專利名稱：：胃酸分泌的快速作用抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥學(xué)可接受鋅鹽的用途，所述鋅鹽優(yōu)選為單獨(dú)或任選與一種或多種蛋白泵抑制劑(PPI)、H2阻斷劑、抗-幽門螺旋桿菌(H.pylori)抗生素/抗;敞生物劑、細(xì)胞保護(hù)劑組合，或本文其它地方所述的組合藥物組合的水溶性鋅鹽，所述鋅鹽用于提供任選的減少胃酸分泌的任選長時(shí)程的快速作用，包括胃底的酸分泌(通過抑制小泡(vacuolar)g-ATP酶)，和胃的上部區(qū)域的酸分泌(通過抑制^71^-^酶)，因而在靜息期期間升高胃的pH值，并且在分泌期期間減少胃酸釋放時(shí)程，和用于治療包括胃食管反流疾病(GERD)、非侵蝕性反流疾病(NERD)、Zollinger-Ellison綜合征(ZE病)、潰瘍病和胃癌疾病，并阻止或減少潰瘍病的發(fā)生可能性。此外，本發(fā)明方法可用于治療對質(zhì)子泵抑制劑(PPI)無反應(yīng)的患者，并且作為傳統(tǒng)治療的替代方法，或治療由快速或完全抑制促分泌物誘導(dǎo)的酸分泌所引起的疾病。相關(guān)申請本申請要求2006年1月27日的美國臨時(shí)申請US60/762,595,2006年2月3日提交的US60/764,834和2006年10月11日提交的US60/850，891的優(yōu)先權(quán)，每個(gè)所述申請?jiān)诖颂幦恳胱鳛閰⒖肌?br>背景技術(shù)：
：哺乳動物胃壁細(xì)胞的0.16N濃鹽酸的產(chǎn)生包括神經(jīng)和激素調(diào)節(jié)反饋環(huán)路的復(fù)雜組合"3。在細(xì)胞激活后，存在復(fù)雜的離子的細(xì)胞轉(zhuǎn)移，從而形成酸"。這些成分中任意一種的破壞(分泌受體、或離子轉(zhuǎn)運(yùn)體)可導(dǎo)致酸分泌的停止或酸分泌過多。后者中，每年超過三千萬患者患有胃酸相關(guān)疾病，并且患者數(shù)量逐年增加M1。臨床上，酸的不受控制的釋放或連續(xù)的分泌過多可導(dǎo)致胃和腸上皮兩者均改變，但是在更嚴(yán)重的情況下，可導(dǎo)致食道糜爛，這可導(dǎo)致組織化生和死亡12"4。最近也出現(xiàn)了證據(jù)，表明高酸分泌性狀態(tài)的復(fù)發(fā)期延長可導(dǎo)致胃類癌的形成15。在嘗試設(shè)計(jì)阻止胃酸分泌過多的治療中，近年來使用了許多方法，其中兩種最成功的是:a)胃壁細(xì)胞底外側(cè)膜上組胺受體的抑制，b)靶向H,K-ATP酶的質(zhì)子泵特異性藥物(也稱質(zhì)子泵抑制劑；PPI)16"8。兩種治療均極大地改善了患有這種疾病的患者的生活質(zhì)量，然而當(dāng)仍然服用藥物時(shí)經(jīng)歷復(fù)發(fā)疾病的患者數(shù)量一直在增加19'2G。盡管這些治療有高度的有效性并在全世界的臨床上使用，但是也有胃酸相關(guān)疾病的治療失敗的報(bào)道，并且癥狀緩解的發(fā)生程度和速度對于患者是十分重要的21。估計(jì)約30%的GERD患者服用PPI的標(biāo)準(zhǔn)劑量時(shí)仍有癥狀22。此外，PPI藥物具有較短的血漿半衰期，常導(dǎo)致夜間酸突破(breakthrough)23。在一般給藥方案4-5天后，PPI的治療口服劑量到達(dá)穩(wěn)態(tài)并從而到達(dá)最大有效濃度24。PPI藥物的這種緩慢并且累積作用的發(fā)生與它們僅抑制當(dāng)PPI藥物存在時(shí)有活性的泵的能力有關(guān)。在PPI給藥后，有酸分泌的恢復(fù)，這是部分地由酶的從頭合成所導(dǎo)致的25。鋅是^:食的重要部分，所有細(xì)胞需要鋅以維持膜的完整性和功能。細(xì)胞內(nèi)鋅的缺乏導(dǎo)致細(xì)胞凋亡事件和細(xì)胞死亡26-3G。之前的研究探索了鋅在保護(hù)性屏障又稱胃表面的粘液凝膠層的增殖和產(chǎn)生中的潛在作用31—34。這些研究錯(cuò)誤地將胃酸分泌的減少歸咎于凝膠層厚度的增加33—35。胃酸幫助蛋白消化；促進(jìn)離子、鈣和維生素B12的吸收；并且阻止細(xì)菌的過度生長。當(dāng)酸和蛋白水解酶的濃度超過粘膜的防御機(jī)制時(shí)，潰瘍發(fā)生。為了避免伴隨這些嚴(yán)重病癥的傷害，胃酸需被神經(jīng)(例如乙酰膽石咸)、激素(例如胃泌素和生長激素促泌素受體)，和旁分泌(例如組胺和生長抑制激素)多重通路，并且最近地通過鉤敏感受體精細(xì)調(diào)節(jié)。任何調(diào)節(jié)通路的任何長期的改變導(dǎo)致細(xì)胞和阻止的破壞和臨床表現(xiàn)，例如胃潰瘍，或胃食管反流疾病(GERD)。通常使用兩種方法治療胃酸過度產(chǎn)生a)外科手術(shù)，通過去除神經(jīng)元件(迷走神經(jīng)切斷術(shù))或b)藥理學(xué)，既可通過組胺2受體拮抗劑，也可通過質(zhì)子泵抑制劑(PPI's)，或兩者組合。PPI藥物例如奧美拉唑是胃H+/K+-ATP酶的不可逆抑制劑，最近開發(fā)了各種結(jié)合于H+/K+-ATP酶外表面的多重半胱氨酸殘基的以奧美拉唑?yàn)槟负嘶衔锏难苌?，希望具有更緊密的分子結(jié)合，并且作用更長效。雷貝拉唑和蘭索拉唑均是這些多重結(jié)合藥物的例子，并且它們在胃腺的酸腔(acidiclumen)中活化，并且改變位于腔表面的H+/K+-ATP酶的半胱氨酸殘基。在靜止細(xì)胞中，酸分泌泵在管泡中，并且處于PPI藥物只能抑制已經(jīng)被活化并轉(zhuǎn)移至胃壁細(xì)胞頂面的H+/K+-ATP酶的構(gòu)象狀態(tài)中。盡管優(yōu)化包括PPI類的藥理學(xué)概貌可提供臨床利益，但其他的研究領(lǐng)域可更有益，而且酸分泌過程的精細(xì)調(diào)節(jié)仍然不十分清楚，并且仍然是調(diào)節(jié)胃酸分泌治療的重要耙點(diǎn)。鋅是大量生物過程所必需的，包括基因表達(dá)、復(fù)制、膜穩(wěn)定、激素儲存和釋放，并且是酶的催化成分。在細(xì)胞水平?jīng)]有對酸分泌的影響相關(guān)的鋅的作用的研究。幽門螺旋桿菌(Helicobacterpylorus)存在于人胃粘膜的粘液層。由于pH值極低，胃是大多數(shù)其他微生物的不利環(huán)境。幽門螺旋桿菌在胃中活躍的能力歸因于保護(hù)性機(jī)制，例如幽門螺旋桿菌的脲酶的產(chǎn)生，通過產(chǎn)生堿性微環(huán)境保護(hù)細(xì)菌免受胃酸度傷害，見，TaylorandBlaser，EpidemiolRev，13:42-59,(1991)。胃是一個(gè)大器官，可分為3個(gè)主要區(qū)域，參與食物消化及液體和水的滅菌過程。當(dāng)定義胃的功能過程時(shí)，通常分為兩個(gè)區(qū)域上胃，和下胃。上胃，被認(rèn)為由胃底和胃體上部組成，并且表現(xiàn)為低頻率、持久性收縮，負(fù)責(zé)產(chǎn)生胃中的勤出壓力。這種緊張性收縮也產(chǎn)生從胃至小腸的壓力梯度，并負(fù)責(zé)胃胃排空。有趣的是，當(dāng)吞咽食物時(shí)，由此導(dǎo)致的胃脹發(fā)生時(shí)，上胃作用以抑制此胃區(qū)域的收縮，允許胃充氣，形成壓力無顯著增加的大庫(largereservoir)。下胃，纟皮認(rèn)為通過從胃此部分的胃壁細(xì)胞分泌HC1參與食物研磨和液化。附圖簡述圖1A-E表明勤出胃酸分泌、組胺誘導(dǎo)的胃酸分泌和通過ZnCb抑制的原始圖。分離單個(gè)的人和大鼠胃腺，用pH敏感的染料BCECF負(fù)載以測定單個(gè)胃壁細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)pH值，并在加入酸后使用NH4Cl預(yù)脈沖技術(shù)(prepulsetechnique)從斜率計(jì)算pHi的恢復(fù)速率。(A，C)細(xì)胞外無Na+時(shí)，組胺(100一)刺激的作為胃腺1^/^-入丁卩酶功能的細(xì)胞內(nèi)堿化。(B，D)組胺誘導(dǎo)的從胃腺的質(zhì)子外流可被300nmolZnCl2阻斷。(E)柱圖總結(jié)了平均值±SE的數(shù)據(jù)(對照n-32個(gè)細(xì)胞，3個(gè)腺，3只動物；組胺n=120個(gè)細(xì)胞，15個(gè)腺，8只動物；組胺+ZnCl2:n==60個(gè)細(xì)胞，6個(gè)腺，4只動物)。圖2表明ZnCl2以劑量依賴的方式抑制胃酸分泌。在lOOpmol組胺存在下，rf7K+-ATP酶活性(細(xì)胞內(nèi)堿化表示為ApH/min)的ZnCb濃度依賴與基礎(chǔ)和組胺誘導(dǎo)的胃酸分泌相比較。(對于每個(gè)ZnCl2濃度有n=40個(gè)細(xì)胞，3-4個(gè)腺，3-4只動物)。圖3表明ZnCl2抑制作用的快速發(fā)生和可逆性。(a)原始圖表明ZnCl2對組胺誘導(dǎo)的胃酸分泌的快速抑制作用。整個(gè)實(shí)驗(yàn)中加入組胺(100mM)。當(dāng)觀察到細(xì)胞內(nèi)堿化(質(zhì)子外流)時(shí)，向表面灌流槽加入ZnCl2(300^M)。幾秒后胃酸分泌消除(平的中間部分)。在將ZnCl2從表面灌流槽(superfUsionbath)去除后，洗出藥物，細(xì)胞內(nèi)pH值繼續(xù)增加。(b)原始圖表明細(xì)胞用ZnCl2(300pM)和組胺(100pM)孵育并灌流20分鐘后的可逆性。在從表面灌流槽中去除ZnCl2后，細(xì)胞內(nèi)堿化發(fā)生(質(zhì)子排出)。圖4表明在口服ZnCl2使用后的胃酸分泌。向飲用水中加入300pmolZnCl2。動物飲食和飲水與對照動物一樣多。在實(shí)驗(yàn)之前，禁食12-18小時(shí)。如前所述測定組胺誘導(dǎo)的胃酸分泌。ZnCl2處理的動物的細(xì)胞表現(xiàn)出較低的質(zhì)子外流(protonefflux)速率。150毫克/千克/天0.022±0.0045;(n=60個(gè)細(xì)胞，IO個(gè)腺，3只動物)，0.05毫克/千克/天0.034±0.0036;(n=60個(gè)細(xì)胞，6個(gè)腺，4只動物)。圖5表明ZnCl2抑制新鮮分離的大鼠全胃標(biāo)本的胃酸分泌。離體大鼠全胃標(biāo)本在HEPES緩沖的林格溶液(對照n=9)、HEPES緩沖的林格溶液加100nM組胺(n=8)，或HEPES緩沖的林格溶液加100)imol組胺和300jxmolZnCl2(n=8)中孵育。用組胺和ZnCb孵育的胃標(biāo)本的pH值比在HEPES緩沖的林格溶液和組胺中的胃標(biāo)本高，并且其pH值與對照組胃的pH值相似。圖6表明測定使用本發(fā)明的大量鋅鹽的全胃管腔內(nèi)(intraluminal)的pH測定。來自大鼠的分離的全胃標(biāo)本在食道和十二指腸連接處插入導(dǎo)管，并在體外使用37°CpH7.4的林格溶液灌流。之后血灌流液加入100pM組胺，以誘導(dǎo)胃酸分泌。胃腔使用0.5cc的非緩沖等滲鹽水灌注。在一些研究中，力口入下列鋅鹽中的一種至腔灌流液中，終濃度300pM(氯化鋅、硫酸鋅、醋酸鋅、檸檬酸鋅)。每個(gè)柱子的數(shù)據(jù)是來自5個(gè)單獨(dú)動物的5個(gè)單獨(dú)胃的總和。數(shù)據(jù)是所有研究的平均值，伴隨顯示的平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差。圖7A-C表明大鼠胃底的免疫組織化學(xué)。(a)在大鼠胃底腺的胃壁細(xì)胞中胃f,K+-ATP酶a亞基的免疫定位(40X)。(b)胃底胃壁細(xì)胞電子顯孩吏鏡金標(biāo)記的^，1<:+-八丁？酶蛋白。在此可見核、頂膜和小管樣結(jié)構(gòu)(8，000x)。(c)相同細(xì)胞放大倍數(shù)更高(25，000X)。在此可見金標(biāo)記HT，K+-ATP酶蛋白分布于小管樣結(jié)構(gòu)的邊界(箭頭)。(在此圖中n-核，。=小管樣結(jié)構(gòu)，am^頂膜)圖8A-D表明在胃底(stomachflmdus)和胃體中的基礎(chǔ)胃酸分泌和組胺誘導(dǎo)的胃酸分泌。分離單個(gè)的大鼠胃腺，加入pH敏感的染料BCECF以測定單個(gè)胃壁細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)pH值，并在加入酸后使用NH4Cl預(yù)脈沖技術(shù)從斜率計(jì)算pHi的恢復(fù)速率。(A)在從灌流槽中去除Na+后，F(xiàn)l腺堿化(質(zhì)子外流)的原始圖。(B)細(xì)胞外無Na+時(shí)，組胺(100pM)刺激的為1171^-八??？