專利名稱：用作腎素抑制劑的取代的4-苯基哌啶的制作方法
用作腎素抑制劑的取代的4-苯基派咬
本發(fā)明涉及新的取代的4-苯基哌啶類化合物、所述化合物的制備 方法以及所述化合物作為藥物、特別是作為腎素抑制劑的用途。
已知哌吱衍生物用作藥物，例如WO97/09311。然而，尤其當(dāng)涉 及抑制腎素時，仍然需要強(qiáng)效的活性成分。在本文內(nèi)容中，改進(jìn)藥代 動力學(xué)性質(zhì)是最重要的。涉及更高生物利用度的這些性質(zhì)為例如吸 收、代謝穩(wěn)定性、溶解度或親脂性。
因此，本發(fā)明提供以下通式的取代的4-苯基哌啶類化合物及其 鹽，優(yōu)選其藥學(xué)上可接受的鹽
<formula>formula see original document page 4</formula>(I)
其中
RJ為直鏈d-8-烷酰氧基、直鏈C,.s-烷氧基、直鏈C,-8-烷氧基-直 鏈-d.s-烷氧基、直鏈d(烷氧基羰基氨基、直鏈Q(jìng))-8-烷基羰基氨基、
任選N-—-Cu-烷基化氨基或N，N-二-Cw-烷基化氨基或羥基或直鏈co-
輕基-Ci-8-坑基。
在文獻(xiàn)中，直鏈有時亦稱線性或無支鏈。本文所用直鏈Cb8-烷酰氧基為直鏈Cw烷基羰基氧基，例如曱酰氧基、'乙酰氧基、丙酰氧基 和丁酰氧基。直鏈d.s-烷基的實(shí)例分別為曱基、乙基、正丙基、正丁 基、正戊基和正己基。直鏈co-羥基-d，8-烷基的實(shí)例分別為羥曱基、2-羥乙基、3-羥基-正丙基、4-羥基-正丁基、5-羥基-正戊基和6-羥基-正 己基。直鏈Q(jìng)—8-烷氧基的實(shí)例為曱氧基、乙氧基、正丙氧基和正丁氧 基等基團(tuán)。直鏈Q(jìng)rCV烷基羰基氨基的實(shí)例為曱?；被?甲酰氨基)、 乙?；被⒈；被投』驶被?。任選N-—-d.r烷基化 氨基或N，N-二-d.s-烷基化氨基，優(yōu)選為任選N-—-直鏈-d.s-烷基化氨 基或N,N-二-直鏈-d.r烷基化氨基，可為例如氨基、甲基氨基、二曱 基氨基、乙基氨基、甲基乙基氨基、正丙基氨基、正丁基氨基、正戊 基氨基或正己基氨基。
鹽主要為式(I)化合物的藥學(xué)上可用的鹽或無毒鹽。術(shù)語"藥學(xué)上 可用的鹽"包括與無機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽，無才幾酸或有;f幾酸例如鹽酸、氫 溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、 酒石酸、甲磺酸、對曱苯磺酸等。
具有成鹽基團(tuán)的化合物的鹽特別為酸加成鹽、與堿的鹽或者在多 個成鹽基團(tuán)存在時，在某些情況下還可為混合鹽或內(nèi)鹽。
例如，這類鹽通過具有酸性基團(tuán)(例如羧基或磺?；?的式(I)化合 物形成，并且這類鹽是例如化合物與合適堿的鹽，例如得自元素周期 表Ia、 Ib、 IIa和IIb族金屬的無毒金屬鹽，例如石威金屬鹽(特別是鋰鹽、 鈉鹽或鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鎂鹽或鉤鹽)、還有鋅鹽和銨鹽，包括 與有機(jī)胺形成的鹽，例如任選羥基取代的一烷基胺、二烷基胺或三烷 基胺，特別是一(低級烷基)胺、二(低級烷基)胺或三(低級烷基)胺，或 與季銨堿的鹽，例如曱胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、一(2-羥基(低級 烷基))胺、二(2-羥基(低級烷基》胺或三(2_羥基(低級烷基》胺(例如乙醇 胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三(羥甲基)曱胺或2_羥基-叔丁胺)、N,N-二(低級烷基)-N-(羥基(低級烷基》胺(例如N,N-二-N-二曱基-N-0羥乙 基)胺)、或N-甲基-D-葡糖胺或氫氧化季銨(例如四丁基氫氧化銨)。具有堿性基團(tuán)(例如氨基)的式(l)化合物可與例如合適的無機(jī)酸或有機(jī)羧
酸、磺酸或膦酸或N-取代的氨基磺酸或者其它酸性有機(jī)化合物(例如 抗壞血酸)形成酸加成鹽，無機(jī)酸例如氬囟酸(例如鹽酸、氬溴酸)、一 個或兩個質(zhì)子被置換的硫酸、 一個或多個質(zhì)子被置換的磷酸(例如正磷 酸或偏磷酸)、或者一個或多個質(zhì)子被置換的焦磷酸；有機(jī)羧酸、磺酸 或膦酸或N-取代的氨基磺酸例如乙酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、馬來 酸、羥基馬來酸、甲基馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、葡萄糖酸、 葡糖二酸、葡糖醛酸、檸檬酸、苯曱酸、肉桂酸、扁桃酸、水楊酸、 4-氨基水楊酸、2-苯氧基苯曱酸、2-乙酰氧基苯曱酸、恩波酸(embonic acid)、煙酸、異煙酸和氨基酸(例如上述a-氨基酸)、以及曱磺酸、乙 磺酸、2-羥基乙磺酸、乙烷-l，2-二磺酸、^s黃酸、4-甲基^^黃酸、萘-2-磺酸、2-磷酸甘油酸、3-磷酸甘油酸、葡萄糖-6-磷酸、N-環(huán)己基氨基 磺酸(用于形成環(huán)拉酸鹽)。具有酸性基團(tuán)和堿性基團(tuán)的式(I)化合物還 可形成內(nèi)鹽。
所得到的鹽可以本身已知的方式轉(zhuǎn)化成其它鹽，例如可通過用合 適溶劑中(形成的無機(jī)鹽不溶于其中，從而由反應(yīng)平衡中分離)的另一 種酸的合適金屬鹽(例如鈉鹽、鋇鹽或銀鹽)處理而轉(zhuǎn)化成酸加成鹽， 可通過釋放游離酸及鹽的再形成而生成石威鹽。
還可以水合物的形式獲得式(I)化合物(包括其鹽)，或者式(I)化合 物(包括其鹽)還含有用于結(jié)晶的溶劑。
藥學(xué)上不適宜的鹽也可用于分離和純化。
式(I)化合物還包括其中一個或多個原子被其穩(wěn)定的非放射性同 位素置換(例如氫原子被氘置換)的化合物。
式(I)化合物具有至少3個不對稱碳原子，因此可呈以下形式光 學(xué)純的非對映體、非對映體的混合物、非對映體的外消旋體、非對映 體外消旋體的混合物或內(nèi)消旋化合物。本發(fā)明包括所有這些形式。非 對映體的混合物、非對映體的外消旋體或非對映體外消旋體的混合物 可通過常規(guī)方法分離，例如通過柱色譜法、薄層色譜法、HPLC等。式(i)化合物還可以光學(xué)純的形式制備。:可通過本身已知方法拆 分成對映體，或者優(yōu)選在合成早期與旋光性酸(例如(+)-扁桃酸或(-)-扁桃酸)成鹽并通過分級結(jié)晶拆分非對映體鹽，或者優(yōu)選在相對后期與 手性助劑構(gòu)建單元(例如(+)-莰烷酰氯或(-)-莰烷酰氯)衍生化，并用色
