素V鉀、苯妥英鈉、苯乙雙胍、普拉克索、普伐他汀鈉、氯化鉀、磷酸伯氨喹、異丙嗪、鹽酸異丙嗪、鹽酸普萘洛爾、鹽酸丙氧芬、鹽酸偽麻黃堿、溴吡斯的明、鹽酸維生素B6、鹽酸喹那普利、喹硫平、雷米普利、鹽酸雷尼替丁、瑞波西汀、利塞膦酸鈉、馬來(lái)酸羅格列酮、昔多芬、丙戊酸鈉、硫酸沙丁胺醇、司他夫定、sumanirole、琥珀酸舒馬曲坦、鹽酸特拉唑嗪、鹽酸四環(huán)素、馬來(lái)酸噻嗎洛爾、鹽酸曲馬多、鹽酸伐昔洛韋、萬(wàn)古霉素、鹽酸文拉法辛、鹽酸維拉帕米、華法林鈉或其組合。高水溶性藥物，如哌甲酯及其鹽(包括鹽酸哌甲酯)，是本發(fā)明中最有利的劑型。所含的藥物的量為未包衣的骨架芯的總重的約2重量％至約25重量％，優(yōu)選為約4重量％至約16重量％，且更優(yōu)選為約5重量％至約11重量％。骨架芯中的疏水物質(zhì)作為釋放速率阻滯劑。所述疏水物質(zhì)可以為任何的非膨脹性疏水物質(zhì)。適合的疏水物質(zhì)的非限制性實(shí)例包括甘油酯(如，甘油二十二烷酸酯、甘油三肉豆蔻酸酯、甘油三月桂酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油單硬脂酸酯、甘油棕櫚酰硬脂酸酯或甘油三乙酸酯)、氫化蓖麻油、氫化植物油、水不溶性纖維素(如，乙基纖維素、乙酸纖維素、丙烯酸纖維素、二丙烯酸纖維素、三丙烯酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸丙酸纖維素、硝基纖維素、二乙酸纖維素或三乙酸纖維素)、蠟或蠟狀物質(zhì)(如，巴西棕櫚蠟、十六烷基酯蠟、蜂蠟、蓖麻蠟、陽(yáng)離子乳化蠟、溴化十六烷基三甲銨乳化蠟(cetrimideemulsifyingwax)、乳化蠟、微晶蠟、非離子蠟、非離子乳化蠟、石蠟、石油蠟、石油地蠟(petroleumceresinwax)、鯨蠟、白蠟，或黃蠟)、脂肪、油、脂肪酸、乳化劑、改性淀粉、脂肪醇、蛋白質(zhì)(如，玉米蛋白(zein))、蟲(chóng)膠或聚合物(如，聚烯烴、聚氨基甲酸酯、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物)。這些和其它適合的疏水物質(zhì)描述于Kibbe，AuthurH.，HandbookofPharmaceuticalExcipients，第3版(2000)和Remington′sPharmaceuticalSciences，第18版(1990)，它們?cè)诖艘胱鳛閰⒖肌?yōu)選地，所述疏水物質(zhì)為乙基纖維素如AQUALONTMT10EC，和/或甘油二十二烷酸酯如COMPRITOLTM888ATO。所含疏水物質(zhì)的量為未包衣骨架芯總重量的約10重量％至約50重量％，優(yōu)選為約12重量％至約40重量％，且更優(yōu)選為約19重量％至約30重量％。骨架芯還可以包含釋放調(diào)節(jié)劑(releasemodifier)以改變藥物從骨架芯中釋放的速率。示例性的釋放調(diào)節(jié)劑包括，但不限于，親水纖維素(如，羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羧甲基羥乙基纖維素、乙基羥乙基纖維素、乙基甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素或羥甲基丙基纖維素)；糖類(如，支鏈淀粉、右旋糖酐、蔗糖、葡萄糖、果糖、甘露醇、乳糖、甘露糖、半乳糖或山梨醇)；多糖(如，聚葡萄糖、瓜爾膠、羥丙基瓜爾膠、藻酸鹽(alginate)、聚山梨酯、黃原膠或羧甲基羥丙基瓜爾膠)、聚乙烯吡咯烷酮和玉米蛋白。優(yōu)選的釋放調(diào)節(jié)劑包括高粘度的羥丙基纖維素(KLUCELTMHXF)和低粘度的羥丙基纖維素(KLUCELTMEF)。當(dāng)包含釋放調(diào)節(jié)劑時(shí)，其含量為未包衣骨架芯總重量的最多約40重量％，約5重量％至約20重量％，約3重量％至約17重量％，優(yōu)選為約4重量％至約14重量％，且更優(yōu)選為約5重量％至約10重量％。在一些實(shí)施方案中，所含的釋放調(diào)節(jié)劑的量為約10重量％至約17重量％。本發(fā)明固體劑型的骨架芯可以包含至少一種藥學(xué)可接受的填充劑，作為賦形劑。本文所用的術(shù)語(yǔ)＂填充劑＂指普通藥物產(chǎn)品所用的填充劑或粘合劑，且包括促進(jìn)粉末物質(zhì)的流動(dòng)和壓制且使固體劑型具有強(qiáng)度的賦形劑。下述為在本發(fā)明的骨架芯中使用的適合填充劑的非限制性實(shí)例微晶纖維素、檸檬酸鈉、磷酸二鈣(dicalciumphosphate)、膠體二氧化硅、淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和硅酸、藻酸鹽(alginates)、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、拉克替醇、右旋糖、阿拉伯膠、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、淀粉、和預(yù)膠化淀粉，在一些實(shí)施方案中優(yōu)選含有微晶纖維素，如PROSOLVTMHD90。所含填充劑的量為未包衣骨架芯的總重量的最多約75％。骨架芯中的填充劑的含量可以根據(jù)多種因素增加或減少，所述因素如活性藥物的裝載量、活性藥物的溶解度、和所需的釋放方案。當(dāng)包括填充劑時(shí)，通常所述填充劑的量為約50％至約75％，優(yōu)選為約50重量％至約70重量％，且更優(yōu)選為約50重量％至約65重量％或甚至為約50重量％至約58重量％。本發(fā)明固體劑型的骨架芯可以還包含至少一種藥學(xué)可接受的潤(rùn)滑劑作為賦形劑。本文所用的術(shù)語(yǔ)＂潤(rùn)滑劑＂包括降低摩擦力、熱和磨損的賦形劑，當(dāng)用作表面包衣時(shí)以便在用于制備該骨架的儀器(如模具和沖)中移動(dòng)各部分。適合的潤(rùn)滑劑包括(單獨(dú)或組合使用)甘油酯(如，甘油二十二烷酸酯(如，CompritolTM888ATO)、甘油三肉豆蔻酸酯、甘油三月桂酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油單硬脂酸酯、甘油棕櫚酰硬脂酸酯、甘油三乙酸酯)；硬脂酸及其鹽包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋁、硬脂酸鋅和硬脂酸鈉；氫化植物油(如，SterotexTM)；膠體二氧化硅；滑石；蠟；硼酸；苯甲酸鈉；乙酸鈉；富馬酸鈉；DL-亮氨酸；聚乙二醇(如，CarbowaxTM4000和CarbowaxTM6000)；油酸鈉；月桂基硫酸鈉；和月桂基硫酸鎂。更優(yōu)選的潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鹽(如硬脂酸鈣和硬脂酸鎂)、硬脂酸、硬脂酰富馬酸鈉、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。硬脂酸鎂是尤其優(yōu)選的潤(rùn)滑劑。當(dāng)含有潤(rùn)滑劑時(shí)，骨架芯中潤(rùn)滑劑的量為未包衣骨架芯總重量的約0.5重量％至約5重量％，優(yōu)選為約0.5重量％至約3重量％，且更優(yōu)選為約1重量％至約2重量％。骨架芯還可以包括助流劑以提高混合物流動(dòng)通過(guò)在形成骨架中所用的加料器。適合的助流劑包括膠體二氧化硅(如，Cab-O-SilTM、M5)、硅酸鋁、滑石、粉狀纖維素、三硅酸鎂、二氧化硅、高嶺土、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸金屬鹽如硬脂酸鎂、二氧化鈦和淀粉。膠體二氧化硅是優(yōu)選的助流劑。當(dāng)存在助流劑時(shí)，骨架芯中助流劑的量為未包衣骨架芯總重量的約1重量％至約10重量％，優(yōu)選為約2重量％至約7重量％，且更優(yōu)選為約2重量％至約4重量％。