酶功能的Fl腺的細(xì)胞內(nèi)堿化。(C)在靜息狀態(tài)下胃體腺堿化圖。(D)細(xì)胞外無Na+時(shí)，組胺(100nM)刺激的為H7K+-ATP酶功能的胃體腺的細(xì)胞內(nèi)堿化。圖9表明Fl腺的一系列促分泌素。Fl腺在基礎(chǔ)狀態(tài)下，沒有刺激時(shí)，表現(xiàn)出石威化速率0.039△pH/min±0.009(n=52個(gè)細(xì)胞/8個(gè)腺/5只動物)。在100pM組胺存在條件下，恢復(fù)速率是0.042±0.007ApH/min(n=64個(gè)細(xì)胞/8個(gè)腺/6只動物)。在100pM乙酰膽堿存在下，F(xiàn)1腺以0.075±0.0015△pH/min(n=86個(gè)細(xì)胞/10個(gè)腺/6只動物)的速率堿化。在100pM五肽胃泌素存在條件下，F(xiàn)l腺表現(xiàn)出的堿化速率是0.062±0.007△pHj/min(n=49個(gè)細(xì)胞/6個(gè)腺/5只動物)。圖10A-D表明使用奧美拉唑和AZD0865的Fl腺與胃體腺胃酸分泌比較的原始圖。分離單個(gè)的大鼠胃腺，加入pH敏感的染料BCECF以測定單個(gè)胃壁細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)pH值，并如前所述在加入酸后使用NH4Cl預(yù)脈沖技術(shù)從斜率計(jì)算pHi的恢復(fù)速率。(A)表明在組胺(100pM)刺激后Fl腺堿化的細(xì)胞內(nèi)pH值的測定原始圖。此圖表明奧美拉唑(200pM)沒有抑制Fl腺的胃酸分泌。(B)在組胺(100pM)刺激后細(xì)胞內(nèi)堿化的胃體腺圖。此圖表明奧美拉唑(200iliM)抑制了胃體內(nèi)的胃酸分泌，細(xì)胞內(nèi)堿化速率0.014±0.002△pH/min。(C)細(xì)胞內(nèi)pH值的測定圖，表明與胃體不同，AZD0865不完全抑制胃底內(nèi)質(zhì)子排出測定。暴露于10|iMAZD0865的胃底腺，細(xì)胞內(nèi)恢復(fù)速率是0.031±0.006ApH/min。(D)在胃體中，AZD0865表現(xiàn)出鐘依賴的強(qiáng)的恢復(fù)抑制，細(xì)胞內(nèi)石咸化速率是0.021±0.008ApH/min。發(fā)明簡述本發(fā)明涉及用于快速抑制胃酸分泌的新組合物和方法，所述組合物和方法有較小的潛在副作用。首先，本發(fā)明涉及包含有效量的至少一種藥學(xué)可相容的鋅鹽(優(yōu)選水溶性鹽)的鋅組合物，所述鋅鹽可在患者胃中產(chǎn)生快速的胃酸分泌減少(即，在不超過約5分鐘，不超過約10分鐘，不超過約20分鐘，不超過約30分鐘，不超過約1小時(shí)的時(shí)期內(nèi))，伴隨導(dǎo)致胃pH值增加(升高)至胃內(nèi)pH值水平至少約為3.0-3.5，至少約為4.0,至少約為4.0至約為5.0。在本發(fā)明的這方面，需要增加胃pH值的患者使用有效量的藥學(xué)可相容的鋅鹽治療，從而胃中發(fā)生快速的pH值升高。這種方法發(fā)明依賴于有效量的至少一種藥學(xué)可相容的，優(yōu)選水溶性鋅鹽的給藥(優(yōu)選，但不局限于，攝入)，并且大部分溶解在低pH值的胃液中，并且優(yōu)選在從低pH(約1.0至約2.0)至高pH值(約5.5至約7.5或更高)的pH范圍內(nèi)，從而使有效量的鋅鹽的給藥可提供酸釋放的最初快速抑制和隨后的胃中酸釋放抑制的維持。在本發(fā)明中，胃酸抑制優(yōu)選在約20分鐘至約1小時(shí)的快速時(shí)期內(nèi)抑制(通常，在不超過約5分鐘，不超過約10分鐘，不超過約20分鐘，不超過約30分鐘，不超過約1小時(shí)的時(shí)期內(nèi))。雖然根據(jù)本發(fā)明的化合物的作用定位在上胃，特別是在胃的胃底區(qū)(通過對第二種可識別蛋白H+-ATP酶的抑制)和/或上胃的胃體上部(通過對H+/K+-ATP酶的抑制)，但患者胃中胃酸分泌快速減少的發(fā)生遍及整個(gè)胃(在上胃和下胃均通過對11+/^+-八??？酶的抑制)。因此，本發(fā)明的另一方面是有用于抑制H+/K+-ATP酶(通常遍及整個(gè)胃)、H+-ATP酶(主要在胃的胃低區(qū))和優(yōu)選兩者均抑制的效量的藥學(xué)可接受鋅化合物的使用。本發(fā)明化合物可用于抑制胃底區(qū)的11+-八??？酶的發(fā)現(xiàn)具有重要的臨床分支(^1^￡^^10118)，這是由于下列原因1)由于長期暴露于酸導(dǎo)致內(nèi)出血、潰瘍形成，和或胃類癌形成，暴露于酸導(dǎo)致的食道糜爛有威脅生命的后果。根據(jù)本發(fā)明，現(xiàn)在所表明-在胃底中的腺直接靠近食道連接(食道接合點(diǎn))，腺分泌酸并且可被根據(jù)本發(fā)明的化合物抑制，因此制造特別對治療GERD、NERD和相關(guān)病癥有效的本發(fā)明化合物。2)對PPI(質(zhì)子泵抑制劑)不敏感和有酸反流疾病的復(fù)發(fā)癥狀的患者數(shù)量一直在增加。在胃底腺中確定的蛋白對PPI藥物不敏感，并且可能是這些患者對經(jīng)典治療無反應(yīng)的原因。3)長時(shí)期使用PPI藥物的患者表現(xiàn)出胃酸分泌的"反彈"。此結(jié)果可能與胃底PT-ATP酶相關(guān)，我們顯示的這一結(jié)果對組胺和細(xì)胞內(nèi)質(zhì)子濃度敏感。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，優(yōu)選水溶性的單個(gè)鋅鹽，不考慮PH值(即，在從約1.0至約7.5或以上的pH值范圍內(nèi))。用于本發(fā)明的優(yōu)選鹽是氯化鋅。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了低pH值的可溶性鋅鹽與高pH的可溶性鋅鹽或可容易地通過小腸吸收的鋅鹽(例如鋅的氨基酸螯合化合物)的混合物，任選地，與藥學(xué)可接受緩沖液組合。在本發(fā)明的這方面，單獨(dú)提供了有效量的選自氯化,(ZnCl2)、醋酸鋅、抗壞血酸鋅、氨基酸螯合鋅(單或雙螯合物)的鋅鹽和其混合物，優(yōu)選氯化鋅與至少一種醋酸鋅、葡萄糖酸鋅、抗壞血酸鋅和氨基酸螯合鋅的混合物，或提供與藥學(xué)可接受載體、添加劑或賦形劑組合。在多個(gè)方面中，本發(fā)明涉及單獨(dú)使用至少一種的水溶性鋅鹽或與至少一/組合物選自傳統(tǒng)質(zhì)子泵抑制劑化合物/組合物、H2阻斷劑、抗生素/抗微生物劑(有效對抗幽門螺旋桿菌)、細(xì)胞保護(hù)劑或這些藥物的混合物(Helidac，Prevpac)以提供減少胃酸分泌的快速作用，以降低胃的pH值，以預(yù)防潰瘍病或降低潰瘍病的可能性，以治療潰瘍病、治療胃癌、治療選自胃食管反流疾病(GERD)、非侵蝕性反流疾病(NERD)、Zollinger-Ellison綜合征(ZE病)、潰瘍病和胃癌的疾病或病癥，并且預(yù)防或減少潰瘍病發(fā)生的可能性。藥物組合物包含鋅鹽混合物，該鋅鹽使本發(fā)明快速和延長釋放的特性均最大化，任選地與藥學(xué)可接受載體、添加劑或賦形劑組合，并且還任選與有效量的選自質(zhì)子泵抑制劑、H2阻斷劑、抗-幽門螺旋桿菌抗生素/抗微生物、細(xì)胞保護(hù)劑和藥物組合的其他藥物的組合是本發(fā)明的另一方面。可使用這些組合物任何一種或多種治療本文其它地方公開的各種病癥/疾病狀態(tài)。發(fā)明詳述下列術(shù)語的使用遍及描述本發(fā)明的說明書。術(shù)語"患者"或"受試者"指需要治療的動物、優(yōu)選哺乳動物，甚至更優(yōu)選人，向它們給藥根據(jù)本發(fā)明的化合物，以治療使用根據(jù)本發(fā)明化合物可治療的病癥或疾病狀態(tài)。根據(jù)治療的疾病或病癥，本文中術(shù)語患者指治療疾病的動4勿。使用術(shù)語"有效"描述治療、化合物、組合物、成分或本發(fā)明相關(guān)方面，當(dāng)在本文中使用時(shí)，產(chǎn)生預(yù)期結(jié)果，所述預(yù)期結(jié)果可包括胃中pH值的增加，酸過度釋放相關(guān)的癥狀的減少，或疾病狀態(tài)或病癥的有利治療。術(shù)語有效，包含此處所描述的一種或多種活性藥物的量或濃度，和與產(chǎn)生預(yù)期作用一致的時(shí)期。本文中使用的術(shù)語"藥學(xué)可接受鋅鹽"或"鋅鹽"，指包含鋅的鹽或鹽組合，溶解在降低pH值的胃液中，并且在約2或更低的低pH值條件下一定程度上在胃粘膜中吸收，在約4.0至5.0或高于胃的較高pH和在小腸的高pH值條件下到達(dá)并在治療期內(nèi)維持血流中鋅的有效濃度。示例性的藥學(xué)可相容的鋅鹽包括無^L和有機(jī)鋅鹽，例如醋酸鋅、抗壞血酸鋅、丁酸鋅、碳酸鋅(在胃的低pH值稀酸中可溶)、檸檬酸鋅、氯化鋅、碘化鋅、硫酸鋅、葡萄糖酸鋅、甘油酸鋅、羥乙酸鋅、曱酸鋅、乳酸鋅、吡啶曱酸鋅、水楊酸鋅、酒石酸鋅、十一碳烯酸鋅和氨基酸螯合鋅(包括，依賴于濃度，L或D氨基酸的單和雙螯合物(優(yōu)選，天然產(chǎn)生的L-氨基酸，其可從容易地從胃腸道吸收)，所述螯合物與鋅復(fù)合或螯合，螯合物包括優(yōu)選L-半胱氨酸、L-胱氨酸、L-N-乙酰半胱氨酸、L-組氨酸(還可為D-組氨酸)、L-牛磺酸、L-甘氨酸、L-天冬氨酸和L-曱硫氨酸等。注意對于本發(fā)明的目的，認(rèn)為鋅氨基酸螯合物為鋅鹽。優(yōu)選地，藥學(xué)可接受鋅鹽是水溶性的。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將識別本發(fā)明中使用的有利的鋅鹽。在本發(fā)明的一方面，向患者給藥至少一種藥學(xué)可相容(pharmaceuticallycompatible)的、t)c溶性鋅鹽，以提供胃中酸釋放的快速抑制，導(dǎo)致胃中pH在延長的時(shí)期內(nèi)增加至高于4(通常在約4.0和5.0之間，在一些情況下高于5.0)，延長的時(shí)期優(yōu)選至少2小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)、8小時(shí)、10小時(shí)、12小時(shí)、16小時(shí)、20小時(shí)或更長時(shí)間。值得注意的是在本發(fā)明一些的優(yōu)選方面中，選擇對患者給藥的鋅鹽或鹽的組合可被調(diào)節(jié)至在低pH值的胃中提供始起始大劑量(bolus))濃度，以產(chǎn)生對酸釋放的快速抑制，并升高胃中的pH值至高于約4的的水平。此外，優(yōu)選的鋅鹽或鹽的組合在不同的酸度水平和pH值-即在非常酸的水平(pH，小于約2.0)至pH約4.0或更高的水平抑制胃中的酸釋放。使用術(shù)語"提供減少胃酸分泌的快速作用"描述根據(jù)本發(fā)明的方法導(dǎo)致pH水平增加至至少約為4.0,更優(yōu)選地至約4.0至約5.0或稍高，在不超過約30分鐘，優(yōu)選地在不超過約20-30分鐘，甚至更優(yōu)選地在不超過約10-20分鐘，在約15分鐘或更短的時(shí)期內(nèi)，或任選擇的，在不超過約5分鐘的時(shí)期內(nèi)pH水平增加。術(shù)語"促分泌期(secretagogue)"指胃的胃壁細(xì)胞向胃液中分泌酸至較低pH值的時(shí)期。通常促分泌期在飯后發(fā)生，但酸的分泌可在其他時(shí)間發(fā)生。分泌期可為短的時(shí)程或長的時(shí)程。術(shù)語胃食管反流疾病或"GERD"或"酸反流"是液體內(nèi)容物反胃(回流，或反流)至食道的情況。液體可使食道的內(nèi)層發(fā)炎并損傷，雖然這僅發(fā)生在少數(shù)患者中。反胃的液體通常包含胃產(chǎn)生的酸和胃蛋白酶。反流的液體也可包含從十二指腸回流至胃的膽汁。認(rèn)為酸是最有害的反流液體成分。胃蛋白酶和膽汁也可損傷食道，但它們在食道炎癥和損傷(食道炎)產(chǎn)生中的作用不如酸的作用明顯。GERD是慢性病癥。一旦發(fā)生，通常是終生的。如果食道內(nèi)層損傷(食道炎)，也是慢性病癥。此外，在食道治療痊愈和治療停止后，大多數(shù)患者在幾個(gè)月內(nèi)損傷復(fù)發(fā)。因此，一旦GERD治療開始，需要不斷地持續(xù)治療，通常為短期治療。事實(shí)上，胃液體內(nèi)容物反流至食道中在大多數(shù)正常個(gè)體中發(fā)生。事實(shí)上，一項(xiàng)研究表明在正常個(gè)體中與在GERD患者中一樣，反流經(jīng)常發(fā)生。但是，在GERD患者中，反流液更經(jīng)常包含酸，并且酸殘留在食道中時(shí)間更長。重力、吞咽和唾液是食道的重要保護(hù)機(jī)制，但只有當(dāng)個(gè)體在直立位時(shí)有效。