i普法和/或結(jié)晶法拆分非對映體產(chǎn)物，隨后使鍵斷開，釋放出手性助
劑?？捎猛ㄓ玫姆止忡R法和單晶x射線光譜法(為一種特別合適的方 法)，對純的非對映體鹽和衍生物進(jìn)行分析以確定所存在的哌啶的絕對 構(gòu)型。
可以對式(i)化合物各個手性中心的構(gòu)型進(jìn)行選擇性反轉(zhuǎn)。例如， 攜帶親核取代基(例如氨基或羥基)的不對稱碳原子上的構(gòu)型，如適當(dāng) 時，在鍵合的親核取代基轉(zhuǎn)化成合適的離核離去基團(tuán)，并與引入最初 的取代基的試劑反應(yīng)后，可以通過第二級親核取代使之反轉(zhuǎn)，或者具
有羥基的碳原子上的構(gòu)型可按類似于歐洲專利申請EP-A-0 236 734的 方法通過氧化還原反轉(zhuǎn)。同樣有利的是羥基的反應(yīng)性官能修飾以及隨 后通過羥基置換，反轉(zhuǎn)構(gòu)型。
下面提及的化合物基團(tuán)不得視作限制性的，這些化合物基團(tuán)的部 分可以彼此置換，或者與上述規(guī)定基團(tuán)置換，或者以切合實(shí)際的方式 去掉，例如用更具體的規(guī)定基團(tuán)置換通用基團(tuán)。規(guī)定基團(tuán)符合通用化 學(xué)原則，例如原子的通用化合價。
制備方法見例如WO 97/09311。具體制備的變通方法詳情可參見實(shí)施 例。
一組優(yōu)選的式(I)化合物及其鹽，優(yōu)選其藥學(xué)上可接受的鹽，為以 下的化合物，其中
R1為羥基或直鏈co-羥基-C^-烷基，更優(yōu)選羥基或直鏈O)-羥基
又一組優(yōu)選的式(i)化合物及其鹽，優(yōu)選其藥學(xué)上可接受的鹽，為
這樣的化合物，其中R1為直鏈C"8-烷氧基或直鏈d-r烷氧基-直鏈-d-8-烷氧基，更優(yōu) 選直鏈CM.烷氧基或直鏈CM.烷氧基-直鏈-d.4.烷氧基。
又一組優(yōu)選的式(I)化合物及其鹽，優(yōu)選其藥學(xué)上可接受的鹽，為 這樣的化合物，其中
R1為直鏈C"8-烷酰氧基，更優(yōu)選直鏈Cn烷酰氧基。
又一組優(yōu)選的式(I)化合物及其鹽，優(yōu)選其藥學(xué)上可接受的鹽，為
這樣的化合物，其中
R1為直鏈Co.s-烷基羰基氨基，更優(yōu)選為直鏈0).3-烷基羰基氨基。
又一組優(yōu)選的式(I)化合物及其鹽，優(yōu)選其藥學(xué)上可接受的鹽，為 這樣的化合物，其中
RM壬選為N-—-CL8-烷基化氨基或N，N-二-CL8-烷基化氨基，更優(yōu) 選為任選的N-—-Cn烷基化氨基或N,N-二-d.4-烷基化氨基。
又一組優(yōu)選的式(I)化合物及其鹽，優(yōu)選其藥學(xué)上可接受的鹽，為 這樣的化合物，其中
RW壬選為N-—直鏈-Ci—8-烷基化氨基或N，N-二直鏈-d(烷基化氨 基，更優(yōu)選任選為N-—直鏈-CK烷基化氨基或N,N-二直鏈-CM-烷基 化氨基。
W極特別優(yōu)選為羥基、曱氧基、2-甲氧基-乙氧基、乙酰氧基曱酰 氨基、曱基羰基氨基或乙基羰基氨基。
本文所述化合物的前藥衍生物是其在體內(nèi)使用時通過化學(xué)或生 理學(xué)過程釋放出最初化合物的衍生物。例如，當(dāng)達(dá)到生理pH時或者 通過酶促轉(zhuǎn)化，前藥可轉(zhuǎn)化成最初化合物。可能的前藥衍生物的實(shí)例 為可自由利用的羧酸的酯；硫醇、醇或酚的S-?；苌锖蚈-?；?生物，?；缟隙x。優(yōu)選的衍生物為藥學(xué)上可接受的酯衍生物，其 在生理介質(zhì)中通過溶劑分解作用轉(zhuǎn)化成最初的羧酸，例如低級烷基 面旨、環(huán)烷基酯、低級烯基酯、節(jié)基酯、 一取代的低級烷基酯或二取代 的低級烷基酯，例如低級co-(氨基、 一烷基氨基或二烷基氨基、羧基、 低級烷氧基羰基)-烷基酯或例如低級a-(烷酰氧基、烷氧基羰基或二烷基氨基羰基)-烷基酯；新戊酰氧基曱基酯和類似S旨通常都照此使用。
由于游離化合物、前藥衍生物與鹽化合物的關(guān)系密切，因此本發(fā) 明的具體化合物還包括其前藥衍生物和鹽形式，因為這是可能且適 當(dāng)?shù)摹?br> 式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽對天然酶腎素具有抑制作用。 腎素由腎流入血液，在血液中引起血管緊張素原裂解，形成十肽血管 緊張素I,然后再于肺、腎和其它器官中裂解成八肽血管緊張素II。 血管緊張素II通過動脈收縮直接使血壓升高，并通過從腎上腺釋放激 素醛固酮間接使血壓升高，醛固酮可保留住鈉離子，這與細(xì)胞外液容 量增加有關(guān)。這種增加是由血管緊張素II本身或作為其裂解產(chǎn)物而形 成的七肽血管緊張素m的作用引起的。腎素酶促活性的抑制劑引起 血管緊張素i的形成降低，其結(jié)果是形成血管緊張素n的量較小。這
特別地，通過體外試驗的方法檢測腎素抑制劑的作用，其中在各 種系統(tǒng)(人血漿、純的人腎素以及合成或天然的腎素底物)中，測定血
管緊張素I形成的減少。尤其采用以下Nussberger等人的體外試驗法 (Nussberger等(1987), J. Cardiovascular Pharmacol.,第9巻，第39-44 頁)。該項試驗測定人血漿中血管緊張素I的形成。所形成的血管緊張 素I的量隨即用放射免疫測定法進(jìn)行測定。在這一系統(tǒng)中，通過加入 不同濃度的抑制劑，來測定這些物質(zhì)對血管緊張素I形成的作用。IC50 定義為降低血管緊張素I形成達(dá)50%的具體抑制劑的濃度。在體外系 統(tǒng)中，本發(fā)明化合物在最小濃度約10-Smol/1至約10-1Qmol/l時顯示出 抑制作用。
作為本發(fā)明的示例，實(shí)施例4和實(shí)施列5的化合物抑制血管緊張 素I形成的ICso值的范圍約U-3.5.10'9 mo1/1。
腎素抑制劑引起缺鹽動物的血壓降低。人腎素不同于其它物種的 腎素。由于人腎素和靈長類腎素酶促活性區(qū)是基本同源的，因此用靈 長類(狨猴，普通狨(Callithrixjacchus))來測定人腎素抑制劑。尤其采用以下體內(nèi)試驗用血壓正常的兩性狨猴，體重約350 g，有意識，不 受限制，關(guān)養(yǎng)在其通常的籠內(nèi)，對試驗化合物進(jìn)行測定。用降主動脈 中的導(dǎo)管測量血壓和心率，并通過輻射測量予以記錄。通過低鹽飲食 1周結(jié)合單次肌內(nèi)注射呋塞米(5-(氨基磺?；?-4-氯-2-[(2-呋喃基曱基) 氨基]苯曱酸)(5mg/kg)，以刺激內(nèi)源腎素的釋放。呋塞米注射后的16 小時，用皮下注射器針頭將試驗物質(zhì)直接注射入股動脈，或者用管飼 法將混懸劑或溶液劑給入胃中，評價其對血壓和心率的作用。在所述 體內(nèi)試驗中，約0.003至約0.3 mg/kg靜脈劑量以及約0.3至約30 mg/kg 口服劑量的本發(fā)明化合物具有降血壓作用。