在骨架芯中所用的其它賦形劑，如著色劑、香味劑、甜味劑和穩(wěn)定劑，是藥學(xué)領(lǐng)域已知的，且可以用于本發(fā)明的組合物中。在一些實(shí)施方案中，骨架芯包含約10至約50重量％的疏水物質(zhì)，約2至約25重量％的水溶性藥物，最多約5重量％的潤(rùn)滑劑，最多約75重量％的填充劑，最多約25重量％的釋放調(diào)節(jié)劑，和最多約10重量％的助流劑。在一些其它實(shí)施方案中，骨架芯包含約12至約40重量％的疏水物質(zhì)，約4至約16重量％的水溶性藥物，約0.5至約3重量％的潤(rùn)滑劑，約50至約70重量％的填充劑，約5至約20重量％的釋放調(diào)節(jié)劑，和最多約7重量％的助流劑。在另一些其它實(shí)施方案中，骨架芯包含約19至約30重量％的疏水物質(zhì)，約5至約11重量％的水溶性藥物，約1至約2重量％的潤(rùn)滑劑，約50至約58重量％的填充劑，約10至約17重量％的釋放調(diào)節(jié)劑，和最多約4重量％的助流劑。固體劑型的隔離包衣(如果包含)包含水溶性聚合物和任選的抗粘著劑(anti-tackingagent)或任選的粘度增加劑。隔離包衣的水溶性聚合物可以為任何水溶性聚合物，且優(yōu)選為高水溶性聚合物。適合用作隔離包衣的物質(zhì)包括羥丙甲纖維素、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基羥乙基纖維素、乙基羥基乙基纖維素、乙基甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥甲基丙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚環(huán)氧烷、聚亞烷基二醇(polyalkyleneglycol)、丙烯酸聚合物、乙酸乙烯酯共聚物、多糖、甲基丙烯酸共聚物或馬來(lái)酸酐/甲基乙烯基醚共聚物。在一個(gè)實(shí)施方案中，隔離包衣包含羥丙甲纖維素。當(dāng)含有隔離包衣時(shí)，該隔離包衣的用量，其為未包衣骨架芯總重量的約2.0重量％至約6.0重量％的重量增加，優(yōu)選為約3重量％至約5重量％，且更優(yōu)選為約3.5重量％至約4.5重量％。在一些實(shí)施方案中，隔離包衣可以包含抗粘著劑以降低使用時(shí)包衣結(jié)塊。在隔離包衣中使用的抗粘著劑的非限制性實(shí)例包括滑石、甘油單硬脂酸酯、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、及其混合物。當(dāng)含有抗粘著劑時(shí)，隔離包衣中的抗粘著劑的量為隔離包衣總重量的約5重量％至約50重量％。在隔離包衣中使用的其它賦形劑，如粘度調(diào)節(jié)劑，是藥學(xué)領(lǐng)域已知的，且可以用于本發(fā)明的組合物中。所述修飾釋放包衣包含疏水聚合物，親水的致孔劑，和任選的增塑劑和抗粘著劑。任何疏水聚合物可以用于該固體劑型的修飾釋放包衣中。優(yōu)選為非膨脹聚合物。適合用于本發(fā)明修飾釋放包衣中的疏水聚合物包括，但不限于，乙基纖維素、乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸丙酸纖維素、硝基纖維素、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯酸乙酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯如EudragitTM(銨甲基丙烯酸共聚物(ammoniomethacrylatecopolymer)，購(gòu)自RohmPharma、Darmstadt、德國(guó))、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚異丁烯、聚甲基丙烯酸三甲基銨基乙酯(polytrimethylammonioethylmethacrylate)或其嵌段聚合物或共聚物。所含的疏水聚合物的量為修飾釋放包衣總重量的5重量％至約70重量％，優(yōu)選為20重量％至約60重量％，且更優(yōu)選為25重量％至約55重量％。乙基纖維素是修飾釋放包衣中優(yōu)選使用的疏水聚合物。乙基纖維素可以為標(biāo)準(zhǔn)乙基纖維素分散體，其包含乙基纖維素、適合的增塑劑、和穩(wěn)定劑。適合級(jí)別的乙基纖維素分散體的實(shí)例購(gòu)自Colorcon，Inc.ofWestPoint，Pa.，商品名為SURELEASETM，其含有大約25％重量的固體。任何親水的致孔劑可以用于修飾釋放包衣中，且可以為固體或液體。適合的致孔劑包括，但不限于，聚合物(如，聚乙烯吡咯烷酮、聚環(huán)氧烷，或聚亞烷基二醇)、纖維素或纖維素醚(如，羥丙甲纖維素、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基羥乙基纖維素、乙基羥乙基纖維素、乙基甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥甲基纖維素或羥甲基丙基纖維素)、蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)衍生物、糖(如，支鏈淀粉、右旋糖酐、蔗糖、葡萄糖、果糖、甘露醇、乳糖、甘露糖、半乳糖，或山梨醇)、多糖(如，聚葡萄糖、瓜爾膠、羥丙基瓜爾膠、藻酸鹽、蒼耳明膠(xanthumgum)或羧甲基羥丙基瓜爾膠)、堿金屬鹽(如，碳酸鋰、氯化鈉、溴化鈉、氯化鉀、硫酸鉀、磷酸鉀、乙酸鈉或檸檬酸鈉)。所含親水的致孔劑為修飾釋放包衣總重量的約30重量％至約95重量％，優(yōu)選為約40重量％至約80重量％，且更優(yōu)選為約45重量％至約75重量％。優(yōu)選地，致孔劑為羥基烷基烷基纖維素、羧甲基纖維素或其鹽，如羥乙基甲基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉。最優(yōu)選地，所述水溶性成分為羥丙甲纖維素，如OPADRYTM(購(gòu)自Colorcon，WestPoint，Pa.)。在一些實(shí)施方案中，修飾釋放包衣可以包含抗粘著劑以降低使用時(shí)包衣結(jié)塊。修飾釋放包衣中所用的抗粘著劑的非限制性實(shí)例包括滑石、甘油單硬脂酸酯、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、及其混合物。當(dāng)含有抗粘著劑時(shí)，修飾釋放包衣中抗粘著劑的量為修飾釋放包衣總重量的約5重量％至約50重量％。在一個(gè)實(shí)施方案中，修飾釋放包衣包含SURELEASETM(購(gòu)自Colorcon)作為疏水聚合物，和OPADRYTM(購(gòu)自Colorcon)作為致孔劑。檢測(cè)SURELEASETM與OPADRYTM的重量比為70:30、80:20、90:10和95:5，但對(duì)于一些包衣等于或大于80％SURELEASETM的包衣表現(xiàn)出可變(variable)釋放。當(dāng)芯被乙基纖維素和羥丙甲纖維素以小于80:20的比例包衣時(shí)，實(shí)現(xiàn)所需藥物釋放為0級(jí)特征。在一些實(shí)例中，修飾釋放包衣含有約5至約70重量％的疏水聚合物，約30至約95重量％的親水的致孔劑，最多約40重量％的增塑劑，和最多50重量％的抗粘著劑。在其它實(shí)例中，修飾釋放包衣包含約20至約60重量％的疏水聚合物，約40至約80重量％的親水的致孔劑，約20至約35重量％的增塑劑，和最多20重量％的抗粘著劑。在另一些其它實(shí)例中，修飾釋放包衣包含約25至約55重量％的疏水聚合物，約45至約75重量％的親水的致孔劑，和約20至約30重量％的增塑劑，且最多10重量％的抗粘著劑。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，疏水聚合物與親水的致孔劑的重量比為約1:1至約9:1，約1:1至約4:1，約1:1至約3:1，且優(yōu)選約1.25:1至約2.33:1.