在晚間當(dāng)睡覺時(shí)，重力沒有作用，吞咽停止，病癥唾液分泌減少。因此，在晚間發(fā)生的反流更可能導(dǎo)致酸在食道中殘留更長時(shí)間并且導(dǎo)致對食道的更大損傷。一些的病癥使人對GERD敏感。例如，反流是懷孕期間嚴(yán)重的問題。妊娠的激素水平升高很可能通過降低食道下端括約肌的壓力導(dǎo)致反流(見下)。同時(shí)，成長的胎兒增加腹壓。這兩種作用均可增加反流。而且，患有減弱食道^L肉疾病的患者(見下)，例如^5更皮病或混和性的結(jié)締組織疾病，更易于出現(xiàn)反流。GERD的原因是復(fù)雜的?？赡苡卸喾N原因，并且不在不同個(gè)體中可能有不同的原因，或者在相同個(gè)體中在不同時(shí)間原因可能不同。許多GERD患者產(chǎn)生異常大量的胃酸，但這在大多數(shù)患者中是不常見的并且不是疾病促成因素。促成51起GERD的因素是食道下端括約肌(loweresophagealsphincter)、食管裂孔疝、食道收縮和胃排空。雖然不針對GERD的原因，但本發(fā)明可減少有害的酸反流至食道，導(dǎo)致?lián)p傷的趨勢。當(dāng)食道收縮波缺損時(shí)，反流的胃酸不能推進(jìn)胃中。在患有GERD的患者中，描述了收縮的幾種異常。例如，收縮波在每次吞咽后不開始，或收縮波在到達(dá)胃前消失。而且，收縮所產(chǎn)生的壓力太弱，不能將酸推回進(jìn)胃。這種減少食道中胃酸清除的收縮異常，在GERD患者中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)。事實(shí)上，在患有最嚴(yán)重GERD的患者中，最經(jīng)常發(fā)現(xiàn)收縮異常。在晚間，當(dāng)重力不再對酸反流至胃有幫助時(shí)，異常食道收縮的作用加重。注意吸煙也大量減少酸從食道的清除。這種作用在末次吸煙后持續(xù)至少6小時(shí)。大多數(shù)在白天期間的反流發(fā)生在餐后。這種反流很可能是由于含有食物的胃的膨脹所導(dǎo)致的瞬時(shí)的LES(食管下端括約肌)的松弛。已發(fā)現(xiàn)少數(shù)GERD患者，約20%，具有在餐后排空異常緩慢的胃。較緩慢的胃排空延長餐后含有食物的胃的膨脹。因此，較緩慢的胃排空延長更可能發(fā)生反流的時(shí)間。術(shù)語"非侵蝕性反流疾病(non-erosiverefluxdisease)"或"NERD"用于描述特殊形式的GERD，如上所述。在一些情況下，GERD侵蝕食道內(nèi)層，形成稱為食道炎的病癥。NERD是不引起食道炎的GERD。因?yàn)榇蠖鄶?shù)GERD患者沒有食道炎，NERD是最常見的GERD形式。因?yàn)樗拿Q包含單詞"非侵蝕性的，，，所以NERD似乎是最低嚴(yán)重度的GERD，但并不必然如此。NERD事實(shí)上更有可能產(chǎn)生額外的食道并發(fā)癥，并且對胃底折疊術(shù)的反應(yīng)可能性更低。在一項(xiàng)研究中，只有56%的NERD患者(與卯％的有侵蝕性反流的患者相比)報(bào)告了他們的癥狀通過胃底折疊術(shù)完全消除。NERD引起吞咽困難的可能性也是兩倍。胃灼熱是NERD的主要癥狀。有許多潛在原因，包括食管裂孔病、生活方式行為，和飲食。許多人通過簡單的調(diào)整他們的行為處理胃灼熱。在一些情況下，需要用藥或手術(shù)。傳統(tǒng)的抗酸藥也用于治療NERD。術(shù)語"卓林格-艾麗遜綜合征(Zollinger-Ellisonsyndrome)"或"ZE綜合征"在整個(gè)說明書中使用用于描述由激素胃泌素的異常產(chǎn)生導(dǎo)致的病癥。在ZE綜合征中，在胰腺或小腸中的小腫瘤(胃泌素瘤)產(chǎn)生血中高水平的胃泌素。ZE綜合征是由通常發(fā)現(xiàn)于胰頭和上部小腸中的腫瘤引起的。這些肺瘤產(chǎn)生激素胃泌素，并稱為胃泌素瘤。高水平的胃泌素引起胃酸的過度產(chǎn)生。高胃酸水平導(dǎo)致胃和小腸中的多發(fā)的潰瘍。患有ZE綜合征的患者可經(jīng)歷異常疼痛和痢疾。在沒有癥狀，有嚴(yán)重的胃和小腸的潰瘍形成患者中也診斷懷疑為ZE綜合征。選擇用于治療ZE綜合征的藥物是如前所述的質(zhì)子泵抑制劑(PPI)。這些藥物顯著地減少胃酸的產(chǎn)生，并促進(jìn)胃和小腸中潰瘍的痊愈。它們也提供了腹痛和痢疾的緩解。如果有沒有擴(kuò)散至其他器官(例如淋巴結(jié)和肝臟)的證據(jù)，可嘗試手術(shù)去除單個(gè)的胃泌素瘤。在今天很少需要對胃進(jìn)行手術(shù)(胃切除術(shù))以控制酸產(chǎn)生。腫瘤的早期診斷和手術(shù)去除相關(guān)的治愈率僅為20%至25%。但是，胃泌素瘤生長緩慢，病癥患者可在發(fā)現(xiàn)腫瘤后生活很多年。在控制酸過度產(chǎn)生的癥狀中抑酸藥物非常有效。整個(gè)說明書中使用術(shù)語"潰瘍"以描述組織糜爛區(qū)域，例如，特別是胃腸(GI)道內(nèi)層、特別是胃(消化潰瘍)、食道或小腸(十二指腸潰瘍)區(qū)域。由于糜爛，潰瘍形成凹面。常低于周圍組織的水平。潰瘍有不同的原因，但在GI道中，認(rèn)為主要是由于細(xì)菌H.pyloridus(h.pyloridus)(幽門螺旋桿菌)的感染。然而，GI潰瘍可被壓力、吸煙和其它非感染因素惡化，所述非感染因素特別包括過度的胃酸，因?yàn)檩^低的pH值對幽門螺旋桿菌是更好的生長環(huán)境。幽門螺旋桿菌感染的傳統(tǒng)治療包括抗微生物藥/抗生素，例如阿莫西林、克拉霉素(biaxin)、曱硝唑(flagyl)和四環(huán)素("抗-幽門螺旋桿菌劑，，)；112畫阻斷劑，例如西米替丁(泰胃美(tagamet))、法莫替丁(pepcid)、尼扎替丁(愛希(axid》、雷尼替丁(善得胃(zantac》；質(zhì)子泵抑制劑(PPI)，例如艾美拉唑(耐信nexium)、蘭索4立峻(prevacid)、奧美4立峻(prilosec)、泮托4立哇(protonix)和雷貝拉唑(aciphex);細(xì)胞保護(hù)劑，例如^s咸式水楊酸鉍、辟u糖鋁；和藥物的組合，例如Helidac(堿式水楊酸鉍、曱硝唑和四環(huán)素組合)、Prevpac(蘭索拉哇、克拉霉素和阿莫西林)。使用本發(fā)明通過單獨(dú)給藥有效量的至少一種藥學(xué)可藥學(xué)可接受水溶性鋅鹽，或與至少一種其它的如上所述的傳統(tǒng)治療模式組合(優(yōu)選，通過共給藥)，治療患者的幽門螺旋桿菌感染。使用術(shù)語"共給藥(coadministration)"或"組合治療"描述使用至少兩種有效量的活性化合物，同時(shí)用于一種或多種如本文其他地方所述疾病狀態(tài)或病癥的治療。盡管術(shù)語共給藥優(yōu)選地包括向患者同時(shí)給藥兩種活性化合物，但不是必須同時(shí)向患者給藥化合物，盡管有效量的個(gè)體化合物(individualcompounds)會在患者體內(nèi)同時(shí)存在?；钚越M合物可包括有效量的一種或多種如本文其他地方所述的鋅鹽和/或其他化合物/組合物，例如質(zhì)子泵抑制劑、H2阻斷劑、抗生素/抗微生物劑、細(xì)胞保護(hù)劑或組合藥物，用于治療疾病或病癥，所述疾病或病癥通常4吏用這些化合物。遍及說明書使用的術(shù)語"質(zhì)子泵抑制劑"，將質(zhì)子泵抑制劑描述為幫助控制胃灼熱和胃食管反流疾病(GERD)疼痛不適，并促進(jìn)胃和十二指腸潰瘍?nèi)乃幬铩Ｙ|(zhì)子泵抑制劑僅為處方可用。它們以片劑、膠嚢、注射劑、或制成混懸液的粉末形式出現(xiàn)。質(zhì)子泵抑制劑通過阻斷胃酸的產(chǎn)生發(fā)揮作用。它們抑制胃中稱為質(zhì)子泵的系統(tǒng)，所述質(zhì)子泵又稱"氫-鉀三磷酸腺苷酶"系統(tǒng)。質(zhì)子泵抑制劑作用相當(dāng)廣泛。使用質(zhì)子泵抑制劑治療胃和十二指腸潰瘍，包括由服用非甾體抗炎藥導(dǎo)致的胃潰瘍。還可用于緩解如上所述的食道炎(食道或食管發(fā)炎)和嚴(yán)重的胃食管反流(GERD)的癥狀。與一些抗生素(例如阿莫西林和克拉霉素)或根據(jù)本發(fā)明的鋅鹽組合，質(zhì)子泵抑制劑對于幽門螺桿菌的感染(胃的細(xì)菌感染)的治療是有效的。幽門螺旋桿菌細(xì)菌是引起胃潰瘍復(fù)發(fā)的主要原因。PPIs也是如上所述的稱為卓林格-艾麗遜綜合征的罕見病癥的首選治療方法。盡管質(zhì)子泵抑制劑易控制，但顯示了副作用，包括痢疾、感到或出現(xiàn)不適、便秘、腸胃氣脹、腹痛、頭痛和更罕見地，過敏反應(yīng)、搔癢、頭昏、腳踝肺脹、肌肉和關(guān)節(jié)疼痛、視力模糊、抑郁和嘴千燥，和其他。質(zhì)子泵抑制劑的長期使用可導(dǎo)致胃感染。由于質(zhì)子泵抑制劑完全停止了酸產(chǎn)生-而胃酸幫助殺死微生物例如胃中細(xì)菌-使用PPIs可導(dǎo)致胃中潛在的有害微生物的生長。質(zhì)子泵抑制劑顯示了顯著的，有時(shí)為有害的藥物相互作用，包括與癲癇藥苯妥英和阻止血塊的華法林的反應(yīng)，以增加它們的作用，與酮康哇和伊曲康唑的反應(yīng)，以減少它們的吸收性，與地西泮(valium)的反應(yīng)，以減少它的代謝。通常質(zhì)子泵抑制劑服用l-2個(gè)月，但在某些情況下，可服用更長時(shí)間。當(dāng)人停止服用質(zhì)子泵抑制劑時(shí)，癥狀可能恢復(fù)。質(zhì)子泵抑制劑可導(dǎo)致內(nèi)出血，包括吐血、在嘔吐物中檢測道咖啡渣樣物質(zhì)，或黑柏油樣便的指征出現(xiàn)，立即就醫(yī)。常用的質(zhì)子泵抑制劑包括奧美拉唑(Prilosec)、艾美拉唑(Nexium)、蘭索拉峻(Prevacid)、泮托拉哇(Protonix)和雷貝拉哇鈉(Aciphex)。本發(fā)明涉及提供減少胃酸分泌、升高靜息期(restingphase)時(shí)胃的pH值、降低促分泌期時(shí)胃酸的釋放時(shí)程的快速作用，并具有任選的長時(shí)程作用的方法，和治療下述病癥，包括胃食管反流疾病(GERD)、非>浸蝕性反流疾病(NERD)、卓林格-艾麗遜綜合征(ZE病)、潰癡病，和胃癌的方法，在這些病癥中減少胃酸分泌是有益的，和通過減少胃酸分泌預(yù)防或減少潰瘍病的可能性的方法。而且，本方法用于治療對質(zhì)子泵抑制劑(PPI)不響應(yīng)的患者，并作為傳統(tǒng)治療的替代，或治療由于快速且完全抑制促分泌而導(dǎo)致胃酸粉筆而引起的病癥。該方法包括給藥有效量的至少一種藥學(xué)可接受水溶性鋅鹽以減輕或治療病癥或疾病狀態(tài)。該方法可包括水溶性鋅鹽的單獨(dú)給藥或與如本文中公開的其他藥物在單個(gè)時(shí)間(singletime)的組合，或優(yōu)選地組合更長時(shí)程，通常約2-3天至約2-3個(gè)月，具有不同的時(shí)間間隔，這依賴于治療的預(yù)后(prognosis)和結(jié)果。才艮據(jù)本發(fā)明鋅鹽可單獨(dú)給藥，或與其他化合物、組合物或治療方法組合，依賴于治療的病癥或疾病狀態(tài)，包括有效量的質(zhì)子泵抑制劑或其他此處描述的可用于治療幽門螺旋桿菌感染的藥物。這些藥物包括質(zhì)子泵抑制劑，例如艾美拉唑、蘭索拉唑、奧美拉唑、泮托拉唑或雷貝拉唑、H2阻斷劑例如西米替丁、法莫替丁、尼扎替丁或雷尼替丁、抗-幽門螺旋桿菌劑例如阿莫西林、克拉霉素(biaxin)、曱硝唑(flagyl)或四環(huán)素、細(xì)胞保護(hù)劑例如堿式水楊酸鉍、或辟i4唐鋁、或組合藥物例如Helidac或Prevpac。在本發(fā)明優(yōu)選的方面中，使用至少一種水溶性鋅鹽，其中鋅鹽或組合具有在低pH值(即，pH值約為l-2，發(fā)生在胃酸性情況下)和較高pH值(即，在胃中胃酸分泌被抑制后，pH值約為4-5或稍高，或者甚至更高-即在十二指腸中pH值約為5.5-6.0至在空腸和回腸pH值約為6.5-7.5-在回腸中pH比空腸中稍高)中均可溶并且可吸收(通過胃腸粘膜)的特性。通過提供胃腸粘膜(即，在胃中和通過小腸的不同部分)水溶的和可吸收的組合物，使鋅鹽的生物利用度最大化，有利于病癥或疾病狀態(tài)的治療。在這個(gè)方面，有效量的氯化鋅和至少一種選自醋酸鋅、葡萄糖酸鋅、抗壞血酸鋅和氨基酸螯合鋅(單氨基酸螯合物或雙氨基酸螯合物)的鋅鹽的組合是優(yōu)選的，雖然其他鋅的酸化合物組合可能產(chǎn)生有利的結(jié)果。優(yōu)選的鋅鹽包括質(zhì)子化形式的陰離子平衡離子的pKa至少約為4至約為5.5或更高的鋅鹽。鋅鹽的混合物中優(yōu)選所有鋅鹽在pH值從1-2至約7.5的范圍內(nèi)可溶。醋酸鋅、葡萄糖酸鋅、羥乙酸鋅和抗壞血酸鋅的單獨(dú)或與另一種鋅鹽的組合，特別是氯化鋅，在本發(fā)明的用途中是特別有用的。氨基酸螯合鋅(單氨基酸螯合物或雙氨基酸螯合物)也可為優(yōu)選使用的，其中氯化鋅和選自L-半胱氨酸、L-胱氨酸、L-N-乙酰半胱氨酸、L-組氨酸、D-組氨酸、L-?