可用以下方案體內(nèi)測定本文所述化合物的降血壓作用 在5-6周齡的雄性雙轉(zhuǎn)基因大鼠(dTGR)中進(jìn)行研究，該大鼠過量 表達(dá)人血管緊張素原和人腎素，結(jié)果發(fā)展成高血壓(BohlenderJ.等，J. Am. Soc. Nephrol. 2000; 11:2056-2061)。這種雙轉(zhuǎn)基因大鼠品系由兩 個轉(zhuǎn)基因品系雜交產(chǎn)生， 一個轉(zhuǎn)基因品系針對人血管緊張素原，帶有 內(nèi)源啟動子(endogenous promoter),另 一個針對人腎素，帶有內(nèi)源啟動 子。單個轉(zhuǎn)基因品系無一為高血壓。雙轉(zhuǎn)基因大鼠，雄性和雌性兩者 則都發(fā)展成嚴(yán)重高血壓(平均收縮壓大約為200mmHg),如果不治療， 則在中位值55天后死亡?？梢栽诖笫笾醒芯咳四I素是這一模型的特 點(diǎn)。年齡匹配的Sprague-Dawley大鼠用作非高血壓的對照動物。將動 物分成各治療組，在不同治療時間內(nèi)給予試驗物質(zhì)或溶媒(對照)?？?服給藥所用劑量的范圍可為0.5-100 mg/kg體重。在整個研究過程中， 動物接受標(biāo)準(zhǔn)飼料，并任意飲用自來水。借助于植入腹主動脈的傳感 器，遙測收縮壓和舒張壓及心率，允許動物自由無限制的運(yùn)動。
可用以下方案，體內(nèi)測定本文所述化合物對腎損害(蛋白尿)的作
用
在4周齡、如上所述的雄性雙轉(zhuǎn)基因大鼠(dTGR)中進(jìn)行研究。將 動物分成各治療組，每天給予試驗物質(zhì)或溶媒(對照)達(dá)7周。口服給 藥所用劑量的范圍可為0.5-100 mg/kg體重。在整個研究過程中，動物接受標(biāo)準(zhǔn)飼料，任意飲用自來水。為了測定24小時尿白蛋白排泄、 多尿、尿鈉排泄和尿液摩爾滲透壓濃度，將動物周期性地放到代i射籠 內(nèi)。研究結(jié)束時，處死動物，摘出腎臟和心臟，用于測定重量并用于 免疫組織學(xué)研究(纖維變性、巨噬細(xì)胞/T細(xì)胞浸潤等)。
可采用以下方案，體內(nèi)測定本文所述化合物的藥代動力學(xué)性質(zhì) 在預(yù)插入導(dǎo)管(頸動脈)的雄性大鼠(300 g ± 20%)中進(jìn)行研究，大 鼠在整個研究過程中可以自由活動。靜脈內(nèi)和口服(管飼法)給予各組 動物所述化合物?？赹J合藥所用劑量的范圍可為0.5-50 mg/kg體重； 靜脈內(nèi)給藥的劑量范圍可為0.5-20 mg/kg體重。在給予化合物前以及 隨后的24小時時間內(nèi)，用自動采樣裝置(AccuSampler, DiLab Europe, Lund, Sweden),通過導(dǎo)管釆集血液樣品。用經(jīng)認(rèn)證的LC-MS分析方 法，測定化合物的血漿水平。對于每個給藥途徑，將各時間點(diǎn)的所有 血漿濃度平均后，對血漿濃度-時間曲線進(jìn)行藥代動力學(xué)分析。需 要計算的典型藥代動力學(xué)參數(shù)包括最大濃度(CmaO、至最大濃度的時 間(UJ、從0小時到最后可計量濃度時間點(diǎn)的曲線下面積(AUCo-t)、 從O時間至無限的曲線下面積(AUC(Hrf)、清除速率常數(shù)(K)、終點(diǎn)半衰 期(t》、絕對口服生物利用度或吸收分?jǐn)?shù)(F)、清除率(CL)和末期的分 布容積(Vd)。
式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可以用作藥物(例如以藥物組 合物的形式)?？梢阅c內(nèi)的方式給予藥物組合物，例如口服，例如以片 劑、涂覆片劑、糖包衣片劑、硬明膠膠嚢劑、軟明膠膠嚢劑、溶液劑、 乳劑或混懸劑的形式；鼻內(nèi)，例如以鼻用噴霧劑的形式；直腸，例如 以栓劑的形式；或經(jīng)皮，例如以軟膏劑或貼劑的形式。然而，給藥也 可是胃腸外的，例如肌內(nèi)或靜脈內(nèi)，例如以注射溶液劑形式。
可將式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上的惰性無機(jī)或 有機(jī)賦形劑一起加工制成片劑、涂覆片劑、糖包衣片劑和硬明膠膠嚢
可以用于片劑、糖包衣片劑和硬明膠膠嚢劑等類型的賦形劑為乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等"
適于軟明膠膠嚢劑的賦形劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體和 液體多元醇等。
適于生產(chǎn)溶液劑和糖漿劑的賦形劑為例如水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn) 化糖、葡萄糖等。
適于注射溶液劑的賦形劑為例如水、醇、多元醇、甘油、植物油、 膽汁酸、卯磷脂等。
適于栓劑的賦形劑為例如天然油、硬化油、蠟、脂肪、半液體或 液體多元醇等。
藥物組合物另外還可包含防腐劑、增溶劑、增粘物質(zhì)、穩(wěn)定劑、 濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、芳化劑、改變滲透壓的鹽、緩沖 劑、包衣材料或抗氧化劑。還可包含有治療價值的其它物質(zhì)。
本發(fā)明還提供式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在治療或預(yù)防 高血壓、心力衰竭、青光眼、心肌梗死、腎衰竭和再狹窄中的用途。
式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽還可與 一種和多種具有心血