在實(shí)施例3的結(jié)果中，發(fā)現(xiàn)疏水的乙基纖維素和親水的羥丙甲纖維素聚合物的混合物的聚合物包衣易于導(dǎo)致膜破裂。這可能導(dǎo)致貯藏時(shí)溶出曲線的改變。膜破裂可以通過(guò)對(duì)修飾釋放包衣改變?nèi)岫?flexibility)和/或通過(guò)加入增塑劑克服。SURELEASETM和OPADRYTM均含有一些增塑劑。然而，加入至少約4，5，6，7，8，9或10重量％或更多的增塑劑以預(yù)防在貯藏條件下的破裂，如實(shí)施例3的結(jié)果所示。可以使用用于片劑包衣的任何增塑劑。示例性的增塑劑為三醋精、松香酸甲酯、乙?；鶛幟仕崛□?、乙?；鶛幟仕崛阴?、己二酸二異辛基酯、油酸戊酯、蓖麻油酸丁酯、苯甲酸芐酯、脂肪酸的丁基酯和乙二醇酯、丁基二甘醇碳酸酯、油酸丁酯、硬脂酸丁酯、己二酸二(β-甲氧基乙基)酯、癸二酸二丁酯、酒石酸二丁酯、己二酸二異丁基酯、己二酸二己基酯、二縮三乙二醇二(2-乙基丁酸酯)(triethyleneglycoldi(2-ethylbutyrate))、聚乙二醇二(2-乙基己酸酯)、二甘醇單月桂酸酯、單體聚乙烯酯(monoericpolyethyleneester)、氫化的松香甲基酯、油酸甲氧基乙酯、硬脂酸丁氧基乙酯、丁基鄰苯二甲?；』蚀妓狨?butylphthalylbutylglycolate)、三丁酸甘油酯、二縮三乙二醇二壬酸酯(triethyleneglycoldipelargonate)、β-(對(duì)叔戊基苯氧基)乙醇、β-(對(duì)叔丁基苯氧基)乙醇、β-(對(duì)叔丁基苯氧基乙基)-乙酸酯、二(β-對(duì)叔丁基苯氧基二乙基)醚、樟腦、石油烴(petroleumbasedhydrocarbon)、鄰苯二甲酸二戊酯、(二戊基苯氧基)乙醇、二苯基醚(diphenyloxide)、hydrobiethylalcohol、beckolin、乙?；鶛幟仕崛□?、聚乙二醇、棕色蓖麻油或甘油三乙酸酯。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述增塑劑為三醋精。當(dāng)含有增塑劑時(shí)，釋放包衣中加入的增塑劑的量為修飾釋放包衣總重量的約3重量％至約20重量％，優(yōu)選為約4重量％至約15重量％，且更優(yōu)選為約5重量％至約10重量％。當(dāng)含有增塑劑時(shí)，釋放包衣中的增塑劑總量為修飾釋放包衣總重量的約20重量％至約40重量％，優(yōu)選為20重量％至約35重量％，且更有選為約20重量％至約30重量％。本發(fā)明的固體劑型可以任選包含外包衣(overcoat)以提供活性劑的起始劑量爆發(fā)釋放。所述外包衣包含任何藥物活性劑，水溶性聚合物，任選的抗粘著劑，任選的增塑劑，任選的穩(wěn)定劑和任選的粘度增加劑。外包衣(如果存在)用于修飾釋放包衣的，任選隔離包衣的骨架芯片劑。這些活性劑的實(shí)例包括水不溶性藥物，以及任何水溶性藥物，如對(duì)于骨架芯的活性劑所列的藥物。在一些情況中，外包衣中優(yōu)選為水溶性活性劑。在一些實(shí)施方案中，外包衣中的藥物活性劑與骨架芯中的活性劑相同。在其它實(shí)施方案中，外包衣中的藥物活性劑與骨架芯中的活性劑不同。在一些實(shí)施方案中，所述活性劑不是高水溶性的，且與水溶性聚合物形成混懸液而不是溶液。在所述外包衣混懸液中的活性劑和任何其它不溶成分的粒徑為微米級(jí)以使這些成分在混懸液中的沉降最小化，并保持勻質(zhì)的混懸液。外包衣的水溶性聚合物可以為任何水溶性聚合物，且優(yōu)選為高水溶性聚合物。在外包衣中使用的適合的物質(zhì)包括羥丙甲纖維素、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基羥乙基纖維素、乙基羥基乙基纖維素、乙基甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥甲基丙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚環(huán)氧烷、聚亞烷基二醇(polyalkyleneglycol)、丙烯酸聚合物、乙酸乙烯酯共聚物、多糖、甲基丙烯酸共聚物或馬來(lái)酸酐/甲基乙烯基醚共聚物。在一些實(shí)施方案中，所述外包衣包含羥丙甲纖維素。當(dāng)含有外包衣時(shí)，其用量為被外包衣的固體劑型的總重量的約2重量％至約25重量％的重量增加，優(yōu)選為約4重量％至約12重量％，且更優(yōu)選為約5重量％至約6.5重量％。外包衣可以含有增塑劑?？梢允褂糜糜谄瑒┌碌娜魏卧鏊軇?。示例性的增塑劑為上述對(duì)于對(duì)于外包衣所述的增塑劑。在一些實(shí)施方案中，增塑劑為三醋精或聚乙二醇。但含有增塑劑時(shí)，外包衣中增塑劑的量為外包衣總重量的約5重量％至約30重量％。在一些實(shí)施方案中，外包衣可以包含抗粘著劑以降低使用時(shí)包衣的結(jié)塊。外包衣中使用的抗粘著劑的非限制性實(shí)例包括滑石、甘油單硬脂酸酯、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、及其混合物。當(dāng)含有抗粘著劑時(shí)，外包衣中抗粘著劑的量為外包衣總重量的約5重量％至約50重量％。所述外包衣可以包含任選的穩(wěn)定劑以降低或預(yù)防外包衣中藥物活性劑的降解?？梢允褂萌魏嗡帉W(xué)可接受的化合物，該化合物將外包衣中藥物活性劑的降解最小化。例如，當(dāng)活性劑在酸性pH下更穩(wěn)定時(shí)，可以使用酸性化合物(如鹽酸或富馬酸)以穩(wěn)定活性劑。例如，可以使用酸穩(wěn)定哌甲酯。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠容易地確定用于本發(fā)明劑型特定活性劑的適合的穩(wěn)定劑。當(dāng)含有穩(wěn)定劑時(shí)，外包衣中穩(wěn)定劑的量為外包衣總重量的約1重量％至約10重量％。外包衣也可以包含任選的粘度增加劑以降低外包衣中活性劑的沉降，尤其是當(dāng)外包衣作為混懸液而不是溶液使用時(shí)。外包衣中粘度增加劑的非限制性實(shí)例包括糖(右旋糖、葡萄糖和蔗糖)、纖維素衍生物如羧甲基纖維素鈉或羧甲基纖維素鈣和羥丙基纖維素、多糖、果膠、瓊脂、角叉菜膠、親水膠如阿拉伯膠(acaciagum)、瓜爾膠、阿拉伯樹(shù)膠(Arabicgum)和黃原膠、海藻酸、藻酸鹽、右旋糖酐、卡波姆樹(shù)脂、及其混合物。當(dāng)含有粘度增加劑時(shí)，外包衣中粘度增加劑的量為外包衣總重量的約2重量％至約20重量％。當(dāng)固體劑型如本文所述被外包衣時(shí)，當(dāng)外包衣中與骨架芯中使用的藥物相同時(shí)，藥物釋放速率不再為0級(jí)釋放。當(dāng)在骨架芯中與外包衣中使用不同的藥物時(shí)，骨架芯中的藥物釋放速率為0級(jí)，但外包衣中的藥物釋放速率不是0級(jí)。在一些實(shí)例中，外包衣包含約25重量％至約77重量％的藥物，約23重量％至約75重量％的水溶性聚合物，最多約50重量％的抗粘著劑，最多約10重量％的穩(wěn)定劑，和最多約20重量％的粘度增加劑。在其它實(shí)例中，外包衣包含約36重量％至約45重量％的藥物，約55重量％至約64重量％的水溶性聚合物，最多約5重量％的抗粘著劑，最多約1重量％的穩(wěn)定劑，和最多約2重量％的粘度增加劑。在一些實(shí)施方案中，外包衣中水溶性聚合物與藥物的重量比為約0.3:1至約3.0:1，優(yōu)選為約1.2:1至約1.8:1。骨架芯、外包衣、修飾釋放包衣和/或隔離包衣可以包含其它本領(lǐng)域已知的常規(guī)賦形劑。通過(guò)選擇和組合賦形劑，能夠提供這樣的固體劑型，其呈現(xiàn)對(duì)于效能、生物利用度、清除時(shí)間、穩(wěn)定性、安全、溶出曲線、崩解曲線和/或其它藥物代謝動(dòng)力學(xué)、化學(xué)和/或物理學(xué)性質(zhì)等改善的特性。當(dāng)將組合物配制為片劑時(shí)，所選賦形劑的組合使片劑能夠呈現(xiàn)改善的溶出曲線、硬度、抗壓強(qiáng)度和/或脆碎度等?？