；撬?、L-甘氨酸、L-天冬氨酸、L-曱硫氨酸的鋅螯合物(單或雙氨基酸螯合物)或其混合物的組合。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的鋅鹽包括氯化鋅(由于與氯通道的相互作用，平衡離子(counterion)的pKa不重要)和有機(jī)酸鋅包括醋酸鋅(pKa4.75)、葡萄糖酸鋅和抗壞血酸鋅(pka為4.2和11.6)。此外，羥乙酸鋅和乳酸鋅也可優(yōu)選使用，優(yōu)選羥乙酸鋅。當(dāng)使用鋅鹽組合時(shí)，優(yōu)選在胃中低pH值時(shí)有效的至少一種鋅鹽(用于迅速抑制胃酸分泌)與在胃中pH值為4.0-5.0或更高時(shí)顯示增加作用的藥物組合，或優(yōu)選與在小腸吸收的藥物組合(鋅的單或雙氨基酸螯合物)。不限制于理論，認(rèn)為在胃中低pH值條件下有效的鋅鹽(例如氯化鋅和硫酸鋅)和在較高pH值時(shí)有效的一種或多種有機(jī)酸鋅鹽的組合，可使鋅至胃粘膜的傳遞最大化，以獲得有利作用，起初通過溶解在胃的酸性胃液中，酸的起始抑制發(fā)生并且pH值升高，并且隨后，通過胃或小腸中較高pH值條件下鋅的吸收，鋅的血中濃度增加到治療水平。在胃中較高pH值水平或在小腸中較高pH值(5.5-7.5或更高)條件下鋅鹽的吸收和作用是有益的，因?yàn)殇\吸收的延緩將在延長時(shí)期內(nèi)減少在稍后時(shí)間的胃酸分泌(與在低pH值條件下的起始作用相比)。根據(jù)本發(fā)明的組合物可單個(gè)時(shí)間給予，但通常優(yōu)選在約2-3天至幾個(gè)月或更長的時(shí)期范圍內(nèi)每日一次或兩次口服給藥。根據(jù)本發(fā)明的組合物也與持續(xù)的(sustained)或延長的(extended)釋放劑型有關(guān)，所述劑型包括第一成分，第一成分允許或促進(jìn)在低pH值的胃液中的快速溶出，以便有效快速抑制胃酸分泌(在pH水平約為4.0至約為5.0或更高條件下具有組合(concombinant)增加)和第二成分，第二成分在胃，或更優(yōu)選地，在小腸中的較高pH值條件下釋放鋅鹽，以持續(xù)釋放的形式維持血流中鋅的有效水平，從而在長時(shí)期內(nèi)抑制胃中的胃酸分泌。第一快速作用成分可使用在低pH值的胃液中溶出的鋅鹽(例如氯化鋅或硫酸鋅在pH值約為l.O至約為2.0時(shí))，使用標(biāo)準(zhǔn)賦形劑例如乳糖、粉末形式的糖粉、各種硬脂酸鹽等容易地配制，第一快速作用成分在胃中快速溶出，并且第二種持續(xù)或延長釋放劑型使用任何量的多聚粘合劑(polymericbinders),基質(zhì)(多聚的和/或易蝕的)、顆粒，或腸包衣中的任何一種，從而允許鋅鹽在小腸中的釋放在延長或持續(xù)釋;j文基礎(chǔ)上。許多這些技術(shù)在本領(lǐng)域是眾所周知的。示例性的專利例如Becker的美國專利4,863,741、Newton等人的美國專利4,938,967、MacFarlane等人的美國專利號4,940,556和Morella等人的美國專利5,202,128,等，對于提供指導(dǎo)，所述技術(shù)是本領(lǐng)域眾所周知的，對于本發(fā)明中使用的快速釋^/持續(xù)或延長釋放劑型的制劑是有用的。上述制劑可用于提供如本發(fā)明其它地方所公開的一種或多種鋅鹽，和任選地，用于治療或減少胃潰瘍、GERD、NERD、卓林格-艾麗遜綜合征、胃癌中的一種或多種和減少/抑制胃酸分泌和升高胃的pH值至約4.0至約5.0或更高的其他藥物的生物利用度的提高。值得注意的是在胃中胃酸分泌的抑制中，約10(H敖摩爾(pmol)的鋅鹽的血藥濃度產(chǎn)生約70%的抑制。使用300pmol濃度的鋅鹽，抑制接近100%。從血液遞送方面在100|amol或300(imo1的抑制作用的時(shí)間是快速的(即鋅鹽一進(jìn)入接觸細(xì)胞膜，就發(fā)生抑制)。表明在促泌素存在下，抑制發(fā)生在約10-15分鐘至約1小時(shí)的時(shí)間內(nèi)。鋅鹽可口服給藥(優(yōu)選一天不超過一次或兩次)或靜脈給藥，單獨(dú)給藥或與任選的PPI藥物組合纟會藥。如此處描述的氯化鋅的單獨(dú)使用，或與至少一種其他的鋅鹽的組合使用是優(yōu)選的。其他優(yōu)選的鋅鹽包括醋酸鋅、葡萄糖酸鋅、抗壞血酸鋅和氨基酸螯合鋅(單和雙氨基酸螯合物)。這些鋅鹽和組合可單獨(dú)使用或與其他藥物組合，所述其他藥物例如質(zhì)子泵抑制劑(艾美拉唑、蘭索拉唑、奧美拉唑、泮托拉唑或雷貝拉唑)、H2阻斷劑(西米替丁、法莫替丁、尼扎替丁或雷尼替丁)、抗-幽門螺旋桿菌劑(阿莫西林、克拉霉素、曱硝唑或四環(huán)素)、細(xì)胞保護(hù)劑例如石咸式水楊酸鉍或好u糖鋁、或組合藥物例如Helidac或Prevpac。藥物組合物包含有效量的單獨(dú)的藥學(xué)可接受鋅鹽，或優(yōu)選地與至少一種其他的鋅鹽或有效量的傳統(tǒng)質(zhì)子泵抑制劑例如艾美拉唑、蘭索拉唑、奧美拉唑、泮托拉唑或雷貝拉唑，H2阻斷劑例如西米替丁、法莫替丁、尼扎替丁或雷尼替丁，抗-幽門螺旋桿菌劑例如阿莫西林、克拉霉素(biaxin)、曱硝唑(flagyl)或四環(huán)素，細(xì)胞保護(hù)劑例如堿式水楊酸鉍或硫糖鋁，或組合藥物例如Helidac或Prevpac的組合，任選地與藥學(xué)可接受載體、添加劑或賦形劑組合。藥物制劑包括適用于口服、直腸、鼻、局部(包括口腔和舌下)、陰道或腸胃外(包括肌內(nèi)、皮下和靜脈)給藥?？诜M合物或腸胃外組合物(特別是用于靜脈給藥的組合物)是優(yōu)選的。根據(jù)本發(fā)明的組合物也可以大丸劑(bolus)、舐劑(electuary)或糊劑形式出現(xiàn)。用于口服給藥的片劑和膠嚢可包含常規(guī)的賦形劑，例如粘合劑、填充劑、潤滑劑、崩解劑或潤濕劑。片劑可根據(jù)本領(lǐng)域眾所周知的方法包衣。口服液體制劑可為例如水性或油性混懸劑、溶液、乳劑、糖漿或酏劑的形式，或可以干燥產(chǎn)物與水或其他合適的溶劑在使用前組成的形式出現(xiàn)。這些液體制劑可包括常規(guī)的添加劑，例如助懸劑、乳化劑、非水溶劑(可包括食用油)、或防腐劑。上文討論的理想劑型，使用本領(lǐng)域眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)方法，可適合于提供組合物中活性成分的持續(xù)釋放的特性。提供在低pH值胃液中有效量的起始鋅鹽劑量，隨后在較長時(shí)程內(nèi)的提供鋅的延長釋放作用的組合物是優(yōu)選的。在根據(jù)本發(fā)明的藥物方面，根據(jù)本發(fā)明的化合物優(yōu)選配制為與藥學(xué)可接受載體的混合物。通常，優(yōu)選口服給藥藥物組合物，但特定的劑型可能優(yōu)選腸胃外給藥，尤其是，靜脈或肌內(nèi)劑量形式，也有通過其他的腸胃外途徑，例如經(jīng)皮、口腔、皮下、栓劑或其他途徑，包括通過鼻內(nèi)吸入?？诜┝啃问絻?yōu)選片劑或膠嚢(優(yōu)選硬或軟明膠)形式給藥。靜脈和肌內(nèi)劑型優(yōu)選在滅菌鹽水中給藥。當(dāng)然，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可在說明書的教導(dǎo)范圍內(nèi)修改劑型，以提供多種用于特殊給藥途徑的劑型，而不使本發(fā)明的組合物不穩(wěn)定或中和治療活性。特別的，本發(fā)明的化合物優(yōu)選穩(wěn)定的水溶性的，并且可使用水溶性的鋅的混合物作為立即釋放/持續(xù)釋放藥物形式。這可通過簡單的選擇鹽的類型并且從而調(diào)節(jié)鋅鹽混合物的比例，使立即釋放和較長時(shí)程作用最大化。當(dāng)然，選擇賦形劑以影響所使用的鋅鹽的遞送和生物等效性?？梢栽诩夹g(shù)人員的技術(shù)范圍內(nèi)修改特定化合物的給藥途徑和給藥方案，以控制本發(fā)明化合物的藥代動力學(xué)，從而使對患者的有益作用最大化。包含本發(fā)明化合物的劑型可為固體、半固體、凍干粉末、或液體劑型，例如片劑、膠嚢、粉末、持續(xù)-釋放劑型、溶液、混懸液、乳劑、栓劑、乳膏、軟膏、洗滌劑、氣霧劑等，優(yōu)選適于精確劑量的簡單給藥的單位劑量形式。組合物通常包括傳統(tǒng)的藥物載體或賦形劑，并且還包括其他藥物試劑、載體等，優(yōu)選組合物是約0.05%至約75-80%重量的鋅鹽化合物或本發(fā)明化合物，其余由合適的藥物添加劑、載體和/或賦形劑組成。對于口服給藥，賦形劑包括藥物級的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸4美、糖精鈉、滑石粉、纖維素、葡萄糖、明膠、蔗糖、碳酸鎂等。視需要，組合物也可包含小量的非毒性輔助物質(zhì)，例如潤濕劑、乳化劑或緩沖液。液體組合物可通過在載體中溶解或分散化合物(約0.5%至約20%),和任選的藥物添加劑，例如鹽水溶液、右旋糖水溶液、甘油，或乙醇，從而形成溶液或混懸液。對于在口服液體制備中使用，組合物可制備為溶液、混懸液、乳劑或糖漿，即可在液體形式中使用、也可在適于在水或正常生理鹽水中水化的干燥形式中使用。當(dāng)組合物在用于口服給藥的固體制劑形式中使用時(shí)，制劑可為片劑、顆粒劑、粉末、膠嚢等。在片劑制劑中，組合物通常使用添加劑例如賦形劑，例如糖或纖維素制劑，粘合劑例如淀粉糊劑或曱基纖維素，填充劑、粉碎機(jī)和其他藥物制劑制備中通常使用的添加劑制劑。用于腸胃外給藥的可注射組合物通常包含在合適的靜脈溶液中的組合物，所述靜脈溶液例如滅菌生理鹽溶液。組合物也可配制在脂或磷脂、脂質(zhì)體混懸液、或在水性乳劑中的混懸液。本發(fā)明的藥物組合物也可通過鼻氣霧劑或吸入給藥。這種組合物才艮據(jù)藥物制劑領(lǐng)域中眾所周知的技術(shù)制備，并且可制備為鹽水中的溶液，使用苯曱醇或其他合適的防腐劑、以增強(qiáng)生物利用度的吸收促進(jìn)劑、氟碳化合物，和/或其他常規(guī)增溶或分散劑。用于制備這些劑量形式的方法對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知或?qū)⑹敲靼椎模焕?，?Remington'sPharmaceuticalSciences"(第17版，)MackPub.Co,1985)。普通技術(shù)人員利用本發(fā)明前藥形式在向患有病毒感染的患者傳遞本發(fā)明化合物中適用的有利的藥代動力學(xué)參數(shù)，從而j吏化合物的預(yù)期作用最大化。根據(jù)本發(fā)明藥物組合物也可包含其他活性成分，例如質(zhì)子泵抑制劑、H2阻斷劑、抗微生物劑、細(xì)胞保護(hù)劑或組合藥物。此外，根據(jù)本發(fā)明的化合物也可包含抗癌藥物(治療胃癌)。每種活性化合物的有效量或濃度包括在根據(jù)本發(fā)明化合物的藥物組合物中。給藥。當(dāng)一種或多種的才艮據(jù)本發(fā)明的化合物與第二種治療藥物組合中使用時(shí)，化合物的劑量即可與當(dāng)化合物單獨(dú)使用時(shí)相同，也可不同。合適的劑量容易被本領(lǐng)域技術(shù)人員理解。使用下列實(shí)施例描述本發(fā)明。可以理解的是它們僅是示例性的，并且理解為不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例胃產(chǎn)生酸，以幫助分解食物，使食物更容易消化。在一些情況下，事實(shí)上胃酸可刺激胃和十二指腸(小腸末端)的內(nèi)層。有時(shí)酸"反流"向上并且刺激食道內(nèi)層。刺激胃或食道內(nèi)層導(dǎo)致酸消化不良(胃灼熱)并且有時(shí)導(dǎo)致潰病或出血。我們表明在這種特殊應(yīng)用中，ZnCl2在細(xì)胞水平上通過去除大鼠和人胃腺中胃的11+^+-八??？酶的活性，具有有效的對胃酸分泌的抑制作用。我們還表明微摩爾濃度的ZnCl2的加入，并且通過加入ZnCl2的飲食，可有效阻止在大鼠全胃中的組胺依賴的胃酸分泌。材料和方法動物。Sprague-Dawley大鼠，150-250克(CharlesRiver實(shí)驗(yàn)室)在控制溫度和濕度、循環(huán)光照的房間中飼養(yǎng)，喂食標(biāo)準(zhǔn)食物并自由飲水，并根據(jù)耶魯動物管理(YaleAnimalCare)建立的動物管理的人道條例操作。在實(shí)驗(yàn)前，動物禁食18-24并自由飲水。大鼠和人胃腺的分離。在去除胃后，縱向打開胃，并分離胃體和胃竇，并剪成0.5平方厘米的切片，并使用水冷的林格溶液清洗以去除殘余的食物顆粒。轉(zhuǎn)移組織至解剖顯微鏡臺上。使用之前描述的手-解剖技術(shù)(hand-dissectiontechnique)分離單個(gè)的腺36。