管活性的藥物聯(lián)用，例如a-阻滯藥和(3-阻滯藥，例如酚妥拉明、酚千 明、哌唑嗪、特拉唑。秦、tolazine、阿替洛爾、美托洛爾、納多洛爾、 普萘洛爾、噻嗎洛爾、卡替洛爾等；血管擴(kuò)張藥，例如肼屈嗪、米諾 地爾、二氮溱、硝普鹽、氟司唾南等；鈣拮抗藥，例如氨力農(nóng)、爺環(huán) 烷(bencyclan)、地爾硫卓、芬地林、氟桂利嗪、尼卡地平、尼莫地平、 哌克昔林、維拉帕米、戈洛帕米、硝苯地平等；.ACE抑制藥，例如西 拉普利、卡托普利、依那普利、賴諾普利等；鉀活化劑，例如吡那地 爾；抗5-羥色胺生成藥(antiserotoninergics),例如酮色4木(ketanserin); 血栓烷合成酶抑制藥；中性內(nèi)肽酶抑制藥(NEP抑制劑)；血管緊張素 II拮抗藥；利尿藥，例如氫氯噻嗪、氯噻嗪、乙酰唑胺、阿米洛利、 布美他尼、卡噻嗪、依他尼酸、呋塞米、茚達(dá)立酮、美托拉宗、螺內(nèi) 酉旨、氨苯蝶啶、氯p塞酮等；交感神經(jīng)阻滯藥，例如曱基多巴、可樂定、 胍那千、利舍平；及適于治療人和動物的高血壓、心力衰竭或與糖尿病或腎病(例如急、慢性腎衰竭)有關(guān)的血管疾病的其它藥物。這類組 合可分開使用，或者以包含多種成分的產(chǎn)品使用。
可與式(I)化合物聯(lián)用的其它物質(zhì)為WO 02/40007第一頁(i)-(ix)類 型的化合物(以及該文詳述的優(yōu)先選擇的化合物和實(shí)施例)以及WO 03/027091第20-21頁所述物質(zhì)。
劑量可在較大范圍內(nèi)變化，當(dāng)然必須適于各個病例的各種具體情 況?？偟膩碚f，適于口服給藥的日劑量應(yīng)為約3mg至約3g,優(yōu)選為 約10 mg至約1 g，例如大約300 mg/成人(70 kg),優(yōu)選分成1-3次單 劑量，這可以是例如相同劑量，盡管如果經(jīng)證實(shí)有必要，則也可超過 所述上限，通常給予兒童的劑量減少以適于他們的年齡和體重。
實(shí)施例
下面的實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行了說明。所有溫度均以攝氏度計，壓 力以毫巴計。除非另有il明，否則反應(yīng)在室溫下進(jìn)行?？s寫詞"Rf-xx (A)"是指例如于溶劑系統(tǒng)A中的Rf為xx。該溶劑與另 一種溶劑的比 率總是用體積份數(shù)表示。終產(chǎn)物和中間體的化學(xué)命名根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)式 借助AutoNom 2000 (自動命名)程序產(chǎn)生。
HPLC Hypersil BDS C-18 (5萍)柱(4 x 125 mm)的梯度
I 90%水*/10%乙腈*-0°/。水*/100°/。乙腈*， 5分鐘+ 2.5分鐘(1.5 ml/分鐘)
II 95%水*/5%乙腈*-0%水*/100%乙腈*， 40分鐘(0.8 ml/分鐘) *含有0.1%三氟乙酸
使用下列縮寫詞
Rf薄層色譜法中物質(zhì)移動的距離與自起點(diǎn)到溶劑前沿的距離
之比
RtHPLC中物質(zhì)的保留時間(以分鐘計) m.p.熔點(diǎn)(溫度)<formula>formula see original document page 14</formula> 外觀 Rf(系統(tǒng))Rt(方法)
黃色油狀物0.14(B) 3.78(1)
淺黃色油狀物 0.21(C) 3.75(I)
混濁黃色油狀物 0.20(D) 3.90(1)
黃色油狀物 0.28(A) 4.21(1)
黃色油狀物 - 4.11(1)
黃色油狀物 0.25(B) 4.19(1)薄層色譜法洗脫液系統(tǒng) A 二氯曱烷-曱醇-25%氨(濃)=200:20:1 B 二氯曱烷-甲醇-25%氨(濃)=200:10:1 C 二氯曱烷-甲醇-25%氨(濃)=200:30:1 D 二氯曱烷-甲醇-25°/。氨(濃)=100:10:1
通用方法A: (N-Cbz-脫保護(hù)，N-(l-苯基-乙基)-脫保護(hù)或N-卡基-脫 保護(hù))
向1 mmol "N-被保護(hù)的衍生物"的15 ml四氬呋喃(或曱醇)攪拌溶 液中加入0.1 mmol Pd/C 10% ，使反應(yīng)混合物在室溫下氫化。將反應(yīng)混 合物過濾并減壓濃縮。殘余物用快速色譜法(Si02 60F)純化，得到標(biāo) 題化合物。
通用方法B: (N-Tos-脫保護(hù))
在室溫下，向0.09 mmol "曱苯磺酰胺，，的10 ml曱醇攪拌溶液中 加入0.44 mmol磷酸二氬鈉和0.90 mmol鈉汞齊(10% Na)。將反應(yīng)混 合物攪拌2-18小時，用水稀釋后用乙酸乙酯萃取(3X)。合并有機(jī) 相，用鹽水洗滌后，經(jīng)硫酸鈉千燥。使溶劑減壓濃縮，殘余物用快速 色語法(SiO2 60F)純化，得到標(biāo)題化合物。
通用方法C: (BHj-還原)
使1 mmol "內(nèi)酰胺，，的3 ml四氫呋喃攪拌溶液，2-4 mmol硼烷四 氫呋喃(1M的四氫呋喃溶液)相混合，并加熱至50°Ci 2-8小時。
加入10ml曱醇將反應(yīng)混合物猝滅后，減壓濃縮。殘余物通過快 速色譜法(Si02 60F)得到標(biāo)題化合物。
通用方法D: (O-烷基化I)
在-10。C下攪拌的同時，將1.2 mmol氫化鈉(60%分散于油中)和 0.1 mmol四丁基碘化銨加到1 mmol "醇"和1.1 mmol "節(jié)基鹵"在2.0ml N，N-二曱基甲酰胺的溶液中。將反應(yīng)混合物在-l(TC下攪拌1小時 后，在室溫下攪拌18小時。將混合物倒入1M碳酸氫鈉水溶液中，用 叔丁基曱醚萃取(2X)。有^4目依次用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥后 蒸發(fā)。殘余物通過快速色譜法(Si02 60F)得到標(biāo)題化合物。
通用方法E: (O-烷基化ID
在-l(TC下攪拌的同時，將1.1 mmol氫化鈉(60°/。分散于油)加到1 mmol "醇"和1.0-2,0 mmol "千基卣"在2.0 ml N,N-二曱基曱酰胺的溶 液中。將反應(yīng)混合物在-10。C下攪拌1小時后，在室溫下攪拌18小時。 將混合物倒入1M碳酸氬鈉水溶液中，用叔丁基甲醚萃取(2X)。合并 的有機(jī)相依次用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥后蒸發(fā)。殘余物通過快 速色譜法(Si02 60F)得到標(biāo)題化合物。
通用方法F:(醇脫甲硅烷基化)
將1 mmol "甲硅烷基醚"的5 ml四氫呋喃溶液與1.5-2.0 mmol四
丁基氟化銨(1M的四氫呋喃溶液)混合，將溶液在室溫下攪拌1-2小時。 然后反應(yīng)溶液用水稀釋后，用叔丁基甲醚萃取(2X)。合并的有機(jī)相用 硫酸鈉干燥后蒸發(fā)。殘余物通過快速色譜法(Si02 60F)得到標(biāo)題化合 物。
實(shí)施例1