梢詫⒐腆w劑型配制為多種物理結(jié)構(gòu)或形式，包括片劑、錠劑、膠囊等。本發(fā)明中的骨架芯不需要有特定的幾何形狀。骨架芯可以為藥物工業(yè)中已知和對(duì)于藥物遞送適合的任何形狀，如球形、圓柱形或圓錐形。優(yōu)選片劑?？梢韵騼和统扇私o藥本發(fā)明的哌甲酯制劑，且優(yōu)選具有約6小時(shí)和不超過(guò)約10小時(shí)的作用時(shí)間。本發(fā)明的哌甲酯制劑在早餐時(shí)服用，且設(shè)計(jì)為減少在午飯時(shí)在?；蚬ぷ髌陂g給藥的需要。如果患者每天需要超過(guò)10小時(shí)的治療，則在晚餐時(shí)再服用另外劑量的速釋的哌甲酯。如果患者需要24小時(shí)治療，則在晚餐時(shí)再服用另外劑量的本發(fā)明的制劑。在環(huán)境條件下通過(guò)簡(jiǎn)單的方法制備本發(fā)明固體劑型，而不用昂貴的操作儀器。其它方法，如濕法制粒是更昂貴的，費(fèi)時(shí)的，包括更多的賦形劑，且需要更多的資本設(shè)備。本方法操作簡(jiǎn)單，且在延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)以基本上線性方式釋放藥物。本方法包括混合疏水物質(zhì)，約4to14重量％的水溶性藥物，任選的填充劑，任選的釋放調(diào)節(jié)劑，任選的潤(rùn)滑劑，和任選的助流劑以形成混合物；和壓制該混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，混合物包含不超過(guò)約9，10，11，12或13重量％的水溶性藥物?；旌衔锟梢栽诃h(huán)境條件下形成和/或壓制。直接壓制的任何常規(guī)方法對(duì)于制備骨架芯是適合的。如果劑型包含隔離包衣，則骨架芯用水溶性聚合物任選與抗粘著劑混合包衣，形成包裹骨架芯的隔離包衣。包衣方法是本領(lǐng)域中公知的。干燥隔離包衣后，用修飾釋放包衣包覆。干燥修飾釋放包衣后，可以儲(chǔ)存該劑型。向受試者給藥后，固體劑型能夠以0級(jí)速率釋放藥物至少4、5、6、7、8、9或10小時(shí)的時(shí)間。如果不包含隔離包衣，將修飾釋放包衣施用到骨架芯上，并干燥形成固體劑型。如果劑型包括外包衣，則修飾釋放包衣的骨架芯用水溶性混合物包衣，所述混合物包含水溶性藥物活性劑，水溶性聚合物，任選的抗粘著劑，任選的穩(wěn)定劑，和任選的粘度增加劑，并干燥。可以使用常規(guī)的包衣方法?？梢詢?chǔ)存該外包衣的劑型。在一個(gè)實(shí)施方案中，將藥學(xué)活性劑與疏水物質(zhì)、任選的填充劑、任選的釋放調(diào)節(jié)劑、任選的潤(rùn)滑劑和任選的助流劑置于V-blender(混合器)或相似物中，并在環(huán)境條件下混合幾分鐘。使用KorschPH106壓片機(jī)或其它標(biāo)準(zhǔn)壓片設(shè)備，在環(huán)境條件(不使用加熱和溶劑)下壓制混合物以形成骨架芯。然后使用VectorHi-coater(包衣器)或相當(dāng)?shù)陌略O(shè)備，用任選的隔離包衣和/或修飾釋放包衣包衣骨架芯。例如，鹽酸哌甲酯與乙基纖維素和硅化的微晶纖維素置于V-混合器中。然后，加入膠體二氧化硅，作為助流劑，且將混合物再混合5分鐘。使用KorschPH106壓片機(jī)，在環(huán)境條件下壓制混合物。然后使用VectorHi-包衣器，用任選的羥丙甲纖維素包衣和/或修飾釋放包衣包覆所述骨架芯，所述修飾釋放包衣包含羥丙甲纖維素、乙基纖維素和任選的三醋精。實(shí)施例提供下述非限制性實(shí)施例以進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解下述實(shí)施例中公開(kāi)的技術(shù)表示發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的本發(fā)明在實(shí)際應(yīng)用中的方法，且由此能夠構(gòu)成其實(shí)用方式的實(shí)例。然而，根據(jù)本發(fā)明的內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解在公開(kāi)的特定實(shí)施方案中可以進(jìn)行許多改變，且還能夠得到相似或近似的結(jié)果，這些改變沒(méi)有背離本發(fā)明的精神和范圍。實(shí)施例1將鹽酸哌甲酯與乙基纖維素、羥丙基纖維素和硅化的微晶纖維素置于V-混合器中并混合5分鐘。然后，加入硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑，且將混合物再混合5分鐘。然后，使用KorschPH106壓片機(jī)，在環(huán)境條件下壓制混合物形成骨架芯。該骨架芯包含下表中的成分。鹽酸哌甲酯為水溶性藥物，乙基纖維素為疏水物質(zhì)，高粘度羥丙基纖維素為釋放調(diào)節(jié)劑，硅化的微晶纖維素為填充劑，且硬脂酸鎂用作潤(rùn)滑劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，沒(méi)有將片包衣。通過(guò)將片置于0.1％甲酸水溶液(pH2.6)中檢測(cè)該片的釋放特點(diǎn)。使用USP槳裝置以50rpm將該片在酸溶液中混合。使用總體積500ml的溶出介質(zhì)。于30分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)、8小時(shí)、10小時(shí)和12小時(shí)，檢測(cè)每個(gè)實(shí)驗(yàn)運(yùn)行中溶出的鹽酸哌甲酯的量。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖1A中所示，且通過(guò)UV光譜于200nm確認(rèn)。圖1B為ln(100-％溶出的鹽酸哌甲酯)對(duì)時(shí)間的函數(shù)曲線，且顯示對(duì)于未包衣骨架芯的片為1級(jí)藥物釋放。在另一個(gè)實(shí)施方案中，用修飾釋放包衣包覆骨架芯，該修飾釋放包衣包含70％SURELEASETM和30％OPADRYTM(％w/w固體含量)。用不同量的包衣包覆該片，所述量最大為基于該片重量增加8重量％，且一些片沒(méi)有被包衣。達(dá)到0級(jí)釋放曲線的包衣的優(yōu)選量通過(guò)將片置于0.1％甲酸水溶液(pH2.6)中實(shí)驗(yàn)確定。使用USP槳裝置以50rpm將該片在酸溶液中混合。使用總體積500ml的溶出介質(zhì)。于30分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)、8小時(shí)、10小時(shí)和12小時(shí)，檢測(cè)每個(gè)實(shí)驗(yàn)運(yùn)行中溶出的鹽酸哌甲酯的量。實(shí)驗(yàn)結(jié)果描述于圖2A中，且通過(guò)UV光譜于200nm確定。圖2B為ln(100-％溶出的鹽酸哌甲酯)對(duì)時(shí)間的函數(shù)曲線，且顯示對(duì)于包衣的片為0級(jí)藥物釋放。實(shí)施例2對(duì)于根據(jù)實(shí)施例1的產(chǎn)物的方法制備骨架芯。該骨架芯包含下表中的成分。鹽酸哌甲酯為水溶性藥物，低粘度的羥丙基纖維素用作釋放調(diào)節(jié)劑，加入甘油二十二烷酸酯同時(shí)作為親水的物質(zhì)和潤(rùn)滑劑，硅化的微晶纖維素為填充劑，和膠體二氧化硅用作助流劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，沒(méi)有將片包衣。通過(guò)將片置于0.1％甲酸水溶液(pH2.6)中檢測(cè)該片的釋放特點(diǎn)。使用USP槳裝置，于50rpm將該片在酸溶液中混合。使用總體積500ml的溶出介質(zhì)。于30分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)、8小時(shí)、10小時(shí)和12小時(shí)，檢測(cè)每個(gè)實(shí)驗(yàn)運(yùn)行中溶出的鹽酸哌甲酯的量。