分離后，將單個(gè)的分離的腺粘附在蓋玻片上，所述蓋玻片才是前包被Cell-Tak(CollaborativeResearch,Bedford,MA),并轉(zhuǎn)移腺至倒置顯微鏡臺上。人組織從OR在HEPES緩沖的林格溶液中轉(zhuǎn)移。組織儲存在冰上，并立即如所述解剖分離的腺。細(xì)胞內(nèi)pH值的數(shù)字成像。分離的胃腺如之前所描述的在包含lOjxmol的pH值敏感的染料BCECF-AM(r,7，)-二-(2-羧乙基)-5-(和-6)-羧基-熒光素,乙酰-曱基酉旨(MolecularProbes,Eugene,OR)的HEPES-緩沖的林格溶液中孵育10分鐘37-39。隨后裝有染料的小室使用HEPES溶液沖洗，以去除所有非去酯化(non-de-esterfied)染料。灌注室裝在倒置顯微鏡(OlympusIX50)臺上，使用表面熒光模式，物鏡40x。從單色器光源在440nm和490nm連續(xù)激發(fā)BCECF,并且在535nm使用加強(qiáng)的電荷耦合元件照相機(jī)記錄監(jiān)測的熒光信號。描畫感興趣的個(gè)別區(qū)域并同時(shí)在實(shí)驗(yàn)過程中每15秒監(jiān)測。最少每個(gè)腺體選擇8個(gè)細(xì)胞或區(qū)域。通過使用包含20mMNH4Cl的無Na+的HEPES溶液^f吏細(xì)胞酸化后，觀察pHj的恢復(fù)，檢測單個(gè)胃壁細(xì)胞的質(zhì)子排出。之后胃壁細(xì)胞使用無Na+的HEPES灌流，去除了所有NaVir交換體(NHE)的活性，使lT留在細(xì)胞質(zhì)中，并且pHi開始立即下降。在這種情況下，唯一可能的tf排出通路是通過1^化+-八丁？酶的激活。強(qiáng)度比數(shù)據(jù)(490/440)使用高K+/尼日利亞菌素校準(zhǔn)技術(shù)(nigericincalibrationtechnique)轉(zhuǎn)為pH值40。細(xì)胞內(nèi)pH值恢復(fù)速率從相同的起始pH值計(jì)算，以消除在不同實(shí)驗(yàn)情況在個(gè)體細(xì)胞的可能的細(xì)胞內(nèi)緩沖能力的差異。包括所有波長的個(gè)體圖像的所有數(shù)據(jù)記錄在硬盤上，這樣允許我們在實(shí)驗(yàn)后可回到個(gè)體圖像進(jìn)行進(jìn)一步分析。恢復(fù)速率表示為ApH/min，并在pH值為6.5-6.8的范圍內(nèi)計(jì)算。所有化學(xué)藥品來自于Sigma和MolecularProbes。所有數(shù)據(jù)總結(jié)為平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差，并通過在基線值分組測定進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。全胃pH值測定。在實(shí)驗(yàn)之前，動物禁食24小時(shí)以減少基礎(chǔ)胃酸分泌至一致的最小值。^使用過量的異氟醚處死并進(jìn)行剖腹。在十二指腸和食道連接處結(jié)扎胃，并切斷。之后灌注lml的非緩沖的、等滲鹽水(140mM)進(jìn)入胃腔。此體積不使胃擴(kuò)張，因此避免潛在的由伸張導(dǎo)致的胃酸分泌刺激。之后將胃放置于充氧的HEPES-緩沖的林格溶液中或僅包舍lOOpM組胺或還包含300(iMZnCl2(pH7.4)的相同溶液中，并保持在37°C。1小時(shí)后，胃內(nèi)容物通氣并且記錄pH值。大鼠口服鋅補(bǔ)充給藥。設(shè)計(jì)這些研究以通過增加飲食鋅調(diào)節(jié)胃酸分泌。在這些研究中，我們使用口服的ZnCl2溶液(氯化鋅在自來水中)。在研究時(shí)程中動物自由進(jìn)食并且自由飲用包含鋅的水。向飲用水中加入150毫克/千克/天或0.5毫克/千克/天的ZnCl25天。動物在實(shí)驗(yàn)前自由飲水，并使用標(biāo)準(zhǔn)食物喂食，直至實(shí)驗(yàn)前24小時(shí)，在實(shí)驗(yàn)前24小時(shí)它們僅可自由飲用含包含ZnCl2的水。5天給藥期(exposureperiod)和24小時(shí)的禁食后，處死動物，并對動物執(zhí)行全胃切除術(shù)。使用上述手解剖技術(shù)分離單個(gè)胃腺。結(jié)果在人和大鼠中的組胺誘導(dǎo)的胃酸分泌可4皮ZnCl2抑制。新鮮分離的胃腺中的單個(gè)胃壁細(xì)胞的第一組pHj測定用于HVK+-ATP酶活性的測定。質(zhì)子泵活性在無鈉和碳酸氫鹽調(diào)節(jié)下，從使用NH4C1預(yù)脈沖技術(shù)酸化后的pHj(ApH/min)的堿化率計(jì)算。在這些條件下的W排出依賴于PT/K+-ATP酶的活性，如前所示41。在無任何刺激條件下，僅觀察到低的pHi恢復(fù)速率(O.Oll±0.002pHj單位/分鐘，n=32個(gè)細(xì)胞來自于3個(gè)腺，3個(gè)腺來自于3只動物；圖1E)。在大鼠胃腺接觸組胺(100MM)后，堿化率增加至0.051士0.004pH單位/分鐘(n-60個(gè)細(xì)胞來自于15個(gè)腺，15個(gè)腺來自于8只動物；圖1A)。在組胺(10(^M)存在條件下，向表面灌流槽加入300jiM的ZnCb阻止組胺對Na、非依賴的pHj恢復(fù)速率(0.0012±0.004pH單位/分鐘)的刺激作用，并且減少至與沒有接觸組胺的對照腺(11=60個(gè)細(xì)胞，來自于6個(gè)腺，6個(gè)腺來自于4只動物；圖1B)相同的水平。人胃腺還表現(xiàn)出在組胺刺激下的強(qiáng)的質(zhì)子外流。這種作用可被ZnCl2去除(圖1C,D);(n-26個(gè)細(xì)胞，3個(gè)腺)。因此新鮮分離的大鼠和人的胃腺表現(xiàn)出HVK+-ATP酶活性，所述JT/K+-ATP酶活性可被組胺刺激，并可被ZnCl2抑制。ZnCl2以劑量依賴的方式抑制大鼠胃酸分泌。ZnCl2以劑量依賴的方式抑制H"排出(圖2)。在此實(shí)驗(yàn)方案中，組胺可剌激胃酸分泌，并且表示為厶pH/分鐘。因此大鼠胃腺使用IOOmM組胺(15分鐘)孵育，并且組胺在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)。為了研究ZnCl2的抑制能力，我們使用不同濃度(25(iM-300幽)。ZnCl2在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)，包括組胺孵育的15分鐘時(shí)期。與組胺誘導(dǎo)的質(zhì)子排出速率和對照相比，300jliM的ZnCl2表現(xiàn)出98%的質(zhì)子排出抑制。通過ZnCl2的胃酸分泌的快^JL作和可逆抑制。可用的的酸阻斷劑有不可逆的(即奧美拉唑)和可逆的(P-CAB，s)42。我們研究了在我們的體外裝置中ZnCl2的抑制作用的可逆性。因此我們在整個(gè)實(shí)驗(yàn)期間使用組胺(100pM)刺激胃酸分泌。當(dāng)觀察到細(xì)胞內(nèi)堿化(胃酸分泌)，向表面灌流槽加入ZnCl2(300)iM)。在幾秒后胃酸分泌停止(圖3A)。在相同實(shí)驗(yàn)中，去除ZnCl2后，胃酸分泌返回至正常水平。我們還能夠表明在胃壁細(xì)胞使用ZnCl2(300pM)和組胺(100一)孵育和表面灌流20分鐘后的可逆性。在從表面灌流槽去除ZnCl2后，細(xì)胞內(nèi)堿化(質(zhì)子排出)以正常的非抑制速率進(jìn)行(圖3B)?？谠铝间\補(bǔ)充給藥減少大鼠的基礎(chǔ)胃酸分泌.設(shè)計(jì)這些研究以通過增加飲食鋅調(diào)節(jié)胃酸分泌。向飲用水中加入150毫克/千克/天或0.5毫克/千克/天的ZnCl25天。使用如前所述的BCECF測定H"排出速率。組胺刺激的胃壁細(xì)胞表現(xiàn)出強(qiáng)的恢復(fù)速率(質(zhì)子排出)0.051±0.004(n=120個(gè)細(xì)胞來自15個(gè)腺8只動物)。圖4表明與僅給組胺的對照組相比，在飲用水中的ZnCl2(150毫克/千克/天或0.5毫克/千克/天)顯著降低組胺誘導(dǎo)的胃酸分泌。150毫克/千克/天0.022±0.0045;(n=60個(gè)細(xì)胞來自IO個(gè)腺來自3只動物)，0.05毫克/千克/天0.034士0.0036;(n=60個(gè)細(xì)胞來自6個(gè)腺來自4只動物)。ZnCl2降^f氐離體的胃酸產(chǎn)生。為了確定是否ZnCI2能抑制整個(gè)器官中的胃酸分泌，我們檢測了在HEPES中或有l(wèi)OOpM組胺的相同溶液或IOO[jM組胺和300hMZnCl2均有的溶液中孵育的新鮮分離的大鼠胃的胃腔(luminal)pH值。如圖5中所示，組胺存在下，平均的胃腔pH值比^f又孵育在HEPES中的對照胃標(biāo)本低(3.15士0.27對4.59±0.48,每組n=9,P<0.005)。組胺和ZnCl2存在下，胃腔pH值幾乎與沒有刺激的對照組一樣高，盡管此發(fā)現(xiàn)沒有顯著性(4.54±0.065對4.59±0.48，每組n=8，P>0.005)。不同的鋅鹽在升高管腔內(nèi)pH方面表現(xiàn)出不同的效力。使用許多根據(jù)本發(fā)明的鋅鹽，對整冑管腔內(nèi)pH值進(jìn)行測定，評價(jià)鹽和濃度對管腔內(nèi)pH值的作用。分離的大鼠整胃標(biāo)本在食道和十二指腸連接插管，并且使用37。CpH7.4的林格溶液體外灌流。之后血灌流液加入IOOjxM組胺，以談導(dǎo)胃酸分泌。胃腔使用0.5cc的非-緩沖的等滲鹽灌注。在一些研究中，向胃灌流液中加入終濃度為300nM的下列鋅鹽中的一種(氯化鋅，硫酸鋅，醋酸鋅，檸檬酸鋅)。對于每個(gè)柱圖數(shù)據(jù)為來自5個(gè)單獨(dú)動物的5個(gè)單獨(dú)胃的總和。數(shù)據(jù)是所有研究的平均值，伴隨顯示平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差。這些結(jié)果見附加的圖6。討論在此研究中，我們檢測了在人和大鼠胃腺中通過ZnCl2的劑量依賴的胃酸分泌抑制。此外我們試圖評價(jià)ZnCl2作用的發(fā)生(onset)并使用整胃制備和口服鋅補(bǔ)充劑(supplementation),研究對胃酸分泌的作用。通過經(jīng)典已知的促分泌的組胺誘導(dǎo)胃酸分泌，組胺通過《,1^-八??？酶，與靜息時(shí)的未刺激的胃腺的基礎(chǔ)胃酸分泌比較可導(dǎo)致強(qiáng)的質(zhì)子排出圖le)。在隨后的研究中，我們檢測了ZnCl2對促分泌敏感的胃酸分泌的抑制作用。我們證實(shí)ZnCl2(30(HiM)對組胺誘導(dǎo)的胃酸分泌的抑制能力。ZnCl2以劑量依賴方式抑制單個(gè)的胃腺中的胃酸分泌。ZnCl2消除質(zhì)子排出至人和大鼠胃腺對照實(shí)驗(yàn)中相似的水平(圖1)。此劑量與人每日40毫克的補(bǔ)充劑相當(dāng)。鋅攝取的每日推薦量是11毫克。在文獻(xiàn)中，認(rèn)為IO倍高的量是有毒的。因此，40毫克的ZnCl2作為口服的胃酸阻斷劑顯著低于報(bào)道的毒性劑量。此外，相同量的ZnCl2還可阻止在離體整胃標(biāo)本中的胃酸分泌(圖5)。在這些實(shí)驗(yàn)中向胃的管腔面施用ZnCl2，并且因此結(jié)論是金屬離子直接作用在胃壁細(xì)胞的K7K+-ATP酶或進(jìn)入細(xì)胞調(diào)節(jié)胃酸分泌的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。ZnCl2如何進(jìn)入細(xì)胞現(xiàn)在仍不清楚。之前的研究描述了鋅進(jìn)入細(xì)胞通過在底外側(cè)膜上的電壓依賴性的Ca"通道和/或HC03/Cr交換體?？诜┯玫腪nCl2證實(shí)了我們之前的結(jié)果。通過ZnCl2處理大鼠，質(zhì)子排出與對照組的胃酸分泌相比顯著降低(圖4)。對照指組胺刺激。在圖中，鋅處理的腺仍比對照組(非-組胺處理)高。如在介紹中提到的，質(zhì)子泵抑制劑的急性作用延遲發(fā)生，并且完全的抑制作用很慢，要求幾個(gè)劑量循環(huán)。例如奧美拉唑在第一天治療時(shí)僅到達(dá)30%的抑制43。我們的研究以ZnCl2作用的快速發(fā)生和可逆性為特征。作用的快速發(fā)生和作用時(shí)程的延長可向GERD和其他胃酸相關(guān)疾病的患者提供病癥改善。如圖5a中我們可以通過加入300(iMZnCl2在最大質(zhì)子排出期間抑制組胺誘導(dǎo)的胃酸分泌。另一方面，在從表面灌流槽中去除ZnCl2后組胺誘導(dǎo)的胃酸分泌持續(xù)，這表明ZnCl2的可逆性(圖3b)。對我們的發(fā)現(xiàn)的總結(jié)表明ZnCb可提供更快速和更延長的胃酸分泌的抑制。在單個(gè)的大鼠和人胃腺和整胃標(biāo)本中，胃酸分泌的抑制劑是可逆的和快速作用的。