{(3S,4R,5RV4-4-((S)-3-曱氧基-2-甲基-丙氣基甲基)-笨基卜5-〖4-(3-甲 氣基-丙基)-3,4-二氫-2H-苯并〖l，41嚼嗪-6-基曱氧基卜哌啶-3-基卜曱醇
按照通用方法A,使用(3S,4R,5R)-3-羥曱基-4-[4-((S)-3-曱氧基-2-曱基-丙氧基曱基)—苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氫-2H-笨并 [1,4]噁噪-6-基曱氧基]-哌啶-1 -曱酸芐酯，得到標(biāo)題化合物。
原料如下制備
a) (3S,4R,5RV3-羥曱基-444-((S)-3-甲氧基-2-曱基-丙氧基甲基)-苯基1-544-(3-曱氧基-丙基V3,4-二氫-2H-苯并U,41噁嗪-6-基甲氣基l-哌 咬-l-曱酸爺酯
按照通用方法C，使用(3S,4R,5R)-3-羥曱基-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-曱基-丙氧基曱基)-苯基]-5-[4-(3-曱氧基-丙基)-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯 并[l,4]Pl溱-6-基曱氧基]-哌啶-l-甲酸千酯，得到標(biāo)題化合物，為混濁 油狀物。Rf= 0.15 (EtOAc-庚烷2:1); Rt = 5.22 (梯度1)。
b) f3S,4R,5R)-3-羥甲基-444-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯 基卜544_(3-甲氧基-丙基)-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并『1,41蝶嗪-6-基曱氧 基卜哌咬-l-甲酸芐酯
8.526 mmol (3R,4R,5S)-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基曱基)-苯基]-3-[4-(3-曱 氧基-丙基)-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]嗨嗪-6-基曱 氧基]-5-三苯甲基氧基甲基-哌啶-l-曱酸千酯在20 ml四氫呋喃和80 ml甲醇中的溶液用12.789 mmol曱苯-4-磺酸一水合物處理。攪拌15 小時后，反應(yīng)混合物用飽和-碳酸氫鈉水溶液^ 威化，減壓濃縮以除去大 部分甲醇和四氫呋喃。殘余物用二氯曱烷萃取(3X),合并的有機(jī)相依 次用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥后蒸發(fā)。殘余物通過快速色譜法 (SiO2 60F)得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。Rt^4.86(梯度I)。
c) (3R,4R,5S)-4-『4-((SV3-曱氧基-2-甲基-丙氣基曱基V笨基1 -3-『4-(3-曱 氧基-丙基)-3-氧代-3,4-二氫-2H-笨并l,41噁嗪-6-基曱氧基l-5-三苯曱
基氧基甲基-哌啶-l-曱酸芐酯
按照通用方法D，使用(3R,4R，5S)-3-羥基-4-[4-((S)-3-曱氧基-2-曱 基-丙氧基曱基)-苯基]-5-三苯曱基氧基曱基-哌啶-1 -甲酸芐酯和6-氯曱 基-4-(3-曱氧基-丙基)-4H-苯并[l,4]噁嗪-3-酮[857272-02-7]，得到標(biāo)題 化合物，為黃色油狀物。Rt:6.58(梯度I)。
d) (3R,4R,5SV3-羥基-4畫4-((S)-3誦甲氣基畫2畫甲基-丙氣基曱基V苯基1 -5-三苯曱基氧基甲基-旅咬-1 -曱酸芐酯在0。C下，將8.478 mmol氯曱酸千酯滴加到8.478 mmol (L)-(+)-扁桃酸(311，411,55)-4-[4-((5)-3-曱氧基-2-曱基-丙氧基曱基)-苯基]-5-三 苯甲基氧基曱基-哌啶-3-醇在150 ml乙酸乙酯和150ml飽和碳酸氫鈉 水溶液的混合物中。1小時后，使反應(yīng)混合物在飽和碳酸鈉水溶液與 乙酸乙酯之間分配，有機(jī)層依次用水和鹽水洗滌。合并的水層用乙酸 乙酯反萃取后，合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥后蒸發(fā)。得到粗制標(biāo)題化 合物，為白色泡沫狀物。Rt-6.14(梯度I)。
e) (LW+)-扁桃酸(3議,4!1,58)-4- [4-((S)-3-曱氧基-2-曱基-丙氧基甲基V 笨基l-5-三苯曱基氧基曱基-哌啶-3-醇
按照通用方法A ，使用(L)-(十)-扁桃酸(3R,4R，5S)-1-芐基 _4-[4-((S)-3-甲氧基-2-曱基-丙氧基甲基)-苯基]-5-三苯曱基氧基甲基-哌啶-3-醇，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀物。Rt:4.92(梯度I)。
f) (L)-(+)-扁桃酸(3R,4R，5SVl-芐基-4-〖4-((SV3-曱氧基-2-甲基-丙氧基 甲基)-笨基l-5-三苯曱基氧基曱基-哌啶-3-醇
在60。C(油浴溫度)下，將2.36 mmol (L)-(+)-扁桃酸加到5.90 mmol (外消旋-311,411，58)-1-千基-4-[4-((8)-3-曱氧基_2_甲基-丙氧基甲基)-苯 基]-5-三苯曱基氧基甲基-哌啶-3-醇的36 ml四氫呋喃溶液中。在60°C 下慢慢滴加36 ml正己烷。在3小時內(nèi)，將混合物慢慢冷卻至室溫， 在超聲波浴中略加處理后，在0。C下冷卻2小時。濾出沉淀物后，用 1:4四氫呋喃/正己烷洗滌，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。Rt = 5.36 (梯 度I)。
出于分析目的，將少量鹽溶于乙酸乙酯后，用飽和的碳酸鈉水溶 液洗滌(2X)。有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥后蒸發(fā)，得到標(biāo)題化 合物，為游離堿(白色固體)。HPLC; Rt= 12.81 (Daicel ChiralpakAD 0.46x 25 cm; 95°/。己烷/5%異丙醇；0.7ml/分鐘，為時60分鐘)。
g)(夕卜消旋-3議,4議,58)-1-芐基-4-『4-((SV3-曱氣基-2-甲基-丙氣基曱基)-苯基l-5-三苯曱基M曱基-派咬-3-醇