實(shí)驗(yàn)結(jié)果描述于圖3，且通過(guò)UV光譜于200nm確定。在另一個(gè)實(shí)施方案中，用包衣包覆骨架芯，所述包衣包含70％SURELEASETM和30％OPADRYTM(％w/w固體含量)。用不同量的包衣包覆該片，所述量最大為基于該片重量增加8重量％，且一些片沒(méi)有被包衣。達(dá)到0級(jí)釋放曲線的包衣的優(yōu)選量通過(guò)將片置于0.1％甲酸水溶液(pH2.6)中經(jīng)實(shí)驗(yàn)確定。使用USP槳裝置在50rpm將該片在酸溶液中混合。使用總體積500ml的溶出介質(zhì)。于30分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)、8小時(shí)、10小時(shí)和12小時(shí)，檢測(cè)每個(gè)實(shí)驗(yàn)運(yùn)行中溶出的鹽酸哌甲酯的量。實(shí)驗(yàn)結(jié)果描述于圖4A，且通過(guò)UV光譜于200nm確定。圖4B為ln(100-％溶出的鹽酸哌甲酯)對(duì)于時(shí)間的函數(shù)曲線，且顯示對(duì)于6％和8％包衣的片為0級(jí)藥物釋放。實(shí)施例3形成實(shí)施例1的骨架芯后，用包衣包覆該骨架芯，所述包衣包含80％SURELEASETM和20％OPADRYTM(％w/w固體含量)。用不同量的包衣包覆該片，所述量最大為基于該片重量增加8重量％，且一些片沒(méi)有被包衣。達(dá)到0級(jí)釋放曲線的包衣的優(yōu)選量通過(guò)將片置于0.1％甲酸水溶液(pH2.6)中經(jīng)實(shí)驗(yàn)確定。使用USP槳裝置以50rpm將該片在酸溶液中混合。使用總體積500ml的溶出介質(zhì)。于30分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)、8小時(shí)、10小時(shí)和12小時(shí)，檢測(cè)每個(gè)實(shí)驗(yàn)運(yùn)行中溶出的鹽酸哌甲酯的量。實(shí)驗(yàn)結(jié)果描述于圖5A，且通過(guò)UV光譜于200nm確定。圖5B為ln(100-％溶出的鹽酸哌甲酯)對(duì)時(shí)間的函數(shù)曲線，且顯示對(duì)于4％包衣的片為0級(jí)藥物釋放。如果檢測(cè)超過(guò)12小時(shí)，含有6％或8％聚合物包衣的片將呈現(xiàn)0級(jí)釋放分布。實(shí)施例4形成實(shí)施例1的骨架芯后，用包衣包覆該骨架芯，所述包衣包含95％SURELEASETM和5％OPADRYTM(％w/w固體含量)。用不同量的包衣包覆該片，所述量最大為基于該片重量增加6重量％，且一些片沒(méi)有被包衣。實(shí)現(xiàn)0級(jí)釋放曲線的包衣的優(yōu)選量通過(guò)將片置于0.1％甲酸水溶液(pH2.6)中經(jīng)實(shí)驗(yàn)確定。使用USP槳裝置以50rpm將該片在酸溶液中混合。使用總體積500ml的溶出介質(zhì)。于30分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)、8小時(shí)、10小時(shí)和12小時(shí)，檢測(cè)每個(gè)實(shí)驗(yàn)運(yùn)行中溶出的鹽酸哌甲酯的量。實(shí)驗(yàn)結(jié)果描述于圖6，且通過(guò)UV光譜于200nm確定。如果檢測(cè)超過(guò)12小時(shí)，具有4，5或6％聚合物包衣的片劑呈現(xiàn)0級(jí)釋放分布。實(shí)施例5如實(shí)施例1中所述，制備骨架芯片。用混合物包衣該片，所述混合物包含比例70:30w/w的乙基纖維素和羥丙甲纖維素。將該片置于烘箱中于溫度50℃下放置多達(dá)7天。在烘箱加熱之前和之后比較這些片的溶出曲線(dissolutionprofile)。未包衣的基質(zhì)片提供了1級(jí)釋放動(dòng)力學(xué)的溶出曲線。當(dāng)包衣這些基質(zhì)片至總重量增加至少6重量％時(shí)，觀察到0級(jí)特點(diǎn)的較慢藥物溶出速率。然而，當(dāng)將包衣的片置于50℃烘箱中時(shí)，溶出速率增加，且曲線的形狀轉(zhuǎn)為1級(jí)動(dòng)力學(xué)。這是因?yàn)橛^察到接近片劑中心帶的邊緣的聚合物包衣破裂。由于包衣失敗，包衣片的藥物釋放曲線的形狀相當(dāng)于芯基質(zhì)的釋放曲線。聚合物膜的破裂是由于下述的一種或多種原因(i)混合的聚合物膜的脆碎度；(ii)烘箱加熱時(shí)片芯的膨脹和/或體外溶出；和(iii)由于優(yōu)先包衣片表面的頂部和底部面，所以聚合物層厚度不均勻。通過(guò)優(yōu)化增塑劑含量，削減對(duì)于溶出曲線的影響，這增加了膜的柔性(flexibility)。通過(guò)設(shè)計(jì)適合的壓片工具改善包衣厚度的均勻性。其它防止破裂的方式是通過(guò)在施用修飾釋放包衣前施用隔離包衣。使用與前面的實(shí)施例相同的包衣裝置以施用隔離包衣，然后施用修飾釋放包衣。這些片劑包覆基于骨架芯重量增加4重量％的隔離包衣，和基于片劑重量增加4重量％或6重量％的修飾釋放包衣，且一些片沒(méi)有被包衣。在圖8中，6％修飾釋放包衣的片劑未被陳化(uncured)(即，沒(méi)有在50℃加熱)，于50℃陳化1天，或于50℃陳化7天。達(dá)到0級(jí)釋放曲線的包衣的優(yōu)選量通過(guò)將片置于0.1％甲酸水溶液(pH2.6)中經(jīng)實(shí)驗(yàn)確定。使用USP槳裝置以50rpm將該片在酸溶液中混合。使用總體積500ml的溶出介質(zhì)。于30分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)、8小時(shí)、10小時(shí)和12小時(shí)，檢測(cè)每個(gè)實(shí)驗(yàn)運(yùn)行中溶出的鹽酸哌甲酯的量。實(shí)驗(yàn)結(jié)果描述于圖7和8，且通過(guò)UV光譜于200nm確定。目測(cè)觀察發(fā)現(xiàn)在整個(gè)溶出過(guò)程中包衣保持完整。在另一個(gè)實(shí)施方案中，片劑具有骨架芯(片芯包含1:3的乙基纖維素和羥丙甲纖維素)，修飾釋放包衣和隔離包衣，該片劑如上所述制備，但是修飾釋放6％包衣包含乙基纖維素、三醋精和羥丙甲纖維素，比例為70:3.5:26.5。結(jié)果描述于圖9。向修飾釋放包衣中加入增塑劑增加在50℃下加工的片上包衣的柔性。實(shí)施例6根據(jù)實(shí)施例1的產(chǎn)物的方法制備骨架芯。該骨架芯包含下表中的成分。使用USP脆碎度檢測(cè)器，于100轉(zhuǎn)數(shù)(revolutions)，于不同硬度值，對(duì)于兩種制劑檢測(cè)未包衣的片劑的脆碎度。結(jié)果如圖10和11所示，其中＂kP＂表示千磅，其為表示藥物片劑硬度或抗壓強(qiáng)度的力的單位，且＂kN＂表示千牛頓，其為壓力單位。以多種硬度制備未包衣骨架芯片，且在多種壓力下也置于0.1％甲酸水溶液(pH2.6)中。使用USP槳裝置以50rpm將該片在酸溶液中混合。使用總體積500ml的溶出介質(zhì)。于30分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)、8小時(shí)、10小時(shí)和12小時(shí)，檢測(cè)每個(gè)實(shí)驗(yàn)運(yùn)行中溶出的鹽酸哌甲酯的量。實(shí)驗(yàn)結(jié)果描述于圖12和13，且通過(guò)UV光譜于200nm確定。實(shí)施例7如實(shí)施例1制備未包衣骨架芯以包含下述成分。溶出時(shí)，該骨架芯呈現(xiàn)出與本發(fā)明的其它骨架芯相似的溶出。實(shí)施例8制備包含隔離包衣的骨架芯片，然后用如上述實(shí)施例中所述的修飾釋放包衣包覆。然后用外包衣溶液外包衣這些片，然后干燥。