這種治療可向GERD患者提供顯著的益處。進(jìn)一步研究通過ZnCl2抑制胃酸分泌的確切機(jī)制是必需的，并且所述研究將幫助定義ZnCl2在臨床情況中的胃酸相關(guān)疾病治療中的未來地位。胃底區(qū)(fiindicregion)在下列實(shí)施例中，表明胃的胃底區(qū)和胃底腺包含功能性的酸分泌蛋白。此外，表明胃底腺有鈉和鉀非依賴性蛋白質(zhì)子ATP酶，通常指小泡H^-ATP酶。證據(jù)包括使用抗體對PT-ATP酶亞基的免疫熒光數(shù)據(jù)和功能數(shù)據(jù)(圖7-10),其中測定在沒有Na和K的情況下這些細(xì)胞的質(zhì)子排出速率。此外有證據(jù)表明此過程在組胺存在下放大，認(rèn)為組胺是僅影響胃體的胃壁細(xì)胞中的胃的H,KATP酶的化合物。在大鼠模型和進(jìn)行胃去除手術(shù)的患者中去除的切除胃中活性是明確的。材料和方法動物和化學(xué)藥品體重在200-300g的雄性SpragueDawley大鼠，在氣候和濕度控制，光照循環(huán)的房間中飼養(yǎng)，并喂食標(biāo)準(zhǔn)飼料，伴隨自由飲水。在實(shí)驗(yàn)之前，動物禁食，同時(shí)允許自由飲水18-24小時(shí)，以降低基礎(chǔ)胃酸分泌。在異氟醚麻醉后，處死動物，剖腹暴露胃。在分離食道和十二指腸連接后進(jìn)行全胃切除術(shù)，保留連接切除胃的l-2厘米的食道。我們總結(jié)食道連接對于所有的胃底分離有通常的界標(biāo)。使用鑷子夾住接近胃底3mm的食道時(shí)，去除5mm的完整食道。胃底腺分離去除的胃底組織放置于水冷的HEPES-緩沖的林格溶液(在4°CpH值調(diào)節(jié)至7.4)中，并且轉(zhuǎn)移至解剖顯微鏡臺上。在50X的放大倍數(shù)下觀察胃底腺。臨近食道連接的腺用手分離。在分離后，單個(gè)的腺粘至蓋玻片，所述蓋玻片用生物粘合劑Cell-Tak(Cell-Tak細(xì)胞粘合劑，BDBiosciences;Bedford,MA)預(yù)處理。免疫組織化學(xué)/免疫熒光雄性Wistar大鼠(200-250克)使用戊巴比妥腹腔注射麻醉，并通過左心室使用PBS灌流，隨后使用如前所述的多聚曱醛-賴氨酸-高碘酸鹽(PLP)固定劑灌流"a。去除并清洗胃中食物殘余，并在4。C浸在PLP中固定過夜。使用PBS清洗胃三次，并且在2.3M的在PBS中的冷凍保護(hù)劑中至少12小時(shí)后，切成5nm厚度的片。如前所述進(jìn)行免疫染色2、切片在T/。的SDS中孵育5分鐘，使用PBS清洗3次，在一抗使用之前使用含有1%牛血清白蛋白的PBS孵育15分鐘。一抗(primaryantibody)(小鼠單克隆抗人卩胃H+，K+-ATP酶，AffinityBiorereagents,CA，USA)使用PBS1:50稀釋，在4。CM吏用過夜。之后切片使用高NaCl的PBS(PBS+2.7%NaCl)清洗兩次，每次5分鐘，使用PBS清洗一次，并使用二抗孵育(驢抗兔，Alexa546，MolecularProbes,Oregon),在室溫1:1000稀釋。切片使用高NaCl的PBS清洗兩次，并且在使用VectaMount(VectorLaboratories,Burlingame,CA)固定前j吏用PBS清洗一次。樣本使用NikonE-800顯微鏡觀察。免疫金標(biāo)記大鼠使用5ml的10%的戊巴比妥鈉腹腔注射麻醉。使用PBS和PLP通過左心室的心臟灌流固定。去除胃并在PLP中固定4小時(shí)，之后轉(zhuǎn)移至保持緩沖液過夜。胃食道連接冷凍并制作Epon切片，并且切片用于金標(biāo)記和電子顯微鏡觀察。蘇木素伊紅染色大鼠使用5ml的10%的戊巴比妥鈉腹腔注射麻醉。通過左心室的心臟灌流固定，使用PBS以沖洗，并且之后使用Karnovsky固定劑灌流2小時(shí)，之后在保持液中過夜。制作胃食道連接切片，切片用于電子顯微鏡觀察eT，K+-ATP酶蛋白的形態(tài)，和在胃食道連接處腺的蘇木素/伊紅染色。離體胃底腺的細(xì)胞內(nèi)pH值(pHj)的測定使用與我們發(fā)展的離體胃腺灌流2(K21a的相同方法，單個(gè)的胃底腺加入10pM濃度的pH敏感染料(BCECF，(2，7-雙(2-羧乙基)-5-(和6)-羧基焚光素-乙酰基曱基酯；MolecularProbes,ORUSA))15分鐘。在加入染料后，灌流室固定在倒置顯微鏡臺上(Olympus1X50)，顯微鏡連接至數(shù)字成像系統(tǒng)(UniversalImagingCorp;Dowingtown,PA),并JM吏用HEPES纟爰沖的林才各溶液在37°C灌流5分鐘，以去除未酯化的染料。在表面焚光模式中使用60x/.80和40x/.卯物鏡進(jìn)行測定。BCECF在440±10nm和490±10nm連續(xù)激發(fā)，產(chǎn)生的細(xì)胞內(nèi)熒光信號在535nm使用加強(qiáng)的電荷耦合元件照相機(jī)監(jiān)測。每15秒獲得數(shù)據(jù)點(diǎn)。獲得的490/440強(qiáng)度比數(shù)據(jù)使用高KV尼日利亞菌素校正技術(shù)22as，22as轉(zhuǎn)化為細(xì)胞內(nèi)PH值(pHi)。在沒有碳酸氫鹽的情況下監(jiān)測酸排出。在使用NH4Cl-預(yù)脈沖技術(shù)2235233之后測定細(xì)胞內(nèi)堿化的速率，所述nh4c1-預(yù)脈沖技術(shù)可導(dǎo)致可重現(xiàn)的并且持續(xù)的細(xì)胞內(nèi)酸化。在包含1)100inM組胺2)100五肽胃泌素3)lOO^M乙酰膽堿4)100組胺+100pM和200pM濃度的奧美拉唑的無Na+的HEPES溶液中，測定細(xì)胞內(nèi)pH值的恢復(fù)速率(tf,K+-ATP酶活性)。細(xì)胞內(nèi)pH值的恢復(fù)速率從相同初始的起始pH值減去在不同實(shí)驗(yàn)情況下細(xì)胞的單個(gè)(individual)細(xì)胞內(nèi)緩沖能力的可能變化來計(jì)算。在硬盤上記錄包括全波長的單個(gè)圖片的所有數(shù)據(jù)，從而允許我們在實(shí)驗(yàn)后返回到單個(gè)圖片，用于進(jìn)一步分析。恢復(fù)速率表示為ApHj/分鐘，在pH值為6.5-6.9的范圍內(nèi)計(jì)算。通過組胺、乙酰膽堿或五肽胃泌素的胃酸分泌的活性通過在與BCECF(100pM)負(fù)載的實(shí)驗(yàn)前，將腺預(yù)孵育15分鐘而誘導(dǎo)。所有數(shù)據(jù)總結(jié)為平均值士S.E.。顯著性使用單因素方差分析4企測，p〈0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。所有的化學(xué)藥品獲得自Sigma和MolecularProbes。結(jié)果H+，K+-ATP酶的免疫組織化學(xué)定位使用特異的抗體定向高度保守的胃IT,K+-ATP酶的a或卩亞基中的表位的免疫組織化學(xué)實(shí)驗(yàn)確定在胃底腺(fUndicglands)中兩種亞基的特異染色(圖7A)。電子顯微鏡在獲得禁食大鼠的胃食道連接(junction)Epon切片后，做電子顯微鏡的胃腺觀察，所述胃腺是正在此連接之后的胃腺，并命名為Fl,并在我們所有的實(shí)驗(yàn)中使用。圖7B、C表明在胃底腺的胃壁細(xì)胞中的H\K+-ATP酶金標(biāo)記定位。我們注意到在分泌或小泡小管中細(xì)胞的頂點(diǎn)染色密度較高。這可能與胃底區(qū)與胃體相比高的基礎(chǔ)質(zhì)子排出速率有關(guān)，因?yàn)榈鞍淄ǔＴ谖傅紫僦械哪ど?，而胃體受體在分泌小管的內(nèi)側(cè)，直至有刺激。H2受體染色在胃底和胃體中均進(jìn)行H2受體染色，以檢測受體在胃兩個(gè)區(qū)域的存在和密度。我們發(fā)現(xiàn)在胃體腺中清晰的底外側(cè)染色，并且胃底腺不能檢測到染色。這些結(jié)果與組胺刺激胃底胃酸分泌的作用缺乏有關(guān)?？梢奌2受體在胃底腺沒有，在胃體存在(沒有顯示出數(shù)據(jù))。促分泌素誘導(dǎo)的胃酸分泌使用pH值敏感的染料BCECF檢測細(xì)胞內(nèi)pH值，并使用實(shí)時(shí)的熒光成像系統(tǒng)持續(xù)監(jiān)測，以確定細(xì)胞內(nèi)pH值的改變。質(zhì)子外流速率計(jì)算為ApHj/分鐘，使用我們實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的用于胃體腺的技術(shù)21a-25a。我們檢測了促分泌素存在和缺失情況下外流速率的改變。組胺對胃底和胃體H+，K+-ATP酶的作我們使用100nM組胺孵育單個(gè)腺20分鐘。在整個(gè)表面灌流方法期間，存在組胺。在胃體腺中，我們測定了組胺刺激的質(zhì)子排出速率為0.056±0.008△pH/分鐘，而沒有任何促分泌素的Jo5出胃酸分泌為0.011±0.002ApHi/分鐘(圖8C、D)。與胃體比較，胃底甚至在基礎(chǔ)情況下表現(xiàn)出高的質(zhì)子排出速率(0.039±0.009ApHj/分鐘)。這與組胺誘導(dǎo)的胃酸分泌相似(0.040士0.0079△pH/分鐘，圖8A、B)。此數(shù)據(jù)表明與對照組比較組胺對F1區(qū)的腺沒有作用。乙酰膽堿和胃底胃酸分泌下面我們根據(jù)通過ACH的神經(jīng)刺激研究了胃底腺的功能特性。與組胺不同，在刺激后有顯著的質(zhì)子排出速率改變。盡管對照組仍活躍地排出質(zhì)子，但在染料負(fù)載和整個(gè)灌流期間，使用100pM乙酰膽堿刺激20分鐘的腺的質(zhì)子排出速率增加。我們測定乙酰膽堿引起堿化速率的增加(0.075±0.0015ApH/分鐘對對照組0.039±0.009ApHi/分鐘)，表明乙酰膽堿對胃底胃酸排出的直接作用(圖9)。五肽胃泌素對F1區(qū)的作用為了確定是否胃泌素也可激活胃底(flmdic)的IT,1^+-八??？酶，我們進(jìn)行了使用五肽胃泌素的研究，所述五肽胃泌素是合成的肽，包含胃泌素的全部5個(gè)末端氨基酸，已知胃泌素可導(dǎo)致胃體腺中的強(qiáng)胃酸分泌。在劑量為100的五肽胃泌素存在下，我們觀察了i咸化速率，為0.062±0.007ApH/分鐘，這與乙酰膽堿在增強(qiáng)胃底細(xì)胞的質(zhì)子排出速率方面相似(圖9)。胃酸分泌抑制劑在下面的研究中，我們試圖確定是否胃底腺有與胃體中所觀察到的相似的fT,K+-ATP酶抑制劑情況。我們選擇了典型的胃H",K+-ATP酶抑制劑奧美拉唑和P-CAB(鉀竟?fàn)幮缘乃嶙钄鄤?AZD086526，27。奧美拉唑?qū)1區(qū)和胃體的作用如圖10A中所示，使用與在胃體中可完全抑制促分泌素誘導(dǎo)的胃酸分泌的相同濃度的奧美拉唑不抑制胃底中的胃酸分泌(圖IOB)。即使使用比在胃體中通常抑制胃酸分泌的劑量更高的劑量，胃底持續(xù)排出質(zhì)子。使用200|aM奧美4i唑和100|iM組胺預(yù)孵育胃底腺，并且隨后1"吏用奧美4立唑和組胺在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中灌注。堿化速率是0.045士0.002ApHi/分鐘，與僅組胺刺激的對照組0.042±0.007ApH/分鐘的速率比較。相反，在胃體腺中的胃酸分泌被200pmo1奧美拉唑消除(0.014士0.002ApHi/分鐘)，(圖IOB)。與胃體比較AZD0865對Fl區(qū)的作用圖IO(C、D)也表明，10nM濃度的P-CABAZD0865有效地抑制胃體中的胃酸分泌；然而在相同濃度，F(xiàn)l區(qū)仍然有鉀依賴的恢復(fù)。在胃底，細(xì)胞內(nèi)pH值增加至0.031±0.006ApH/分鐘的速率。在胃體，在相同濃度10下，恢復(fù)速率為0.021士0.008ApH/分鐘。表l用于檢測單個(gè)大鼠胃腺中細(xì)胞內(nèi)pH的溶液組合物所有濃度以Mm給出。NMDG為N-曱基-D-氨基葡萄糖，所有溶液在37°C用NaOH或KOH滴定至pH7.4。NMDG用HC1滴定。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>討論在該研究中，我們提供了胃的胃底區(qū)含有能夠通過胃eT，&+-八丁？酶分泌酸的腺的證據(jù)。在我們的研究中，我們首次表征了胃底的酸分泌特性。我們提供了對于胃底中H"，K+-ATP酶蛋白活性的形態(tài)學(xué)、免疫組織化學(xué)和功能的證據(jù)。在我們的形態(tài)學(xué)研究中，我們首次描繪了胃底的開始和結(jié)束。由于人們理解的是該區(qū)域始于胃食道連接，我們決定從連接點(diǎn)至胃底大彎的起始處取出腺。