在室溫下，將86.852 mmol硼烷四氫呋喃(1M/THF)溶液滴加到 43.426 mmol 1-千基-4-[4-((8)-3-甲氧基-2-曱基-丙氧基甲基)-苯 基]-3-(R，S)-三苯曱基氧基曱基-l,2，3,6-四氫-吡啶的220 ml四氫呋喃溶 液中。攪拌過夜后，使反應(yīng)混合物冷卻至l(TC，依次滴加251.871 mmol 氬氧化鉀的60 ml水溶液、86.852 mmol過氧化氬(30%/水)進(jìn)行處理。 將反應(yīng)混合物慢慢升溫到65°C，攪拌3小時后，再冷卻至室溫。4吏反 應(yīng)混合物在叔丁基曱醚與冰水之間分配，有機(jī)層用鹽水洗滌。合并的 水層用叔丁基曱醚萃取(2X),合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥后蒸發(fā)。殘 余物用快速色譜法(SiO2 60F)純化，得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。 Rf= 0.15 (EtOAc-庚烷1:1); Rt = 5.36 (梯度1)。
h) l-辛基-4-『4-f(S)-3-曱氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基l-3-fR,S)-三苯 曱基氧基曱基-1,2,3,6-四氫-p比咬
在(TC下，將102.636 mmol亞硫酰氯慢慢加到85.53 mmol 1-芐基 -4-[4-((S)-3-曱氧基-2-曱基-丙氧基曱基)-苯基]-3-(R,S)-三苯曱基氧基 曱基-哌啶-4-(R,S)-醇的250 ml吡啶溶液中，注意內(nèi)部溫度保持在10 。C以下。5分鐘后，加入50ml4NNaOH溶液將反應(yīng)混合物猝滅，減 壓濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯后，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、水 和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥后蒸發(fā)。殘余物用快速色譜法(Si02 60F) 純化，得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。Rf= 0.2.8 (EtOAc-,烷-250/0 氨(濃)100:200:1); Rt = 5.64 (梯度1)。 '
i) 1-芐基-4-4-((SV3-曱氧基-2-甲基-丙 曱基V苯基1 -3-(11,8)-三苯曱 基氣基甲基-哌咬-4-(R,SV醇
在室溫、氬氣氛下，將2.32mmo1 1，2-二溴乙烷加到156.518 mmol 鎂在20 ml四氫吹喃的懸浮液中。使反應(yīng)混合物加熱直到鎂開始反應(yīng)， 然后在保持溫和回流的同時，加入3 ml 151.509 mmol 1-溴匪4-((S)-3-曱氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯的170 ml四氫呋喃溶液，隨后加入余下 的溶液。2小時后，使反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，慢慢加入125.214 mmol l-千基-3-三苯曱基氧基甲基-艱咬-4-酮[234757-27-8]的170 ml 四氫呋喃溶液，注意保持內(nèi)部反應(yīng)溫度在40。C以下。在室溫下攪拌過 夜后，反應(yīng)混合物用飽和氯化銨水溶液猝滅。將乙酸乙酯加到反應(yīng)混 合物中，分離各相，有機(jī)相依次用水和鹽水洗滌。合并的水相用乙酸 乙酯反萃取，合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥后蒸發(fā)。殘余物用快速色語 法(SiO2 60F)純化，得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。Rf=0.30(EtOAc-庚烷-25°/。氨(濃)100:100:1); Rt = 5.43 (梯度1)。
j) l-溴-4-((S)-3-曱氣基-2-甲基-丙氣基甲基)-苯
按照通用方法E,使用l-溴-4-氯曱基-苯[589-17-3]和(R)-3-曱氧基 -2-曱基-丙烷-l-醇，得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。Rf = 0.44 (EtOAc-庚烷1:6); Rt:5.29(梯度I)。
k) m)-3-曱氧基-2-甲基-丙烷-l-醇
按照通用方法F，使用三異丙基-(3-曱氧基-2(S)-曱基丙氧基)硅 烷，得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。Rf二0.42(二氯甲烷-乙醚1:1)。
1)三異丙基-((SV3-曱氧基-2-曱基丙氣基)硅烷
在(TC下，將3.09 g氫化鈉(60%分狀于油)加到9.55 g (S)-2-曱基 隱3畫三異丙基硅烷氧基丙烷-l-醇[256643-28-4]和7.3 ml曱基碘在70 ml N，N-二曱基曱酰胺的溶液中。在室溫下60小時后，反應(yīng)混合物用叔 丁基曱醚稀釋，依次用水和鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥后蒸發(fā)。殘余 物用快速色譜法(Si02 60F)純化，得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。 Rf=0.51 (EtOAc-庚烷1:10)。實(shí)施例2
N-{(3S,4R,5R)-4-〖4-((SV3-甲氣基-2-甲基-丙氣基甲基V苯基l-5-『4-f 3-甲氧基-丙基)-3,4-二氫-2H-苯并『1,41噁嗪-6-基曱氣基l-哌啶-3-基曱 基卜乙酰胺
按照通用方法A ，使用(3R，4R,5R)-3-(乙?；被?曱 基)-4-[4-((8)-3-曱氧基-2-曱基-丙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-曱氧基-丙 基)-3，4-二氫-2H-苯并[1 ，4]嗯嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1 -曱酸千酯，得到標(biāo)
題化合物。
原料如下制備
a) (3R,4R,5R)-3-(乙?；被嫊趸?畫4畫[4-((SV3-曱氧基國2畫曱基-丙氧基 曱基)-苯基1-5-『4-(3-曱氧基-丙基V3,4-二氫-2H-笨并1,41噁嗪-6-基曱 氣基卜哌啶-l-甲酸芐酯