然后進(jìn)一步用著色包衣包覆該外包衣的片，然后干燥形成最終片。制備包含下述成分的制劑將式E和F和式C的片置于0.1％鹽酸水溶液(pH3.0)中。使用USP槳裝置以50rpm將該片在酸溶液中混合。使用總體積500ml的溶出介質(zhì)。于30分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)、8小時(shí)、10小時(shí)和12小時(shí)，檢測(cè)每個(gè)實(shí)驗(yàn)運(yùn)行中溶出的鹽酸哌甲酯的量。實(shí)驗(yàn)結(jié)果描述于圖14和15，且通過(guò)UV光譜于200nm確定。當(dāng)介紹本發(fā)明的元素或其優(yōu)選實(shí)施方案時(shí)，詞語(yǔ)＂一＂、＂一個(gè)＂、＂該＂和＂所述＂是指一個(gè)或多個(gè)元素。術(shù)語(yǔ)＂包含＂、＂包括＂和＂具有＂是指包括且還可能有出列出的元素以外的其它元素。綜上所述，將看出實(shí)現(xiàn)了本發(fā)明的一些目的且達(dá)到了其它有利結(jié)果。對(duì)于上述方法的多種改變沒(méi)有背離本發(fā)明的范圍，這是指上述說(shuō)明書(shū)所含和任何附圖中所示的所有事件應(yīng)該解釋為說(shuō)明性的而不是限制性的。權(quán)利要求1.固體劑型，其包含骨架芯，該骨架芯含有疏水物質(zhì)和水溶性藥物；和包裹骨架芯的修飾釋放包衣，其中該修飾釋放包衣含有疏水聚合物和親水的致孔劑；其中在向受試者給藥后，該固體劑型能夠以0級(jí)釋放速率釋放藥物至少4小時(shí)的時(shí)間。2.權(quán)利要求1的劑型，其在修飾釋放包衣和骨架芯之間還包含水溶性隔離包衣，使得該隔離包衣包裹骨架芯，且修飾釋放包衣包裹隔離包衣。3.權(quán)利要求1或2的劑型，其中在向受試者給藥后，所述固體劑型能夠以0級(jí)釋放速率釋放藥物至少5、6、7、8、9或10小時(shí)的時(shí)間。4.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的劑型，其中在向受試者給藥后，所述固體劑型能夠以0級(jí)釋放速率釋放藥物約6至約10小時(shí)。5.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的劑型，其中所述水溶性藥物包括硫酸阿巴卡韋、阿昔洛維、氨基己酸、阿侖膦酸鈉、鹽酸阿米替林、苯丙胺、對(duì)乙酰氨基酚、別嘌醇、阿莫西林、阿替洛爾、硫酸阿托品、阿奇霉素、巴柳氮、鹽酸貝那普利、富馬酸比索洛爾、鹽酸丁氨苯丙酮、丁福明、calacyclovir、卡托普利、頭孢丙烯、鹽酸塞替利嗪、西咪替丁、環(huán)丙沙星、克林霉素、馬來(lái)酸氯苯那敏、鹽酸氯丙嗪、鹽酸氯米帕明、鹽酸可樂(lè)定、氯吡格雷硫酸氫鹽、氯唑西林鈉、磷酸可待因、秋水仙堿、環(huán)磷酰胺、枸櫞酸乙胺嗪、地爾硫卓、多西環(huán)素、多塞平、DL-蛋氨酸、依普羅沙坦、鹽酸乙胺丁醇、乙琥胺、紅霉素、非索非那定、硫酸亞鐵、鹽酸氟西汀、氟伐他汀、福辛普利鈉、加巴噴丁、鹽酸肼屈嗪、重酒石酸二氫可待因酮、鹽酸羥嗪、羥基脲、硫酸茚地那韋、異煙肼、單硝酸異山梨酯、乳糖醛酸鹽或酯、拉米夫定、鹽酸左旋咪唑、左氧氟沙星、賴諾普利、洛沙坦鉀、鹽酸二甲雙胍、哌甲酯、鹽酸哌甲酯、酒石酸美多洛爾、鹽酸米諾環(huán)素、孟魯司特鈉、萘普生鈉、溴新斯的明、煙酰胺、煙酸、硝呋替莫、鹽酸去甲替林、奧氮平、鹽酸奧昔布寧、青霉胺、青霉素V鉀、苯妥英鈉、苯乙雙胍、普拉克索、普伐他汀鈉、氯化鉀、磷酸伯氨喹、異丙嗪、鹽酸異丙嗪、鹽酸普萘洛爾、鹽酸丙氧芬、鹽酸偽麻黃堿、溴吡斯的明、鹽酸維生素B6、鹽酸喹那普利、喹硫平、雷米普利、鹽酸雷尼替丁、瑞波西汀、利塞膦酸鈉、馬來(lái)酸羅格列酮、昔多芬、丙戊酸鈉、硫酸沙丁胺醇、司他夫定、sumanirole、琥珀酸舒馬曲坦、鹽酸特拉唑嗪、鹽酸四環(huán)素、馬來(lái)酸噻嗎洛爾、鹽酸曲馬多、鹽酸伐昔洛韋、萬(wàn)古霉素、鹽酸文拉法辛、鹽酸維拉帕米、華法林鈉或其組合。6.權(quán)利要求5的劑型，其中所述水溶性藥物為鹽酸哌甲酯。7.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的劑型，其中所述疏水物質(zhì)包括甘油酯、氫化蓖麻油、氫化植物油、水不溶性纖維素、蠟、蠟狀物質(zhì)、脂肪、油、脂肪酸、乳化劑、改性淀粉、脂肪醇、蛋白質(zhì)、蟲(chóng)膠、或聚合物。8.權(quán)利要求7的劑型，其中所述甘油酯包括甘油二十二烷酸酯、甘油三肉豆蔻酸酯、甘油三月桂酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油單硬脂酸酯、甘油棕櫚酰硬脂酸酯，或甘油三乙酸酯。9.權(quán)利要求7的劑型，其中所述蠟包括巴西棕櫚蠟、十六烷基酯蠟、蜂蠟、蓖麻蠟、陽(yáng)離子乳化蠟、溴化十六烷基三甲銨乳化蠟、乳化蠟、微晶蠟、非離子蠟、非離子乳化蠟、石蠟、石油蠟、石油地蠟、鯨蠟、白蠟或黃蠟。10.權(quán)利要求7的劑型，其中所述水不溶性纖維素包括乙基纖維素、乙酸纖維素、丙烯酸纖維素、二丙烯酸纖維素、三丙烯酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸丙酸纖維素、硝基纖維素、二乙酸纖維素或三乙酸纖維素。11.權(quán)利要求7的劑型，其中所述疏水物質(zhì)包括選自下述的聚合物聚烯烴、聚氨基甲酸酯、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物、及其混合物。12.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的劑型，其中所述疏水聚合物包括乙基纖維素、乙酸纖維素、丙烯酸纖維素、二丙烯酸纖維素、三丙烯酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸丙酸纖維素、硝基纖維素、二乙酸纖維素、三乙酸纖維素、甲基丙烯酸共聚物、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯酸乙酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚異丁烯、聚甲基丙烯酸三甲基銨基乙酯或它們的嵌段聚合物或共聚物。13.權(quán)利要求12的劑型，其中所述疏水聚合物包括乙基纖維素。14.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的劑型，其中所述親水的致孔劑包括聚合物、纖維素、纖維素醚、蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)衍生物、糖、多糖或堿金屬鹽。15.權(quán)利要求14的劑型，其中所述親水的致孔劑包括選自下述的纖維素羥丙甲纖維素、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基羥乙基纖維素、乙基羥乙基纖維素、乙基甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥甲基纖維素、和羥甲基丙基纖維素。16.權(quán)利要求15的劑型，其中所述親水的致孔劑包括羥丙甲纖維素。17.權(quán)利要求15的劑型，其中所述親水的致孔劑包括選自下述的聚合物聚乙烯吡咯烷酮、聚環(huán)氧烷和聚亞烷基二醇。18.權(quán)利要求15的劑型，其中所述親水的致孔劑包括選自下述的多糖聚葡萄糖、瓜爾膠、羥丙基瓜爾膠、藻酸鹽、黃原膠和羧甲基羥丙基瓜爾膠。19.權(quán)利要求15的劑型，其中所述親水的致孔劑包括選自下述的糖支鏈淀粉、右旋糖酐、蔗糖、葡萄糖、果糖、甘露醇、乳糖、甘露糖、半乳糖和山梨醇。20.權(quán)利要求15的劑型，其中所述親水的致孔劑包括選自下述的堿金屬鹽碳酸鋰，氯化鈉，溴化鈉，氯化鉀，硫酸鉀，磷酸鉀，乙酸鈉和檸檬酸鈉。21.