我們從我們稱為F1區(qū)域(起始于胃食道連接遠(yuǎn)端延續(xù)2mm)得到組織切片。我們發(fā)現(xiàn)這些腺的形狀和胃壁細(xì)胞樣密度具有很大差異。為了證明Fl中的胃壁細(xì)胞含有H",K+-ATP酶，我們對于a和fi亞基染色(圖7表示對a亞基染色)。在我們促分泌物導(dǎo)致胃底胃酸分泌的研究中，我們能夠證明組胺不是最有力的胃底中胃酸分泌的刺激劑，這與在胃體中不同。實(shí)施上，不被組胺刺激的腺與被組胺刺激的腺相比差異非常小(圖8和9)。對于胃底中H2受體沒有染色證明了該結(jié)果(數(shù)據(jù)沒有給出)。乙酰膽堿是胃底中三種促分泌物中最強(qiáng)的，這可能與迷走神經(jīng)與胃底區(qū)接近有關(guān)。由于當(dāng)存在食物時(shí)胃的這部分延長，所以有逑走神經(jīng)刺激伴隨乙酰膽堿分泌28a_3Ga。當(dāng)考慮肥胖患者(患有食道反流疾病(GERD))的臨床問題時(shí)，該發(fā)現(xiàn)是尤其重要的。當(dāng)藥物治療沒有減輕后進(jìn)行迷走神經(jīng)切斷術(shù)時(shí)，這可能對于患有嚴(yán)重潰瘍病的患者是有利的31a-33a另一個(gè)感興趣的發(fā)現(xiàn)是雖然它們對于胃H"，K+-ATP酶具有抗體免疫反應(yīng)，但是奧美拉唑缺乏對胃底胃酸分泌的抑制。我們不能用一定劑量的質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑(圖10A)抑制胃底或促分泌物(組胺)導(dǎo)致的胃底胃酸分泌，所述的劑量為有效減少胃體中胃酸分泌的劑量的二倍(圖IOB)。這些發(fā)現(xiàn)直接對照我們的數(shù)據(jù)(圖8C,D)^""&^和來自胃體的腺的其它發(fā)現(xiàn)。34a_38a。該發(fā)現(xiàn)具有感興趣的臨床聯(lián)系，因?yàn)樵絹碓蕉嗟幕颊呋加胁荒苡肞PI有效治療的GERD。39a對于奧美拉唑敏感性降低的一種可能的解釋為奧美拉唑需要被酸活化，小管樣空間(canaliculilikespace)的缺失將阻止酸的濃集且可能阻止藥物的酸活化。如圖7B,C中所示使用免疫金標(biāo)簽標(biāo)記，我們發(fā)現(xiàn)事實(shí)上分泌空間和泵似乎列于該空間的頂面。沖艮據(jù)以前胃酸分泌的理論，產(chǎn)生許多對于胃體的手術(shù)和藥物治療方法。所感興趣的是最近依據(jù)該方法的胃旁路術(shù)患者中GERD樣癥狀的發(fā)病率僅在具有小部分胃底的患者中存在，而在沒有功能胃體的患者中幾乎沒有。在那些癥狀的患者中，使用經(jīng)典的PPI，s4Qa幾乎沒有成功，現(xiàn)在這可以用我們最近的發(fā)現(xiàn)解釋。我們的發(fā)現(xiàn)證明胃的胃底區(qū)比承載區(qū)域(holdingarea)大得多，且事實(shí)上能響應(yīng)促分泌物的刺激而分泌酸，而且發(fā)現(xiàn)在該片段中H4,K+-ATP酶似乎對于奧美拉唑不敏感。這些結(jié)果可產(chǎn)生對于具有PPI抵抗或在存在PPI治療中具有再發(fā)性反流癥狀的患者的重要的新靶標(biāo)。結(jié)果胃底腺與胃體腺相比表現(xiàn)出直接的形態(tài)學(xué)(延長的或一般缺乏膨大的胃壁細(xì)胞)。免疫熒光法(1^,1<:+-八1酶的01和13亞基)和免疫金標(biāo)記(J3亞基)對于胃底區(qū)都是陽性的。胃泌素和乙酰膽堿刺激胃底腺質(zhì)子排出速率，但是不受組胺的影響。最后，被刺激的胃底腺的胃酸分泌不能通過ET,K+-ATP酶抑制劑奧美拉唑抑制。結(jié)論胃的胃底區(qū)通過1^^+ATP酶分泌酸，且對于質(zhì)子泵抑制劑是不敏感的。我們的發(fā)現(xiàn)證明胃的胃底區(qū)比承載的區(qū)域(holdingarea)大得多，且事實(shí)上能夠響應(yīng)促分泌物刺激(組胺除外)而分泌酸。通過胃的食物消化需要激素和神經(jīng)事件的復(fù)雜組合。通常，認(rèn)為胃體(corpus)或胃體部(bodyofthestomach)通過胃壁細(xì)胞分泌酸，且胃竇分泌碳酸氫鹽以通過提高胃內(nèi)容物的pH而中和消化液la—9a。該過程中，胃的蠕動導(dǎo)致收縮將食物推向胃的胃底部分，在該部分移動然后出來進(jìn)入小腸1Ga。在該消化模型中，胃底僅作為承載區(qū)域且并不涉及胃酸分泌牧"a。iH^KT-ATP酶被促分泌物刺激時(shí)，胃體中常規(guī)的分泌胃酸，且從它們的細(xì)胞質(zhì)的管狀嚢泡被運(yùn)輸至頂膜后開始分泌質(zhì)子進(jìn)入小管12a。胃壁細(xì)胞在其底外側(cè)膜上具有至少三種激活受體，即組胺H2、乙酰膽堿M3和胃泌素CCK-B。被公認(rèn)接受的是H2受體偶連到Gs上以激活產(chǎn)生cAMP的腺苷酸環(huán)化酶，然后激活cAMP依賴性蛋白激酶。乙酰膽4^和胃泌素受體通過非Gs體系(可能是Gq)偶連至產(chǎn)生IP3和甘油二酯的活化的磷脂酶C。乙酰膽堿釋放激活蛋白激酶C的細(xì)胞內(nèi)Ca"和胃泌素13a。細(xì)胞內(nèi)事件的該級聯(lián)反應(yīng)之后，胃壁細(xì)胞通過1^,:^+-八??？酶泵放出質(zhì)子，所述^，1<:+-八丁？酶泵將細(xì)胞內(nèi)rf"離子與細(xì)胞外K+離子以電中性比例交換"a。最近在經(jīng)歷胃旁路手術(shù)的患者中的觀察提供了一些感興趣的實(shí)例，即手術(shù)后具有小的胃底區(qū)域的病人仍具有胃酸分泌，這在一些患者中導(dǎo)致反流癥狀、潰瘍和腸內(nèi)容物漏出15a。值得注意的是這些患者中許多對于以質(zhì)子泵抑制劑(PPI)治療來減輕癥狀幾乎不成功16a"8a。從這些起始臨床觀察中，我們產(chǎn)生這樣的問題胃底在產(chǎn)生胃酸中是否起重要的作用，和胃底的性質(zhì)與胃體分泌蛋白有多相似。我們也感興趣測定胃底對經(jīng)典促分泌物的敏感性，和由此產(chǎn)生使用組胺、五肽胃泌素和乙酰膽堿的研究。在本實(shí)驗(yàn)中，我們已經(jīng)研究了在靜息和促分泌物刺激狀態(tài)的大鼠胃底的酸分泌性質(zhì)，而且我們闡明了胃底對胃酸分泌抑制藥物的響應(yīng)。我們的數(shù)據(jù)證明胃底是胃中的活性分泌區(qū)域，且含有可被促分泌物刺激的胃H^K^-ATP酶，但似乎對奧美拉唑不敏感。本發(fā)明的鋅治療是為了調(diào)節(jié)胃底區(qū)域中的酸釋放。參考文獻(xiàn)第一部分1.HerseySJ，SachsG.Gastricacidsecretion.PhysiolRev1995;75:155-189.2.SachsQPrinzC,LooD,BambergK,BesanconM，ShinJM.Gastricacidsecretion:activationandinhibition.YaleJBiolMed1994;67:81-95.3.SachsG.Physiologyoftheparietalcellandtherapeuticimplications.Pharmacotherapy2003;23:68S-73S.4.HorieS,YanoS,WatanabeK.EffectsofdrugsactingonCl(-)畫.EurJPharmacol1992;229:15-19.5.HelanderHF，KeelingDJ.Cellbiologyofgastricacidsecretion.BaillieresClinGastroenterol1993;7:1-21.6.SoumarmonA,LewinMJ.Gastric(H+，K+)-ATPase.Biochimie1986;68:1287-1291.7.WolfeMM,WelageLS，SachsG.Protonpumpinhibitorsandgastricacidsecretion.AmJGastroenterol2001;96:3467-3468.8.AiharaT,NakamuraE,AmagaseK，TomitaK，F(xiàn)ujishitaT，F(xiàn)umtaniK，OkabeS.Pharmacologicalcontrolofgastricacidsecretionforthetreatmentofacid-relatedpepticdisease:past,present,andfbture.PharmacolTher2003;98:109-127.9.GardnerJD,SloanS,MinerPB，RobinsonM.Meal-stimulatedgastricacidsecretionandintegratedgastricacidityingastro-oesophagealrefluxdisease.AlimentPharmacolTher2003;17:945-953.10.WilliamsJL.Gastroesophagealrefluxdisease:clinicalmanifestations.GastroenterolNurs2003;26:195-200.11.LehmannF，HildebrandP,BeglingerCNewmoleculartargetsfortreatmentofpepticulcerdisease.Drugs2003;63:1785-1797.12.BrzozowskiT,KonturekPC，KonturekSJ，DrozdowiczD,KwiecienS,PajdoR，BielanskiW，HahnEG.Roleofgastricacidsecretioninprogressionofacutegastricerosionsinducedbyischemia-reperfUsionintogastriculcers.EurJPharmacol2000;398:147-158.13.FranzinGManfriniC,MusolaR,RodellaS，F(xiàn)rattonA.Chronicerosionsofthestomach—aclinical,endoscopicandhistologicalevaluation.Endoscopy1984;16:1-5.14.RaugstadTS,SvanesK,UlvenA,MolsterA.Interactionbetweenacutegastriculcerandepinephrine畫inducedmucosalerosionsintherat:thesignificanceofgastricacidsecretion.Digestion1979;19:70-72.15.HoughtonJ，StoicovC,NomuraS，RogersAB，CarlsonJ,LiH,CaiX，F(xiàn)oxJQGoldenringJR,WangTC.Gastriccanceroriginatingfrombonemarrow-derivedcells.Science2004;306:1568-1571.16.BellNJ,HuntRH.Progresswithprotonpumpinhibition.YaleJBiolMed1992;65:649-657.17.GarnettWR.Lansoprazole:aprotonpumpinhibitor.AnnPharmacother1996;30:1425-1436.18.RobinsonM.Drugs,bugs,andesophagealpHprofiles.YaleJBiolMed1999;72:169-172.19.TutuianR，KatzPO，CastellDO.Nocturnalacidbreakthrough:pH,drugsandbugs.EurJGastroenterolHepatol2004;16:441-443.20.AdachiK,KomazawaY,FujishiroH,MiharaT，OnoM，YukiM,KawamuraA，KarimRumiMA，AmanoY,KinoshitaY.NocturnalgastricacidbreakthroughduringtheadministrationofrabeprazoleandranitidineinHelicobacterpylori-negativesubjects:effectsofdifferentregimens.JGastroenterol2003;38:830-835.21.KleinmanL，McintoshE,RyanM,SchmierJ,CrawleyJ，LockeGR，III,DeLG.Willingnesstopayforcompletesymptomreliefofgastroesophagealrefluxdisease.ArchInternMed2002;162:1361-1366.22.CarlssonR，GalmicheJP，DentJ,LundellL，F(xiàn)risonL.Prognosticfactorsinfluencingrelapseofoesophagitisduringmaintenancetherapywithantisecretorydrugs:ameta-analysisoflong-termomeprazoletrials.AlimentPharmacolTher1997;11:473-482.23.KatzPO，HatlebakkJG,CastellDO.Gastricacidityandacidbreakthroughwithtwice-dailyomeprazoleorlansoprazole.AlimentPharmacolTher2000;14:709-714.24.TytgatGN.Shortcomingsofthefirst-generationprotonpumpinhibitors.EurJGastroenterolH印atol2001;13Suppl1:S29-S33.25.GeddaK,ScottD，BesanconM，LorentzonP，SachsG.TurnoverofthegastricH+，K(+)-adenosinetriphosphatasealphasubunitanditseffectoninhibitionofratgastricacidsecretion.Gastroenterology1995;109:1134-1141.26.DiamondI,HurleyLS.Histopathologyofzinc-deficientfetalrats.JNutr1970;100:325-329.27.ElmesME,JonesJG.UltrastructumlstudiesonPanethcellapoptosisinzincdeficientrats.CellTissueRes1980;208:57-63.28.FongLY，LeeJS,ChanWC，NewbernePM.ZincdeficiencyandthedevelopmentofesophagealandforestomachtumorsinSprague誦DawleyratsfedprecursorsofN-nitroso-N-benzylmethylamine.JNatlCancerInst1984;72:419-425.29.NgWL，F(xiàn)ongLY，MaL,NewbernePM.Dietaryzincdeficiencyandtumorigenesis:ascanningelectronmicroscopestudy.JElectronMicrosc(Tokyo)1984;33:344-348.30.SundermanFW,Jr.Theinfluenceofzinconapoptosis.AnnClinLabSci1995;25:134-142.31.ChoCH，F(xiàn)ongLY,MaPC,OgleCW.Zincdeficiency:itsroleingastricsecretionandstress-inducedgastriculcerationinrats.PharmacolBiochemBehav1987;26:293-297.32.ChoCH,FongLY，WongSH，OgleCW.Zincdeficiencyworsensethanol畫inducedgastriculcersinrats.DrugNutrInteract1988;5:289-295.33.FrommerDJ.Thehealingofgastriculcersbyzincsulphate.MedJAust1975;2:793-796.34.WatanabeT,ArakawaT,FukudaT，HiguchiK，KobayashiK.Zincdeficiencydelaysgastriculcerhealinginrats.DigDisSci1995;40:1340-1344.35.NaessK.[Zincinthetreatmentofstomachulcer].TidsskrNorLaegeforen1976;96:1334.36.KirchhoffP,WagnerCA,GaetzschmannF，RadeboldK，GeibelJ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鋅、硫酸鋅、葡萄糖酸鋅、甘油酸鋅、羥乙酸鋅、曱酸鋅、乳酸鋅、吡啶曱酸鋅、水楊酸鋅、酒石酸鋅、十一碳烯酸鋅、氨基酸螯合鋅及其混合物。44.權(quán)利要求42的方法，其中所述鋅鹽選自至少兩種選自下述的鋅鹽醋酸鋅、抗壞血酸鋅、丁酸鋅、碳酸鋅、檸檬酸鋅、氯化鋅、》典化鋅、硫酸鋅、葡萄糖酸鋅、甘油酸鋅、羥乙酸鋅、曱酸鋅、乳酸鋅、p比^t曱酸鋅、水楊酸鋅、酒石酸鋅、十一碳烯酸鋅、氨基酸螯合鋅或其混合物。45.權(quán)利要求41的方法，其中所述鋅鹽選自醋酸鋅、抗壞血酸鋅、檸檬酸鋅、氯化鋅、葡萄糖酸鋅、吡啶曱酸鋅、氨基酸螯合鋅或其混合物。46.權(quán)利要求41的方法，其中所述鋅鹽選自至少兩種選自下述的鋅鹽醋酸鋅、抗壞血酸鋅、檸檬酸鋅、氯化鋅、葡萄糖酸鋅、吡咬曱酸鋅、氨基酸螯合鋅。47.權(quán)利要求41-46的方法，其中所述鋅鹽或至少一種所述鋅鹽為氨基酸螯合鋅。48.權(quán)利要求47的方法，其中所述氨基酸螯合鋅選自L-或D-氨基酸的單螯合物和二螯合物.49.權(quán)利要求47或48的方法，其中所述氨基酸螯合物為鋅與選自下述氨基酸的螯合物L(fēng)-半胱氨酸、L-胱氨酸、L-N-乙酰半胱氨酸、L-組氨酸、D-組氨酸、L-?；撬?、L-甘氨酸、L-天冬氨酸和L-曱硫氨酸。50.權(quán)利要求41或42的方法，其中所述鋅鹽為氯化鋅和任選至少一種選自下述的其它鋅鹽醋酸鋅、抗壞血酸鋅、檸檬酸鋅、葡萄糖酸鋅、吡咬曱酸鋅、硫酸鋅和氨基酸螯合鋅。51.權(quán)利要求41的方法，其中所述鋅鹽為氯化鋅。52.權(quán)利要求41-51中任一項(xiàng)的方法，其中所述鋅鹽或所述鋅鹽混合物與至少一種質(zhì)子泵抑制劑共給藥。53.權(quán)利要求52的方法，其中所述質(zhì)子泵抑制劑選自奧美拉唑、艾美拉唑、蘭索拉哇、泮托拉唑和雷貝拉唑。54.權(quán)利要求41-53中任一項(xiàng)的方法，其中在給藥所述鋅鹽不超過約20分鐘的時(shí)間內(nèi)，所述患者中所述胃液的所述pH增加至至少4.0。55.權(quán)利要求41-54中任一項(xiàng)的方法，其中所述患者對于質(zhì)子泵抑制劑治療沒有有效應(yīng)答。56.藥物組合物，其包含有效量的至少一種藥學(xué)可接受鋅鹽與有效量的質(zhì)子泵抑制劑、H2阻斷劑、抗-幽門螺旋桿菌劑、細(xì)胞保護(hù)劑，或其混合物的組合，任選與藥學(xué)可接受載體、添加劑或賦形劑組合。57.權(quán)利要求56的組合物，其中所述質(zhì)子泵抑制劑為艾美拉唑、蘭索拉唑、奧美拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑或其混合物。58.權(quán)利要求56的組合物，其中所述H2阻斷劑為西米替丁、法莫替丁、尼扎替丁、雷尼替丁或其混合物。59.權(quán)利要求56的組合物，其中所述抗-幽門螺旋桿菌劑選自阿莫西林、克拉霉素(biaxin)、曱硝唑(flagyl)、四環(huán)素及其混合物。60.權(quán)利要求56的組合物，其中所述細(xì)胞保護(hù)劑為堿式水楊酸鉍或硫糖鋁。61.治療患者幽門螺旋桿菌感染的方法，所述方法包括向所述患者給藥有效量的至少一種藥學(xué)可接受鋅鹽，任選與抗-幽門螺旋桿菌劑組合。62.權(quán)利要求61的方法，其中向所述患者給藥至少兩種鋅鹽的混合物。63.權(quán)利要求61或62的方法，其中所述鋅鹽選自醋酸鋅、抗壞血酸鋅、丁酸鋅、碳酸鋅、檸檬酸鋅、氯化鋅、碘化鋅、硫酸鋅、葡萄糖酸鋅、甘油酸鋅、羥乙酸鋅、曱酸鋅、乳酸鋅、吡咬曱酸鋅、水楊酸鋅、酒石酸鋅、十一碳烯酸鋅、氨基酸螯合鋅及其混合物。64.權(quán)利要求61-63中任一項(xiàng)的方法，其中所述鋅鹽選自至少兩種選自下述的鋅鹽醋酸鋅、抗壞血酸鋅、丁酸鋅、碳酸鋅、檸檬酸鋅、氯化鋅、捵化鋅、硫酸鋅、葡萄糖酸鋅、甘油酸鋅、羥乙酸鋅、曱S吏鋅、乳酸鋅、吡啶曱酸鋅、水楊酸鋅、酒石酸鋅、十一碳烯酸鋅、氨基酸螯合鋅或其混合物。65.權(quán)利要求61或62的方法，其中所述鋅鹽選自醋酸鋅、抗壞血酸鋅、檸檬酸鋅、氯化鋅、葡萄糖酸鋅、吡啶曱酸鋅、氨基酸螯合鋅或其混合物。66.權(quán)利要求61或62的方法，其中所述鋅鹽選自至少兩種選自下述的鋅鹽醋酸鋅、抗壞血酸鋅、擰檬酸鋅、氯化鋅、葡萄糖酸鋅、吡啶曱酸鋅、氨基酸螯合鋅。67.權(quán)利要求61-66中任一項(xiàng)的方法，其中所述鋅鹽或至少一種所述鋅鹽為氨基酸螯合鋅。68.權(quán)利要求67的方法，其中所述氨基酸螯合鋅選自L-或D-氨基酸的單螯合物和二螯合物。69.權(quán)利要求67或68的方法，其中所述氨基酸螯合物為鋅與選自下述的氨基酸的螯合物L(fēng)-半胱氨酸、L-胱氨酸、L-N-乙酰半胱氨酸、L-組氨酸、D-組氨酸、L-?；撬?、L-甘氨酸、L-天冬氨酸和L-曱硫氨酸。70.權(quán)利要求67或68的方法，其中所述鋅鹽為氯化鋅和任選至少一種選自下述的其它鋅鹽醋酸鋅、抗壞血酸鋅、檸檬酸鋅、葡萄糖酸鋅、吡咬曱酸鋅、硫酸鋅和氨基酸螯合鋅。71.權(quán)利要求61的方法，其中所述鋅鹽為氯化鋅。72.權(quán)利要求61-71中任一項(xiàng)的方法，其中所述鋅鹽或鋅鹽的混合物與至少一種抗-幽門螺旋桿菌劑共給藥。73.權(quán)利要求72的方法，其中所述抗-幽門螺旋桿菌劑選自阿莫西林、克拉霉素(biaxin)、曱硝唑(flagyl)、四環(huán)素及其混合物。74.有效量的至少一種藥學(xué)可接受鋅鹽在制備用于提高患者胃中胃液pH的藥物中的用途。75.權(quán)利要求74的用途，其中所述鋅鹽為至少兩種鋅鹽的混合物。76.權(quán)利要求74的用途，其中所述鋅鹽選自醋酸鋅、抗壞血酸鋅、丁酸鋅、碳酸鋅、檸檬酸鋅、氯化鋅、碘化鋅、硫酸鋅、葡萄糖酸鋅、甘油酸鋅、羥乙酸鋅、曱酸鋅、乳酸鋅、p比咬曱酸鋅、水楊酸鋅、酒石酸鋅、十一碳烯酸鋅、氨基酸螯合鋅及其混合物。77.有效量的至少一種藥學(xué)可接受鋅鹽在制備用于治療患者選自下述疾病狀態(tài)或病癥的藥物中的用途胃食管反流疾病(GERD)、非侵蝕性反流疾病(NERD)、卓林格-艾麗遜綜合征(ZE綜合征)、潰瘍病和胃癌。78.權(quán)利要求77的方法，其中所述鋅鹽為至少兩種鋅鹽的混合物。79.權(quán)利要求77的方法，其中所述鋅鹽選自醋酸鋅、抗壞血酸鋅、丁酸鋅、碳酸鋅、檸檬酸鋅、氯化鋅、碘化鋅、硫酸鋅、葡萄糖酸鋅、甘油酸鋅、羥乙酸鋅、曱酸鋅、乳酸鋅、吡啶曱酸鋅、水楊酸鋅、酒石酸鋅、十一碳烯酸鋅、氨基酸螯合鋅及其混合物。80.至少一種藥學(xué)可接受鋅鹽，任選與抗-幽門螺旋桿菌劑組合，在制備用于治療患者幽門螺旋桿菌感染的藥物中的用途。81.權(quán)利要求80的方法，其中所述鋅鹽為至少兩種鋅鹽的混合物。82.權(quán)利要求80的方法，其中所述鋅鹽選自醋酸鋅、抗壞血酸鋅、丁酸鋅、碳酸鋅、檸檬酸鋅、氯化鋅、碘化鋅、硫酸鋅、葡萄糖酸鋅、甘油酸鋅、羥乙酸鋅、曱酸鋅、乳酸鋅、吡啶曱酸鋅、水楊酸鋅、酒石酸鋅、十一碳晞酸鋅、氨基酸螯合鋅及其混合物。83.至少一種藥學(xué)可接受鋅鹽在制備用于抑制患者胃中小泡IT-ATP酶、HVK+-ATP酶或同時(shí)抑制tf-ATP酶和HVK+-ATP酶的藥物中的用途。84.權(quán)利要求83的方法，其中所述鋅鹽為至少兩種鋅鹽的混合物。85.權(quán)利要求83的方法，其中所述鋅鹽選自醋酸鋅、抗壞血酸鋅、丁酸鋅、碳酸鋅、檸檬酸鋅、氯化鋅、碘化鋅、硫酸鋅、葡萄糖酸鋅、甘油酸鋅、羥乙S交鋅、曱酸鋅、乳酸鋅、吡，定曱酸鋅、水楊酸鋅、酒石酸鋅、十一碳烯酸鋅、氨基酸螯合鋅及其混合物。全文摘要本發(fā)明涉及藥學(xué)可接受的鋅鹽的用途，所述鋅鹽優(yōu)選為單獨(dú)或任選與一種或多種質(zhì)子泵抑制劑(PPI)、H2阻斷劑、抗-幽門螺旋桿菌抗生素/抗微生物、細(xì)胞保護(hù)劑或本文其它地方所述的組合藥物組合的水溶性鋅鹽，所述鋅鹽用于提供在靜息期間降低胃酸分泌，提高胃的pH，以及在分泌期降低胃酸釋放時(shí)程的任選長時(shí)程的快速作用，且用于治療包括胃食管反流疾病(GERD)、非侵蝕性反流疾病(NERD)、卓林格-艾麗遜綜合征(ZE疾病)、潰瘍病和胃癌以及預(yù)防或降低潰瘍病可能性。而且，本發(fā)明的方法用于治療對質(zhì)子泵抑制劑(PPI)不相應(yīng)的患者，且作為傳統(tǒng)治療的替代方法或由快速或完全抑制促分泌物產(chǎn)生胃酸分泌導(dǎo)致的病癥。文檔編號A61K31/555GK101374526SQ200780003661公開日2009年2月25日申請日期2007年1月25日優(yōu)先權(quán)日2006年1月27日發(fā)明者約翰·P·蓋布爾,菲利普·柯克霍夫申請人:耶魯大學(xué)