在0°C、氬氣氛下，將5.936 mmol乙酰氯加到5.396 mmol (3R，4R,5R)-3-氨基曱基-4-[4-((8)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯 基]_5_[4_(3-曱氧基-丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1 ，4]噁嗪-6-基曱氧基]-哌 啶-l-甲酸芐酯與6.475 mmol三乙胺在80 ml二氯甲烷的溶液中。30 分鐘后，反應(yīng)混合物用飽和碳酸氪鈉水溶液猝滅后用叔丁基甲醚萃取 (2X)。合并的有機(jī)相依次用水和鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥后蒸發(fā)。 殘余物用快速色譜法(Si02 60F)純化，得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。 Rt = 4.98 (梯度1)。
b) (3R,4R,5RV3-氨基曱基-4-4-((SV3-曱氧基-2-甲基-丙氧基曱基V苯 基卜5-〖4"3-曱氣基-丙基)-3,4-二氫-2H-苯并U,41噁嗪-6」基曱氣基l-哌 啶-l-甲酸芐酯
在室溫下，將7.128 mmol三苯基膦加到5.940 mmol (3S,4R,5R)-3-疊氮基甲基-4-[4-((S)-3-曱氧基-2-曱基-丙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲 氧基-丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-基曱氧基]-哌啶-1-曱酸芐酯于20 ml曱醇、20 ml四氫呋喃、5 ml水和3.56 ml濃氨水(25%)的溶 液中。攪拌過夜后，使反應(yīng)混合物在叔丁基甲醚與5:1 7K/飽和碳酸氫 鈉水溶液之間分配。水層用叔丁基甲醚萃取，合并的有機(jī)相依次用水 和鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥后蒸發(fā)。殘余物用快速色譜法(SiO2 60F) 純化，得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。Rf-0.42(二氯曱烷-甲醇-250/。 氨(濃)200:20:1); Rt = 4.64 (梯度1)。
c) (3S,4R,5R)-3-疊氮基甲基-4-『4-((8)-3-曱氣基-2-曱基-丙氧基曱基)-苯基l-5-『4-(3-曱氣基-丙基)-3,4-二氫-2H-苯并〖l,41嗨嗪-6-基曱氧基卜 哌啶-l-甲酸爺酯
在45。C、氬氣氛下，將31.265 mmol疊氮化鈉加到6.253 mmol (3R,4R,5 S)-4-[4-((S)-3-曱氧基-2-曱基-丙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-曱氧 基_丙基)_3 ，4-二氫-2H-苯并[1,4]嚼溱-6-基甲氧基]-5-(曱苯—4-磺?；?基曱基)-哌咬-l-曱酸千酯的50 ml 1,3-二甲基-四氮-嘧啶-2-酮(DMPU) 溶液中。5小時后，使反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，用叔丁基甲醚稀釋， 用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥后蒸發(fā)，得到粗制標(biāo)題化合物，為黃 色油狀物。Rf= 0.58 (EtOAc-庚烷2:1); Rt = 5.96 (梯度1)。
d) (3R,4R,5SV4-『4-f(SV3-曱氣基-2-曱基-丙氣基甲基)-苯基l-3-[4-(3-曱 氧基-丙基)-3,4-二氬-2H-苯并fl,41嚼嗪-6-基甲氣基l-5-(甲苯-4-磺?；?氧基曱基)-哌咬-l-曱酸芐酯
在0。C下、氬氣氛下，將7.077 mmol 4-甲基-苯石黃?；燃拥?.583 mmol (3S,4R,5R)-3-羥曱|-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基曱基)-苯 基]_5_[4-(3-曱氧基-丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-基曱氧基]-哌 啶-l-曱酸千酯(實(shí)施例la)、 9.875腿ol三乙胺和0.329 mmol 二曱基畫 吡。定-4-基-胺在65ml二氯甲烷的溶液中。在室溫下攪拌過夜后，反應(yīng) 混合物用叔丁基曱醚稀釋，依次用飽和碳酸氬鈉水溶液、水和鹽水洗 滌，用硫酸鈉干燥后蒸發(fā)，得到粗制標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。Rf=0.44 (EtOAc-庚烷2:1); Rt = 5.94 (梯度1)。
按照實(shí)施例2所述方法，按類似方式制備下列化合物
3. N-K3S,4R,5R)-4-f4-KS)-3-曱氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯 基-5-4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氫-2H-苯并l,41噁嗪-6-基曱氣基l-哌 啶-3-基甲基V丙酰胺
用丙酰氯代替步驟a的乙酰氯。
7. N-{(3S,4R，5R)-4-[4-((S)-3-曱氧基-2-甲基-丙氧基曱基)-苯 基〗-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]嗯嗪-6-基曱氧基]-哌 啶-3-基甲基}-曱酰胺
用下列方法代替步驟a:
在氬氣氛下，將1.4 mmol曱酸4-硝基苯酯加到1 mmol (3R,4R，5R)-3-氨基曱基-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基曱基)-苯 基]_5-[4-(3-曱氧基-丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嚼嗪-6-基曱氧基]-哌 啶-l-曱酸千酯(實(shí)施例2b)的10 ml 二氯甲烷溶液中，隨后加入1 mmol 三乙胺。60分鐘后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)。殘余物用快速色譜法(Si02 60F) 純化，根據(jù)Rf值鑒定得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例4
6-{(3R,4R，5SV5-甲氧基甲基-4-〖4-((S)-3-曱氧基-2-曱基-丙氧基甲基)-苯基l-哌啶-3-基氧基甲基卜4-(3-甲氧基-丙基〗-3,4-二氫-2H-苯并 關(guān)嚼溱