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的劑型，其中所述骨架芯包含約10至約50重量％的疏水物質(zhì)，約2至約25重量％的水溶性藥物，最多約5重量％的潤(rùn)滑劑，最多約75重量％的填充劑，最多約25重量％的釋放調(diào)節(jié)劑，和最多約10重量％的助流劑。22.權(quán)利要求20的劑型，其中所述骨架芯包含約12至約40重量％的疏水物質(zhì)，約4至約16重量％的水溶性藥物，約0.5至約3重量％的潤(rùn)滑劑，約50至約70重量％的填充劑，約5至約20重量％的釋放調(diào)節(jié)劑，和約2至約7重量％的助流劑。23.權(quán)利要求21的劑型，其中所述骨架芯包含約19至約30重量％的疏水物質(zhì)，約5至約11重量％的水溶性藥物，約1至約2重量％的潤(rùn)滑劑，約50至約58重量％的填充劑，約10至約17重量％的釋放調(diào)節(jié)劑，和約2至約4重量％的助流劑。24.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的劑型，其中所述骨架芯包括填充劑，所述填充劑包括微晶纖維素、檸檬酸鈉、磷酸二鈣、膠體二氧化硅、淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和硅酸、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、拉克替醇、右旋糖、阿拉伯膠、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、淀粉或預(yù)膠化淀粉。25.權(quán)利要求24的劑型，其中所述填充劑包括微晶纖維素。26.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的劑型，其中所述骨架芯包含釋放調(diào)節(jié)劑，所述釋放調(diào)節(jié)劑包括親水纖維素、糖、多糖、聚乙烯吡咯烷酮或玉米蛋白。27.權(quán)利要求26的劑型，其中所述釋放調(diào)節(jié)劑包括選自下述的親水纖維素羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羧甲基羥乙基纖維素、乙基羥乙基纖維素、乙基甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素或羥甲基丙基纖維素。28.權(quán)利要求26的劑型，其中所述釋放調(diào)節(jié)劑包括選自下述的糖支鏈淀粉、右旋糖酐、蔗糖、葡萄糖、果糖、甘露醇、乳糖、甘露糖、半乳糖和山梨醇。29.權(quán)利要求26的劑型，其中所述釋放調(diào)節(jié)劑包括選自下述的多糖聚葡萄糖、瓜爾膠、羥丙基瓜爾膠、藻酸鹽、聚山梨酯、黃原膠和羧甲基羥丙基瓜爾膠。30.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的劑型，其中所述骨架芯包含潤(rùn)滑劑，所述潤(rùn)滑劑包括甘油酯、硬脂酸金屬鹽、滑石、硬脂酸、苯甲酸鈉、氯化鈉、亮氨酸、聚乙二醇、月桂基硫酸鎂、氫化植物油、膠體二氧化硅、蠟、硼酸、乙酸鈉、富馬酸鈉、DL-亮氨酸、油酸鈉或月桂基硫酸鈉。31.權(quán)利要求30的劑型，其中所述潤(rùn)滑劑包括選自下述的甘油酯甘油二十二烷酸酯、甘油三肉豆蔻酸酯、甘油三月桂酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油單硬脂酸酯、甘油棕櫚酰硬脂酸酯和甘油三乙酸酯。32.權(quán)利要求30的劑型，其中所述潤(rùn)滑劑包括選自下述的硬脂酸金屬鹽硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸鈣、硬脂酸鈉和硬脂酸鋁。33.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的劑型，其中所述骨架芯包含助流劑，所述助流劑包括膠體二氧化硅、硅酸鋁、滑石、粉狀纖維素、三硅酸鎂、二氧化硅、高嶺土、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸金屬鹽、二氧化鈦或淀粉。34.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的劑型，其中所述修飾釋放包衣還包含增塑劑。35.權(quán)利要求34的劑型，其中所述增塑劑包括三醋精、松香酸甲酯、乙?；』鶛幟仕狨ァ⒁阴；鶛幟仕崛阴ァ⒓憾岫愋粱?、油酸戊酯、蓖麻油酸丁酯、苯甲酸芐酯、脂肪酸的丁基酯和乙二醇酯、丁基二甘醇碳酸酯、油酸丁酯、硬脂酸丁酯、己二酸二(β-甲氧基乙基)酯、癸二酸二丁酯、酒石酸二丁酯、己二酸二異丁基酯、己二酸二己基酯、二縮三乙二醇二(2-乙基丁酸酯)、聚乙二醇二(2-乙基己酸酯)、二甘醇單月桂酸酯、單體聚乙烯酯、氫化的松香甲基酯、油酸甲氧基乙酯、硬脂酸丁氧基乙酯、丁基鄰苯二甲酰基丁基甘醇酸酯、三丁酸甘油酯、二縮三乙二醇二壬酸酯、β-(對(duì)叔戊基苯氧基)乙醇、β-(對(duì)叔丁基苯氧基)乙醇、β-(對(duì)叔丁基苯氧基乙基)-乙酸酯、二(β-對(duì)叔丁基苯氧基二乙基)醚、樟腦、石油烴、鄰苯二甲酸二戊酯、(二戊基苯氧基)乙醇、二苯基醚、hydrobiethylalcohol、beckolin、乙?；鶛幟仕崛□ァ⒕垡叶?、棕色蓖麻油或甘油三乙酸酯。36.權(quán)利要求35的劑型，其中所述增塑劑包括三醋精。37.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的劑型，其中所述修飾釋放包衣還包含抗粘著劑。38.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的劑型，其中所述修飾釋放包衣包含約5至約70重量％的疏水聚合物，約30至約95重量％的親水的致孔劑，最多約40重量％的增塑劑，和最多50重量％的抗粘著劑。39.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的劑型，其中所述修飾釋放包衣包含約20至約60重量％的疏水聚合物，約40至約80重量％的親水的致孔劑，約20至約35重量％的增塑劑，和最多20重量％的抗粘著劑。40.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的劑型，其中所述修飾釋放包衣包含約25至約55重量％的疏水聚合物，約45至約75重量％的親水的致孔劑，和約20至約30重量％的增塑劑，和最多10重量％的抗粘著劑。41.權(quán)利要求1-38中任一項(xiàng)的劑型，其中所述修飾釋放包衣包含至少20重量％的增塑劑。42.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的劑型，其中疏水聚合物與親水的致孔劑的重量比為約1:1至約9:1。43.權(quán)利要求42的劑型，其中疏水聚合物與親水的致孔劑的重量比為約1:1至約4:1。44.權(quán)利要求43的劑型，其中疏水聚合物與親水的致孔劑的重量比為約1.25:1至約2.33:1。45.權(quán)利要求2-44中任一項(xiàng)的劑型，其中所述隔離包衣包含水溶性聚合物。46.權(quán)利要求45的劑型，其中所述水溶性聚合物包括羥丙甲纖維素、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基羥乙基纖維素、乙基羥基乙基纖維素、乙基甲基纖維素、羥基乙基甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥基甲基丙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚環(huán)氧烷、聚亞烷基二醇、丙烯酸聚合物、乙酸乙烯酯共聚物、多糖、甲基丙烯酸共聚物，或馬來(lái)酸酐/甲基乙烯基醚共聚物。47.權(quán)利要求45的劑型，其中所述隔離包衣包含羥丙甲纖維素。48.權(quán)利要求45-47中任一項(xiàng)的劑型，其中所述隔離包衣還包含抗粘著劑。49.權(quán)利要求2-48中任一項(xiàng)的劑型，其中基于骨架芯的總量，含有的隔離包衣的重量為約2至約6重量％。