按照通用方法A，使用(3S，4R,5R)-3-曱氧基甲基-4-[4-((S)-3-曱氧 基-2-甲基-丙氧基曱基)-苯基]-5-[4-(3-曱氧基-丙基)-3,4-二氫-2H-笨并 [1,4]嚼嗪-6-基曱氧基]-哌啶-1 -曱酸芐酯，得到標(biāo)題化合物。
原料如下制備a) (3S,4R,5RV3-甲氧基曱基-4-4-"S)-3-甲氣基-2-甲基-丙氣基甲基V 苯基1-5-4-0-甲氧基-丙基)-3,4-二氫-211-苯并1,41噁嗪-6-基甲氣基1-^艮咬-l-曱酸芐酯
在0°C、氬氣氛下，將2.568 mmol曱基碘加到0.642 mmol (3S，4R,5R)-3-羥曱基-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-曱基-丙氧基甲基)-苯 基]-5-[4-(3-曱氧基-丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]嗯嗪-6-基甲氧基]-哌 啶-l-曱酸節(jié)酯(實(shí)施例la)和0.963 mmol氫化鈉(60%分散于油)懸浮液 中。在0。C下攪拌1小時后，在室溫下攪拌1小時，使反應(yīng)混合物在 叔丁基曱醚與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。水層用叔丁基甲醚萃取 (2X),合并的有機(jī)相依次用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥后蒸發(fā)。殘 余物用快速色譜法(SiO2 60F)純化，得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。 Rf = 0.41 (EtOAc-庚烷1:1); Rt = 5.87 (梯度1)。
按照實(shí)施例所述方法4,下列化合物按類似方式制備
6. 6"(3R,4R,5S)-5-(2-曱氣基-乙氣基甲基V444-((S)-3-曱氧基-2-曱基-丙 氣基 甲 基V苯基l-哌啶-3-基氧基曱基卜4-(3-曱氧基-丙基V3,4-二氫 -2H-苯并『1,41嚼溱
在步驟a中用l-溴-2-甲氧基-乙烷(代以曱基碘)和l當(dāng)量四丁基碘 化銨。
實(shí)施例5
乙酸(3S,4R,5R)-4-4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基曱基)-笨基卜5- f 4-(3-甲氧基-丙基V3,4-二氫-2H-苯并『l,41嗨嗪-6-基曱氧基卜哌啶-3-基曱酯
按照通用方法A,用(3S,4R,5R)-3-乙酰氧基曱基-4-[4-((S)-3-曱氧 基_2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-曱氧基-丙基)-3，4-二氫-2H-苯并 [i ,4]嚼溱-6-基甲氧基]-哌啶-1 -甲酸卡酯，得到標(biāo)題化合物。
原料如下制備a) (3S,4R,5R)-3-乙酰氣基曱基-4-4-((SV3-曱氣基-2-曱基-丙氣基甲 基)-苯基1-544-(3-甲氣基-丙基V3,4-二氫-2H-苯并[h41嘰嗪-6-基甲氣 基l-哌咬-l-曱酸爺酯
類似于實(shí)施例2a,用(3S，4R,5R)-3-羥曱基-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-曱基-丙氧基曱基)-苯基]-5-[4-(3-曱氧基-丙基)-3，4-二氫-2H-苯并 [1，4]噁溱-6-基曱氧基]-哌啶-1-曱酸芐酯(實(shí)施例la)和乙酰氯，得到標(biāo) 題化合物，為無色油狀物。Rf= 0.20 (EtOAc-庚烷1:1); Rt = 5.69 (梯 度I)。
權(quán)利要求
1. 一種下式的化合物及其鹽，優(yōu)選其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為直鏈C1-8-烷酰氧基、直鏈C1-8-烷氧基、直鏈C1-8-烷氧基-直鏈-C1-8-烷氧基、直鏈C1-8-烷氧基羰基氨基、直鏈C0-8-烷基羰基氨基、任選N-一-C1-8-烷基化氨基或N，N-二-C1-8-烷基化氨基或羥基或直鏈ω-羥基-C1-8-烷基。
2. 權(quán)利要求1的化合物，其中R1為羥基或直鏈co-羥基-C,-8-烷基。
3. 權(quán)利要求1的化合物，其中R1為直鏈C,.s-烷氧基或直鏈d-8-烷氧基-直鏈-Cu8-烷氧基。
4. 權(quán)利要求1的化合物，其中R'為直鏈CL8-烷酰氧基。
5. 權(quán)利要求1的化合物，其中 R1為直鏈C。(烷基羰基氨基。
6. 權(quán)利要求l的化合物，其中RV壬選為N-—-直鏈-CL8-烷基化氨基或N,N-二-直鏈-d-r烷基化氨基。
7. 權(quán)利要求1的化合物，其中W為羥基、甲氧基、2-曱氧基-乙氧基、乙酰氧基、曱酰M、曱 基羰基氨基或乙基羰基氨基。
8. 權(quán)利要求1-7中任一項的化合物在用于制備藥物、特別是用于 治療或預(yù)防以下疾病的藥物中的用途高血壓、心力衰竭、青光眼、 心肌梗死、腎衰竭和再狹窄。
9. 一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-7中任一項的化合物和任 選一種或多種具有心血管活性的藥物。
10. —種治療或預(yù)防以下疾病的方法高血壓、心力衰竭、青光 眼、心肌梗死、腎衰竭和再狹窄，其中給予有需要的人治療有效量的 權(quán)利要求1-7中任一項的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供以下通式(I)的化合物及其鹽，優(yōu)選其藥學(xué)上可接受的鹽；其中，R¹為直鏈C_1-8-烷酰氧基、直鏈C_1-8-烷氧基、直鏈C_1-8-烷氧基-直鏈-C_1-8-烷氧基、直鏈C_1-8-烷氧基羰基氨基、直鏈C_0-8-烷基羰基氨基、任選N-一-C_1-8-烷基化氨基或N，N-二-C_1-8-烷基化氨基或羥基或直鏈ω-羥基-C_1-8-烷基。
文檔編號A61K31/445GK101415703SQ200780012342
公開日2009年4月22日 申請日期2007年10月3日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月4日
發(fā)明者A·斯托賈諾維克, D·貝恩克, N·喬特蘭德, P·赫羅爾德, R·馬, S·斯圖茨, S·杰拉克維克, V·欣克 申請人:斯皮德爾實(shí)驗股份公司