50.權(quán)利要求49的劑型，其中基于骨架芯的總量，含有的隔離包衣的重量為約3至約5重量％。51.權(quán)利要求50的劑型，其中基于骨架芯的總量，含有的隔離包衣的重量為約3.5至約4.5重量％。52.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的劑型，其還包含包裹修飾釋放包衣的外包衣，其中所述外包衣包含藥物和水溶性聚合物。53.權(quán)利要求52的劑型，其中所述藥物為水溶性藥物。54.權(quán)利要求53的劑型，其中所述外包衣包含的水溶性藥物與骨架芯中的相同。55.權(quán)利要求52-54中任一項(xiàng)的劑型，其中所述水溶性聚合物包括羥丙甲纖維素、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基羥乙基纖維素、乙基羥基乙基纖維素、乙基甲基纖維素、羥基乙基甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥基甲基丙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚環(huán)氧烷、聚亞烷基二醇、丙烯酸聚合物、乙酸乙烯酯共聚物、多糖、甲基丙烯酸共聚物或馬來(lái)酸酐/甲基乙烯基醚共聚物。56.權(quán)利要求55的劑型，其中所述外包衣包含羥丙甲纖維素。57.權(quán)利要求52-56中任一項(xiàng)的劑型，其中所述外包衣還包含抗粘著劑。58.權(quán)利要求57的劑型，其中所述抗粘著劑包括滑石、甘油單硬脂酸酯、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸或其混合物。59.權(quán)利要求52-58中任一項(xiàng)的劑型，其中所述外包衣還包含粘度增加劑。60.權(quán)利要求59的劑型，其中所述粘度增加劑包括糖、纖維素衍生物、多糖、果膠、瓊脂、角叉菜膠、親水膠、海藻酸、藻酸鹽、右旋糖酐、卡波姆樹(shù)脂或其混合物。61.權(quán)利要求52-60中任一項(xiàng)的劑型，其中所述外包衣還包含穩(wěn)定劑。62.權(quán)利要求52-61中任一項(xiàng)的劑型，其中所述外包衣還包含增塑劑。63.權(quán)利要求62的劑型，其中所述增塑劑包括三醋精、松香酸甲酯、乙?；鶛幟仕崛□ァ⒁阴；鶛幟仕崛阴ァ⒓憾岫愋粱?、油酸戊酯、蓖麻油酸丁酯、苯甲酸芐酯、脂肪酸的丁基酯和乙二醇酯、丁基二甘醇碳酸酯、油酸丁酯、硬脂酸丁酯、己二酸二(β-甲氧基乙基)酯、癸二酸二丁酯、酒石酸二丁酯、己二酸二異丁基酯、己二酸二己基酯、二縮三乙二醇二(2-乙基丁酸酯)、聚乙二醇二(2-乙基己酸酯)、二甘醇單月桂酸酯、單體聚乙烯酯、氫化的松香甲酯、油酸甲氧基乙酯、硬脂酸丁氧基乙酯、丁基鄰苯二甲?；』蚀妓狨?、三丁酸甘油酯、二縮三乙二醇二壬酸酯、β-(對(duì)叔戊基苯氧基)乙醇、β-(對(duì)叔丁基苯氧基)乙醇、β-(對(duì)叔丁基苯氧基乙基)-乙酸酯、二(β-對(duì)叔丁基苯氧基二乙基)醚、樟腦、石油烴、鄰苯二甲酸二戊酯、(二戊基苯氧基)乙醇、二苯基醚、hydrobiethylalcohol、beckolin、乙酰基檸檬酸三丁酯、聚乙二醇、棕色蓖麻油或甘油三乙酸酯。64.權(quán)利要求52-63中任一項(xiàng)的劑型，其中基于固體劑型的總重量，含有的外包衣的重量為約2至約25重量％。65.權(quán)利要求52-64中任一項(xiàng)的劑型，其中所述外包衣包含約25重量％至約77重量％的藥物，約23重量％至約75重量％的水溶性聚合物，最多約50重量％的抗粘著劑，最多約10重量％的穩(wěn)定劑，和最多約20重量％的粘度增加劑。66.權(quán)利要求52-65中任一項(xiàng)的劑型，其中所述外包衣包含約36重量％至約45重量％的藥物，約55重量％至約64重量％的水溶性聚合物，最多約5重量％的抗粘著劑，最多約1重量％的穩(wěn)定劑，和最多約2重量％的粘度增加劑。67.權(quán)利要求52-66中任一項(xiàng)的劑型，其中水溶性聚合物與藥物的重量比為約0.3:1至約3.0:1。68.權(quán)利要求67的劑型，其中水溶性聚合物與藥物的重量比為約1.2:1至約1.8:1。69.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的劑型，其為片劑形式。70.制備固體劑型的方法，其包括混合疏水物質(zhì)，約2-14重量％的水溶性藥物，任選的填充劑，任選的潤(rùn)滑劑，和任選的助流劑以形成混合物；和壓制該混合物。71.權(quán)利要求70的方法，其中所述混合物包含不超過(guò)約9、10、11、12或13重量％的水溶性藥物。72.權(quán)利要求70的方法，其中所述混合物包含約4至約14重量％的水溶性藥物。73.權(quán)利要求72的方法，其中所述混合物包含約5至約11重量％的水溶性藥物。74.權(quán)利要求70-73中任一項(xiàng)的方法，其中所述混合物在環(huán)境條件下形成。75.權(quán)利要求70-74中任一項(xiàng)的方法，其中所述混合物在環(huán)境條件壓制。76.權(quán)利要求70-75中任一項(xiàng)的方法，其中壓制所述混合物以形成骨架芯，且該方法還包括下述步驟包衣該骨架芯形成包裹骨架芯的隔離包衣，干燥該隔離包衣，用修飾釋放包衣包覆該隔離衣包覆的骨架芯，和干燥該修飾釋放包衣形成固體劑型，其中所述隔離包衣包含水溶性聚合物，所述修飾釋放包衣包含疏水聚合物和親水的致孔劑，且所述固體劑型能夠在向受試者給藥后以0級(jí)速率釋放藥物至少4小時(shí)的時(shí)間。77.權(quán)利要求70-75中任一項(xiàng)的方法，其中壓制所述混合物形成骨架芯，且該方法還包括下述步驟包衣骨架芯形成包裹骨架芯的修飾釋放包衣，和干燥該修飾釋放包衣形成固體劑型，其中所述修飾釋放包衣包含疏水聚合物和親水的致孔劑，且所述固體劑型能夠在向受試者給藥后以0級(jí)速率釋放藥物至少4小時(shí)的時(shí)間。78.權(quán)利要求76或77的方法，其中所述方法還包括下述步驟用外包衣包衣該固體劑型，其中所述外包衣包含水溶性聚合物和藥物。79.制備固體劑型的方法，其包括混合疏水物質(zhì)，約2-25重量％的水溶性藥物，任選的填充劑，任選的潤(rùn)滑劑，和任選的助流劑以形成混合物；壓制該混合物形成骨架芯；包衣該骨架芯形成包裹骨架芯的隔離包衣；干燥該隔離包衣；用修飾釋放包衣包覆該隔離衣包覆的骨架芯；和干燥修飾釋放包衣形成固體劑型，其中該隔離包衣包含水溶性聚合物，該修飾釋放包衣包含疏水聚合物和親水的致孔劑，且該固體劑型能夠在向受試者給藥后以0級(jí)速率釋放藥物至少4小時(shí)的時(shí)間。80.制備固體劑型的方法，其包括混合疏水物質(zhì)，約2-25重量％的水溶性藥物，任選的填充劑，任選的潤(rùn)滑劑，和任選的助流劑以形成混合物；壓制該混合物形成骨架芯；包衣該骨架芯形成包裹骨架芯的修飾釋放包衣；和干燥該修飾釋放包衣形成固體劑型，其中該修飾釋放包衣包含疏水聚合物和親水的致孔劑，且該固體劑型能夠在向受試者給藥后以0級(jí)速率釋放藥物至少4小時(shí)的時(shí)間。81.權(quán)利要求77或79的方法，其中制備權(quán)利要求2-69中任一項(xiàng)的固體劑型。82.權(quán)利要求70-81中任一項(xiàng)的方法，其中制備權(quán)利要求1-69中任一項(xiàng)的固體劑型。全文摘要本發(fā)明包括用于遞送水溶性藥物的固體劑型。該固體劑型包含含有藥物和疏水物質(zhì)的骨架芯，和含有親水的致孔劑和疏水聚合物的包衣。溶出后該劑型表現(xiàn)為0級(jí)釋放分布。文檔編號(hào)A61K31/4458GK101437494SQ200780016545公開(kāi)日2009年5月20日申請(qǐng)日期2007年5月9日優(yōu)先權(quán)日2006年5月9日發(fā)明者蘇內(nèi)爾·K·拉斯托吉,賈斯廷·C·梅多斯,維沙爾·K·格普塔申請(qǐng)人:馬林克羅特公司